Gan Và Di Truyền

Môn: DƯỢC ĐỘNG HỌC
Đối tượng: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG
PGS.TS. Đỗ Thị Hồng Tƣơi

Bộ môn Dƣợc lý - Khoa Dƣợc
Đại học Y Dƣợc TP. Hồ Chí Minh
Email: hongtuoi@ump.edu.vn
1
DƢỢC ĐỘNG HỌC
VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG
 MỤC TIÊU:
- Nêu được vai trò của thận, gan, YTDT trong DĐH
- Phân tích ảnh hưởng của tình trạng suy gan, khác biệt về
YTDT lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ
- Áp dụng các phương pháp hiệu chỉnh liều trên BN đặc biệt
(suy gan, khác biệt về YTDT)
2
VÀ THIỂU NĂNG GAN
DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN
CẤU TẠO CỦA GAN
- CQ lớn nhất trong cơ thể, nặng 1,5kg

- 2 thùy: phải (to), trái
- 2 ht nhận máu: từ tim qua ĐM gan (20%) + từ đường tiêu hóa qua TM cửa (80%)
- Máu đổ vào xoang mạch → trao đổi chất → TM gan → TM chủ dưới → tim
4
CẤU TẠO CỦA GAN
5
CHỨC NĂNG CỦA GAN

- Chức năng chuyển hóa: glucid, lipid, protein, chất ngoại sinh (thuốc…)
- Chức năng giải độc
- Chức năng dự trữ: glucose, sắt, vitamin…
- Chức năng tạo mật
- Chức năng TH protein: albumin (áp lực keo, v/c, chống oxh…),
các yếu tố đông máu và chống đông máu (prothrombin, heparin..)
- Chức năng nội tiết và một số chức năng khác (thải trừ bilirubin,
thuốc, chất ngoại sinh...)
- Điều hòa cân bằng nội môi: điều hòa pH (< phổi và thận )
6
NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN

- Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin…
- Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen…), rượu…
- Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…
- Thiếu dinh dưỡng
- Dị ứng
- Thuốc
100 ml 250 ml 100 ml 30 ml 30 ml 30 ml

7
CÁC BỆNH VỀ GAN
Chất độc
Thuốc
Gan nhiễm mỡ Viêm gan Xơ gan Ung thư gan
Lắng đọng chất Hoại tử ± Phá vỡ cấu trúc BC muộn của xơ

béo: tăng kích viêm ± xơ tb gan (chết tb), gan, x/h âm thầm,
thước của gan x/hiện các nốt sau đó x/h các
(nặng tức bụng) (hạch), mô l/kết b/h bất thường
8
CÁC BỆNH VỀ GAN

- Viêm gan siêu vi A - Suy gan
- Viêm gan siêu vi B - Xơ gan
- Viêm gan siêu vi C - Sỏi mật
- Viêm gan do rượu - RL về gan ở trẻ em
- Viêm gan do mỡ - Áp xe gan
- Viêm gan do thuốc và hóa chất - Ung thư gan
- Viêm gan do nhiễm chất sắt - B. gan do ngộ độc nấm…
- Viêm gan do nhiễm chất đồng - Viêm gan tự miễn
9
CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƢỜI SUY GAN

Bệnh Lƣu lƣợng máu Khối lƣợng gan Chức năng tế
ở gan bào gan
Xơ gan
Trung bình   hay  
Nặng   
Viêm gan
Do siêu vi  hay   hay  
Do rƣợu  hay   hay  
: giảm : tăng : không đổi
10
ĐỘ THANH LỌC Ở GAN ClH

Ba yếu tố chính chi phối ClH
- Lưu lượng máu đến gan (QH)
- Thành phần thuốc tự do (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn với protein htương)
- Hoạt tính enzym gan (độ thanh lọc nội Cli)
f u .Cli f u .Cli
Cl H  QH . Hay: EH  (do: ClH = QH . EH)
QH  f u .Cli QH  f u .Cli
- Ảnh hưởng của suy gan trên DĐH tùy thuộc tính chất của thuốc 3 nhóm:
Nhóm 1: thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0,7)
ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH (lưu lượng máu đến gan)
Nhóm 2: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu thấp, tỷ lệ gắn prot h/tương cao
ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do fu (thành phần thuốc tự do)
Nhóm 3: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu cao, tỷ lệ gắn prot h/tương thấp
ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do Cli (độ thanh lọc nội)
11
BIẾN ĐỔI DƢỢC ĐỘNG TRÊN BN SUY GAN

LƢU LƢỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH)
Khi thuốc có EH cao: ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH
Suy gan: QH giảm  ClH giảm (VD: propranolol)
THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn với protein)
Suy gan: giảm t/hợp albumin  giảm [albumin]huyết tương + số vị trí gắn prot.
thay đổi cấu trúc của albumin
tích lũy các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn với prot
Hậu quả: tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do
Nhóm 1: ClH ít thay đổi, Vd và T1/2 có thể tăng
Nhóm 2: ClH có thể tăng nếu Cli giảm ít, ClH thay đổi phức tạp/Cli giảm nhiều
Nhóm 3: ClH không thay đổi
HOẠT TÍNH ENZYM GAN (ĐỘ THANH LỌC NỘI Cli)
Suy gan: giảm Cli  giảm CH/gan  Nhóm 3: SKD tăng, Tmax ngắn
12
PHÂN LOẠI THUỐC THEO EH VÀ % GẮN KẾT PROT.

Thuốc Hệ số ly trích % gắn kết protein
1. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc lƣợng máu đến gan
Propranolol 0,60 – 0,80 93

Pethidin 0,60 – 0,95 60
Pentazocin 0,80
Propoxyphen 0,95
Morphin 0,50 – 0,75 35
2. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc thành phần thuốc tự do
Phenytoin 0,03 90
Diazepam 0,03 98
Warfarin 0,003 99
Clorpromazin 0,22 91-99
Quinidin 0,27 82
Digotoxin 0,005 97
2. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc hoạt tính enzym gan
Theophylin 0,09 59
Amobarbital 0,03 61
Paracetamol 0,43 25
Thiopental 0,28 72
Cloramphenicol 0,28 60-80
13
DƢỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI/BN BỆNH GAN DO RƢỢU

Giảm/tăng LL máu
đến gan
Tăng phân bố Giảm

(thuốc tan/nƣớc) DƢỢC ĐỘNG HỌC chuyển hóa
Giảm albumin máu CỦA THUỐC (giảm số lượng,
Giảm thuốc + prot hoạt tính enz
Tăng nước/cơ thể CH CYP 450)
(tăng Vdịch ngoại bào)
Giảm thải trƣ̀ thuốc

qua đƣờng mật
(tổ chức xơ chèn ép, làm
tắc ống mật)
14
DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & LỐI SỐNG
CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở BN BỆNH GAN

Bệnh Lƣu lƣợng máu Khối lƣợng gan Chức năng tế
ở gan bào gan
Xơ gan
Trung bình   hay  
Nặng   
Viêm gan
Do rƣợu  hay   hay  
DƢỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI/BN XƠ GAN
15
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BN SUY GAN

Việc hiệu chỉnh liều ở BN suy gan phức tạp vì:
- Nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến suy gan
- Khó xác định được mức độ suy gan bằng các thông số sinh học như
trường hợp suy thận
- Thuốc có thể khác nhau về hệ số ly trích và các đường chuyển hóa/gan

 các biến thiên dược động học cũng khác nhau
Các bƣớc hiệu chỉnh liều ở gan:
- Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân
- Nghiên cứu dược động học của thuốc tùy theo bệnh lý ở gan
- Hiệu chỉnh liều lượng
- Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng

16
ỨNG DỤNG TRÊN LÂM SÀNG

• Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân:
+ Chọn thuốc thải trừ chủ yếu qua thận
+ Chọn thuốc thải trừ qua gan dưới dạng liên hợp với a. glucuronic
+ Tránh chọn thuốc bị CH lần đầu ở gan
+ Tránh chọn thuốc có tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương cao
• Nghiên cứu dược động học của thuốc tùy theo mức độ bệnh gan
• Hiệu chỉnh liều (suy gan nặng: albumin máu < 30 g/l, INR > 1,2)
hoặc dùng thuốc chuyển hóa ở gan qua p/ứ oxy hóa lq đến CYP450
• Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng và tham khảo khuyến cáo
của nhà sản xuất để hiệu chỉnh liều
+ Thuốc có độ thanh thải qua đường gan cao → giảm liều 50%
+ Thuốc có độ thanh thải qua đường gan thấp → giảm liều 25%
17
VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN
DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN
Cùng triệu chứng Bệnh nhân khác nhau

Cùng KQ CLS
Cùng bệnh Cùng thuốc
Cùng liều
Hiệu quả của thuốc

khác nhau
TD khác nhau
Với liều kê đơn được khuyến cáo
Đa số BN có hiệu quả ĐT
Một số BN không có hiệu quả  THIẾU HIỆU QUẢ
Một ít BN thể hiện độc tính  TDP KHÔNG MONG MUỐN
19
TỶ LỆ HIỆU QUẢ CỦA THUỐC
20
PHẢN ỨNG KHÁC NHAU CỦA CƠ THỂ VỚI THUỐC

Phản ứng gây độc
“Một kích cỡ không thể vừa cho tất cả…” Không phản ứng
Phản ứng hiệu quả
BN chịu độc tính của thuốc
Kiểu gen
BN không đáp ứng với thuốc
Dân số bệnh nhân có cùng

biểu hiện (kiểu hình) bệnh BN đáp ứng bình thường với thuốc
21
DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN
Cùng triệu chứng Bệnh nhân khác nhau

Cùng KQ CLS Cùng thuốc
Cùng bệnh Cùng liều
Tại sao hiệu quả của

thuốc khác nhau/BN?
Khác biệt về Giống nòi TD khác nhau
di truyền Tuổi, giới tính
G SNP Thời kỳ mang thai Đáp ứng khác nhau
Yếu tố di truyền giữa các cá thể
A Bệnh tật
Tương tác thuốc
…… SNP = Single nucleotide polymorphisms
22
SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN

Khác biệt về yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn các đáp ứng khác
nhau giữa các cá thể
Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt về gen:
-Đột biến tại 1 base đơn lẻ base được thay thế bằng 1 nucleotid khác
Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn
-Chèn đoàn hay mất đoạn: chèn hoặc mất một hay nhiều nucleotid
Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại
Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn hoặc mất đoạn
 thay đổi số lượng bản sao của mỗi gen (> hai allele như bình thường)
Polymorphism (Đa hình): sự khác biệt về di truyền (bộ gen) quan sát thấy
với tần suất > 1% trong dân số bệnh nhân
23
ĐA HÌNH NUCLEOTID ĐƠN

Đa hình nucleotid đơn: 1 cặp base đơn lẻ trong ADN hệ gen bị thay bằng
1 nucleotid khác tạo thành 1 allele khác có tần xuất ≥ 1%
VD: AACGTTAG thành ATCGTTAG
SNP: đột biến thường gặp nhất

rất phổ biến trong dân số
Giữa 2 người bất kỳ, trung bình có 1 hiện tượng SNP/mỗi ~1250 base
SNP: hầu hết không có tác dụng lên kiểu hình (phenotype)
chỉ < 1% SNP ở người ảnh hưởng đến chức năng của protein
(nhiều SNP trong vùng không mã hóa)

24
ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM)
Đoạn lặp lại hoặc đoạn lặp lại ngẫu nhiên đa hình (tandem repeats or
variable number of tandem repeats - VNTR): phổ biến, chứa đoạn trình tự
có độ dài khác nhau được lặp lại liên tiếp nhau/nhiều bản sao khác nhau
Dựa trên kích thước của đoạn lặp lại, chia thành 2 loại:
Đoạn lặp ngắn (Microsatellite - Single Sequence Repeat (SSR) - Short Tandem Repeat - STR):
Đơn vị 1-6 base lặp lại thành đoạn 200 base (2 N lặp lại: CACACA), phân
bố rải rác/bộ gen, số lượng rất lớn/bộ gen, rất khác nhau giữa các cá thể
Tiểu vệ tinh (Minisatellite)
Đơn vị 14-100 lặp lại thành đoạn 1-5 kb (20 kb), đoạn lặp giàu G-C
Phân bố tập trung thành cụm chỉ tại 1 vị trí/bộ gen (TVT đơn vị trí - single-
locus  “marker ADN”) hoặc rải rác/bộ gen (TVT đa vị trí - multi-locus)
25

ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM)
26

(INSERTION/DELETION (INDEL) POLYMORPHISM)
Rất phổ biến và được phát tán rộng rãi qua bộ gen người
 Làm thay đổi hoạt động của promotor
27
DƢỢC LÝ DI TRUYỀN
DLDT: Nghiên cứu sự khác biệt giữa các cá thể về trình tự ADN liên quan
đến dược động học và dược lực học gồm ht đa hình về gen mã hóa cho các
protein vận chuyển, enzym chuyển hóa, thụ thể…
+ 20 - 40% BN có hiệu quả điều trị từ thuốc đã được phép LH
+ 70 - 80% thuốc tiềm năng bị thất bại khi thử lâm sàng
+ Nhiều thuốc đã được phép LH bị rút khỏi thị trường vì TDP
Ứng dụng DLDT: xác định và dự đoán đáp ứng của cá nhân với thuốc:
+ Cá thể hóa việc dùng thuốc/điều trị + Ít chịu TDP của thuốc hơn
+ Thử LS nhanh hơn  dược lý di truyền (pharmacogenetics)
Pharmacogenetics (single genes) ≠ Pharmacogenomics (nhiều gen/bộ gen)
Khiếm khuyết di truyền sinh enzym CH không điển hình  chuyển hóa
thuốc chậm và gây độc cho 1 số cá thể (hiện tượng đặc ứng - idiosyncrasy)
28
29
30
CHUYỂN HÓA TẠI GAN

31
EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer;

PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers
32

33
 WARFARIN (COUMADIN)
- CĐ: trị huyết khối TM và nghẽn mạch, phòng huyết khối/BN phải bất động
kéo dài sau phẫu thuật hoặc BN nhồi máu cơ tim cấp, bệnh mạch vành…
- CCTD: ức chế hoạt động của enzym vitamin K-epoxide-reductase cần
thiết cho quá trình tổng hợp vit K tại gan  ức chế tổng hợp và hoạt hóa
các yếu tố đông máu II, VII, IX, X
- CH: được chuyển hóa ở gan 1 phần bởi enz CYP2C9
- TDP: đứng thứ 15 trong các thuốc kê đơn nhiều nhất
nằm trong nhóm thứ 1 về TDP (chảy máu)
34

VD: Dùng chất gây cảm ứng men gan phenobarbital gây cảm ứng UDP-
glucuronyl transferase để điều trị bệnh vàng da cho TSS thiếu enzym này
35
Copy Number
Polymorphisms in Human
Genome
gains
losses
• 39 healthy
unrelated individuals
• 255 loci
• 24 variants present
in >10% of
individuals
Iafrate et al., Nat Genet.

36, 949 (2004)
MassARRAY™ Affymetix SNP Chip

Compact System
ABI 7900
37
 GEFITINIB (IRESSA)
25/275 patients at Mass General identified as being responsive. EGFR sequenced in 9 responsive patients.
38
- Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô (Epidermal Growth Factor Receptor)
tăng biểu hiện trên 40-80% BN bị ung thư phổi không tế bào nhỏ.
- QT truyền tín hiệu của EGFR được hoạt hóa bằng cách gắn với YTTT
dẫn đến dimer hóa thụ thể, phosphoryl hóa qua vùng tyrosine kinase kích
thích chuỗi tín hiệu khởi phát quá trình tăng trưởng tế bào.
- Gefitinib: ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên EGFR  ức chế hoạt
động của EGFR tyrosine kinase  ức chế sự phát triển, di căn, ức chế
hình thành mạch máu mới (angiogenesis), tăng apoptosis của tế bào K
- Phân tích dữ liệu đột biến gen EGFR: điều trị bằng gefinitib, BN đột biến
EGFR có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với BN không đột biến EGFR
Lynch TJ et al., NEJM 350,2129; Paez JG et al., Science, 304,1497
39
•All mutations in kinase domain

•Matched tissue showed wild type sequence. No mutations/7 non-responsive cases analysed
•Heterozygous mutations seen in 2 cases. Dominant gain of function mutation
•Heterologous expression in Cos-7 cells shows mutant receptors (IC50 = 0.015uM) more
sensitive to inhibition by gefitinib than wild type (IC50 = 0.1uM).
Conclusions 40

Gan Và Di Truyền

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Gan Và Di Truyền

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Môn: DƯỢC ĐỘNG HỌC

Đối tượng: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ

PGS.TS. Đỗ Thị Hồng Tƣơi

CẤU TẠO CỦA GAN

- CQ lớn nhất trong cơ thể, nặng 1,5kg

CẤU TẠO CỦA GAN

CHỨC NĂNG CỦA GAN

- Chức năng giải độc

- Chức năng dự trữ: glucose, sắt, vitamin…

- Chức năng tạo mật

NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN

- Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen…), rượu…

- Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…

- Thiếu dinh dưỡng

100 ml 250 ml 100 ml 30 ml 30 ml 30 ml

CÁC BỆNH VỀ GAN

Gan nhiễm mỡ Viêm gan Xơ gan Ung thư gan

Lắng đọng chất Hoại tử ± Phá vỡ cấu trúc BC muộn của xơ

CÁC BỆNH VỀ GAN

- Viêm gan siêu vi B - Xơ gan

- Viêm gan siêu vi C - Sỏi mật

- Viêm gan do rượu - RL về gan ở trẻ em

- Viêm gan do mỡ - Áp xe gan

- Viêm gan do thuốc và hóa chất - Ung thư gan

- Viêm gan do nhiễm chất sắt - B. gan do ngộ độc nấm…

- Viêm gan do nhiễm chất đồng - Viêm gan tự miễn

CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƢỜI SUY GAN

: giảm : tăng : không đổi

ĐỘ THANH LỌC Ở GAN ClH

BIẾN ĐỔI DƢỢC ĐỘNG TRÊN BN SUY GAN

PHÂN LOẠI THUỐC THEO EH VÀ % GẮN KẾT PROT.

Propranolol 0,60 – 0,80 93

DƢỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI/BN BỆNH GAN DO RƢỢU

Tăng phân bố Giảm

Giảm thải trƣ̀ thuốc

CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở BN BỆNH GAN

DƢỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI/BN XƠ GAN

HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BN SUY GAN

- Nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến suy gan

- Thuốc có thể khác nhau về hệ số ly trích và các đường chuyển hóa/gan

Các bƣớc hiệu chỉnh liều ở gan:

- Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân

- Hiệu chỉnh liều lượng

- Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng

ỨNG DỤNG TRÊN LÂM SÀNG

DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

Cùng triệu chứng Bệnh nhân khác nhau

Hiệu quả của thuốc

TỶ LỆ HIỆU QUẢ CỦA THUỐC

PHẢN ỨNG KHÁC NHAU CỦA CƠ THỂ VỚI THUỐC

BN chịu độc tính của thuốc

Dân số bệnh nhân có cùng

DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

Cùng triệu chứng Bệnh nhân khác nhau

Tại sao hiệu quả của

SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN

ĐA HÌNH NUCLEOTID ĐƠN

VD: AACGTTAG thành ATCGTTAG

SNP: đột biến thường gặp nhất

(nhiều SNP trong vùng không mã hóa)

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN