Môn: DƯỢC ĐỘNG HỌC

Đối tượng: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

PGS.TS. Đỗ Thị Hồng Tươi

Bộ môn Dược lý - Khoa Dược
Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Email: hongtuoid99@gmail.com 1
 DƯỢC ĐỘNG HỌC
VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

 MỤC TIÊU:
-Nêu được vai trò của gan, YTDT trong DĐH
-Phân tích ảnh hưởng của suy gan, khác biệt về YTDT
lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ
thuốc
-Biết được nguyên tắc hiệu chỉnh liều trên BN suy gan
-Nêu được các loại đa hình, ứng dụng của DLDT
2
 DƯỢC ĐỘNG HỌC
VÀ THIỂU NĂNG GAN
 DĐH & THIỂU NĂNG GAN

CẤU TẠO CỦA GAN

- CQ lớn nhất trong cơ thể, nặng 1,5kg

- 2 thùy: phải (to), trái
- 2 ht nhận máu: từ tim qua ĐM gan (20%) + từ đường
tiêu hóa qua TM cửa (80%)
- Máu đổ vào xoang mạch → trao đổi chất → TM gan
→ TM chủ dưới → tim
4
CẤU TẠO CỦA GAN

5
 CHỨC NĂNG CỦA GAN
- Chức năng chuyển hóa: glucid, lipid, protein, chất
ngoại sinh (thuốc…)
- Chức năng giải độc
- Chức năng dự trữ: glucose, sắt, vitamin…
- Chức năng tạo mật
- Chức năng TH protein: albumin (áp lực keo, v/c,
chống oxh…),
các yếu tố đông máu và chống đông máu
(prothrombin, heparin..)
- Chức năng nội tiết và một số chức năng hác
- (thải trừ bilirubin, thuốc, chất ngoại sinh...)
- Điều hòa cân bằng nội môi: điều hòa pH (<
phổi và thận ) 6
 NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN
- Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin…
- Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen…), rượu…
- Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…
- Thiếu dinh dưỡng
- Dị ứng
- Thuốc

100 ml 250 ml 100 ml 30 ml 30 ml 30 ml

7
 DĐH & THIỂU NĂNG GAN

CÁC BỆNH VỀ GAN

Chất độc
Thuốc

Gan nhiễm mỡ Viêm gan Xơ gan Ung thư gan

Lắng đọng chất Hoại tử ± Phá vỡ cấu trúc BC muộn của
béo: tăng kích viêm ± xơ tb gan (chết xơ gan, x/h
thước của gan tb), âm thầm, sau
(nặng tức bụng) x/hiện các nốt đó x/h các
(hạch), mô l/kết b/h bất
thường 8
 DĐH & THIỂU NĂNG GAN

CÁC BỆNH VỀ GAN

- Viêm gan siêu vi A - Suy gan

- Viêm gan siêu vi B - Xơ gan

- Viêm gan siêu vi C - Sỏi mật

- Viêm gan do rượu - RL về gan ở trẻ em

- Viêm gan do mỡ - Áp xe gan

- Viêm gan do thuốc và hóa chất - Ung thư gan

- Viêm gan do nhiễm chất sắt - B. gan do ngộ độc nấm…

- Viêm gan do nhiễm chất đồng - Viêm gan tự miễn

9
 CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN
Bệnh Lưu lượng Khối lượng Chức năng
gan
máu ở tế bào
gan gan
Xơ gan
Trung bình
  hay  
Nặng
  
Viêm gan
Do siêu
 hay   hay  
vi Do  hay   hay  
rượu

: giảm : tăng : không đổi 10

 ĐỘ THANH LỌC Ở GAN Cl H

Ba yếu tố chính chi phối ClH

- Lưu lượng máu đến gan (QH)
- Thành phần thuốc tự do (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn với protein htương)
- Hoạt tính enzym gan (độ thanh lọc nội Cli)
fu .Cli
ClH  QH Hay: EH  (do: ClH = QH . EH)
. QH fu .Cl
u i i Q H  fu i
f .Cl .Cl
- Ảnh hưởng của suy gan trên DĐH tùy thuộc tính chất của thuốc 3 nhóm:
Nhóm 1: thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0,7)
ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH (lưu lượng máu đến
gan) Nhóm 2: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu thấp, tỷ lệ gắn prot h/tương
cao ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do fu (thành phần thuốc tự
do) Nhóm 3: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu cao, tỷ lệ gắn prot h/tương
11
thấp ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do Cli (độ thanh lọc nội)
 BIẾN ĐỔI DƯỢC ĐỘNG TRÊN BN SUY GAN
LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH)
Khi thuốc có EH cao: ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH
Suy gan: QH giảm  ClH giảm (VD: propranolol)

THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn

với protein)
Suy gan: giảm t/hợp albumin  giảm [albumin]huyết tương + số vị trí
gắn prot.
thay đổi cấu trúc của albumin
tích lũy các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn với prot
Hậu quả: tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do
Nhóm 1: ClH ít thay đổi, Vd và T1/2 có thể tăng
Nhóm 2: ClH có thể tăng nếu Cli giảm ít, ClH thay đổi phức tạp/Cli giảm nhiều
Nhóm 3: ClH không thay đổi 12
PHÂN LOẠI THUỐC THEO EH VÀ % GẮN KẾT PROTEIN
Thuốc Hệ số ly trích % gắn kết protein
1. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc lượng máu đến gan
Propranolol 0,60 – 0,80 93
Pethidin 0,60 – 0,95 60
Pentazocin 0,80
Propoxyphen 0,95
Morphin 0,50 – 0,75 35

2. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc thành phần thuốc tự do

Phenytoin 0,03 90
Diazepam 0,03 98
Warfarin 0,003 99
Clorpromazin 0,22 91-99
Quinidin 0,27 82
Digotoxin 0,005 97

2. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc hoạt tính enzym gan
Theophylin 0,09 59
Amobarbital 0,03 61
Paracetamol 0,43 25
Thiopental 0,28 72
Cloramphenicol 0,28 60-80
13
 HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BN SUY GAN
Việc hiệu chỉnh liều ở BN suy gan phức tạp vì:
- Nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến suy gan
- Khó xác định được mức độ suy gan bằng các thông số sinh
học như trường hợp suy thận
- Thuốc có thể khác nhau về hệ số ly trích và các đường chuyển
hóa/gan
 các biến thiên dược động học cũng khác nhau
Các bước hiệu chỉnh liều ở gan:
- Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân
- Nghiên cứu dược động học của thuốc tùy theo bệnh lý ở gan
- Hiệu chỉnh liều lượng
14
- Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng
 DƯỢC ĐỘNG HỌC
VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN
 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

Cùng triệu chứng Bệnh nhân khác nhau

Cùng KQ CLS
Cùng bệnh Cùng thuốc
Cùng liều

Hiệu quả của thuốc TD khác nhau

khác nhau
Với liều kê đơn được khuyến cáo
Đa số BN có hiệu quả
ĐT
Một số BN không có hiệu quả 
16
THIẾU HIỆU QUẢ
PHẢN ỨNG KHÁC NHAU CỦA CƠ THỂ VỚI THUỐC
Phản ứng gây độc
“Một kích cỡ không thể vừa cho tất cả…” Không phản ứng
Phản ứng hiệu quả

BN chịu độc tính của thuốc

Kiểu gen
BN không đáp ứng với thuốc

Dân số bệnh nhân có cùng

biểu hiện (kiểu hình) bệnh BN đáp ứng bình thường với thuốc
17
 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

•Tại sao hiệu quả của thuốc khác nhau/BN?

• Giống nòi Tuổi, giới tính
• Thời kỳ mang thai Yếu tố di truyền Bệnh tật
• Tương tác thuốc

Khác biệt về
di truyền
Đáp ứng khác nhau
G SNP
giữa các cá thể
A

…… SNP = Single nucleotide polymorphisms

18
 SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN
Khác biệt về yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn các đáp ứng khác
nhau giữa các cá thể

Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt về gen:

-Đột biến tại 1 base đơn lẻ base được thay thế bằng 1 nucleotid khác
Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn

-Chèn đoàn hay mất đoạn: chèn hoặc mất một hay nhiều nucleotid
Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại
Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn hoặc mất
đoạn

 thay đổi số lượng bản sao của mỗi gen (> hai allele như bình
thường)

Polymorphism (Đa hình): sự khác biệt về di truyền (bộ gen) quan sát
20
 ĐA HÌNH NUCLEOTID ĐƠN
Đa hình nucleotid đơn: 1 cặp base đơn lẻ trong ADN hệ gen bị thay bằng
1 nucleotid khác tạo thành 1 allele khác có tần xuất ≥ 1%

VD: AACGTTAG thành ATCGTTAG

SNP: đột biến thường gặp nhất

rất phổ biến trong dân số

Giữa 2 người bất kỳ, trung

bình có 1 hiện tượng SNP/mỗi
~1250 base

SNP: hầu hết không có tác

dụng lên kiểu hình (phenotype)
20
chỉ < 1% SNP ở người ảnh
 ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN
ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT
POLYMORPHISM)
Đoạn lặp lại hoặc đoạn lặp lại ngẫu nhiên đa hình (tandem repeats or
variable number of tandem repeats - VNTR): phổ biến, chứa đoạn trình tự
có độ dài khác nhau được lặp lại liên tiếp nhau/nhiều bản sao khác nhau
Dựa trên kích thước của đoạn lặp lại, chia thành 2 loại:
Đoạn lặp ngắn (Microsatel ite - Single Sequence Repeat (SSR) - Short Tandem Repeat -
STR):

Đơn vị 1-6 base lặp lại thành đoạn 200 base (2 N lặp lại: CACACA), phân
bố rải rác/bộ gen, số lượng rất lớn/bộ gen, rất khác nhau giữa các cá thể
Tiểu vệ tinh (Minisatellite)
Đơn vị 14-100 lặp lại thành đoạn 1-5 kb (20 kb), đoạn lặp giàu G-C
Phân bố tập trung thành cụm chỉ tại 1 vị trí/bộ gen (TVT đơn vị trí - single-
21
ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT
POLYMORPHISM)

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

22
 DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

(INSERTION/DELETION (INDEL) POLYMORPHISM)
Rất phổ biến và được phát tán rộng rãi qua bộ gen người
 Làm thay đổi hoạt động của promotor
23
 DƯỢC LÝ DI TRUYỀN
DLDT: Nghiên cứu sự khác biệt giữa các cá thể về trình tự ADN liên quan
đến dược động học và dược lực học gồm ht đa hình về gen mã hóa cho các
protein vận chuyển, enzym chuyển hóa, thụ thể…
+ 20 - 40% BN có hiệu quả điều trị từ thuốc đã được phép LH
+ 70 - 80% thuốc tiềm năng bị thất bại khi thử lâm sàng
+ Nhiều thuốc đã được phép LH bị rút khỏi thị trường vì TDP
Ứng dụng DLDT: xác định và dự đoán đáp ứng của cá nhân với thuốc:
+ Cá thể hóa việc dùng thuốc/điều trị + Ít chịu TDP của thuốc hơn
+ Thử LS nhanh hơn  dược lý di truyền (pharmacogenetics)
Pharmacogenetics (single genes) ≠ Pharmacogenomics (nhiều gen/bộ
gen) Khiếm khuyết di truyền sinh enzym CH không điển hình 
chuyển hóa thuốc chậm và gây độc cho 1 số cá thể (hiện tượng đặc ứng24 -
 DƯỢC LÝ DI TRUYỀN
 WARFARIN (COUMADIN)
- CĐ: trị huyết khối TM và nghẽn mạch, phòng huyết khối/BN phải bất động
kéo dài sau phẫu thuật hoặc BN nhồi máu cơ tim cấp, bệnh mạch vành…
- CCTD: ức chế hoạt động của enzym vitamin K-epoxide-reductase cần
thiết cho quá trình tổng hợp vit K tại gan  ức chế tổng hợp và hoạt hóa
các yếu tố đông máu II, VII, IX, X
-CH: được chuyển hóa ở gan 1 phần bởi enz CYP2C9

- TDP: đứng thứ 15 trong các thuốc kê đơn nhiều nhất

nằm trong nhóm thứ 1 về TDP (chảy máu)

25
 DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate

metabolizer; PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid
metabolizers

VD: Dùng chất gây cảm ứng men gan phenobarbital gây cảm
ứng UDP- 26