Hóa Dư C

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
MÔN HỌC: HÓA DƯỢC
PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA THUỐC

TRONG CƠ THỂ
(DRUG METABOLISM)
Giảng viên giảng dạy: Học viên thực hiện:
 PGS.TS. NGUYỄN ĐẠI HẢI  LÂM THỊ THÚY KIỀU
 MSHV: 21803003
 Lớp: Cao học Hóa hữu cơ 2021
Nội dung
• Giới thiệu
1
• Lịch sử phát triển
2
• Chuyển hóa thuốc (chức năng, vị trí, enzyme chuyển hóa)
3
• Các phản ứng chuyển hóa thuốc (pha I, II, họ CYP450)
4
• Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ chuyển hóa thuốc
5
• Cảm ứng và ức chế enzym chuyển hóa
6
• Vai trò của nghiên cứu chuyển hóa trong việc tìm kiếm thuốc
7
11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 2
1. Giới thiệu
Hấp thu Phân bố
Hành trình của (Absorption) (Distribution)
thuốc như thế
nào trong cơ
thể chúng ta?
Thuốc
Thải trừ Chuyển hóa

(Excretion) (Metabolism)
Sơ đồ 1. Các quá trình Dược động học

(Pharmacokinetics) của thuốc [2]
1. Giới thiệu
Ý nghĩa của việc làm
ngắn thời gian hoạt
động của thuốc
Hiểu được về hoạt Tương tác thuốc-thuốc
động dược lý và hoạt phức tạp gây ra bởi sự
động độc chất của cảm ứng/ức chế enzym
thuốc chuyển hóa
Tầm quan trọng

của việc nghiên
cứu chuyển hóa
thuốc

2. Lịch sử phát triển [1]
1947, xuất
bản cuốn
1931, công bố sách
cấu trúc “Detoxication
glucuronic acid metabolism”
và vai trò của
glucuronic trong
chuyển hóa Sau 1950s,
borneol chuyển hóa
1942, chuyển thalidomit,
hóa TNT sulfonamit,
(Trinitrotoluene benzen, anilin,
) liên quan đến axetanilit,
độc tính trong phenacetin,
Đặt nền móng bom đạn stilbesterol
Hình 1. Nhà hóa sinh người xứ Wales nghiên cứu
Richard Tecwyn Williams chuyển hóa của
(1909-1979) xenobiotic
3. Chuyển hóa thuốc [2],[4],[5]
 Chuyển hóa thuốc (biến đổi sinh học của thuốc): Sự biến đổi
hóa học của thuốc trong cơ thể dưới tác dụng của enzyme.
Enzym chuyển hóa
Thuốc Chất chuyển hóa
(Chất không phân (Chất phân cực/không
cực/tan trong lipid) tan trong lipid)
 Chuyển hóa là quá trình khử độc của cơ thể đối với thuốc.
Bảng 1. Kết quả biến đổi sinh học của thuốc
Thuốc Chất chuyển hóa Ví dụ
Có hoạt tính Không có hoạt tính Morphine, chloramphenicol
Có hoạt tính Có hoạt tính tốt hơn Phenacetin
Không có hoạt tính Có hoạt tính Levodopa (tiền thuốc)
 Vị trí và enzyme chuyển hóa thuốc:

Hệ thần kinh trung ương:
Huyết thanh: esterase monoaminoxydase,
decarboxylase
Gan: chứa hầu hết

Mô cơ
enzym (CYP450)
Phổi: oxydase
Mật
Thận
Vi khuẩn ruột: reductase, Niêm mạc ruột: protease,
decarboxylase lipase, decarboxylase
Hình 2. Vị trí và enzyme chính xúc tác cho chuyển hóa thuốc
 Chuyển hóa thuốc được phân thành 2 pha:

Pha I Pha II
Phản ứng liên hợp giữa thuốc hoặc chất chuyển hóa ở
Phản ứng gắn nhóm chức ưa nước
pha I với chất nội sinh ưa nước.
(-OH, -SH, -COOH, -NH) lên cấu trúc của thuốc. Xúc tác: Transferase
Enzym: Oxydase Phản ứng bao gồm:
Phản ứng bao gồm: Glucuronid hóa
Hdroxyl hóa: mạch thẳng, vòng Sulfat hóa
Liên hợp glutathione
Oxi hóa:
Liên hợp amino acid
 Dealkylation (O, N, S) Methyl hóa
 Deamination Acetyl hóa
 Oxi hóa N và S
Khử: nitro, azo, carbonyl
Thủy phân: ester, amide, epoxide

 Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:
Hấp thu
Sinh chuyển hóa
Thải trừ
Pha I Pha II
A
(Tan B (Tan
trong A B trong
mỡ) C C nước)
D D
Hình 3. Các con đường chuyển hóa của thuốc trong cơ thể
Ví dụ: Sự Hấp thu Sinh chuyển hóa Thải trừ

chuyển hóa của Pha I Pha II
paracetamol
2% Glucuronidation
90% Sulfation
Paracetamol 5-
CY 9%
P4
50 Glutathione
conjugation
Hình 4. Sự chuyển hóa
của paracetamol ở gan
N-acetyl p-benzoquinone imine
(NAPQI) -> hoại tử tế bào gan
4. Các phản ứng chuyển hóa thuốc [2],[4],[5],[7],[8]
Phản ứng thủy phân Phản ứng oxy hóa

• Esters, amides, epoxides and • Aromatic moieties, Olefins
arene oxides by epoxide hydrase • Benzylic & allylic C atoms
and α-C of C=O and C=N
• At aliphatic and alicyclic C
PHA I
• Oxidation of alcohols and
PHA II (Hình thành aldehydes, Miscellaneous
(Liên hợp) nhóm chức) • C-Heteroatom system
 C-N (N-dealkylation, N-
oxide formation, N-
Phản ứng liên hợp
• Glucuronic acid CHUYỂN hydroxylation)
 C-O (O-dealkylation)
• Sulfate, Glycine and other AA HÓA THUỐC  S-dealkylation
• Glutathione or mercapturic acid
 S-oxidation,
• Acetylation, Methylation
Phản ứng khử desulfuration
• Aldehydes and ketones
Hình 5. Tóm tắt các phản ứng • Nitro and azo
chuyển hóa thuốc ở pha 1 và pha 2 • Miscellaneous
4.1. Các phản ứng ở pha I [2],[4],[5],[7]
 Phản ứng hình thành nhóm chức: Biến đổi thuốc thành chất chuyển hóa phân
cực bởi hình thành nhóm chức -OH, -COOH, -SH, -NH 2
 Thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt
tính, hoặc trở nên có hoạt tính.
Phản ứng chính ở pha 1 Ví dụ

Oxy hóa
Phenylbutazone Oxyphenbutazone
1 Phản ứng oxy hóa (có hoạt tính) (có hoạt tính)
Thủy phân
Acetylcholin Cholin + acid acetic
2 Phản ứng thuỷ phân
(có hoạt tính) (không hoạt tính)
Khử
3 Phản ứng khử Prontosil Sulfanilamid
(không hoạt tính) (có hoạt tính)

2 hệ thống enzym chuyển hóa cho các phản ứng ở pha I:

1) Microsomal Mixed Function 2) Non-cytochrome oxidizing
Oxydase (MFO): enzyme:
•Cytocrom P450 (CYP450) •Xanthine oxydase
•Flavin - containing •Alcohol/aldehyde dehydrogenase
monooxygenases (FMO) •Epoxide hydrolase
•NADPH - quinone
oxidoreductase (NRO)
(NADPH = Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)

4.1. Các phản ứng ở pha I
Họ enzym Cytochrom P (CYP) [4-6]
 Hơn 50 loại, thuộc nhóm monooxygenase, có ở gan, tim, phổi, thận

 CYP450: nhóm enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốc ở pha I ở gan
Hấp thụ ở
450 nm
Hình 6. Cấu trúc của
enzyme CYP450

 Phân loại dựa trên mức độ tương đồng của protein (amino acid)
 Ý nghĩa tên enzyme CYP, ví dụ:
Họ enzyme (chữ số 1,2,3);
VD: số 1 là >40% amino acid
tương đồng
In nghiêng: font
Chữ số, khi hơn 1
thông thường
của enzym
CYP1A2 phân họ enzyme được
tìm thấy
Phân họ enzym (chữ cái
Viết tắt của A, B, C, D, E);
Cytochrom P Ví dụ: chữ A là 40-55%
amino acid tương đồng
Hàm lượng của các % thuốc được chuyển hóa

 Enzym chủ lực trong enzyme CYP trong gan bởi các enzyme CYP
nhóm CYP450:
CYP1A2, CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6.
 CYP3A4 chuyển hóa
phần lớn các thuốc,
sau đó là CYP2D6.
Hình 7. Vai trò của các enzym CYP

trong chuyển hóa thuốc ở gan
4.1. Các phản ứng ở pha 1
Bảng 2. Các enzyme CYP và thuốc được chuyển hóa bởi chúng [4-6]
CYP Thuốc được chuyển hóa

1A1 Caffeien, Testosterone, Warfarin
1A2 Acetaminophen, Caffeien, Phenacetin, Warfarin
2A6 Estradiol, Testosterone
2B6 Cyclophosphamide, Erythromycin, Testosterone
Acetaminophen, Tolbutamide, Hexobarbital, Warfarin, Phenytoin,
2C
Testosterone, Zidovudine
2E1 Acetaminophen, Caffeien, Chlorzoxazone, Halotthane
2D6 Acetaminophen, Codeine, Debrisoquine
Acetaminophen, Caffeien, Carbamazepine, Codeine, Cortisol,
3A4 Erythromycin, Cyclophosphamides, Warfarin, Phenytoin, Testosterone,
11/13/2022 Halothane, Zidovudine
Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 17
4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

 Phản ứng phổ biến nhất
 Xúc tác bởi các enzym oxy hóa MFO, đặc biệt là CYP450
 Đòi hỏi NADPH và O2, theo phác đồ sau:
Cơ chất (R-OH)
Cơ chất (RH) oxy hóa
CYP450
O2 H2O
NADPH + H+ NADP+
(NADPH = Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)
Hình 8. Phác đồ phản ứng chuyển hóa thuốc dạng oxy hóa ở pha 1

Cơ chất RH phản ứng với
CYP450(Fe3+) tạo phức hợp
RH-P450(Fe3+)
Phức hợp RH-P450(Fe3+) nhận 1

e từ NADPH, bị khử thành
RH-P450(Fe2+)
RH-P450(Fe2+) phản ứng với 1

O2 và 1 e thứ 2 từ NADPH tạo
thành phức hợp oxy hoạt hóa
1 O được giải phóng, tạo H2O; 1

O thứ 2 sẽ oxy hóa RH → ROH,
tái tạo CYP450 Sơ đồ 2. Sự oxy hóa thuốc của cytochrome P450 [3]


Khử alkyl • Phản ứng chung: RNHCH3 → R-NH2 + CH2O
(N, O, S) • VD: Imipramin, diazepam, morphin, codein
• Phản ứng chung: R-NH2 → RNHOH
Oxy hóa N, S
• VD: Clorpheniramin, dapson
• Phản ứng chung:

Khử amin
• VD: Diazepam, amphetamin
Hydroxyl hóa • Phản ứng chung:
mạch thẳng,
vòng • VD: Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam

 N-dealkylation: RNHCH3 → R-NH2 + CH2O


 O-dealkylation:


 S-dealkylation:
Sulhydryl


 Deamination:


 N-oxy hóa: Xảy ra hầu hết amin bậc 1, 2, amin vòng; hình thành
hydroxylamine
R-NH2 → RNHOH
Anilin


 N-oxy hóa:
Liên hợp N-hydroxylamide

N-hydroxylamide - sulfat có độc tính khi
nhóm sulfat rời đi
Gây độc tính


 S-oxy hóa: bởi Flavin monooxygenase Sulfinyl
Sulfoxide


 Hydroxyl hóa mạch thẳng:
 Chủ yếu xảy ra tại nguyên tử C cuối cùng ω hoặc áp cuối (ω-1).
 Cũng xảy ra ở C gần C sp, sp2.
Cách xác định ω-C
C sp: C=C, C=O

C sp2: =C=, C≡C
Cách xác định C sp, sp2 Vị trí xảy ra hydroxyl hóa mạch thẳng

 Hydroxyl hóa mạch vòng:
 Vòng ít nhóm thế sẽ ưu tiên bị oxy hóa, tại nguyên tử C ít bị cản trở nhất


• Vòng mang nhóm cho electron sẽ bị oxy hóa tốt hơn, vòng mang nhóm hút
e không ưu tiên hydroxyl hóa


3
2
1

4.1.1 Phản ứng oxy hóa: Deoxyguanosine
 Epoxide hóa mạch vòng:


 Epoxide hóa alkene:

4.1.2 Phản ứng thủy phân:

 Các este, amid bị thủy phân bởi các enzyme esterase, amidase có trong
huyết tương, gan, thành ruột, thận.
 Rất hữu ích đối với tiền thuốc, bị thủy phân tạo ra dạng có hoạt tính của
thuốc
Este - Phản ứng chung: R1COOR2 → R1COOH + R2OH

- VD: Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat
Amid - Phản ứng chung: RCONHR1 → RCOOH + R1NH2

- VD: Procainamid, lidocain, indomethacin


• Liên kết ester yếu hơn liên kết
amide nên nhanh chóng bị thủy
phân bởi enzym esterase.
• Độ hoạt động của liên kết ester và
liên kết amide phụ thuộc vào độ
dương điện của C carbonyl.
Giải thích: Nguyên tử N có độ âm
điện nhỏ hơn O, nên hút e về phía nó
yếu hơn O. Do đó, C carbonyl gắn
vào O sẽ dương điện hơn, sẽ hoạt Sự tấn công nucleophilic của OH-
động hơn cho sự tấn công của H2O trên ester và amide
khi thủy phân. (Ester dễ thủy phân hơn amide)
Long duration of anesthhetic


• Amide bền thủy phân hơn ester, 1 lượng lớn thuốc chứa amide có thể
thải trừ không biến đổi


• Ester/amide có chướng ngại lập thể, bị thủy phân chậm hơn, phần lớn có
thể thải trừ không biến đổi


 Tiền thuốc được hoạt hóa nhờ enzym thủy phân: Tại sao Dipifevrine
được điều chế?
 Andrenaline: phân cực,
khó thấm
 Dipifevrine: ưa béo, dễ
thấm, tác dụng tại chỗ
 Andrenaline có hiệu
ứng andrenergic, hoạt
động như chất dẫn
truyền thần kinh. Gây
ra tác dụng phụ: tăng
huyết áp, nhịp tim,
Dipifevrine: di-terbutylcarboxy Sau khi bị thủy phân
giãn phế quản.
ester, ưa béo nên dễ thấm qua thành dạng hoạt động
màng giác mạc Andrenaline
4.1.3 Phản ứng khử:

Khử các dẫn xuất của nitro, azo, carbonyl (andehit, xeton) bằng các enzym
nitroreductase, azoreductase, carbonylreductase,…
• Phản ứng chung: RN=NR1 → RNH-NHR1 → RNH2 + R1NH2
Khử Azo
• VD: Prontosil, tartrazin
• Phản ứng chung: RNO2 → RNO → RNHOH → R-NH2

Khử Nitro
• VD: Nitrobenzen, dantrolen
• Phản ứng chung:

Khử
Carbonyl
• VD: Methadon, naloxone


 Khử Nitro: bằng enzym nitroreductase
Nitrochloromethylbenzindoline (NitroCBI)

 Khử Azo: bằng enzym azoreductase


 Khử Carbonyl: bằng enzym carbonylreductase
Doxorubicin

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
• Sự liên hợp bằng các nhóm chức hóa học (-OH, -COOH, -SH, -NH 2) của
thuốc hoặc chất chuyển hóa ở pha 1 với chất nội sinh (acid glucuronic,
sulfat, glycin, glutathion,…) tạo thành các phức hợp không còn hoạt tính,
phân cực hơn, dễ tan trong nước và dễ thải trừ ra khỏi cơ thể.
Phản ứng liên hợp ở pha 2
1 Liên hợp glucuronic
2 Liên hợp sulfat
3 Liên hợp glycine
4 Liên hợp glutathion
5 Liên hợp acetyl hóa
6 Liên hợp methyl hóa
4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
Gluconic acid Glutathione Sulfate Glycine
Acetyl CoA
S-adenosylmethionine (SAM)
Hình 9. Cấu trúc các chất nội sinh tham gia phản ứng liên hợp ở pha II
11/13/2022 45
4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
4.2.1. Liên hợp với glucuronic

 Con đường chuyển hóa quan trọng của các thuốc có nhóm –OH, -COOH
như chloramphenicol, aspirin, phenacetin, morphine, metronidazole,…
 Chất nội sinh: Uridine Diphosphate - α-D-Glucuronic Acid (UDPGA)
 Enzym: UDP-Glucuronosyl Transferase (UGT)
 Sản phẩm liên hợp glucuronide chủ yếu được bài tiết qua mật, cũng có thể
bị thủy phân bởi vi khuẩn ruột, tái hấp thụ làm kéo dài thời gian tác dụng
của thuốc (phenolphthalein, thuốc tránh thai đường uống)

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

 Cơ chế liên hợp
X- glucuronide:
(X=O, N, S)
UDPGA

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ: Morphine chủ yếu chuyển hóa bằng liên hợp O-glucuronide

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

 Cơ chế liên hợp
C- glucuronide:
UGT
UDPGA

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ: Liên hợp C- glucuronide
UGT

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
4.2.2. Liên hợp với acetyl

 Con đường chuyển hóa quan trọng đối với thuốc chứa nhóm amin như các
amin bậc 1 thẳng hay vòng, amino acid, sulfonamide, isoniazid,
hydralazine,…
 Chất nội sinh: Acetyl-Coenzyme A
 Enzym: N-acetyl transferase (NAT)
 Sản phẩm liên hợp acetyl-sulfonamide trở nên khó tan trong nước, kết
thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

• Cơ chế:

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ:

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ: Chất chuyển hóa có hoạt tính
Amin bậc 2, bậc 3

không liên hợp acetyl

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ: Chất chuyển hóa có độc tính
Isoniazid

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ: Chất chuyển hóa có độc tính
Ít tan trong nước hơn

Sulfathiazole, kết tủa
trong nước tiểu, gây tinh
thể niệu, suy thận

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
4.2.3. Liên hợp với sulfat

 Con đường chuyển hóa chính đối với các phenol, cũng xảy ra với ancol,
arylamin, hợp chất N-hydroxyl như α-methyldopa, albuterol, terbutaline,
acetaminophen, phenacetin,…
 Chất nội sinh: 3’-phosphoadenosine-5'-phosphosulphate (PAPS)
 Enzym: Sulfotransferase (SULT) có ở gan, thận, ruột, mô khác
 Liên hợp sulfat có thể bị thủy phân bởi các enzyme sulfatase; đối với các N-
hydroxylamide, liên hợp sulfat có thể gây nhiễm độc gan và gây ung thư.

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Cơ chế:
• Bước 1: Hoạt hóa sinh học các sulfat bởi enzyme ATP sulforylase tạo thành
coezyme 3’-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate (PAPS).
ATP = adenosine-5'-triphosphate
PPi = pyrophosphate = Diphosphate

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

• Bước 2: Chuyển nhóm sulfat từ coenzyme PAPS sang thuốc bằng sự tấn
công nucleophile.

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ:

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

• Liên hợp N-hydroxylamide
- sulfat có độc tính N-OXH
N-hydroxylamide

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

• Liên hợp N-hydroxylamide
- sulfat có độc tính khi nhóm
sulfat rời đi

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
4.2.4. Liên hợp với glutathione

 Con đường trao đổi chất phụ nhưng
quan trọng để loại bỏ các hợp chất có
khả năng gây độc tính như paracetamol
 Chất nội sinh: Glutathione (GSH)
 Enzyme: Glutathione S-Transferase
(GST) Glutathione (GSH)
 Chất liên hợp glutathione → bài tiết

qua mật
4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

• Xảy ra đối với thuốc hoặc chất chuyển hóa có xu hướng hút hoặc thu nhận
electron.

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

Ví dụ: chuyển hóa của
paracetamol

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

• Chất chuyển hóa arene oxide khi gắn với nucleophile nội sinh (protein, DNA,
RNA) tạo ra độc tính. Bằng liên hợp với glutathione có thể khử độc.
GSH
11/13/2022 Được
Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A khử độc 66
4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]

• Chuyển hóa của arene oxide:
Arene oxide

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
4.2.5. Liên hợp với methyl

 Phản ứng methyl hóa ít quan trọng đối với thuốc, nhưng quan trọng hơn đối
với sinh tổng hợp (ví dụ, adrenaline, melatonin) và bất hoạt (ví dụ,
histamine)
 Chất nội sinh: S-adenosylmethionine (SAM)
 Enzym: Methyltransferase (MT)
 Chất chuyển hóa được tạo thành không phân cực hoặc không tan trong
nước, có thể có hoạt tính bằng hoặc lớn hơn hợp chất gốc.

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
4.2.5. Liên hợp với methyl

• Ví dụ:

4.2. Các phản ứng ở pha 2 [2],[4],[5],[8]
Bảng 3. Tóm tắt các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha 2
Phản ứng Chất nội sinh Enzym Loại cơ chất Ví dụ các thuốc
UDP
Liên hợp Acid UDP Phenol, alcol, acid Morphin, diazepam, digitoxin,
glucuronosyl
Glucuronic glucuronic carboxylic, sulfonamid acetaminophen, sulfathiazol
transferase
Liên hợp GSH-S- Epoxid, nhóm nitro
Glutathion Acid ethacrynic bromobenzen
Glutathion transferase hydroxylamin
Liên hợp Acyl-CoA Dẫn xuất acyl-CoA của Acid salicylic, acid benzoic, acid
Glycin
Glycin transferase acid carboxylic nicotinic, acid cholic
Liên hợp Phosphoadenosyl Phenol, alcol, các amin Estron, anilin, methyldopa, 3-OH
Sulfotransferase
Sulfat phophosulfat vòng thơm cumarin, acetaminophen
Methyl S-adenosyl Catecholamin, phhenol Dopamin, adrenalin, pyridin,
Transmethylase
hóa methionin amin, histamin histamin
N- Sulfonamid, isoniazid,
Acetyl hóa Acetyl-CoA Các amin
11/13/2022
acetyltrasferase
Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A
clonazepam, dapson70
5. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ chuyển hóa thuốc [2],[9]
• Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc.
 Tuổi • Người cao tuổi enzym cũng bị lão hoá.
• Người có enzym cholinesterase không điển hình → thuỷ phân rất chậm suxamethonium.
 Di truyền • Isoniazid mất tác dụng do acetyl hóa, tốc độ acetyl hóa có liên quan đến di truyền.
• Người thiếu glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) dễ bị thiếu máu, tan máu khi dùng
phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid.
• Viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính
 Yếu tố của thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.
bệnh lý • Bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim → giảm hệ số chiết xuất của gan →
kéo dài t/2 các thuốc có hệ số chiết xuất cao ở gan như lidocain, propranolol,
verapamil, isoniazid.
• Chất cảm ứng enzym chuyển hóa: Phenobarbital, meprobamat, clorpromazin →
làm tăng hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym → làm giảm tác dụng của thuốc phối
 Yếu tố hợp hoặc chính nó. Ngược lại, tiền thuốc + thuốc gây cảm ứng enzym → tăng tác
dụng/độc tính (parathion → paraoxon).
ngoại lai • Chất ức chế enzym chuyển hóa: Cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin,
cimetidin làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym → làm tăng tác dụng của
thuốc phối hợp hoặc chính nó.
6. Sự cảm ứng/ức chế enzym chuyển hóa
6.1. Sự cảm ứng enzym chuyển hóa[10]
Cảm ứng enzym • Hiện tượng làm tăng hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym
(enzyme
induction)
dưới tác dụng của một thuốc khác
• Làm tăng hoạt tính của 1 hoặc nhiều loại enzym chuyển hóa
Chất gây cảm
thuốc  Tăng chuyển hóa thuốc dùng cùng  Giảm nồng độ
ứng enzym
thuốc trong huyết tương  Ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
(inducer)
(đa phần giảm tác dụng, ngoại trừ tiền thuốc)
Một số thuốc • Carbamazepine, Rifampin, Rifabutin, Ritonavir,…
cảm ứng CYP3A4
• Giảm hiệu lực của các thuốc dùng cùng; Giảm thời gian bán thải
Ý nghĩa lâm trong huyết tương, giảm thời gian tác dụng của thuốc; Tăng
sàng khả năng chịu thuốc (quen thuốc); Tăng độc tính của thuốc nếu
chất chuyển hóa là độc.
6. Sự cảm ứng/ức chế enzym chuyển hóa
6.2. Sự ức chế enzym chuyển hóa[10]
Sự ức chế enzym • Hiện tượng làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym
(enzyme inhibition) dưới tác dụng của một thuốc khác.
• Làm giảm hoạt tính của 1 hoặc nhiều loại enzym chuyển hóa
Chất gây ức chế thuốc  Giảm chuyển hóa thuốc dùng cùng Tăng nồng độ
enzym (inhibitor) thuốc trong huyết tương  Ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc:
Tăng tác dụng và độc tính của thuốc dùng cùng (đa số thuốc).
• Thuốc kháng nấm (Ketoconazole, Itraconazole), thuốc ức H2

Một số thuốc ức
receptor (Cimetidine), thuốc kháng sinh (Clarithromycin,
chế CYP3A4
Erythromycin),…
• Làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc dùng cùng, tăng cơ
Ý nghĩa lâm sàng hội tương tác thuốc  điều chỉnh liều lượng/lựa chọn thuốc khác
11/13/2022 để giảm
Hóa dượccác tương
– Lâm Thị Thúy Kiều tác thuốc bất lợi.
- CHE21A 73
7. Vai trò của nghiên cứu chuyển hóa trong tìm kiếm
thuốc
Độ bền
của chất
chuyển
hóa Trong việc phát triển thuốc, có
Sự nhận Profile
diện của chất được những thông tin về loại
isoform chuyển
CYP hóa enzym có nhiệm vụ chuyển hóa
Nghiên thuốc là rất quan trọng [11] .
cứu
invitro
Nhận
Tương
diện
tác
chất
thuốc/
chuyển Hình 10. Các thông tin về
thuốc
hóa
Sự cảm chuyển hóa thuốc có thể thu
ứng/ức
chế CYP
được từ nghiên cứu invitro
Tài liệu tham khảo
[1] Wikipedia, Richard Tecwyn Williams. https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Tecwyn_Williams (accessed on
3/3/2022).
[2] Bộ Y tế (2007). Giáo trình Dược lý học, Đại học Y-Hà Nội, NXB. Giáo Dục Việt Nam.
[3] Ghosh, Chaitali & Hossain, Mohammed & Solanki, Jesal & Dadas, Aaron & Marchi, Nicola & Janigro, Damir.
(2016). Pathophysiological implications of neurovascular P450 in brain disorders. Drug discovery today. 21.
10.1016/j.drudis.2016.06.004.
[4] Slideplayer, Drug metabolism. https://slideplayer.com (accessed on 3/3/2022)
[5] Slideshare, Drug metabolism. https://www.slideshare.net (accessed on 3/3/2022)
[6] K. Shankar, H.M. Mehendale (2014). Cytochrome P450, Encyclopedia of Toxicology (Third Edition), Academic
Press, 2014, 1125-1127. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-386454-3.00299-2
[7] GraduateWay. (2017). Phase 1 Drug Metabolism Biology. [Online]. https://graduateway.com/phase-1-drug-
metabolism-biology-essay (accessed on 3/3/2022)
[8] Jančová, P., & Šiller, M. (2012). Phase II Drug Metabolism. In (Ed.), Topics on Drug Metabolism. IntechOpen.
https://doi.org/10.5772/29996
[9] Hakkola, J., Hukkanen, J., Turpeinen, M., & Pelkonen, O. (2020). Inhibition and induction of CYP enzymes in
humans: an update. Archives of toxicology, 94(11), 3671–3722. https://doi.org/10.1007/s00204-020-02936-7
[10] Gibson, G.G., Skett, P. (1986). Factors affecting drug metabolism: internal factors. In: Introduction to Drug
Metabolism. Springer, Boston, MA. https://doi.org/10.1007/978-1-4899-3188-7_4
[11] Gasser, R. (1999). Importance of Drug Metabolism in Drug Discovery and Development. In: Arinç, E.,
Schenkman, J.B., Hodgson, E. (eds) Molecular and Applied Aspects of Oxidative Drug Metabolizing Enzymes. NATO
ASI Series, vol 303. Springer, Boston, MA. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-4855-3_13
Chân thành cảm ơn Thầy
và các bạn đã lắng nghe !
LÂM THỊ THÚY KIỀU

MSHV: 21803003
Lớp: Cao học Hóa hữu cơ 2021

Hóa Dư C

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hóa Dư C

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

MÔN HỌC: HÓA DƯỢC

PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA THUỐC

Thải trừ Chuyển hóa

Sơ đồ 1. Các quá trình Dược động học

Tầm quan trọng

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 4

 Vị trí và enzyme chuyển hóa thuốc:

Gan: chứa hầu hết

 Chuyển hóa thuốc được phân thành 2 pha:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 8

Ví dụ: Sự Hấp thu Sinh chuyển hóa Thải trừ

Phản ứng thủy phân Phản ứng oxy hóa

Phản ứng chính ở pha 1 Ví dụ

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 12

2 hệ thống enzym chuyển hóa cho các phản ứng ở pha I:

(NADPH = Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 13

 Hơn 50 loại, thuộc nhóm monooxygenase, có ở gan, tim, phổi, thận

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 14

Hàm lượng của các % thuốc được chuyển hóa

Hình 7. Vai trò của các enzym CYP

CYP Thuốc được chuyển hóa

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

Phức hợp RH-P450(Fe3+) nhận 1

RH-P450(Fe2+) phản ứng với 1

1 O được giải phóng, tạo H2O; 1

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 19

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

• Phản ứng chung:

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 21

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 22

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 23

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 24

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 25

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

Liên hợp N-hydroxylamide

Gây độc tính

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 27

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

Cách xác định ω-C

C sp: C=C, C=O

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 29

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 30

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 31

4.1.1 Phản ứng oxy hóa: Deoxyguanosine

 Epoxide hóa mạch vòng:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 32

4.1.1 Phản ứng oxy hóa:

11/13/2022 Hóa dược – Lâm Thị Thúy Kiều - CHE21A 33

4.1.2 Phản ứng thủy phân:

Este - Phản ứng chung: R1COOR2 → R1COOH + R2OH