2/23/2021

ĐH NGUYỄN TẤT THÀNH LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC

KHOA Y
Người xưa cho rằng
bệnh:
• Tác động của ma quỷ
• Sự trừng phạt của Thượng
DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG đế
 Điều trị bệnh:
Sản phẩm tự nhiên
Các nghi thức tôn giáo

BỘ MÔN DƯỢC LÝ

LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC

Giai đoạn cổ đại • Ebers papyrus (Ai cập-TK16 TCN)
• Người cổ đại đã nổ lực trong nhiều lĩnh vực để tìm kiếm các – Bia, nhựa thông, thuốc phiện
hợp chất tự nhiên có tính chất chữa bệnh – Chì, muối, đá nghiền (khoáng sản)
 Mở rộng việc sử dụng cây cỏ, động vật và khoáng chất – Máu thằn lằn, răng heo rừng, mỡ
chữa bệnh ngỗng…
 Được sử dụng để chữa bệnh
 2/23/2021

LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC

•Trung Hoa cổ đại cũng có các
bằng chứng nổ lực chữa trị bệnh
bằng cách dùng các sản phẩm có
nguồn gốc tự nhiên
–Sách Pen Tsao (Great Herbal ) 40
quyển – ghi chép mô tả vài ngàn
đơn thuốc

Pen Tsao

Theo thời gian, người ta biết được các sản phẩm tự nhiên có
khả năng chữa bệnh

LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC

• Theo thời gian, khi có nhiều nghiên cứu chi tiết hơn về bệnh • Theo thời gian, khi có nhiều nghiên cứu chi tiết hơn về bệnh
học  các tiếp cận khoa học gia tăng để chiết các chất học  các tiếp cận khoa học gia tăng để chiết các chất
trong các sản phẩm tự nhiên trong các sản phẩm tự nhiên

Đầu TK 19, morphin đã được

chiết ra từ cây thuốc phiện, Quinin chiết từ cây thanh hao hoa vàng
Papaver somniferum Artemisia annua L.
 2/23/2021

LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC

• Theo thời gian, khi có nhiều nghiên cứu chi tiết hơn về bệnh
học  các tiếp cận khoa học gia tăng để chiết các chất
• 1897, Felix Hoffman, nhà hóa học của công ty "Farbenfabrikin
trong các sản phẩm tự nhiên
vorm. Freidr. Bayer and Co." đã tổng hợp acetylsalicylic acid
• 01.02.1899, Aspirin® đã được đăng ký thương mại
•Cây Mao địa hoàng màu tím, Digitalis purpurea, • 06.03.1899, đăng ký bản quyền ở Berlin và Aspirin sử dụng
một trong 20 dược liệu trong một bài thuốc cổ rộng rãi trên khắp thế giới
truyền điều trị phù vào thế kỷ 18 ở Anh
•Glycoside digitalis được chiết xuất từ lá của cây
này dùng làm thuốc điều trị suy tim

LỊCH SỬ DƯỢC LÝ HỌC ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC

• Thời kỳ hiện đại •Dược lý học là môn học nghiên cứu các chất tương
– Những tiến bộ trong hóa học và sinh lý tác với các cơ quan sống thông qua các quá trình
Khai sinh ra ngành Dược lý học hiện đại (nửa sau hóa học:
TK 19) –Gắn với các phân tử điều hòa
–Hoạt hóa
–Ức chế
•Ứng dụng trị liệu:
–Khoa học nghiên cứu các chất được sử dụng để
phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị
 2/23/2021

ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC

Thuốc đưa vào cơ thể
HẤP THU
• Dược động học - Pharmacokinetics PHÂN BỐ DƯỢC
Nồng độ thuốc trong
Phân bố ở các mô ĐỘNG
• Dược lực học - Pharmacodynamics hệ tuần hoàn
CHUYỂN HÓA-THẢI TRỪ HỌC
Nồng độ thuốc tại Chuyển hóa, thải trừ
nơi tác động
Tác động dược lý
DƯỢC
Đáp ứng lâm sàng
LỰC
HỌC
Độc tính Hiệu quả

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics)
Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” +
Kinetikos: “chuyển vận”
DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐẠI CƯƠNG  Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc
Hấp thu Phân bố
Chuyển hóa Thải trừ
 2/23/2021

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic)
 Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể
Dược lực học Tác động
 Cơ chế tác động dược lý
 Tác dụng phụ - tác động bất lợi
 Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng Cơ thể
Dược động học
 Hấp thu
 Phân bố
Số phận của thuốc trong cơ thể
 Chuyển hóa
(tác động của cơ thể đối với thuốc)
 Thải trừ

HẤP THU
MÀNG TẾ BÀO • Dịch lỏng, linh động
• Lớp phospholipid • Thấm nước, phân
kép tử nhỏ (4Ao – 40Ao)
 200-20000
HẤP THU THUỐC
 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

Khuếch tán
• KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG qua lớp lipid:
– Khuếch tán trong môi trường nước • Tính chất màng và thuốc O2, CO2

– Khuếch tán qua lớp lipid kép • Khuynh độ nồng độ Khuếch tán
– Khuếch tán qua khoảng hở giữa các tế bào • Không cần năng lượng qua lỗ (pore):
H2 O
• KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI Khuếch tán trong môi trường nước
– Không cần năng lượng, theo khuynh độ nồng độ
• Mô kẻ, bào tương, nội mô…
• VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
• Khuếch tán qua lỗ (pore)
– Cần năng lượng  Ngược khuynh độ nồng độ Khuếch tán
– Vai trò quan trọng trong thu nhận và đào thải • Mao mạch não, tinh hoàn: nhờ chất
mang: glucose
• Vận chuyển chủ động chính yếu không có dạng pore
Gắn với sự thủy phân ATP  họ ABC (ATP-binding
cassette) Tuân theo định luật Fick:
• Vận chuyển chủ động thứ yếu Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x
ệ í ệ ố ấ
ề à ô ườ ấ
Họ SLC (solute carrier transporter)
(Số phân tử/đv thời gian)

HẤP THU HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
• Khuếch tán qua lớp lipid Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào
– Tính tan trong lipid Mô dưới da, cơ
– Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu) Cấu trúc ít chặt
– Hệ số phân chia lipid – nước Cho phép thấm vào mạch
– pH của môi trường máu: MW ~ 5000
– Tuân theo phương trình Henderson – Hasselbalch Mao mạch/TKTW, mô biểu
ạ ó mô: liên kết tế bào rất chặt
• Log ạ ô ó
= pKa – pH gây hạn chế sự vận chuyển
giữa các tế bào
– Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-]
– Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B]
 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
- Cần chất mang nằm trên
màng tế bào
- Ngược khuynh nồng độ,
tốn năng lượng
- Bão hòa, cạnh tranh
 Uniporter: chỉ 1 ion/phân
tử theo 1 hướng
 Symporter: nhiều ion/phân
tử theo 1 hướng
 Antiporter: trao đổi các ion
hay phân tử
 Pump: cần năng lượng,
chủ yếu vận chuyển – trao
đổi các ion

HẤP THU HẤP THU

Dịch lọc TB biểu mô Nephron Mô kẻ

 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC
 Nhập bào (endocytosis): vit B12
Thực bào (phagocytosis):thuốc kháng ung thư
Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D
 Xuất bào (exocytosis):acetylcholin

HẤP THU HẤP THU

SỰ HẤP THU QUA DA
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da
 Tính tan trong lipid
 Diện tích tiếp xúc
 Hydrat hóa lớp sừng
 Loại tá dược
 Độ dày lớp sừng
 Chà xát, xoa bóp da
 Tuổi
 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI
Hấp thu qua niêm mạc miệng:
 Niêm mạc lưỡi
HẤP THU QUA  Niêm mạc sàn miệng
ĐƯỜNG TIÊU HÓA  Niêm mạc mặt trong hai má
 Không bị biến đổi lần đầu ở gan
 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY
ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM  Hạn chế
Mao mạch ít phát triển
 Niêm mạc miệng mỏng  Diện tích hấp thu pH acid
 Hệ thống mao mạch dồi không lớn
 Acid yếu dễ hấp thu
dào  Khó ngậm lâu trong
miệng mà không nuốt  Kiềm yếu kém hấp thu
 Sử dụng cho những
chất bị phân hủy ở gan nước bọt
và đường tiêu hóa  Không sử dụng được
đối với chất có mùi vị
khó chịu

HẤP THU
HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON
Hệ thống mao mạch rất phát triển
Diện tích hấp thu rất rộng
Thời gian lưu ở ruột non lâu
Nhu động ruột giúp phân tán thuốc
Chuyển hóa lần đầu qua gan

Đường đi của thuốc trong cơ thể

 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

LƯU LƯỢNG MÁU Ở RUỘT
 Chiều dài ruột non: 4– 5m
 Diện tích bề mặt 300 m2
 Dạ dày: 250ml/ phút
 Ruột non: 1000ml/ phút
SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG
 Tránh được một phần tác động của gan
 Mức độ hấp thu kém hơn ruột non
 Liều dùng nhỏ hơn liều uống
 Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê,
nôn mửa
 Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm
trực tràng

RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU

HẤP THU HẤP THU

SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP
 Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung Tiêm dưới da (SC - subcustaneous)
 Diện tích hấp thu lớn (~140 m2) Tiêm bắp (IM - intramuscular)
 Liều dùng ~ liều tiêm dưới da Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)
 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP TIÊM DƯỚI DA (SC)
 Đặc điểm hấp thu - Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ  hấp thu
Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ chậm, ổn định, tác dụng kéo dài.
Các lỗ ở mao mạch tương đối - Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ  đau, hoại
 Ưu điểm tử, tróc da
Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống - VD: viên cấy dưới da, insulin SC
Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không
tan trong lipid, hủy hoại/PO
Nôn mửa, hôn mê
 Nhược điểm
Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật)
Kém an toàn, đắt tiền, gây đau

HẤP THU HẤP THU

TIÊM BẮP (IM) TIÊM (TRUYỀN)) TĨNH MẠCH (IV)
 Hấp thu nhanh hơn SC  Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn
 Ít đau hơn SC  Tác động tức thời
 Liều dùng chính xác, kiểm soát
 Không IV:
Chất gây kích ứng
Chất thân dầu
Chất không tan
Chất gây tiêu huyết
 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE
Phần
 Mức khả dụng F (%) Nồng độ
độ hay tỉ lệ % và vận tốc của Vận tốc hấp thu
thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể AUC (Area Under
còn tác dụng (dạng gốc và chất
chuyển hóa có hoạt tính) Curve) : Diện tích
Cmax, Tmax, Ka dưới đường cong
(biểu thị tượng trưng
cho lượng thuốc được
Phần khả dụng
đưa vào vòng tuần
F
hoàn ở dạng còn hoạt
tính sau một khoảng
ề ố đượ ấ 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎
F= ề ố đượ ử ụ
= 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕
thời gian)
Thời gian

HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY

AUC giữa PO vs IV
𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 𝑫 SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI
SKD tuyệt đối: 𝐅 = 𝒙
𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕 𝑫

Dùng cùng liều

AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B)

𝐀𝐔𝐂𝑩
SKD tương đối: 𝐅 =
𝐀𝐔𝐂𝑨
Dùng khác liều
 2/23/2021

HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY
SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI
Nồng độ Nồng độ
Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và
IV Cmax
cùng đường cho thuốc
PO

Cmax

Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của Thời gian Tmax Thời gian
2 dạng bào chế
AUC đường PO và đường IV AUC đường PO dạng mẫu và
dạng thử nghiệm

HẤP THU HẤP THU

Đường dùng Sinh khả Đặc điểm TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
dụng(%) Tương đương về bào chế
Tĩnh mạch(IV) 100 (theo Khởi phát rất nhanh • Cùng hoạt chất
đ/nghĩa) • Cùng hàm lượng, nồng độ
Bắp thịt(IM) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau • Cùng dạng bào chế, đường dùng
Tương đương sinh học
Dưới da (SC) 75 - 100 Lượng ít, có thể đau
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả
Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu dụng) khác nhau không có ý nghĩa
trong điều kiện thử nghiệm thích
Trực tràng(PR) 30 - 100 Ít chuyển hóa lần đầu <PO
hợp( ≤20%)
Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh
Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài
 2/23/2021

• Tính sinh khả dụng F của một thuốc A (liều 500 mg), • Cho thuốc A có AUC = 800 mcg/l.h, AUC thuốc B =
đường uống. Biết rằng tổng lượng thuốc trong máu 750 mcg/l.h ở cùng liều dùng. Tính sinh khả dụng
đo được là 300 mg tương đối của thuốc A so với thuốc B, cho biết hai
thuốc có tương đương sinh khả dụng hay không?

• Tính sinh khả dụng đường uống của thuốc B, biết

AUC(PO) = 0.5 g/l.h; AUC (IV) cùng liều là 1500
mg/l.h • Giá trị lớn nhất của SKD tuyệt đối là bao nhiêu?

• Giá trị lớn nhất của SKD tương đối là bao nhiêu?

HẤP THU PHÂN BỐ

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY Khi vào hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng
Phần
 Mức khả dụng F (%) tự do hay dạng liên kết với protein trong huyết
độ hay tỉ lệ % và vận tốc của Vận tốc hấp thu
thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể tương
còn tác dụng (dạng gốc và chất
chuyển hóa có hoạt tính) ĐIỂM GẮN ĐẦU TIÊN
Cmax, Tmax, Ka
• Máu – vai trò vận chuyển
• Các loại protein gắn thuốc: Albumin: 50-60%,
Phần khả dụng
Globulin, 1- glycoprotein acid, Lipoprotein
F T T Protein
T
T
ề ố đượ ấ 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎
F= = Dạng tự do Dạng kết hợp
ề ố đượ ử ụ 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕
 2/23/2021

PHÂN BỐ Giai đoạn phân bố - Máu

ĐẶC ĐIỂM PHÂN LOẠI THUỐC THEO TỶ LỆ GẮN KẾT
 Chỉ có thuốc ở dạng tự do là có hoạt tính dược lực
 Chỉ phần thuốc ở dạng tự do phân tán vào mô Mức độ gắn Tỷ lệ gắn Ví dụ
kết kết
 Chỉ phần thuốc ở dạng tự do được lọc qua cầu thận
Mạnh > 75% Digoxin, phenyltoin, rifampicin,
 Tỷ lệ gắn kết với protein không là yếu tố dự đoán
propranolol…
tác dụng dược lực của một thuốc
Trung bình 35- 75% Aspirin, theophyllin,
phenobarbital
Yếu < 35% Paracetamol, INH, gentamycin…

Thuốc có tính acid có ái lực gắn mạnh hơn các thuốc có tính base

Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và

có khoảng trị liệu hẹp

PHÂN BỐ
Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên
kết với protein trong mô
ĐIỂM GẮN THỨ HAI
- Tại các mô, cơ quan THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ
 Các thụ thể (receptor) chuyên biệt: tác động dược TRÌNH PHÂN BỐ
lực của thuốc
 Các điểm nhận (acceptor): Dự trữ thuốc
 Các enzyme: Chuyển hóa thuốc
 2/23/2021

PHÂN BỐ PHÂN BỐ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)

Thể tích phân bố biểu kiến Vd  Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong
cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương
Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg)  Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể

Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào

cơ thể được phân tán để có cùng nồng độ trong huyết
tương (Cp)

PHÂN BỐ PHÂN BỐ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
 Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc Ý nghĩa lâm sàng
trong cơ thể
 Có thể tính liều dùng nhờ Vd:
 V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung
IV: D = Vd x Cp
trong huyết tương/ dịch ngoại bào Ngoài IV: D = (Vd x Cp) / F
 V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô

 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao  Muốn tăng nồng độ thuốc:
∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F
(không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào)
 2/23/2021

PHÂN BỐ PHÂN BỐ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
 Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc
Thể tích phân bố biểu kiến Vd
trong cơ thể

Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg)  V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung
trong huyết tương/ dịch ngoại bào
Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào
cơ thể được phân tán để có cùng nồng độ trong huyết  V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô
tương (Cp)
 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao
(không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào)

CHUYỂN HÓA
BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN

Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc

SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA
THUỐC TRONG CƠ THỂ Oxy hóa
Khử Liên Thải
RH ROH ROR’
Khử alkyl hợp Trừ
Thủy giải
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2

Phân cực Dễ tan trong

hơn nước
 2/23/2021

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN Hệ Cytochrome P450
Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc  Lưới nội chất trơn
 Sắc tố
ROH ROR’
 Hấp thu cực đại ở bước sóng
450nm
 CYP450 (CYP)
Sản phẩm/ pha 1 Sản phẩm/ pha 2  Hemoprotein màng: chuyển
Thường không có hoạt tính điện tử qua Fe2+ và Fe3+
Vô hoạt:
 Họ các hemoprotein: xác định
Có hoạt tính: Diazepam, beta - blocker được trên 1000 loại, ~50 loại Vị trí gắn của cơ chất
có hoạt tính ở người.
Độc tính: Cloramphenicol, paracetamol

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

VAI TRÒ CỦA CYP450 TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN
CYP 450 - Hệ thống enzyme gan chính
chuyển hóa thuốc ở pha 1 (phản ứng oxy hóa) Thành phần (tương đối) % số thuốc được chuyển
của các CYP ở gan hóa bởi CYP
CYP2E1 7%
CYP2D6 2%

CYP2E1
5%
 2/23/2021

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

CYP Enzym Mô (ngoài gan)
1A1 Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô khác PHẢN ỨNG OXID HÓA
1B1 Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô khác
2A6 Phổi, màng mũi, mô khác
2B6 Đường tiêu hóa, phổi
2C Tiêu hóa, hầu, phổi
2D6 Đường tiêu hóa
2E1 Phổi, nhau thai, mô khác
2F1 Phổi, nhau thai
2J2 Tim
3A Tiêu hóa, phổi, nhau thai, tử cung, thận
4B1 Phổi, nhau thai
4A11 Thận RH + NADPH + H+ + O  ROH + NADP + H2O

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

PHẢN ỨNG OXID HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA
Hydroxyl hóa dây nhánh Hydroxyl hóa vòng thơm
 2/23/2021

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

PHẢN ỨNG KHỬ PHẢN ỨNG LIÊN HỢP
Phản ứng khử nitro: cloramphenicol - Liên kết chất nội sinh  dễ tan, dễ đào thải, mất
hoạt tính
- Có thể tạo chất không tan: sulfamid và acid acetic
PHẢN ỨNG THỦY GIẢI - Được thực hiện nhờ các transferase
Amid: Lidocain
amidase

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

Liên hợp với acid glucuronic Liên hợp với acid acetic
 2/23/2021

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

• Liên hợp với glycin
• Liên hợp với sulfat
• Phản ứng methyl hóa

PDYD: Dihydropyrimidin dehydrogenase

GST: Glutathion S-tranferase
NAT:N – acetyltransferase
TPMT: Thiopurin methyltransferase
UGT: UDP – glucuronosyltransferase
SLUT: sulfotransferase

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

Ức chế enzyme gan Cảm ứng enzyme gan

[ Inhibitors ] [ Inducers ]
CYP 450 Cimetidin, PPIs Barbiturat
Cảm ứng

Kháng nấm Carbamazepin

(Ketoconazol, Fluconazol)
Ức chế

Sulfamethoxazol Rifampicin
Cloramphenicol

Phenylbutazol… Rượu (mãn tính)…

 2/23/2021

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

SỰ ỨC CHẾ (INHIBITOR)
 Nhiều chất (thuốc) ức chế enzym microsom gan
 Tăng tác dụng, tăng độc tính
 Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính
SỰ CẢM ỨNG (INDUCER)
 Tăng tổng hợp (hiểu hiện) enzym
 Giảm tác dụng, giảm độc tính
 Prodrug: tăng hoạt tính, tăng độc tính

CHUYỂN HÓA CHUYỂN HÓA

Grapefruit
(Inhibitor)

St. John’s wort

(Inducer)
 2/23/2021

ĐÀO THẢI
NGUYÊN TẮC ĐÀO THẢI
• Thận
 Chất tan trong nước qua nước tiểu
• Tiêu hóa
• Hô hấp  Chất không tan theo phân
SỰ ĐÀO THẢI THUỐC • Dịch tiết  Chất khí, dễ bay hơi qua phổi
• Nước tiểu
• Nước bọt
• Dịch vị
• Dịch mật
• Dịch ruột
• Hơi thở
• Sữa
• Mồ hôi

ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI

ĐỘ THANH LỌC THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½
• Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml • T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong
của huyết tương được một cơ quan (thường là gan huyết tương giảm đi một nửa = thời gian cần để
hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể
một phút
• Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc
ClT = ClR + ClER
ClR: Độ thanh lọc ở thận
ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác (ClER = ClH
+ ClP +…)
 2/23/2021

ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI

THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½ Ý NGHĨA CỦA T ½
T½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày
V – Nếu T ½ ngắn (vài phút - 4h): nhiều lần/ngày (4 – 5 lần)
T½ = 0.693 – Nếu T ½ = 4 – 10h: dùng 2 liều (q12h)
ClT – Nếu T ½ > 12h: 1 liều /ngày (qd)

% liều thuốc bị
Số lần T ½
thải trừ
1 50%
2 75%
3 87,5%
5 97%
7 99%

ĐÀO THẢI
• Một thuốc A có tổng hàm lượng thuốc trong máu là Thuốc A có thời gian bán thải là 8h.
500 mg, thời gian bán thải là 5h. 1. Sau 32h thì nồng độ thuốc trong máu còn lại là
1. Tính lượng thuốc trong máu sau 15h bao nhiêu %

2. khi tăng hàm lượng thuốc lên 10 lần thì sau bao 2. Tính % thuốc tại thời điểm sau 5 lần T1/2
lâu thì nồng độ thuốc còn lại 2500 mg

3. Sau thời gian bao lâu thì thuốc bị thải trừ 99%
3. Thuốc A nên được dùng mấy lần/ngày
 2/23/2021

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

CÁC NGUYÊN LÝ CƠ BẢN
– Đích tác động của thuốc
– Receptor
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
– Tương tác thuốc – receptor
– Agonist, antagonist

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
RECEPTOR
ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
 Các phân tử protein
 Các protein
 Gắn đặc hiệu với 1 số chất(nội, ngoại sinh –
 Có chức năng điều hòa
ligand) truyền tín hiệu  cho đáp ứng
Receptor
Kênh ion
Enzym
Chất vận chuyển
 2/23/2021

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
Hormon hay chất
dẫn truyền TK
- Gắn đặc hiệu
Full agonist: chất chủ vận, đồng vận toàn phần
- Hoạt hóa receptor -Gắn và hoạt hóa receptor
-Cho đáp ứng tối đa

Đáp ứng
-Hoạt tính nội tại(bản thể) =1
Chất chủ vận
(Agonist)
Antagonist: chất đối kháng
-Gắn với receptor nhưng không hoạt
- Gắn đặc hiệu
hóa receptor
- Hoạt hóa receptor
-Ngăn chặn đáp ứng
Chất đối kháng
-Hoạt tính nội tại(bản thể) =0 Liều lượng
(Antagonist) Partial agonist: chất chủ vận, đồng vận một phần
- Gắn đặc hiệu -Gắn và hoạt hóa receptor
- Ngăn chặn sự hoạt hóa -Không cho đáp ứng tối đa
receptor -Hoạt tính nội tại(bản thể) 0<…..<1
-Đối kháng khi có sự hiện diện của chủ vận toàn phần

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
Chủ vận toàn phần gắn tối đa (Full agonist)

Dùng chung chất

Đáp ứng toàn phần (100%) chủ vận toàn phần
Receptor cho chất chủ vận với chất chủ vận 1
toàn phần
Chủ vận 1 phần (partial agonist) phần????

50% của đáp ứng tối đa

Đáp ứng của chất chủ vận

toàn phần bị ngăn chặn
Chủ vận 1 phần (partial agonist)
 2/23/2021

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
Chất đối kháng Đối kháng dược lý – Đối kháng cạnh tranh
Chất đối kháng dược lý Phối tử nội sinh Đối kháng cạnh tranh
• Gắn cùng receptor với chất chủ vận không hoạt hóa (hormon….
competitive antagonist
 Đối kháng cạnh tranh(competitive antagonist)
– Gắn thuận nghịch với receptor
– Khôi phục hoạt tính khi tăng liều (atropin><acetylcholin)
 Đối kháng không thuận nghịch(irresible antagonist)
– Gắn chặt vào receptor (rất khó phân ly)
– Tăng liều  không khôi phục hoạt tính
– Phenoxybenzamin ><epinephrin
Đối kháng sinh lý (physiologic antagonist)
• Gắn trên receptor hoàn toàn khác Tỷ lệ gắn
100% đáp ứng
đáp ứng 
Đáp ứng  0 đáp ứng
• Salbutamol(β2 agonist) >< Leucotrien (LTD receptor)) Tỷ lệ gắn
Đối kháng hóa học (chemical antagonist) Nồng độ
Đáp ứng Nồng độ antagonist
• Chất đối kháng gắn trực tiếp với chất bị đối kháng
 Ngăn chất này đến với mục tiêu tác động

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
Đối kháng không cạnh tranh (Non-competitive antagonist Đối kháng không thuận nghịch (irresible antagonist)
Đối kháng không cạnh tranh Epinephrin
noncompetitive antagonist Epi+phenoxybenzamin
Phenoxybenzamin

Tiếp tục tăng

nồng độ PBZ
 Đáp ứng = 0

Đối kháng hóa học (chemical antagonist)

Tỷ lệ gắn
Đáp ứng
đáp ứng 1 phần
Nồng độ + + Fe2+/Fe3+
 2/23/2021

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
Điều hòa các receptor Điều hòa các receptor

-Kích thích liên tục  mất nhạy cảm (desensitization)

Nguyên nhân: giảm sản xuất receptor

-Ức chế liên tục tăng đáp ứng (phản ứng hồi ứng-rebound)

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG KHÔNG DỰA TRÊN

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC RECEPTOR
Điều hòa các receptor • Tác động do làm tăng áp suất thẩm thấu –
– Thuốc lợi tiểu loại thẩm thấu như ure, mannitol
• Trung hòa acid
• Tạo màng bao phủ
• Tạo phức chelat giải độc kim loại nặng-
dimercaprol
• Giữ nước, cho tác dụng nhuận tràng