Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH Mục tiêu học tập
Sau khi học xong bài này, SV có thể:
 Nhớ lại kiến thức về rối loạn lipid máu,
Thuốc trị hậu quả của nó và mục tiêu điều trị
rối loạn lipid máu  Phân loại đúng các nhóm thuốc điều trị
rối loạn lipid máu
 Phân tích được mối liên quan cấu trúc –
ThS. Mai Thành Tấn tác dụng, tính chất và kiểm nghiệm một
Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, UMP số thuốc thông dụng
3

1 3

Nội dung

0. Đại cương về rối loạn lipid máu

1. Resin (nhựa gắn acid mật)
0. Đại cương về
2. Statin (HMGRI)
rối loạn lipid máu
3. Fibrat 6. Thuốc ức chế PCSK9
4. Niacin 7. Acid bempedoic
5. Ezetimib 8. Omega‐3
4 5

4 5

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 1
1 .
Cholesterol laphi He kotan trong moc Cholesterol to tong man .

dang hat lipophotein

2 . LDL-C ,
ULDL-2 Rototcho body
gay bent
I
3 cholesterol th mig ot
Lipoplotein LDL
.

:
↑

4 .
-A Biglycerid VLDL trong mai H .

5 . Duy thi niig

!
to HDL of cho co the

Cholesterol :

hormon sinh dis , tage thy than ,...

Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

can thief
Lipid Lipoprotein
chi har khi de Mong man

6 7

6 7

Các loại lipoprotein Các loại lipoprotein

-
-
/ &
-

~
-
-

I
zemolesterd
↳gan I
->
Tot .

Xo via
DN
-
8 9

↑ gar
it
8 9
delig dog8 thank mach
ThS. Mai Thành Tấn at any who cary Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 2
bat
-
1
-> gay ~
Bài giảng Hóa Dược 2 lipid k Acid be to do+ Tair die (Cholesterdvogan) 04/09/2022

Bio phi
o che hisall
Tác hại của LDL‐C
thade
Kickwho

dat parther
e

Not quy
e a
↑
-

vo hos thank much

bat
" -

Man dog
I e
Die sha
-

many
o via

receptor

10 12

10 12

Rối loạn lipid máu Rối loạn lipid máu

Các trị số lipid máu (lúc đói)

Bình thường Giới hạn cao Nguy cơ cao

Loại lipid máu (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL)
(mmol/L) (mmol/L) (mmol/L)

Cholesterol < 200 200 – 239  240

[< 5,2] [5,2 – 6,2] [ 6,2]

LDL‐C < 130 130 – 159  160

[< 3,4] [3,4 – 4,1] [ 4,1]

 56% số ca thiếu máu tim cục bộ HDL‐C > 40 < 35

[> 0,9] [< 0,9]
Chủ yếu là tăng  18% số ca đột quị
Triglycerid < 200 200 – 400  400
cholesterol huyết  4,4 triệu người tử vong hàng năm [< 2,26] [2,26 – 4,5] [> 4,5]
13 15

13 15

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 3
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022
Hormon estlogen bu his dubi 50t klid:
lang yudy , HA .

Rối loạn lipid máu Mục tiêu điều trị

Mức độ Mức độ
Nguyên nhân Khuyến cáo
khuyến cáo bằng chứng

blow-den
 Nguyên phát LDL‐C được khuyến cáo là mục tiêu điều
trị chính
I A

• Đột biến gen, có tính gia đình,... the TC có thể được xem là mục tiêu điều trị
IIa A
nếu các XN lipid khác không có
 Thứ phát De Non HDL‐C nên được xem là 1 mục tiêu
điều trị thứ 2 trong điều trị RLLM, đặc
• Lối sống, ăn nhiều chất béo bão hòa, đái biệt trong tăng lipid hỗn hợp, ĐTĐ, HCCH,
IIa B

tháo đường, suy thận mạn, suy giáp, do bệnh thận mạn
dùng thuốc,… TG nên được phân tích trong thời gian
IIa B
điều trị RLLM có nồng độ TG cao
16 17

16 17

Thang điểm nguy cơ Framingham

Mục tiêu điều trị (Framingham Risk Score)
ước tính nguy cơ 10 năm của
bệnh mạch vành
Đánh giá nguy cơ tim mạch đi kèm
 Bệnh mạch vành & YTNC tương đương
 Các YTNC khác:
• Hút thuốc lá
• Tăng huyết áp
• Nồng độ HDL‐C thấp
• Gia đình có người mắc BMV sớm
18 19

18 19

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 4
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Nguy cơ Nồng động LDL‐C (mg/dL)

tim mạch
SCORE < 70 70‐100 100‐155 155‐190  190
Can thiệp lối
Không can Không can Không can Không can sống, xem
< 1% thiệp lipid thiệp lipid thiệp lipid thiệp lipid xét dùng
thuốc

Can thiệp lối

Can thiệp lối Can thiệp lối
Không can Không can sống, xem
1 – 5% thiệp lipid thiệp lipid
sống, xem xét sống, xem xét
xét dùng
dùng thuốc dùng thuốc
thuốc
Nguy cơ tim mạch:
 Thấp: < 1% Không can
Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối
5 – 10% sống, xem xét sống & thuốc sống & thuốc sống & thuốc
 Trung bình: 1 – 5% thiệp lipid
dùng thuốc đồng thời đồng thời đồng thời
 Cao: 5 – 10% +
 Rất cao:  10% + Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối Can thiệp lối
 10% sống, xem xét sống & thuốc sống & thuốc sống & thuốc sống & thuốc
dùng thuốc đồng thời đồng thời đồng thời đồng thời

20 21

20 21

Mục tiêu điều trị Phude Phân loại thuốc

L

Mức độ Mức độ
Mục tiêu điều trị với LDL‐C
khuyến cáo bằng chứng
Resin
BN có NCTM rất cao: LDL‐C < 70 mg/dL Statin
và/hoặc giảm 50% khi không thể đạt mục I A
tiêu điều trị
Fibrat
BN có NCTM rất cao như sau hội chứng
I B
vành cấp: LDL‐C < 70 mg/dL
Acid nicotinic
BN có NCTM cao: LDL‐C < 100 mg/dL IIa A

BN có NCTM trung bình: LDL‐C < 115

IIa
Ezetimib
mg/dL
22 23

22 23

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 5
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

iP pher it vi ko vaw

Resin than har

-> to bor ,
Photi ,

day hor

 Cholestyramin -> Ailig Sd de

 Colestipol
1. Resin  Colesevelam
(Nhựa gắn acid mật)
Cơ chế tác dụng: gắn với acid mật & phức
này không tái hấp thu qua chu kỳ gan ruột ->
Thief acid mat

 cơ thể  dùng cholesterol để tổng hợp

  cholesterol trong máu
24
Cholesterol two acid mat.
-
25

24 25 -> hay dog

Cho
agocr bien ↓ Choo man
1

Pt atira to ,
qua/chic , Kopaic ->

Rosi hap the , Id sink how

No hap the policie APT , Eichdian
fo  Là copolymer của styren &
↓ side effect i ko
vao
divinylbenzen har citdung
than
 Chứa N bậc IV
,

ti cho chi tacdung

 Là nhựa trao đổi anion kiềm ở ,

tien ha
dạng muối clorid .

am

 Dẫn xuất của

Acid mật : Nhan steroid
(Acid glycocholic & taurocholic) + acid polyallylamin với
crosslink là
epichlorohydrin
 Dạng muối HCl
 Là copolymer của
tetraethylene‐
pentamine và
epichlorohydrin

26 27

26 27

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 6
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Resin
koh
Chỉ định
 Tăng lipid huyết do LDL Abot da d enzimt
viet at
 Là thuốc phụ trợ cho statin, acid nicotinic 2. Statin = HMGRI I :

de che
ava

Tác dụng phụ (HMG‐CoA Reductase Inhibitor)

 Ít (do không hấp thu), có thể gây táo bón,

đầy hơi, giảm hấp thu thuốc dùng chung
 Dùng được cho PNCT, trẻ em
28 30

28 Cholesterol do Ht not sit chu year .

8 gar 30
Co-A
ding enzym

Seg
TH
ford! .

actin cholesterd
i HMG‐CoA reductase
trong tổng hợp cholesterol
Statin
TH
Compactin Mevinolin từ Monascus ruber
Cho từ Penicillium citrinum & Aspergillus terreus
Mo↑

nam
Sinli
Akira Endo Oyster mushroom
Spr
Ser H20 vie
↳ chaf

(1976)

Một statin gắn kết với Ái lực trên HMG‐CoA reductase Ức chế HMG‐CoA reductase
HMG‐CoA reductase gấp 10.000 lần cơ chất HMG‐CoA gấp 2 lần mevastatin
lien whi desc
31 32
->
denzym
31 32

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 7
 Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Statin Thede I
Statin

Vòng lacton
plan so whic our

voig
wich
este do M cholesterol nor
get too to Whi rang toc .
Mimic
Thus co Cầu nối
svg lacto phan gig
SpAug gian
Hệ thống 2 vòng
phan atog what
thandatangy e
->
Thủy phân
in vivo

->
↑i li him enzym 1987, FDA chấp thuận Lovastatin,
-> than dai Vony , halogen him is
:

một HMGRI đầu tiên (Merck)

Lead compound
33 34
- Nien chat Hoat chaf

↳and 33 lovastatin t so chan nio

I
chitwong
ging
,
AMG COA ca
ging
.

ch -
34
Aung gian .

acid, andhid (do?, hiem)

OH , NH, NHe Statin Sự thay thế hệ thống 2 vòng
Cho shar j
Moto Phan aic &

when
Id phu
the +1
1 hoa
Ye -> i than no-trai co--wogan
.

co the ply
Sự mở vòng lacton
  tác dụng

ion I
mydar I d Awa

Nhig
cho
tie
con

So
to nhe
lig di Log
halogen Ang ,

Ha)  Tác dụng 6’‐OH  thân nước hơn

  vào TB ngoại biên Hoạt tính 30% tác dụng
  vào TB gan
↳ Rodig nia 35
kém hơn mevastatin của mevastatin 36

do vo0 Co 35 36
gay co , teo, suyci->sy tha .

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 8
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Thiết kế , 55)? Liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR)

Thr mo R
các statin mới I SR , 58 chil Cochat .

 Thay các hệ vòng

 Mở vòng lacton
dank phap , whig
 Statin type 2 can hink two
gian
la gig nhau
-
lain etwire it

quay hiw, hoat

-
Unh sink ho oh
-

Kiểu vòng A
how
Hệ vòng

7‐thế‐
3,5‐dihydroxyheptanoic acid
37
Kiểu vòng B 38

37 manb what .

-
38
on

phamacophone
:

whom ma e
Statin Id do
to Statin

SAR của các statin SAR của statin kiểu vòng A

 Cấu trúc 3,5‐dihydroxycarboxylat (Statin type 1)
I cần thiết cho hoạt tính  chất có
vòng lacton là tiền dược, cần  Vòng decalin cần thiết cho sự gắn
R
thủy phân để có TD vào HMGR, thay bằng cyclohexan
acids 5 dihdracio
,  Cấu hình tuyệt đối của nhóm 3 & làm giảm 10.000 lần TD
acid  Hóa lập thể của nhánh ester
treptanoir 5‐OH phải giống mevastatin,
không cần thiết, nhưng thay bằng
- - -
lovastatin (R,R)
 Thay thế 2 C giữa C5 & hệ thống ether làm giảm TD
Kiểu vòng A
vòng  giảm hoặc mất TD  R2 = ‐CH3  tăng TD (simvastatin)
Hệ vòng  Nối đôi C6‐C7:  hoặc  TD tùy  R1 = ‐OH  thân nước hơn 
statin gắn chọn lọc lên một số loại TB

39 40

39 40

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 9
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Statin với
hệ vòng decalin ↳o bar that Statin
(Type 1)
dang ray
SAR của statin kiểu vòng B
(Statin type 2)
 W, X, Y, Z có thể là: C, N
 n  vòng 5, 6 cạnh
 p‐fluorophenyl không thể cùng
mặt phẳng với vòng thơm (đồng
phẳng làm giảm TD)
 Nhóm thế R là aryl, chuỗi
Kiểu vòng B hydrocarbon, amid, sulfonamid
làm tăng tính thân dầu/ hoạt
tính
no to tin de 41 42
↓d ple 8 Co tap Auggan
41 42

Statin với

Banee
hệ vòng B Here
(Type 2)

Statins exploit the conformational flexibility of HMGR to create a hydrophobic binding pocket near the active site.
(A) Active site of human HMGR in complex with HMG, CoA, and NADP. The active site is located at a monomer‐
monomer interface. One monomer is colored yellow, the other monomer is in blue. Selected side chains of residues
that contact the substrates or the statin are shown in a ball‐and‐stick representation. Secondary structure elements
are marked by black labels. HMG and CoA are colored in magenta; NADP is colored in green. To illustrate the
molecular volume occupied by the substrates, transparent spheres with a radius of 1.6 Å are laid over the ball‐and‐
stick representation of the substrates or the statin. (B) Binding of rosuvastatin to HMGR. Rosuvastatin is colored in

nghich
purple; other colors and labels are as in (A). This Þgure and Figs. 3 and 4 were prepared with Bobscript, GLR, and

A than
POV‐Ray.
↑

43 Istvan et al. (2001) Science 292: 1160‐1164 44

- :
I CHT
43 44
Uk :

CAT con , hidlo

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 10
 hio
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

----eklido
-

--- I

not la
so
lo
Van
Har

PDB ID: 1HW9

Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001)
Science 292: 1160‐1164

PDB ID: 1HW9

Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001) Science 292: 1160‐1164

Complex of the catalytic portion of HMG‐CoA reductase with simvastatin Complex of the catalytic portion of HMG‐CoA reductase with simvastatin
45 46

45 46

Id mant

bi
[
PDB ID: 1HWK
Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001)
I PDB ID: 1HWL
Istvan, E.S., Deisenhofer, J. (2001)
Science 292: 1160‐1164 Science 292: 1160‐1164

Sự gắn kết của atorvastatin & HMG‐CoA reductase Sự gắn kết của rosuvastatin & HMG‐CoA reductase
47 48

47 48

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 11
 Co the cholesterol it lis migic
to hop
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022
-> Digdu tro khi rigw (Do can birt the Chican hig Iv (Ingay) .

mor- Aghin Statin

D Hi
IOg0 Sen
Mm= Statin Giảm LDL
Sinh khả Gắn kết
t1/2
↑↓ tar dug
dụng PO protein HT
A mob Log bat ki
Y Fine
Rosuvastatin 46‐60% 20% 88% 19‐20 giờ
↑

nm=
thc ,
IC50 = 23 nM IC50 = 11 nM IC50 = 28 nM
Hi Atorvastatin 39‐60% 12‐14% 98% 14‐19 giờ

lien dig
-

Pitavastatin 20‐40% 51% > 99% 12 giờ

Fluvastatin 22‐24% 20‐30% 98% 1 giờ
Lovastatin 20‐40% 5% > 95% 3‐4 giờ
Pravastatin 20‐40% 17% 43‐55% 2‐3 giờ

IC50 = 10 nM IC50 = 8 nM IC50 = 5 nM

Simvastatin 28‐45% 5% 95% 3 giờ
Istvan et al. (2001) Science 292: 1160‐1164 49 51

49 51

thust
Statin Cơ chế tác dụng của Statin

Statin Biệt dược Liều (mg) Số lần dùng

Rosuvastatin CRESTOR 5, 10, 20, 40 1
Atorvastatin LIPITOR 10, 20, 40, 80 1
Pitavastatin LIVALO 1, 2, 4 1
Fluvastatin LESCOL 20, 40, 80 (XR) 1 hoặc 2
10, 20, 40, 20 (XR),
Lovastatin MEVACOR 1 hoặc 2
40 (XR), 60 (XR)
Pravastatin PRAVACHOL 10, 20, 40, 80 1
Simvastatin ZOCOR 5, 10, 20, 40, 80 1
52 53

52 53

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 12
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Statin Statin

Tác dụng Tác dụng phụ

 Trị rối loạn lipid huyết do tăng LDL‐C  Nhức đầu, khó tiêu, trung tiện, táo bón…
 Là thuốc hạ LDL‐C nhanh nhất  Độc gan
 Phòng ngừa NMCT, ngừa tái phát đột quỵ  Tổn thương cơ
 Được chứng minh là giảm tỉ lệ tử vong do Chống chỉ định
bệnh mạch vành  Bệnh gan, PNCT
54 55

54 55
*
Dir this quic giv VN ato tink khief
·
anaghe
quayas , no , prion Canti
IR
, nig mat

Atorvastatin Atorvastatin

Action and use

is tarh.
HMG Co‐A reductase inhibitor;
Lipid‐regulating drug. IDENTIFICATION
C66H68CaF2N4O10,3H2O 1209 Higaga was

Content A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

97.0 per cent to 102.0 per cent (anhydrous substance). Comparison atorvastatin calcium trihydrate CRS.
If the spectra obtained in the solid state show differences, dissolve the
CHARACTERS ↳ dien substance to be examined and the reference substance separately in methanol
Appearance cam quar R, evaporate to dryness and record new spectra using the residues.
White or almost white powder. B. Enantiomeric purity (see Tests).
C. Water (see Tests). iore Cait
Solubility Ho? Hun pu
Very slightly soluble in water, slightly soluble in ethanol (96 per cent), D. Ignite. The residue gives reaction (b) of calcium (2.3.1). Filtration may be
practically insoluble in methylene chloride. It shows polymorphism (5.9). necessary in case the residue does not completely dissolve.
56
phi hig agoct
57

56 57

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 13
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Atorvastatin

thi tit klicet

TESTS 3.Fibrat
plut hop i nhi mostrang
Enantiomeric purity: Liquid chromatography (2.2.29).
Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
Cnival Sodium: Maximum 0.4% (anhydrous substance). Atomic absorption spectrometry.
, triglicrid
(nag) Heavy metals (2.4.8): Maximum 20 ppm.
Water (2.5.12): 3.5 per cent to 5.5 per cent, determined on 0.130 g.

ASSAY sk
log cotbat di
Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related substances
with the following modification.
58 63

58 63

Fibrat Fibrat

1962 ko dig
1967
isobutyric  Fibrat đầu tiên cân bằng TD & độc tính
 Là tiền dược của acid clofibric
↓ Lipid lat
↑

 WHO 1978: thuốc  cholesterol 9%

nhưng không giảm biến cố tim mạch mà
con gia tăng tỉ lệ tử vong  không còn
dùng ở US nữa
64 65

64 65

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 14
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Fibrat Fibrat

Tien dro

Tác dụng của fibrat:  VLDL,  TG,  HDL,  cholesterol *

66 67

66 67

Fibrat
Liên quan cấu trúc – tác dụng
 Các fibrat là dẫn xuất phenoxyisobutyric (fibric) acid

Vị trí p: thế Cl,

cyclopropyl mang Cl
  t1/2
dien hor hotgen
I

ADN- delipidhuget ,

Phenoxy
Ester: tiền dược
Fibrates activate PPAR (peroxisome proliferator‐activated
Acid isobutyric: pharmacophore
receptors), especially PPARα (the PPARs are a class of
intracellular receptors that modulate carbohydrate and fat
metabolism and adipose tissue differentiation) 68
Acid fibric
pan Good cer
69

68 69

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 15
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Fibrat Fibrat
Chỉ định
 Tăng triglycerid do VLDL
Tác dụng phụ
 Sỏi mật, viêm gan, viêm cơ, phát ban
Chống chỉ định
PDB ID: 6LX4
Kamata. S. et al. (2020) iScience 23: 101727‐101727
 Suy gan thận, PNCT‐TE, thận trọng khi
X‐ray structure of human PPAR ligand binding phối hợp với statin
domain‐fenofibric acid co‐crystals 70 71

70 71
Hi let chat He dig phoIR
Fenofibrat Fenofibrat

Dirk tirl
Id &
cogding
.
IDENTIFICATIONdiem chai
C20H21ClO4 360.8
Action and use A. Melting point (2.2.14): 79 °C to 82 °C.
C20H21ClO4 360.8 pho hi's ngoai IRS
Fibrate; lipid‐regulating drug. B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
Content Ham leg
98.0 per cent to 102.0 per cent (dried substance). TESTS dirk write
Appearance of solution, Acidity
CHARACTERS Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
Appearance Halides expressed as chlorides (2.4.4): Maximum 100 ppm.
White or almost white, crystalline powder. Sulfates (2.4.13): Maximum 100 ppm, determined on solution S.
Solubility Heavy metals (2.4.8): Maximum 20 ppm.
Practically insoluble in water, very soluble in methylene chloride, slightly Loss on drying (2.2.32): Maximum 0.5 per cent
soluble in ethanol (96 per cent). Sulfated ash (2.4.14): Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g.
ASSAY: Liquid chromatography (2.2.29)
72 73

72 73

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 16
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Gemfibrozil

①
IDENTIFICATION
A. Melting point (2.2.14): 58 °C to 61 °C.
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). C15H22O3 250.3

TESTS
Related substances: Liquid chromatography (2.2.29).
4. Acid nicotinic
Heavy metals (2.4.8): Maximum 20 ppm.
Water (2.5.12): Maximum 0.25 per cent
Sulfated ash (2.4.14): Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g.
ASSAY
ha He
Dissolve 0.200 g in 25 mL of methanol R. Add 25 mL of water R and 1 mL of
titration (2.2.20) using 0.1 M sodium ddan
-Hier chan do dien ther
0.1 M HCl. Carry out a potentiometric
hydroxide. Read the volume added between the 2 points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 25.03 mg of C15H22O3.
Nat 74 75

74 pr chan do (acid-bazel 75
pdice tren nhom acid wa there Cort
tilep giva theo's Nat ta 1 : 1

Acid nicotinic Acid nicotinic

Giả thuyết FFA về

Niacin tác dụng của niacin
Wen‐Liang Song and Garret A. FitzGerald (2013),
Nicotinic acid & vitamin Journal of Lipid Research, 54:2586‐2594.

Ở liều cao, niacin ức chế huy động acid béo từ mô mỡ ngoại biên
76
về gan   tổng hợp và bài tiết VLDL   TG,  LDL,  HDL 77

76 77

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 17
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Acid nicotinic Acid nicotinic

Chỉ định Tác dụng phụ

 Tăng các loại lipoprotein máu (nhất là  Đỏ bừng, ngứa, độc gan
HDL)  Buồn nuôn, nặng thêm bệnh dạ dày,
 Dung nạp kém  là thuốc phụ trợ cho gout,  đường huyết
statin, fibrat, resin Chống chỉ định
 Bệnh gan tiến triển, loét dạ dày, tăng acid
uric huyết, PNCT
78 79

78 79

Ezetimib

5. Ezetimib

(3R,4S)‐1‐(4‐fluorophenyl)‐3‐[(3S)‐3‐(4‐fluorophenyl)‐3‐
hydroxypropyl]‐4‐(4‐hydroxyphenyl)azetidin‐2‐on
80 81

80 81

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 18
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Ezetimib Ezetimib
Tác dụng
 Ngăn hấp thu cholesterol từ lòng ruột 
giảm LDL
 Tác dụng tại ruột, ít tác dụng phụ toàn
thân
Tác dụng phụ
 Tiêu chảy, đau cơ, ho, mệt mỏi
NPC1L1 = Niemann-Pick C1 like
intracellular cholesterol transporter 1

Borja Ibanez & Juan Badimon (2006), Future Lipidology, 1:3, 255‐266 82 83

82 83

Ezetimib

6. Thuốc ức chế PCSK9

Proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9 inhibitors
The CuVIC trial (Effect of Cholesterol Absorption Inhibitor Usage on
Target Vessel Dysfunction after Coronary Stenting) has shown that
ezetimibe with statins, compared with statin monotherapy,
improves functional prognoses, ameliorating endothelial
dysfunction in stented coronary arteries, and was associated with
larger decreases in oxysterol levels.
Susumu Takase et al. (2017), Arteriosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology; 37:350–358

84 85

84 85

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 19
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Enzym PCSK9
Proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9
7. Acid bempedoic
PCSK9 inhibitors
 Alirocumab (PRALUENT), FDA approved 7/2015
 Evolocumab (REPATHA), FDA approved 8/2015
Chỉ định
 Thuốc hàng thứ 2 cho bệnh nhân tăng cholesterol di
truyền nặng, BN xơ vữa ĐM cần giảm LDL không kiểm
soát được bằng ăn uống & statin (tiêm SC)
86 87

86 87

Acid bempedoic Acid bempedoic

(ETC-1002)

 FDA chấp thuận 2/2020, EMA chấp thuận 4/2020

 Cơ chế: là một tiền dược  chất chuyển hóa của acid
bempedoic ức chế enzym ATP‐citrate lyase (ACL) trong quá
trình tổng hợp cholesterol ở gan
 Chỉ định: tăng cholesterol máu (kết hợp với ăn kiêng và statin
(ETC1002-CoA)
cường độ cao) ở người lớn tăng cholesterol máu gia đình dị
hợp tử, bệnh tim xơ vữa ĐM, cần giảm thêm LDL‐C 1. Bilen O, Ballantyne CM (October 2016). "Bempedoic Acid (ETC‐1002): An Investigational Inhibitor of ATP Citrate
Lyase". Current Atherosclerosis Reports. 18 (10): 61.
2. Pathy K (2019). "Bempedoic Acid a Small Molecule Drug Process and Synthesis, Innovation And /Or Advantages,
88 Development Status And /Or Regulatory Status". Surgery & Case Studies. 3. 89

88 89

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 20
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Acid bempedoic Acid bempedoic

Susekov, A.V., Korol, L.A. & Watts, G.F. Bempedoic Acid in the
Treatment of Patients with Dyslipidemias and Statin Intolerance. Ballantyne, C.M., Bays, H., Catapano, A.L. et al. Role of Bempedoic Acid in Clinical Practice.
ACSVL1 = very long‐chain acyl‐CoA synthetase‐1 Cardiovasc Drugs Ther 35, 841–852 (2021). 90 Cardiovasc Drugs Ther 35, 853–864 (2021). 91

90 91

Citrat Citrat
CoA

CoA

8. Omega‐3

Structure of the human ATP citrate lyase

holoenzyme in complex with citrate,
coenzyme A and Mg.ADP – PDB ID: 6QFB
Verschueren, K.H.G et al. (2019) Nature 568: 571‐575

92 94

92 94

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 21
Bài giảng Hóa Dược 2 04/09/2022

Omega‐3 Omega‐3

Acid béo không bão hòa đa n‐3

Ester ethyl của omega‐3

95 96

95 96

Thank you!

Email: mthtan@ump.edu.com
Website: http://maithanhtan.com
Facebook: http://www.facebook.com/maithanhtan

97

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc trị rối loạn lipid máu ‐ 22