4/18/23

MỤC TIÊU HOC TẬP

— Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, TDKMM và áp

Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu
dụng điều trị của các thuốc ảnh hưởng đến hấp thu và thải

trừ lipid máu: chất tạo phức với acid mật, ezetimib

— Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, TDKMM, áp

dụng điều trị của các thuốc ảnh hưởng đến sinh tổng hợp

lipid: dẫn xuất của acid fibric, statin

ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG

Thành phần Lipid máu
Lipid Mật độ Kích thước

Chylomicron TG >> CE Thấp Lớn

VLDL TG > CE

IDL CE > TG

LDL CE >> TG

HDL CE > TG Cao Nhỏ

3 4

1
 4/18/23

ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG

— Rối loạn lipoprotein máu ???

Tăng 1% HDL-C Giảm 1% LDL-C
→ giảm 3% → giảm 1%
nguy cơ bệnh nguy cơ bệnh Tăng nồng độ cholesterol toàn phần,
tim mạch tim mạch LDL-C và triglycerid trong máu

Giảm nồng độ HDL-C trong máu

5 6

ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG

— Các nhóm thuốc điều chỉnh RLLPM

Tổng hợp Ức chế hấp thu lipid Giảm tổng hợp lipid
(HMG-CoA
reductase)
Nội sinh (Gan)
Các resin (cholestyramin,
Lấy từ máu (LDL Acid nicotinic
colestipol, colesevelam)
receptor)
Cholesterol
Ezetimib Dẫn xuất của acid fibric

Ngoại sinh (Ruột) Thức ăn Các statin

7 8

2
 4/18/23

ĐẠI CƯƠNG Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid
Ngoại sinh Nội sinh

Resin tạo phức với acid mật

Ezetimib

9 10

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID
Resin tạo phức với acid mật Resin tạo phức với acid mật

Thế hệ cũ Thế hệ mới

Cholestyramin (thuốc bột) Colesevelam (viên nén)

Colestipol (thuốc bột, viên

nén)

11 12

3
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID

Resin tạo phức với acid mật Resin tạo phức với acid mật

— Cholesterol – nguyên liệu tổng Cơ chế tác dụng

hợp acid mật —Tác dụng trực tiếp: tạo phức với acid mật →
— Enzym tham gia tổng hợp acid giảm nhũ tương hóa lipid → giảm hấp thu lipid
mật có cơ chế điều hòa ngược
—Tác dụng gián tiếp
— Acid mật nhũ tương hóa lipid
— Làm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật
→ hấp thu lipid
— Làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào
— Acid mật có chu trình gan-ruột

13 14

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID

Resin tạo phức với acid mật Resin tạo phức với acid mật

— Tác dụng trên các thông số lipid máu Dược động học
– Tác dụng hạ LDL-C — Đường uống

• Phụ thuộc liều — Không hấp thu

• Bắt đầu có tác dụng sau 4–7 ngày
• Tác dụng tối đa sau 2 tuần
– Làm tăng HDL-C
– BN có nồng độ TG bình thường có thể tăng TG thoáng qua
sau trở lại bình thường 15 16

4
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID

Resin tạo phức với acid mật Resin tạo phức với acid mật

Tác dụng không mong muốn: Tác dụng không mong muốn:

Thuốc không được hấp thu → tương đối an toàn Cholestyramin

Colesevelam
Colestipol
— RL tiêu hóa: đầy hơi, khó tiêu, táo bón

— Làm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K) Tăng triglycerid máu + Chưa đủ dữ liệu

Giảm hấp thu vitamin K → giảm tổng hợp 1 số yếu tố đông máu → Rối loạn tiêu hóa + Ít
xuất huyết nếu dùng kéo dài
— Có thể tạo phức với 1 số thuốc (các thiazid, digoxin, warfarin,
Tương tác với sự hấp thu của vitamin
+ Ít
tetracyclin) → uống các thuốc khác trước 1h hoặc sau 3-4h uống resin tan trong dầu hoặc các thuốc khác
17 18

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID
Resin tạo phức với acid mật EZETIMIB

Chỉ định Chống chỉ định

— Hỗ trợ điều trị tăngTăng

Typ lipoprotein — Quá mẫn
cholesterol Tăng lipid
máu không
I đáp ứng Chylomicron
hoàn toàn — Sỏi mật,
TC tắc
↑ nghẽn đường
TG ↑↑↑ mật
với chế
IIađộ ăn LDL hoàn toàn
TC ↑↑ TG
— Rối loạn
IIa
IIb lipoprotein LDL,
III
máuVLDL
typ
IDL
— Tăng TC
TG↑↑máu nặngTG(≥↑ 400
mg/dL)TC ↑↑ TG ↑↑
Ezetimib
— Cholestyramin:
IV ngứa liên quan
VLDL TC ↑ PNCT vàTGcho
— Thận trọng: ↑↑ con
đến tắc
V nghẽnChylomicron
đường mật và VLDL bú TC ↑↑ TG ↑↑↑
một
Chú phần bình thường
thích: ↑ tăng

19 20

5
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID
EZETIMIB EZETIMIB
Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng
— Tác dụng trực tiếp: ức chế hoạt động của protein vận

chuyển sterol trên thành ruột non (Niemann-Pick C1-

Like 1 - NPC1L1) → giảm hấp thu cholesterol
— Tác dụng gián tiếp

— Làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào

21 22

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID
EZETIMIB EZETIMIB

Tác dụng trên các thông số lipid máu Dược động học

— Tác dụng hạ LDL-C: đơn trị liệu hoặc phối hợp với statin — Đường uống

— Ít ảnh hưởng đến nồng độ TG và HDL-C — Không tan trong nước, liên hợp với glucuronid tại ruột non và

được vận chuyển về gan thông qua chu trình gan-ruột

— Thải trừ chủ yếu qua phân

— Thời gian bán thải: 22 giờ

— Resin tạo phức với acid mật ức chế hấp thu ezetimib → không

uống đồng thời 2 thuốc này

23 24

6
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID
EZETIMIB EZETIMIB

Tác dụng không mong muốn: CHỈ ĐỊNH CHỐNG CHỈ ĐỊNH
— Tăng cholesterol máu, thường — Quá mẫn
— RL tiêu hóa
phối hợp với statin — Suy giảm chức năng gan trung
— Đau đầu, mệt mỏi
— Ezetimib đơn trị liệu trong tăng bình và nặng
— Đau cơ cholesterol máu khi không dung

— Hiếm: quá mẫn (ngứa, phù mạch, sốc phản vệ), viêm gan… nạp statin

— Phối hợp với statin trong dự

— Rất hiếm: viêm tụy, viêm túi mật, giảm tiểu cầu, tăng
phòng biến cố tim mạch
creatin kinase, tiêu cơ…
— Hỗ trợ tăng phytosterol máu có
tính chất di truyền
25 26

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID Dẫn xuất của acid fibric

Thuốc làm giảm

tổng hợp lipid
Fibrat

Bezafibrat Ciprofibrat Fenofibrat Gemfibrozil Pemafibrat

Dẫn xuất của
Dẫn xuất statin
acid fibric

27 28

7
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
Dẫn xuất của acid fibric Dẫn xuất của acid fibric
Dược động học
Triglycerid — Đường uống
HDL-C
Giảm TG máu
LDL-C — Hấp thu nhanh, thức ăn làm tăng hấp thu
Cơ chế Tăng HDL-C
- ↑ oxy hoá ở các mô Cơ chế — Thải trừ qua thận
- Tác dụng thay đổi
- ↑ số lượng của - ↑ số lượng apo AI và apo
lipoprotein lipase (LPL) (giảm, không ảnh hưởng — Thời gian bán thải có sự khác biệt giữa các fibrat, thay đổi
AII – thành phần cấu trúc
- ↓ nồng độ apo CIII – yếu của HDL hoặc tăng)
tố ức chế hoạt động của từ 1,1h (gemfibrozil) tới 20h (fenofibrat)
LPL
— Gemfibrozil qua được hàng rào nhau thai

29 30

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
Dẫn xuất của acid fibric Dẫn xuất của acid fibric
Tác dụng không mong muốn: dung nạp tốt — Chỉ định
— Rối loạn tiêu hóa — Rối loạn lipoprotein máu, ưu tiên lựa chọn sử dụng trong tăng TG

— Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng — Tăng hỗn hợp khi statin không có hiệu quả

— Viêm tuỵ — Phối hợp với statin trong dự phòng biến cố tim mạch

— Mệt mỏi, nhức đầu, thiếu máu — Chống chỉ định

— Đau cơ, tiêu cơ vân (gemfibrozil): tăng nguy cơ khi — Quá mẫn

— Chức năng thận giảm — Giảm chức năng gan, suy thận, sỏi mật, viêm tuỵ cấp (ngoại trừ VTC

— Phối hợp với statin do tăng TG máu nặng)

— Tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm — PNCT, cho con bú

— Tăng nguy cơ hình thành sỏi mật (clofibrat) 31 — TE < 10 tuổi 32

8
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
STATIN STATIN

Thuốc điều trị RLLPM hiệu quả nhất hiện nay

Biệt dược Tên chung quốc tế Statin có cấu

trúc tương tự
Mevacor Lovastatin HMG-CoA

Zocor Simvastatin
Ức chế cạnh trạnh
Pravachol Pravastatin với HMG-CoA
Lescol Fluvastatin
Giảm tổng hợp
Lipitor Atorvastatin cholesterol tại
gan
Crestol Rosuvastatin
Livalo Pitavastatin Tăng tổng hợp
LDL-C receptor
33 34

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
STATIN STATIN

Statin mạnh Statin trung bình Statin yếu

(giảm ≥ 50% LDL-C ban (giảm 30-50% LDL-C ban (Giảm < 30% LDL-C ban
đầu) đầu) đầu)

↓↓ LDL-C
Lipid máu

• Xuất hiện tác dụng sau 2 tuần Atorvastatin 40 mg Atorvastatin 10-20 mg Simvastatin 10mg
Rosuvastatin 20 mg Rosuvastatin 5-10mg Pravastatin 10-20mg
• Tác dụng tối đa sau 4 – 6 tuần
↓ TG • Tác dụng trên LDL- C, TG phụ
Simvastatin 20-40mg Lovastatin 20mg
Pravastatin 40mg Fluvastatin 20-40mg
thuộc statin và liều dùng
↑ HDL-C Lovastatin 40mg
Fluvastatin XL 80mg
Pitavastatin 1mg

Fluvastatin 40 mg
Pitavastatin 2-4mg
35 36

9
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
STATIN STATIN

Dược động học

Tác dụng khác

Cải thiện chức năng — Đường uống

nội mạc
Ổn định mảng XVĐM
Chống viêm, chống
huyết khối, chống oxh
Chống XVĐM — Chuyển hóa qua gan lần đầu
Giảm nguy cơ NMCT
— Thải trừ qua mật → phân
Giảm huyết áp
Chống loãng xương ??? — Thời gian bán thải: 1 – 4h, ngoại trừ atorvastatin và
……
rosuvastatin là 20h và simvastatin là 12h

Tăng mật độ xương

Tổng hợp cholesterol tại gan mạnh nhất trong khoảng nửa đêm đến 2h
sáng → các statins có t1/2 ≤ 4h nên được uống vào buổi tối
37 38

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
STATIN STATIN
Định lượng hoạt độ
Tác dụng không mong muốn
Nhiễm transaminase trước và
độc gan
trong quá trình điều trị
Nhẹ Nặng

Nhiễm độc gan Đau cơ, tiêu cơ vân • Định lượng CK trước, trong quá
- Phát ban
- RL tiêu hóa (buồn nôn, trình điều trị
tiêu chảy, đầy hơi…) Bệnh
• Không dùng đồng thời với:
- Mệt mỏi, mất ngủ… - Phụ thuộc liều cơ
- Phụ thuộc liều - ↑ CK huyết thanh > 5 lần gemfibrozil, cyclosporin, KS
- ↑ transaminase huyết - Yếu tố ức chế chuyển
thanh > 3 lần hóa statin → ↑ nguy cơ macrolid, azol chống nấm, ức
- Định lượng ALT, AST - Định lượng CK chế tổng hợp protease HIV,….
39 40

10
 4/18/23

THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
STATIN STATIN
Chỉ định Chống chỉ định Trẻ em

•RLLPM: ↑ cholesterol
•Quá mẫn •Một số statin được CĐ
máu, RLLPM hỗn hợp, ↑
TG máu •PNCT và cho con bú cho TE bị tăng
•Dự phòng tiên phát và •Bệnh gan hoạt động cholesterol máu gia
thứ phát tai biến tim
mạch ở BN tăng hoặc transaminase đình dị hợp tử
cholesterol máu huyết thanh tăng dai •Atorvastatin, lovastatin
•Dự phòng tai biến tim
mạch ở người bệnh dẳng mà không giải và simvastatin có thể
ĐTĐ thích được CĐ cho TE ≥ 11 tuổi
•Làm giảm tiến triển xơ
vữa mạch vành trên BN •Pravastatin có thể CĐ
tăng cholesterol máu cho TE ≥ 8 tuổi
có tiền sử bệnh mạch
vành
41 42

THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ RLLPM

Thuốc LDL HDL TG 1. Chế độ ăn thích hợp

Statin ↓↓↓↓ ↑↑ ↓↓ 2. Điều trị nguyên nhân gây tăng lipoprotein máu

Fibrat ↓ ↑↑↑ ↓↓↓↓ 3. Giảm hoặc chấm dứt các nguy cơ gây tăng lipoprotein máu

Resin tạo phức 4. Tăng cường hoạt đông thể lực.

↓↓↓ ↑ ↑
với acid mật 5. Dùng thuốc riêng rẽ hoặc phối hợp các thuốc có cơ chế khác nhau

Ezetimib ↓ - - 6. Thường xuyên theo dõi hiệu quả điều trị và TDKMM do thuốc gây ra

43 44

11
 4/18/23

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP

Fibrat Fibrat
- Có lợi với BN - Gemfibrozil: tăng nguy
cơ tiêu cơ vân
tăng lipid máu
phối hợp không - Fenofibrat: phối hợp tốt
với statin trong điều trị
dung nạp statin tăng lipid máu phối hợp
- Tăng nguy cơ - Giảm TDKMM trên cơ:
sỏi mật giảm liều statin khi phối
Resin tạo hợp với fibrat
phức với Statin
acid mật

45 46

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP

Statin phối
hợp với
resin làm
giảm 20-30%
LDL-C so với
dùng statin
Statin CCĐ với PNCT nên sản phẩm
đơn trị liệu
phối hợp không nên sử dụng cho
phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nếu
không dùng kèm với các biện pháp
Statin uống trước 1h hoặc ít nhất 2h sau uống resin để tránh thai
đảm bảo hấp thu
47 48

12
 4/18/23

49

13