Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH Mục tiêu học tập
Sau khi học xong bài này, SV có thể:
 Nhớ lại kiến thức về rối loạn lipid máu,
Thuốc trị hậu quả của nó và mục tiêu điều trị
rối loạn lipid máu  Phân loại đúng các nhóm thuốc điều trị
0
rối loạn lipid máu
⑧
 Phân tích được mối liên quan cấu trúc –
ThS. Mai Thành Tấn tác dụng, tính chất và kiểm nghiệm một
Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, UMP số thuốc thông dụng
3

1 3

Nội dung

0. Đại cương về rối loạn lipid máu X ko thi

1. Resin (nhựa gắn acid mật)

m
0. Đại cương về

jsmig
2. Statin (HMGRI) kit e
rối loạn lipid máu
3. Fibrat 6. Thuốc ức chế PCSK9
4. Niacin 7. Acid bempedoic
5. Ezetimib 8. Omega‐3
4 5

4 5

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 1
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

man
Lipid - ↑o ->
Rloak
Lipoprotein
L↑0 mo-> bei phi .

6 7

6 7

Các loại lipoprotein Các loại lipoprotein

-
de la cay xhon thank
mach
M

nhi ,

8 9

8 9

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 2
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Tác hại của LDL‐C

cont VLDLor LDL

↑
:
HDL LDLR

the
-> th
mi
->
tip nhan IDL organ xi vic BM .

they man thank mach

c

HA
"
u

-> la choe :
tas
nghen , ,

voi hos
10 Ib man dink vac thank 12

↳
10 12 ↓'Who-nai-catguy
↳ tim
I phai--nhsthigenmantas phas.
->
is tim
~

Rối loạn lipid máu Rối loạn lipid máu

Các trị số lipid máu (lúc đói)

Bình thường Giới hạn cao Nguy cơ cao

Loại lipid máu (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL)
(mmol/L) (mmol/L) (mmol/L)

Cholesterol < 200 200 – 239  240

[< 5,2] [5,2 – 6,2] [ 6,2]

LDL‐C < 130 130 – 159  160

[< 3,4] [3,4 – 4,1] [ 4,1]

 56% số ca thiếu máu tim cục bộ HDL‐C > 40 < 35

-
[> 0,9] [< 0,9]
Chủ yếu là tăng  18% số ca đột quị
Triglycerid < 200 200 – 400  400
cholesterol huyết  4,4 triệu người tử vong hàng năm [< 2,26] [2,26 – 4,5] [> 4,5]
13 15

13 15

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 3
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Rối loạn lipid máu Mục tiêu điều trị

Mức độ Mức độ
Nguyên nhân then Is Khuyến cáo
.

~> khuyến cáo bằng chứng

 Nguyên phát LDL‐C được khuyến cáo là mục tiêu điều

trị chính
I A

• Đột biến gen, có tính gia đình,...
 Thứ phát
• Lối sống, ăn nhiều chất béo bão hòa, đái
TC có thể được xem là mục tiêu điều trị
IIa A
nếu các XN lipid khác không có
Non HDL‐C nên được xem là 1 mục tiêu
điều trị thứ 2 trong điều trị RLLM, đặc
biệt trong tăng lipid hỗn hợp, ĐTĐ, HCCH,
IIa B

tháo đường, suy thận mạn, suy giáp, do bệnh thận mạn
dùng thuốc,… TG nên được phân tích trong thời gian
IIa B
điều trị RLLM có nồng độ TG cao
16 17

16 17

Thang điểm nguy cơ Framingham

Mục tiêu điều trị (Framingham Risk Score)
ước tính nguy cơ 10 năm của
bệnh mạch vành
Đánh giá nguy cơ tim mạch đi kèm
 Bệnh mạch vành & YTNC tương đương
 Các YTNC khác:
• Hút thuốc lá
• Tăng huyết áp
• Nồng độ HDL‐C thấp
• Gia đình có người mắc BMV sớm
18 19

18 19

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 4
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Nguy cơ Nồng động LDL‐C (mg/dL)

tim mạch
SCORE < 70 70‐100 100‐155 155‐190  190
Can thiệp lối
Không can Không can Không can Không can sống, xem
< 1% thiệp lipid thiệp lipid thiệp lipid thiệp lipid xét dùng
thuốc

Can thiệp lối

Can thiệp lối Can thiệp lối
Không can Không can sống, xem
1 – 5% thiệp lipid thiệp lipid
sống, xem xét sống, xem xét
xét dùng
dùng thuốc dùng thuốc
thuốc
Nguy cơ tim mạch:

-
 Thấp: < 1% Không can
Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối
5 – 10% sống, xem xét sống & thuốc sống & thuốc sống & thuốc
 Trung bình: 1 – 5% thiệp lipid
dùng thuốc đồng thời đồng thời đồng thời
 Cao: 5 – 10% +
 Rất cao:  10% + Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối
 10% sống, xem xét sống & thuốc sống & thuốc sống & thuốc sống & thuốc
dùng thuốc đồng thời đồng thời đồng thời đồng thời

20 21

20 21

Mục tiêu điều trị Phân loại thuốc

Mức độ Mức độ
Mục tiêu điều trị với LDL‐C
khuyến cáo bằng chứng
Resin
BN có NCTM rất cao: LDL‐C < 70 mg/dL Statin
và/hoặc giảm 50% khi không thể đạt mục I A
tiêu điều trị
Fibrat
BN có NCTM rất cao như sau hội chứng
I B
vành cấp: LDL‐C < 70 mg/dL
Acid nicotinic
BN có NCTM cao: LDL‐C < 100 mg/dL IIa A

BN có NCTM trung bình: LDL‐C < 115

IIa
Ezetimib
mg/dL
22 23

22 23

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 5
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Resin

 Cholestyramin
 Colestipol
Xaihip the

1. Resin  Colesevelam gett

(Nhựa gắn acid mật)
Cơ chế tác dụng: gắn với acid mật & phức
này không tái hấp thu qua chu kỳ gan ruột
18
thi  cơ thể  dùng cholesterol để tổng hợp -> thin acid mat do
↳
I
ko

T hap thu
  cholesterol trong máu tas

·
24 25

24 25

① visao ko
hap Thu
 Là copolymer của styren &
divinylbenzen
 Chứa N bậc IV
 Là nhựa trao đổi anion kiềm ở
>
fichchan dạng muối clorid OH
⑦

-
8

->
polymer bit-ptifcas ② can
totoj/
ci

Acid mật s'nciy ?  Dẫn xuất của

(Acid glycocholic & taurocholic) polyallylamin với
↳ tarcti im ceoe'-gan N *_
star phile crosslink là
e
epichlorohydrin
 Dạng muối HCl
 Là copolymer của
tetraethylene‐
pentamine và
epichlorohydrin

26 27

26 27

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 6
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Resin
coscho bt
.

Chỉ định
 Tăng lipid huyết do LDL
 Là thuốc phụ trợ cho statin, acid nicotinic 2. Statin = HMGRI
Tác dụng phụ the trem than (HMG‐CoA Reductase Inhibitor)
no hip .

Liche enzym HMG

 Ít (do không hấp thu), có thể gây táo bón,
đầy hơi, giảm hấp thu thuốc dùng chung
 Dùng được cho PNCT, trẻ em
28 30

28 30

ga
HMG‐CoA reductase
trong tổng hợp cholesterol
Statin
Compactin Mevinolin từ Monascus ruber
từ Penicillium citrinum & Aspergillus terreus

cochat Akira Endo Oyster mushroom

(1976)

Một statin gắn kết với Ái lực trên HMG‐CoA reductase Ức chế HMG‐CoA reductase
HMG‐CoA reductase gấp 10.000 lần cơ chất HMG‐CoA gấp 2 lần mevastatin
31 32

31 32

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 7
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Statin Statin

sin
este Vòng lacton

I-
3R , BR

Mimic
batriz Cầu nối
lactone
chaitgian o ptr'ch'hou
este vig
Hệ thống 2 vòng
↳ co'este
Thủy phân
in vivo -> +s than dan

1987, FDA chấp thuận Lovastatin,

một HMGRI đầu tiên (Merck)
Lead compound
Chai inguon
Rha
I

33 34
ken d -> noctelyngay ,

33 canctc ch'hod 34

Statin Sự thay thế hệ thống 2 vòng

~nothay the gion

chai
is
tigian .

Sự mở vòng lacton
  tác dụng

->
teltric tep'
 Tác dụng 6’‐OH  thân nước hơn W ↓
  vào TB ngoại biên ++dph treincovere Hoạt tính 30% tác dụng
  vào TB gan ↳ -

kém hơn mevastatin của mevastatin

35 36

35 36

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 8
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

!
Thiết kế
I
Liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR) vi sao

các statin mới

 Thay các hệ vòng
 Mở vòng lacton
 Statin type 2
no con hi ty' & rig

pharmacophore
Kiểu vòng A

Hệ vòng

7‐thế‐
3,5‐dihydroxyheptanoic acid
a mi
-95g ig lacten Kiểu vòng B
=

37 38
etri's bas buie pai i !
d yo'
n

37 38

Statin Statin

SAR của các statin SAR của statin kiểu vòng A

 Cấu trúc 3,5‐dihydroxycarboxylat (Statin type 1)
cần thiết cho hoạt tính  chất có
vòng lacton là tiền dược, cần  Vòng decalin cần thiết cho sự gắn
thủy phân để có TD vào HMGR, thay bằng cyclohexan
 Cấu hình tuyệt đối của nhóm 3 & làm giảm 10.000 lần TD
5‐OH phải giống mevastatin,  Hóa lập thể của nhánh ester
lovastatin (R,R) không cần thiết, nhưng thay bằng
 Thay thế 2 C giữa C5 & hệ thống ether làm giảm TD
Kiểu vòng A
vòng  giảm hoặc mất TD  R2 = ‐CH3  tăng TD (simvastatin)
Hệ vòng  Nối đôi C6‐C7:  hoặc  TD tùy  R1 = ‐OH  thân nước hơn 
statin gắn chọn lọc lên một số loại TB

39 40

39 40

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 9
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Statin với
hệ vòng decalin Statin
(Type 1)

SAR của statin kiểu vòng B

(Statin type 2)
⑦ ② -

 W, X, Y, Z có thể là: C, N
depta
~

geneten mank  n  vòng 5, 6 cạnh

 p‐fluorophenyl không thể cùng
↑

mặt phẳng với vòng thơm (đồng

phẳng làm giảm TD)
 Nhóm thế R là aryl, chuỗi
Kiểu vòng B hydrocarbon, amid, sulfonamid
làm tăng tính thân dầu/ hoạt
③ ④ tính

41 42

41 42

Statin với
hệ vòng B
(Type 2)

-> ban de
mir

Statins exploit the conformational flexibility of HMGR to create a hydrophobic binding pocket near the active site.
(A) Active site of human HMGR in complex with HMG, CoA, and NADP. The active site is located at a monomer‐
monomer interface. One monomer is colored yellow, the other monomer is in blue. Selected side chains of residues
that contact the substrates or the statin are shown in a ball‐and‐stick representation. Secondary structure elements
are marked by black labels. HMG and CoA are colored in magenta; NADP is colored in green. To illustrate the
molecular volume occupied by the substrates, transparent spheres with a radius of 1.6 Å are laid over the ball‐and‐
stick representation of the substrates or the statin. (B) Binding of rosuvastatin to HMGR. Rosuvastatin is colored in
purple; other colors and labels are as in (A). This Þgure and Figs. 3 and 4 were prepared with Bobscript, GLR, and
POV‐Ray.

43 Istvan et al. (2001) Science 292: 1160‐1164 44

43 44

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 10
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Union

↑ hydro
:

3R BR

PDB ID: 1HW9

Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001)
Science 292: 1160‐1164

PDB ID: 1HW9

Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001) Science 292: 1160‐1164

Complex of the catalytic portion of HMG‐CoA reductase with simvastatin Complex of the catalytic portion of HMG‐CoA reductase with simvastatin
45 46

45 46

PDB ID: 1HWK PDB ID: 1HWL

Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001) Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001)
Science 292: 1160‐1164 Science 292: 1160‐1164

Sự gắn kết của atorvastatin & HMG‐CoA reductase Sự gắn kết của rosuvastatin & HMG‐CoA reductase
47 48

47 48

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 11
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

IC : noto e dische
50 %
S

Statin
recto on circh
Statin Giảm LDL
Sinh khả Gắn kết
t1/2 E wiy'h
dụng PO protein HT nio
cate
IC50 = 23 nM IC50 = 11 nM
⑧
IC50 = 28 nM
->
chi
thay
stai dishap
Rosuvastatin 46‐60% 20% 88% 19‐20 giờ
Gr
thay car" can o kogian
-

Atorvastatin 39‐60% 12‐14% 98% 14‐19 giờ

b
Pitavastatin 20‐40% 51% > 99% 12 giờ
sar rosu
mankhon
Hai
ator Fluvastatin 22‐24% 20‐30% 98% 1 giờ
Gthich
I
.

Lovastatin 20‐40% 5% > 95% 3‐4 giờ

Pravastatin 20‐40% 17% 43‐55% 2‐3 giờ
1 lan
Simvastatin 28‐45% 5% 95% 3 giờ
->
Angiy voi
IC50 = 10 nM IC50 = 8 nM manh IC50 = 5 nM
bein
Istvan et al. (2001) Science 292: 1160‐1164
I

49 51 telhirgi viostain
cabe-> e
manh
↳

49 IC50 cy 51

Statin Cơ chế tác dụng của Statin

Statin Biệt dược Liều (mg) Số lần dùng

->'Lichi
Rosuvastatin CRESTOR 5, 10, 20, 40 1 enzymGA .

Atorvastatin LIPITOR 10, 20, 40, 80 1 ↓

ceine
mach
-

z
Pitavastatin LIVALO 1, 2, 4 1
Fluvastatin LESCOL 20, 40, 80 (XR) 1 hoặc 2
10, 20, 40, 20 (XR),
Lovastatin MEVACOR 1 hoặc 2
40 (XR), 60 (XR)
Pravastatin PRAVACHOL 10, 20, 40, 80 1
Simvastatin ZOCOR 5, 10, 20, 40, 80 1
52 53

52 53

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 12
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Statin Statin
I'
thir mank
:

Tác dụng Tác dụng phụ

 Trị rối loạn lipid huyết do tăng LDL‐C  Nhức đầu, khó tiêu, trung tiện, táo bón…
 Là thuốc hạ LDL‐C nhanh nhất  Độc gan
nhi man co tirm

 Phòng ngừa NMCT, ngừa tái phát đột quỵ  Tổn thương cơ ->
ryig e
 Được chứng minh là giảm tỉ lệ tử vong do Chống chỉ định
bệnh mạch vành  Bệnh gan, PNCT
54 55

54 55

Atorvastatin Atorvastatin banchay I

CTCT

thi 0 &
dia viothic ray
men picte circh tinh ! 1 : -R
T
Action and use
2 I0
HMG Co‐A reductase inhibitor;
IDENTIFICATION dink tinh
Datinkahiei qher
:

4
utu" Ly
:

CT1T
3 Ca
·
. :

Lipid‐regulating drug. C66H68CaF2N4O10,3H2O 1209

Content ycau vi him A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
A.Comparison
Đo quangatorvastatin
phổ hấp calcium
thụ hồng (2.2.24). 1IR)
ngoạiCRS.
trihydrate
97.0 per cent to 102.0 per cent (anhydrous substance).
SoIf sánh CRSobtained
the spectra atorvastatin canxi
in the solid trihydrat.
state show differences, dissolve the
CHARACTERS He
·

Nếu quangtophổ
substance thu được
be examined andởthetrạng thái substance
reference rắn có sự khác biệt
separately thì hòa tan
in methanol
Appearance cam quan
: .
riêng chất cần
R, evaporate kiểm tra
to dryness andvà chấtnew
record đốispectra
chiếuusing
trong themetanol
residues. (TT), làm bay
White or almost white powder. hơi B.đếnEnantiomeric purity (see Tests).
khô và ghi lại quang phổ mới sử dụng cặn.
tap chat toi
Solubility : Dotan C. Water (see Tests).
.

B. Độ D. Ignite. khiết
tinh quang
The residue học
gives (xem(b)
reaction Thử nghiệm).
of calcium (2.3.1). Filtration mayquang
-

be
Very slightly soluble in water, slightly soluble in ethanol (96 per cent), C.necessary
Kiểm Nước
practically insoluble in methylene chloride. It shows polymorphism (5.9). in case(xem Thử does
the residue nghiệm). Kiem ion Ca
not completely dissolve.
56 D. Đốt cháy. Phần cặn tạo ra phản ứng (b) của canxi (2.3.1). Quá 57
trình lọc có thể cần thiết trong trường hợp cặn không tan hoàn toàn.
56 57

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 13
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Atorvastatin

TESTS
Enantiomeric purity: Liquid chromatography (2.2.29). HPLC-SKIG
3. Fibrat
tapcha Igum Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
Sodium: Maximum 0.4% (anhydrous substance). Atomic absorption spectrometry.
Heavy metals (2.4.8): Maximum 20 ppm.
Water (2.5.12): 3.5 per cent to 5.5 per cent, determined on 0.130 g.

ASSAY
Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related substances
with the following modification.
58 63

58 63

Fibrat Fibrat

1962
1967
 Fibrat đầu tiên cân bằng TD & độc tính
 Là tiền dược của acid clofibric
 WHO 1978: thuốc  cholesterol 9%
nhưng không giảm biến cố tim mạch mà
con gia tăng tỉ lệ tử vong  không còn
dùng ở US nữa
64 65

64 65

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 14
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Fibrat Fibrat

Tác dụng của fibrat:  VLDL,  TG,  HDL,  cholesterol *

66 67

66 67

Fibrat
Liên quan cấu trúc – tác dụng
 Các fibrat là dẫn xuất phenoxyisobutyric (fibric) acid

Vị trí p: thế Cl,

cyclopropyl mang Cl
  t1/2

Ester: tiền dược

Phenoxy
Fibrates activate PPAR (peroxisome proliferator‐activated
Acid isobutyric: pharmacophore
receptors), especially PPARα (the PPARs are a class of
intracellular receptors that modulate carbohydrate and fat
Acid fibric
metabolism and adipose tissue differentiation) 68 69

68 69

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 15
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Fibrat Fibrat
Chỉ định
 Tăng triglycerid do VLDL
Tác dụng phụ
 Sỏi mật, viêm gan, viêm cơ, phát ban
Chống chỉ định
PDB ID: 6LX4
Kamata. S. et al. (2020) iScience 23: 101727‐101727
 Suy gan thận, PNCT‐TE, thận trọng khi
X‐ray structure of human PPAR ligand binding phối hợp với statin
domain‐fenofibric acid co‐crystals 70 71

70 71

Fenofibrat Fenofibrat

IDENTIFICATION
Action and use C20H21ClO4 360.8
C20H21ClO4 360.8 A. Melting point (2.2.14): 79 °C to 82 °C.
Fibrate; lipid‐regulating drug. B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
Content
98.0 per cent to 102.0 per cent (dried substance). TESTS
Appearance of solution, Acidity
CHARACTERS Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
Appearance Halides expressed as chlorides (2.4.4): Maximum 100 ppm.
White or almost white, crystalline powder. Sulfates (2.4.13): Maximum 100 ppm, determined on solution S.
Solubility Heavy metals (2.4.8): Maximum 20 ppm.
Practically insoluble in water, very soluble in methylene chloride, slightly Loss on drying (2.2.32): Maximum 0.5 per cent
soluble in ethanol (96 per cent). Sulfated ash (2.4.14): Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g.
ASSAY: Liquid chromatography (2.2.29)
72 73

72 73

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 16
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Gemfibrozil

IDENTIFICATION
A. Melting point (2.2.14): 58 °C to 61 °C.
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). C15H22O3 250.3

TESTS
Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
4. Acid nicotinic
Heavy metals (2.4.8): Maximum 20 ppm.
Water (2.5.12): Maximum 0.25 per cent
Sulfated ash (2.4.14): Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g.
ASSAY
Dissolve 0.200 g in 25 mL of methanol R. Add 25 mL of water R and 1 mL of
0.1 M HCl. Carry out a potentiometric titration (2.2.20) using 0.1 M sodium
hydroxide. Read the volume added between the 2 points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 25.03 mg of C15H22O3.
74 75

74 75

Acid nicotinic Acid nicotinic

Giả thuyết FFA về

Niacin tác dụng của niacin
Wen‐Liang Song and Garret A. FitzGerald (2013),
Nicotinic acid & vitamin Journal of Lipid Research, 54:2586‐2594.

Ở liều cao, niacin ức chế huy động acid béo từ mô mỡ ngoại biên
76
về gan   tổng hợp và bài tiết VLDL   TG,  LDL,  HDL 77

76 77

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 17
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Acid nicotinic Acid nicotinic

Chỉ định Tác dụng phụ

 Tăng các loại lipoprotein máu (nhất là  Đỏ bừng, ngứa, độc gan
HDL)  Buồn nuôn, nặng thêm bệnh dạ dày,
 Dung nạp kém  là thuốc phụ trợ cho gout,  đường huyết
statin, fibrat, resin Chống chỉ định
 Bệnh gan tiến triển, loét dạ dày, tăng acid
uric huyết, PNCT
78 79

78 79

Ezetimib

5. Ezetimib

(3R,4S)‐1‐(4‐fluorophenyl)‐3‐[(3S)‐3‐(4‐fluorophenyl)‐3‐
hydroxypropyl]‐4‐(4‐hydroxyphenyl)azetidin‐2‐on
80 81

80 81

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 18
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Ezetimib Ezetimib
Tác dụng
 Ngăn hấp thu cholesterol từ lòng ruột 
giảm LDL
 Tác dụng tại ruột, ít tác dụng phụ toàn
thân
Tác dụng phụ
 Tiêu chảy, đau cơ, ho, mệt mỏi
NPC1L1 = Niemann-Pick C1 like
intracellular cholesterol transporter 1

Borja Ibanez & Juan Badimon (2006), Future Lipidology, 1:3, 255‐266 82 83

82 83

Ezetimib

6. Thuốc ức chế PCSK9

Proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9 inhibitors
The CuVIC trial (Effect of Cholesterol Absorption Inhibitor Usage on
Target Vessel Dysfunction after Coronary Stenting) has shown that
ezetimibe with statins, compared with statin monotherapy,
improves functional prognoses, ameliorating endothelial
dysfunction in stented coronary arteries, and was associated with
larger decreases in oxysterol levels.
Susumu Takase et al. (2017), Arteriosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology; 37:350–358

84 85

84 85

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 19
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Enzym PCSK9
Proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9
7. Acid bempedoic
PCSK9 inhibitors
 Alirocumab (PRALUENT), FDA approved 7/2015
 Evolocumab (REPATHA), FDA approved 8/2015
Chỉ định
 Thuốc hàng thứ 2 cho bệnh nhân tăng cholesterol di
truyền nặng, BN xơ vữa ĐM cần giảm LDL không kiểm
soát được bằng ăn uống & statin (tiêm SC)
86 87

86 87

Acid bempedoic Acid bempedoic

(ETC-1002)

 FDA chấp thuận 2/2020, EMA chấp thuận 4/2020

 Cơ chế: là một tiền dược  chất chuyển hóa của acid
bempedoic ức chế enzym ATP‐citrate lyase (ACL) trong quá
trình tổng hợp cholesterol ở gan
 Chỉ định: tăng cholesterol máu (kết hợp với ăn kiêng và statin
(ETC1002-CoA)
cường độ cao) ở người lớn tăng cholesterol máu gia đình dị
hợp tử, bệnh tim xơ vữa ĐM, cần giảm thêm LDL‐C 1. Bilen O, Ballantyne CM (October 2016). "Bempedoic Acid (ETC‐1002): An Investigational Inhibitor of ATP Citrate
Lyase". Current Atherosclerosis Reports. 18 (10): 61.
2. Pathy K (2019). "Bempedoic Acid a Small Molecule Drug Process and Synthesis, Innovation And /Or Advantages,
88 Development Status And /Or Regulatory Status". Surgery & Case Studies. 3. 89

88 89

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 20
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Acid bempedoic Acid bempedoic

Susekov, A.V., Korol, L.A. & Watts, G.F. Bempedoic Acid in the
Treatment of Patients with Dyslipidemias and Statin Intolerance. Ballantyne, C.M., Bays, H., Catapano, A.L. et al. Role of Bempedoic Acid in Clinical Practice.
ACSVL1 = very long‐chain acyl‐CoA synthetase‐1 Cardiovasc Drugs Ther 35, 841–852 (2021). 90 Cardiovasc Drugs Ther 35, 853–864 (2021). 91

90 91

Citrat Citrat
CoA

CoA

8. Omega‐3

Structure of the human ATP citrate lyase

holoenzyme in complex with citrate,
coenzyme A and Mg.ADP – PDB ID: 6QFB
Verschueren, K.H.G et al. (2019) Nature 568: 571‐575

92 94

92 94

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 21
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Omega‐3 Omega‐3

Acid béo không bão hòa đa n‐3

Ester ethyl của omega‐3

95 96

95 96

Thank you!

Email: mthtan@ump.edu.com
Website: http://maithanhtan.com
Facebook: http://www.facebook.com/maithanhtan

97

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 22