Trường Đại học Y dược Cần Thơ

Khoa Y
Bộ môn: Dược lý

Chuyên đề dược lý

Chuyên
đề:
Thuốc
chẹn
giao
cảm 
chọn lọc
–
Metopro
Nhóm thực hiện: N1.YE K43
lol
22-05-2021
 1

DANH SÁCH SINH VIÊN

Họ và tên MSSV

Lê Thị Mỹ Anh 1753010281

Nguyễn Tấn Đạt 1753010974

Nguyễn Lê Thành Thông 1753010586

Trần Trí Quang 1753010145

Nguyễn Ngọc Thanh Tùng 1753010150

NỘI DUNG PHÂN CÔNG

Phần mở đầu – Lê Thị Mỹ Anh
Phần 1: Giới thiệu chung về nhóm chẹn beta chọn lọc – Nguyễn Lê Thành Thông
Phần 2: Dược động học – Nguyễn Ngọc Thanh Tùng
Phần 3: Tác dụng dược lý và lợi ích trong điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch
vành – Lê Thị Mỹ Anh
Phần 4: Ứng dụng trong điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành – Nguyễn Tấn
Đạt
Phần 5: So sánh metoprolol và ivabradin trong điều trị bệnh mạch vành – Trần Trí
Quang
Tổng hợp và biên tập chuyên đề: Nguyễn Ngọc Thanh Tùng; Nguyễn Lê Thành
Thông
 2

MỤC LỤC
Nội dung
LỜI NÓI ĐẦU..............................................................................................................3
1. Giới thiệu chung về nhóm chẹn thụ thể beta chọn lọc.............................................4
1.1. Tổng quan về thuốc chẹn thụ thể :..............................................................4
1.2. Phân loại:......................................................................................................4
1.3. Tác động của thuốc trên hệ tim mạch:...........................................................5
2. Dược động học........................................................................................................5
2.1. Hấp thu..........................................................................................................5
2.2. Phân bố.........................................................................................................6
2.3. Chuyển hóa...................................................................................................7
2.4. Đào thải.........................................................................................................8
3. Tác dụng dược lý và lợi ích trong điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành......8
3.1. Tác dụng dược lý..........................................................................................8
3.2. Lợi ích trong điều trị tăng huyết kèm bệnh mạch vành...............................10
4. Ứng dụng trong điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành................................16
4.1. Cách sử dụng...............................................................................................16
4.2. Những tác dụng không mong muốn (ADR)................................................19
4.3. Tương tác thuốc nghiêm trọng cần lưu ý.....................................................20
5. So sánh metoprolol và ivabradin trong điều trị bệnh mạch vành...........................21
5.1. Vai trò của metoprolol và Ivabradine trên bệnh nhân (BN) bệnh mạch vành
mạn (BMVM) và BN bệnh mạch vành cấp (BMVC) :............................................21
5.2. Bàn luận......................................................................................................22
5.3. Kết luận.......................................................................................................23
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................24
 3

LỜI NÓI ĐẦU

Theo thống kê của Bộ Y Tế, tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng 200.000 người tử
vong vì bệnh tim mạch (chiếm 33% số ca tử vong), cao hơn cả số tử vong do ung thư.
Bệnh tim mạch hiện là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu và số
người mắc căn bệnh này ở lứa tuổi trẻ ngày càng tăng. Bệnh tim mạch đang trẻ hóa là
điều mà các chuyên gia lo ngại. Trước đây, bệnh mạch vành, động mạch não, bệnh
động mạch ngoại biên... thường gặp ở người cao tuổi, nhưng nay có ở bất kỳ lứa tuổi
nào. Gần đây, Viện Tim mạch Việt Nam liên tục phải tiếp nhận những bệnh nhân bị
nhồi máu cơ tim ở lứa tuổi 30, trong đó có trường hợp mới 28 tuổi. Một điều tra cũng
cho thấy, số người bị tăng huyết áp ở tuổi dưới 40 chiếm tới 16,5%. Rất nhiều bệnh
nhân trẻ ở độ tuổi 30-35 cũng mắc các bệnh tim mạch và không ít người đã tử vong do
nhồi máu cơ tim. “Đây thực sự là mối lo ngại với sức khỏe của cộng đồng chúng ta”-
GS. Nguyễn Lân Việt nhấn mạnh.
Đứng trước tình hình khó khăn, cùng với sự phát triển của y học, rất nhiều phương
pháp chữa trị được đưa vào để điều trị cho những người mắc bệnh lý về tim mạch nói
chung. Trước khi đi sâu vào các phương pháp hiện đại như phẫu thuật can thiệp, chúng
ta hãy cùng nhau tìm hiểu về một loại thuốc đang được ứng dụng rộng rãi trong điều
trị bệnh lý tim mạch nói chung, đó là thuốc chẹn beta chọn lọc mà cụ thể là
metoprolol.
 4

1. Giới thiệu chung về nhóm chẹn thụ thể beta chọn lọc
1.1. Tổng quan về thuốc chẹn thụ thể :
Là các thuốc đối kháng tranh chấp đặc hiệu với tác dụng  giao cảm của
catecholamine (catecholamine là những chất thần kinh thể dịch làm trung gian cho
nhiều hoạt động sinh lý và chuyển hóa).
Là một trong các thuốc được sử dụng khá phổ biến trong điều trị bệnh tim mạch,
giúp làm giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Phần
lớn các thuốc chẹn thụ thể  hấp thu tốt qua đường uống. Các thuốc này hoạt động với
cơ chế chẹn thụ thể cường giao cảm và ức chế các tác dụng giao cảm ở tế bào cơ tim
(bao gồm tác dụng điều nhịp tim, kích thích cơ tim, dẫn truyền thần kinh cơ tim và co
sợi cơ âm tính) và ở cơ khí quản (tác dụng co thắt khí quản). [1]
Nhóm chẹn  giao cảm ức chế các thụ thể  adrenergic, bao gồm: 1, 2, 3.
Trong đó áp dụng trên lâm sàng nhiều nhất là thụ thể 1 và 2.
Ức chế thụ thể 1 làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm tiết renin giảm giữ
muốn nước, giảm thể tích tuần hoàn.
Ức chế thụ thể 2 làm co thắt cơ trên mạch máu ngoại vi (như cơ trơn khí phế
quản), tăng nhu động dạ dày ruột, giảm hủy glycogen, tăng đường máu, mỡ máu.
1.2. Phân loại:
Việc phân loại các thuốc chẹn  giao cảm thường căn cứ vào:
+ Ức chế chọn lọc thụ thể 1 hay ức chế không chọn lọc (ức chế cả 1và 2) ?
+ Có hoạt tính giống giao cảm nội tại không ?
+ Có ức chế đồng thời cả thụ thể  và  không ?
Quá trình phát triển của các thuốc chẹn :[2]
+ 1960s: Không chọn lọc (Propranolol, Timolol)
+ 1970s: Chọn lọc (Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol)
+ 1980s – 1990s: Không chọn lọc, dãn mạch qua chẹn cả β và α (Carvedilol,
Labetalol)
+ 2005: Chọn lọc, dãn mạch qua NO (Nebivolol)
Nhóm thuốc ức chế  không chọn lọc: propranolol (Avlocardyl, Dorocardil), tác
dụng hạ áp ít, nhưng ít làm chậm nhịp tim, ít sử dụng cho các chỉ định tim mạch. Chỉ
định chính: giãn tĩnh mạch thực quản, dự phòng đau nửa đầu, run tay chân do cường
giáp.
Nhóm thuốc ức chế chọn lọc 1: metoprolol (Betaloc), bisoprolol (Concor),
Atenolol (tenormin) có tác dụng hạ áp tốt hơn, nhanh, giảm nhịp tim nhanh, được chỉ
định trong tăng huyết áp, đau thắt ngực, suy tim, loạn nhịp tim.
Nhóm ức chế  không chọn lọc và ức chế α1: labetalol, carvedilol, có tác dụng hạ
áp tốt hơn nhóm không chọn lọc đơn thuần.
Nhóm ức chế chọn lọc 1 và có tác dụng giãn mạch qua giải phóng NO: nebivolol
tác dụng hạ áp tốt hơn.
 5

1.3. Tác động của thuốc trên hệ tim mạch:

Làm giảm tính tự động của nút xoang cũng như các ổ chủ nhịp tiềm tàng khác -
làm giảm các đáp ứng giao cảm của cơ thể khi phải gắng sức hoặc bị Stress => làm
cho huyết áp không bị tăng lên đột ngột.
Làm giảm tính dẫn truyền ở nhĩ, ở thất và ở nút nhĩ - thất => làm nhịp tim chậm lại.
Làm giảm tính kích thích, kéo dài thời kỳ trơ có hiệu lực của nút nhĩ - thất =>
thuốc được xếp vào nhóm II của các thuốc chống loạn nhịp.
Làm giảm sức co bóp của cơ tim => giảm công của tim => giảm mức tiêu thụ ôxy
của cơ tim => Có lợi cho BN bị thiểu năng vành.
Làm huyết áp động mạch giảm :
+ Do cung lượng tim giảm.
+ Do ức chế việc giải phóng Renin và làm giảm hoạt tính Renine huyết tương.
+ Do tăng tiết Prostacyclin => giãn mạch, gây giảm sức cản ngoại vi.
2. Dược động học
2.1. Hấp thu
Sau khi uống, metoprolol tartrat được hấp thu gần như hoàn toàn, nhưng sinh khả
dụng tương đối thấp (khoảng 50%) do sự chuyển hóa ban đầu. Thời gian hấp thu hoàn
toàn một liều đơn 20 - 100 mg khoảng 2,5 - 3 giờ. Sau khi uống, khoảng 50% thuốc
chuyển hóa qua gan lần đầu. Sau khi uống, thuốc xuất hiện trong huyết tương trong
khoảng 10 phút và đạt nồng độ đỉnh sau 90 phút. Nồng độ của thuốc trong huyết tương
thay đổi trong phạm vi rộng (tới 17 lần), có lẽ do những khác biệt di truyền trong tốc
độ chuyển hóa [4]. Sử dụng thuốc cùng thức ăn cho thấy làm tăng sinh khả dụng của
metoprolol lên khoảng 40% khi thuốc ở dạng quy ước giải phóng tức thì.
Đối với metoprolol succinate, sinh khả dụng của viên tác dụng kéo dài thấp hơn 20
– 30% so với dạng bào chế quy ước. Mỗi viên nén tác dụng kéo dài này chứa một
lượng lớn các hạt metoprolol succinate phóng thích kéo dài. Mỗi hạt này được bao bởi
một lớp màng polymer giúp kiểm soát nồng độ phóng thích của metoprolol. Viên tác
dụng kéo dài hòa tan nhanh chóng và giải phóng ra các hạt phóng thích kéo dài trải
rộng bên trong đường tiêu hóa, giải phóng metoprolol liên tục trong khoảng thời gian
20 giờ. Sau khi dùng liểu duy nhất trong ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương của
metoprolol sẽ đạt được khoảng gấp đôi nồng dộ tối thiểu huyết tương [1]. Một trong
những yêu cầu của dạng bào chế metoprolol giải phóng kéo dài là tốc độ giải phóng
hoạt chất cần độc lập với sự thay đổi pH sinh lý trong đường tiêu hóa. Thức ăn không
ảnh hưởng đến sự hấp thu dạng viên giải phóng kéo dài.
Một nghiên cứu in vitro với kết quả trong Biểu đồ 2.1 cho thấy, sự giải phóng hoạt
chất của metoprolol giải phóng kéo dài là không thay đổi với sự biến thiên của pH
trong khoảng sinh lý, trong suốt thời gian hơn 20 giờ. [6]
 6

Hình 2.1: sự giải phóng metoprolol CR/ZOK theo thay đổi pH môi trường
Nguồn: Khoa học bào chế và dược sĩ lâm sàng (P1): Metoprolol giải phóng kéo dài | Pharmog

Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được sau 20 phút đối với metoprolol tiêm tĩnh mạch và
sinh khả dụng đạt được 100%
2.2. Phân bố
Sau khi metoprolol được hấp thu ở đường tiêu hóa và được đưa vào hệ thống gan.
Gan chuyển hóa metoprolol, chỉ một phần của thuốc hoạt động đi từ gan đến hệ thống
tuần hoàn. Ngay sau khi uống, nồng độ thuốc trong gan là rất cao. Metoprolol được
phân bố rộng trong cơ thể,nồng độ thuốc trong tim, gan, phổi, nước bọt lớn hơn trong
huyết tương. Thuốc qua được hàng rào nhau thai, và máu não. Metoprolol gắn với
protein huyết tương khoảng 11 - 12%. Thuốc xuất hiện trong sữa với nồng độ gấp 3 - 4
lần trong máu mẹ.[3] Nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể lên đến 78% so với nồng
độ huyết tương tại cùng thời điểm [5]
Trong một báo cáo trên khám nghiệm tử thi đối với metoprolol dạng tiêm tĩnh
mạch, người ta thường tiêm ba mũi 5 mg metoprolol. Trong máu lấy từ một trong
những buồng tim (máu tim) nồng độ thuốc rất cao là 1940 ng / ml đã được tìm thấy.
Nó cao hơn nhiều so với trong máu tĩnh mạch (120 ng / ml) (được lấy từ tĩnh mạch
đùi). Điều này có nghĩa là thuốc hầu như không được phân phối sau khi tiêm. Chỉ một
phần nhỏ được các cơ quan hấp thụ. Metoprolol lúc đầu được tích lũy trong gan (875
ng/g) . Thuốc cũng được hấp thu từ thận (405 ng/g). Nồng độ trong mô cao hơn đáng
kể so với trong máu tĩnh mạch. Đã cơ một số báo cáo về việc máu từ các cơ quan trở
lại tim sau khi chết nhưng trong trường hợp nghiên cứu này việc phân phối lại
metoprolol từ gan đến tim theo gradient nống độ là không thể. [7]
 7

Nồng độ (ng/ml)

Buồng Tĩnh Nước Gan Thận Não

tim mạch tiểu

Hình 2.2: sự phân bố thuốc của metoprolol dạng tiêm tĩnh mạch sau một thời gian
Nguồn: (PDF) Distribution of metoprolol in human autopsy material (researchgate.net)

2.3. Chuyển hóa

Metoprolol chuyển hóa mạnh bởi hệ thống CYP2D6 ở gan.Chỉ 10% thuốc đã uống
được đào thải dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu. Nửa đời của metoprolol tatrat
từ 3 đến 4 giờ.

Hình 2.3: Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi uống metoprolol giải phóng
tức thì và metoprolol giải phóng kéo dài
Nguồn: Figure 3 from Achieving optimal beta1-blockade with metoprolol CR/Zok |
Semantic Scholar
 8

Men CYP2D6 này xuất hiện khoảng 8% ở người da trắng và 2% đối với phần còn
lại (cơ địa chuyển hóa kém), CYP2D6 cũng bị ức chế một số thuốc. Người có cơ địa
chuyển hóa kém và/hoặc sử dụng metoprolol với những thuốc ức chế enzyme
CYP2D6 sẽ làm tăng nồng độ metoprolol máu và giảm tác dụng chọn lọc lên tim của
metoprolol [5]
2.4. Đào thải
Khoảng 95% thuốc được thải qua thận sau 72 giờ.
Khoảng 5% liều uống và 10% liều tiêm tĩnh mạch được thải ra nước tiểu dưới dạng
không đổi, phần còn lại được đào thải qua thận dưới dạng chất chuyển hóa không còn
hoạt động .[5]
3. Tác dụng dược lý và lợi ích trong điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch
vành.
3.1. Tác dụng dược lý
Nhóm thuốc chẹn beta nói chung có tác động ức chế hoạt động của các chất dẫn
truyền thần kinh gồm adrenaline và noradrenaline bằng cơ chế chẹn thụ thể beta, ngăn
chặn các chất này gắn vào thụ thể β1 (beta-1) và β2 (beta-2) của tế bào thần kinh giao
cảm, do đó có tác dụng làm chậm nhịp tim, giãn mạch máu, giảm huyết áp, co thắt phế
quản...Thuốc chẹn beta gồm các phân nhóm: nhóm chẹn beta không chọn lọc (ức chế
cả beta 1 và beta 2); nhóm chẹn beta chọn lọc (tác dụng chọn lọc trên beta 1 ở liều
thấp) và nhóm chẹn beta dãn lọc ( có thể không chọn lọc hoặc chọn lọc trên beta 1 và
có hoạt tính dãn mạch qua phóng thích nitric oxit hoặc qua tác động chẹn thụ thể
alpha). Trong đó, metoprolol thuộc nhóm chẹn beta chọn lọc. Chúng ta cùng nhau tìm
hiểu cơ chế tác dụng dược lý của metoprolol nhé.

Hình 3.1: cơ chế tác dụng của thuốc chẹn beta

Nguồn: Câu lạc bộ sinh viên Dược lâm sàng-Đại học Y Dược Huế
Metoprolol là thuốc ức chế beta chọn lọc, nó ngăn sự hoạt động của các thụ thể
beta 1 trên tim. Tuy nhiên, khi dùng liều thấp Metoprolol tác dụng tuyệt đối trên thụ
thể beta-1 adrenergic nằm chủ yếu ở cơ tim, khi dùng liều cao cũng ức chế cả thụ thể
beta-2 adrenergic nằm chủ yếu ở hệ cơ phế quản và mạch máu.
 9

Hình3.2: cơ chế tác dụng của thuốc chẹn beta

Nguồn: Câu lạc bộ sinh viên Dược lâm sàng-Đại học Y Dược Huế
Metoprolol làm giảm hoặc ức chế tác động giao cảm của các catecholamin lên
tim. Các catecholamin này được phóng thích khi có stress thực thể về tâm sinh lý hoặc
tâm thần. Khi nồng độ các chất này tăng cao dẫn đến làm tăng co bóp tim, tăng nhịp
tim, tăng cung lượng tim, tăng huyết áp,…Và đây là lúc metoprolol phát huy tác dụng
của mình, metoprolol làm giảm tác động kích thích lên tim của catecholamin. Điều này
giúp giảm co bóp ở tim, giảm nhịp tim, giảm nhu cầu oxy và hạ huyết áp.

Hình 3.3: tác động của thuốc chẹn beta lên tim
Nguồn: Câu lạc bộ sinh viên Dược lâm sàng-Đại học Y Dược Huế
Metoprolol không hoạt tính cường giao cảm nội tại. Chính vì thế, có thể gây co
thắt cơ trơn khí phế quản, nhịp tim chậm trên những bệnh nhân có sẵn bệnh lý này.

Hình 3.4: Hoạt tính giao cảm nội tại

nguồn: Câu lạc bộ sinh viên Dược lâm sàng-Đại học Y Dược Huế
 10

Metoprolol chỉ có tác dụng ổn định màng (hay tác dụng gây tê) yếu và tan trong
lipid cao. Tính tan của metoprolol làm nó dễ vào não và gây tác dụng phụ trên hệ
thống thần kinh trung ương và có thời gian tác dụng ngắn hơn các loại ức chế beta
không tan trong lipid vì thải trừ qua gan. Bên cạnh đó, metoprolol ít ảnh hưởng đến sự
phóng thích insulin và chuyển hóa carbohydrat so với các thuốc ức chế beta không
chọn lọc.
3.2. Lợi ích trong điều trị tăng huyết kèm bệnh mạch vành.
Chúng ta hãy cùng nhau điểm qua xem trong thời gian qua bệnh tăng huyết áp đã
ảnh hưởng đến cuộc sống như thế nào? Tần suất THA vẫn không ngừng gia tăng
không những trên thế giới mà ngay tại nước ta. Trên toàn cầu hiện có 1 tỷ người THA
và dự kiến sẽ tăng 1.5 tỷ vào năm 2025. THA là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong
sớm với khoảng 10 triệu người năm 2015; trong đó có 4,9 triệu người do bệnh mạch
vành và 3,5 triệu người do đột quỵ. Nó cũng là yếu tố nguy cơ chính của suy tim, rung
nhĩ, bệnh thận mạn, bệnh mạch máu ngoại vi, suy giảm chức năng nhận thức …[9]
Bệnh tăng huyết áp đơn thuần đã ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng cuộc sống và
tồi tệ hơn khi người bệnh vừa mắc bệnh tăng huyết áp vừa mắc các bệnh kèm theo.
Trong chuyên đề này, chúng ta sẽ tìm hiều về bệnh tăng huyết áp kèm bệnh mạch
vành. Trong số các bệnh kèm theo, bệnh mạch vành chiếm tỉ lệ không hề nhỏ trên
những người bị tăng huyết áp, cụ thể ở biểu đồ ?
Biểu đồ 1: Tăng huyết áp và các bệnh phối hợp
Nguồn: Hội tim mạch Việt Nam
100%

90% 85%
80% 75% 75%
70%
60%
60%
47%
50%

40%

30%

20%

10%

0%
ĐTĐ type 1 ĐTĐ type 2 Bệnh thận mạn Bệnh mạch vành Suy tim

Để khôi phục chất lượng cuộc sống, hàng loạt các thuốc cũng như các phương
pháp chữa trị ra đời. Trong khuôn khổ chuyên đề chúng ta sẽ tìm hiểu sâu về thuốc
chẹn beta mà cụ thể là metoprolol. Từ hơn 30 năm, chẹn bêta được dùng phổ biến
trong điều trị tăng huyết áp. Cho đến năm 2003, hội Tim mạch Châu Âu và JNC VII
còn khuyến cáo chẹn bêta là thuốc lựa chọn đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp. Tuy
nhiên, hiện nay một số khuyến cáo: NICE 2011, JNC 8, ASH/ISH 2013 không xem
chẹn bêta thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị tăng huyết áp. Nhưng nếu tăng huyết
 11

áp kèm theo các bệnh phối hợp, cụ thể là bệnh mạch vành thì chẹn beta là lựa chọn ưu
tiên.
Theo hướng dẫn của NICE UK 2006: thuốc chẹn beta được coi là kém hiệu quả
hơn trong các nhóm thuốc hạ huyết áp khác trong việc giảm các biến cố tim mạch
chính, đặc biệt là đột quỵ, thuốc chẹn beta KHÔNG phải là liệu pháp ban đầu ưu tiên
cho bệnh nhân tăng huyết áp trừ khi có chỉ định bổ sung[15]
Cơ sở cho việc quản lý tăng huyết ở các bệnh nhân có bệnh mạch vành là
những thay đổi trong cán cân giữa cung cầu oxy cơ tim. Việc chọn thuốc hạ huyết áp
trên bệnh nhân mạch vành nên tập trung vào các thuốc mà căn cứ bằng chứng đã xác
minh làm giảm nguy cơ cho bệnh nhân có bệnh mạch vành độc lập với giảm huyết áp.
Vì ở những bệnh nhân này dễ bị tổn thương trong mối quan hệ cung cầu, thiếu máu
cục bộ sẽ xảy ra trong lúc nghỉ ngơi hoặc tại mức tương đối thấp của nhu cầu. Mặc dù
huyết áp cao làm tăng nhu cầu oxy cơ tim nhưng hạ huyết áp mạnh và nhanh huyết áp
tâm trương sẽ có tiềm năng dẫn dến suy giảm lưu lượng máu vành và sự cung cấp oxy.
Ngoài ra, bệnh nhân mạch vành thường vận mạch không ổn định với xu hướng đáp
ứng quá mức đối với điều trị hạ huyết áp. Chính vì thế, thuốc chẹn beta được lựa chọn
trong điều trị. Ngoài ra, theo hướng dẫn về điều trị tăng huyết áp kèm bệnh phối hợp
của ESH/ ESC 2007 như sau:

Hình 3.5: Chọn lựa thuốc chẹn beta trong tăng huyết áp và các bệnh kèm theo
Nguồn: Hội tim mach Việt Nam
Chính vì vậy, chúng ta không thể phủ nhận về vai trò của thuốc chẹn beta trong
việc cải thiện chất lượng của sống của bệnh nhân mắc bệnh tim mạch nói chung, bệnh
tăng huyết áp và tăng huyết áp kèm bệnh phối hợp nói riêng. Theo VSH/VNHA 2014
đồng thuận chọn lựa thuốc tăng huyết áp:
 12

Hình 3.6: Đồng thuận chọn lựa thuốc tăng huyết áp VSH/VNHA2014
Nguồn: Hội tim mạch Việt Nam 2014
Như đã thấy, chẹn beta đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh tăng huyết
áp kèm bệnh mạch vành. Vậy lợi ích mà chẹn beta, đặc biệt là metoprolol mang đến
cho người bệnh là gì?

Hình 3.7: Vai trò thuốc chẹn beta giao cảm

Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018
Metoprolol có khả năng làm giảm nhịp tim và giảm huyết áp nên giảm được
nhu cầu oxy cơ tim, tái lập cân bằng cung cầu oxy . Bên cạnh đó, metoprolol giảm
được tình trạng thiếu máu cục bộ, chống rối loạn nhịp tim, chống tái cấu trúc từ đó dẫn
 13

đến giảm tử vong, giảm tái nhồi máu cơ tim, giảm rối loạn nhịp tim, cải thiện suy tim
nên cải thiện được chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Hình 3.8: Tác động của thuốc chẹn beta ở tim

Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018
Ngoài ra, metoprolol là chất không có hoạt tính cường giao cảm nội tại. Điều
này giúp tiên lượng tử vong sau nhồi máu cơ tim cấp và được chứng minh ở thử
nghiệm sau (xem hình 3.9 và hình 3.10):

Hình 3.9: Tỷ lệ tử vong, sống sót ở bệnh nhân có và không có hoạt tính giao cảm
Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018
 14

Hình 3.10: Thử nghiệm metoprolol trong nhồi máu cơ tim cấp tính.
Nguồn: tạp chí tim mạch Châu Âu 1985
Bên cạnh đó, còn có nhiều thử nghiệm khác chứng minh thuốc chẹn beta có tác
dụng tốt đối với các bệnh nhân có bệnh mạch vành nói chung, nhồi máu cơ tim nói
riêng.

Hình 3.11: Bằng chứng thuốc chẹn beta trong bệnh động mạch vành
Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018

Hình 3.12: Lợi ích lâm sàng của chẹn beta trong nhồi máu cơ tim
 15

Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018
Trong đó, metoprolol là thuốc có nhiều bằng chứng chứng minh thuốc giúp
giảm tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim qua các thời đại:
Biểu đồ 2: So sánh tỷ lệ tử vong giữa metoprolol và Placebo trong nhồi máu cơ tim giai
đoạn trước có tái tưới máu tim
Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018

Metoprolol trong NMCT giai đoạn trước có tái tưới máu

Tỉ lệ tử vong, %
10
8,9%
9
8 Placebo
7 Metoprolol
6 5,7%
4,9% 4,7%
5
4
3
2
1
0
Goteborg - 1983 MIAMI - 1985

Biểu đồ 3: So sánh tỷ lệ tử vong giữa metoprolol và Placebo trong nhồi máu cơ tim giai
đoạn tiêu sợi huyết tim
Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018

Metoprolol trong NMCT giai đoạn tiêu sợi huyết

9
Tỉ lệ tử
8
vong, % 7.8%
7
Placebo
6
5 7.7% Metoprolol

4
3 2.38% 2.36%
2
1
0
TIM I - IIB - 1991 COMMIT - 2005
 16

Biểu đồ 4: So sánh tỷ lệ tử vong giữa metoprolol và Placebo trong nhồi máu cơ tim giai
đoạn can thiệp mạch vành tim
Nguồn: Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018

Metoprolol trong NMCT giai đoạn can thiệp mạch vành

5
4.6%
Tỉ lệ4.5tử vong, % 4.3%
4
Placebo
3.5
3 2.8% Metoprolol
2.5
2
1.5 1.5%
1
0.5
0
CADILLAC - 2014 METOCARD - CNIC - 2013

Qua các Biểu đồ 4, ta thấy rằng metoprolol giúp giảm 15-25% tử vong trong giai
đoạn cấp nhồi máu cơ tim và 50-60% ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp thì đầu.Ngoài
ra, metoprolol còn ít tác dụng phụ trên chuyển hóa do metoprolol ít ảnh hưởng đến sự
phóng thích insulin và chuyển hóa carbohydrat so với các thuốc ức chế beta không
chọn lọc. Và metoprolol được chứng minh là chẹn beta hạ áp qua 24 giờ, có hiệu quả
ngăn ngừa và điều trị bệnh mạch vành.
4. Ứng dụng trong điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành
4.1. Cách sử dụng
Metoprolol có hai đường sử dụng: metoprolol đường uống là dạng metoprlol tartrat
và metoprolol succinat, metoprolol đường tĩnh mạch là dạng tartrat. Nên uống
metoprolol tartrat cùng hoặc ngay sau bữa ăn. Thức ăn có vẻ không ảnh hưởng đến
sinh khả dụng của viên metoprolol succinat giải phóng chậm. Liều metoprolol tartrat
cho hàng ngày có thể là liều duy nhất hoặc chia thành liều nhỏ. Metoprolol succinat
viên giải phóng chậm phải nuốt (không nhai) uống 1 lần trong ngày.
Trong điều trị đau thắt ngực: Liều bắt đầu thông thường là 50 - 100 mg mỗi ngày,
chia làm 2 lần uống. Có thể tăng dần liều cách một tuần cho tới khi đạt đáp ứng lâm
sàng tối ưu hoặc khi nhịp tim chậm rõ rệt. Liều hiệu quả từ 50 - 400 mg mỗi ngày. Nếu
cần ngừng metoprolol, nên giảm dần liều trong thời gian 1 đến 2 tuần.
Trong điều trị sớm nhồi máu cơ tim: Một số thử nghiệm chứng minh cho sớm chẹn
beta uống giúp giảm tỷ lệ tử vong, giảm rối loạn chức năng thất trái và giảm biến cố
tim mạch (xem hình 4.1 )
 17

Hình 4.1: Nghiên cứu sử dụng sớm chẹn beta uống trong hội chứng mạch vành cấp
Nguồn: Tạp chí tim mạch Hoa Kì 2016

Hình 4.2: Nghiên cứu sử dụng sớm chẹn beta uống trong hội chứng mạch vành cấp
Nguồn: Tạp chí tim mạch Hoa Kì, 2016
 18

Hình 4.3: Nghiên cứu cho uống sớm chẹn beta trong nhồi máu cơ tim cấp
Nguồn: Tạp chí Y khoa Hoa Kì 2014
Liều sử dụng: Metoprolol 5mg tiêm tĩnh mạch 3 lần, mỗi lần cách nhau khoảng 2
phút (giám sát cẩn thận dấu hiệu sinh tồn và điện tâm đồ của bệnh nhân). Sau liều tiêm
tĩnh mạch thứ 3, cách 15 phút, cho bệnh nhân uống tiếp metoprolol 50 mg, mỗi 6 giờ
trong 48 giờ. Sau đó, dùng liều duy trì metoprolol 50mg 2 lần/ngày.
Ðiều trị muộn - nhồi máu cơ tim: Nên bắt đầu điều trị người bệnh với viên nén
metoprolol, mỗi lần 100 mg, ngày 2 lần ngay khi điều kiện lâm sàng cho phép, điều trị
liên tục trong ít nhất 3 tháng.
Các khuyến cáo sử dụng chẹn beta trong điều trị bệnh mạch vành:

Hình 4.4: Khuyến cáo chẹn beta trong hội chứng vành cấp không ST chênh lên
Nguồn: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Khoa Nội Tim mạch
 19

Hình 4.5: Khuyến cáo chẹn beta trong hội chứng vành cấp ST chênh lên
Nguồn: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Khoa Nội Tim mạch

Hình 4.6: Khuyến cáo chẹn beta trong phòng ngừa thứ phát và giảm nguy cơ
Nguồn: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Khoa Nội Tim mạch
4.2. Những tác dụng không mong muốn (ADR)
Bất kì loại thuốc nào khi sử dụng đều có những tác dụng mà bác sĩ điều trị lẫn bệnh
nhân đều không mong muốn xuất hiện. Bên cạnh những tác dụng tốt đẹp mà thuốc
mang đến thì chúng ta cũng phải chấp nhận những tác dụng không muốn của thuốc,
metoprolol cũng không ngoại lệ. Chúng ta cùng nhau điểm qua những tác dụng không
mong muốn có thể gặp khi sử dụng metoprolol:
Tần suất xuất hiện thường xuyên, ADR > 1/100
+ Tác động trên thần kinh trung ương có thể làm cho người bệnh cảm thấy mệt
mỏi, chóng mặt, trầm cảm. Trên
 20

+ Tác động trên tim mạch làm nhịp tim chậm, thở nông, giảm huyết áp, giảm
tuần hoàn ngoại biên (lạnh các chi).
+ Tác động trên da gây ngứa, ban, phản ứng quá mẫn
+ Tác động trên dạ dày - ruột gây ợ nóng, ỉa chảy, khô miệng, đau bụng.
+ Tác động trên hô hấp gây khó thở, thở khò khè.
Tần suất xuất hiện ít, 1/1000 < ADR < 1/100
+ Tác động trên tim mạch gây suy tim, hiện tượng Raynaud
+ Tác động trên dạ dày - ruột gây táo bón, buồn nôn.
Tần suất xuất hiện hiếm, ADR < 1/1000
+ Tác động toàn thân gây tăng tiết mồ hôi.
+ Tác động trên thần kinh trung ương gây ác mộng, trầm cảm, ảo giác.
Cách xử trí khi gặp các tác dụng không mong muốn:
Trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực với thuốc chẹn beta, khi có dấu hiệu
hoặc triệu chứng đe dọa suy tim, cần sử dụng digitalis và/hoặc thuốc lợi tiểu và theo
dõi chặt chẽ các đáp ứng. Nếu tình trạng không khả quan thì phải ngừng dùng
metoprolol. Chú ý không nên dừng thuốc đột ngột mà nên giảm liều từ từ trong 1-2
tuần.
Trong điều trị nhồi máu cơ tim, khi suy tim hoặc block tim xảy ra nên ngừng
metoprolol, cân nhắc điều trị với atropin, khi atropin không hiệu quả thì dùng thận
trọng isoproterenol hoặc xem xét đặt máy tạo nhịp tim.
Nếu hạ huyết áp (huyết áp tâm thu 90 mm Hg), phải ngừng metoprolol và đánh giá
cẩn thận tình trạng huyết động, mức độ thương tổn cơ tim của ngƣời bệnh. Áp dụng
liệu pháp truyền dịch thích hợp, thuốc tăng co sợi cơ tim hoặc phương thức điều trị
khác.
Phải dùng metoprolol một cách thận trọng ở người bệnh suy giảm chức năng gan.
Phải cẩn thận khi xử trí những ngƣời bệnh nghi ngờ có nhiễm độc tuyến giáp để
tránh ngừng đột ngột thuốc chẹn - beta, vì có thể thúc đẩy cơn nhiễm độc xảy ra.
4.3. Tương tác thuốc nghiêm trọng cần lưu ý
Các thuốc làm giảm tác dụng của metoprolol khi dùng chung:
+ Phenytoin, rifampin, phenobarbital và cả hút thuốc lá đều gây cảm ứng biến đổi
sinh học ở gan, có thể làm giảm nồng độ huyết tương của thuốc đối kháng beta -
adrenergic do bị chuyển hóa mạnh.
+ Muối nhôm, cholestyramin và colestipol có thể làm giảm hấp thụ thuốc chẹn
beta.
Các thuốc làm tăng tác dụng của metoprolol:
+ Cimetidin và hydralazin có thể làm tăng khả dụng sinh học của metoprolol do
ảnh hưởng đến lưu lượng máu ở gan.
Những thuốc đối kháng beta - adrenergic và thuốc chẹn Ca2+ có tác dụng cộng
trên hệ thống dẫn truyền ở tim. Tác dụng cộng trên huyết áp thường thấy giữa thuốc
 21

chẹn beta và thuốc chống tăng huyết áp khác. Tuy nhiên, indomethacin và thuốc chống
viêm không steroid khác có thể đối lập với tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc đối
kháng beta - adrenergic.
5. So sánh metoprolol và ivabradin trong điều trị bệnh mạch vành
5.1. Vai trò của metoprolol và Ivabradine trên bệnh nhân (BN) bệnh mạch
vành mạn (BMVM) và BN bệnh mạch vành cấp (BMVC) :
Metoprolol là thuốc ức chế có chọn lọc β 1, ISA(-) điển hình. Thuốc được sử dụng
trên BN BMVM và BN BMVC với cơ chế là làm giảm tần số tim, giảm dẫn truyền nhĩ
thất, giảm sức co bóp cơ tim chủ yếu làm giảm nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim. Từ đó
giảm biến cố tim mạch ở BN BMVM và ngăn chặn sự mở rộng ổ nhồi máu ở BN
BMVC không có chống chỉ định ức chế beta.
Ivabradine làm giảm tần số tim bằng cách ức chế kênh If của các tế bào nút xoang
nhĩ. ở BN BMVM Ivabradine bảo vệ cơ tim trong giai đoạn thiếu máu cục bộ, cải
thiện chức năng thất trái trong suy tim sung huyết và trái ngược với thuốc chẹn bêta,
với cùng mức độ giảm tần số tim, ivabradine không có tác dụng ức chế co bóp cơ tim
và làm thư dãn cơ tim. Do đó, Ivabradine làm tăng thời gian tâm trương so với thuốc
chẹn bêta. Điều này ảnh hưởng đáng kể đến tưới máu mạch vành vì các mạch máu bị
cơ tim chèn ép trong thời gian tâm thu và tưới máu mạch vành chủ yếu là kì tâm
trương. Hơn nữa, không giống như chẹn beta, ivabradine không làm co mạch thông
qua thụ thể alpha và duy trì sự giãn mạch vành khi gắng sức. So với thuốc chẹn bêta,
ivabradine làm tăng dự trữ dòng chảy mạch vành và tưới máu tuần hoàn bàng hệ, làm
phát triển tuần hoàn bàng hệ động mạch vành. Ivabradine làm giảm thiếu máu cục bộ
cơ tim và hiệu quả
ngay cả trong trường
hợp không giảm nhịp
tim, có thể là do việc
giảm sự hình thành
các dòng oxy phản
ứng. Tóm lại,
ivabradine khác với
các thuốc chống đau
thắt ngực khác ở việc
cải thiện lưu lượng
máu mạch vành và
nhiều tác dụng bổ
sung. Những đặc tính
này làm cho
ivabradine trở thành
thuốc chống đau thắt
Hình 5.1: cơ chế bệnh tim thiếu máu cục bộ
ngực và chống thiếu
máu hiệu quả.
“Ivabradine ngăn ngừa chứng thiếu máu cục bộ cơ tim trong lúc nghỉ ngơi và gắng sức
hiệu quả như thuốc chẹn β đồng thời bảo vệ tốt hơn sự co bóp của cơ tim trong khu
vực. Những dữ liệu này đã được xác nhận ở người, và đặc biệt, hiệu quả chống thiếu
 22

máu cục bộ của ivabradine, ít nhất là hiệu quả như thuốc chẹn β, ở những bệnh nhân
đau thắt ngực ổn định.”- theo Jeffrey S.Borer et al [16]
Trong BMVC điển hình nhồi máu cơ tim ST chênh lên (STEMI). Mặc dù chưa được
chấp thuận rộng rãi như 1 thuốc có thể thay thế cho nhóm ức chế beta trên những bệnh
nhân không có chống chỉ định với ức chế beta. Nhưng 1 số nghiên cứu chỉ ra rằng
Ivabradine có thể dược sử dụng 1 cách an toàn để làm chậm nhịp trong STEMI [14].
Kumari Priti và các cộng sự đã lập một nghiên cứu mù đôi đơn trung tâm trên 1032
BN vào năm 2017[18], kết luận Ivabradine được dung nạp tốt và có hiệu quả tương
đương với Metoprolol trên BN nhồi máu
cơ tim cấp ST chênh lên, với ít nguy cơ
block AV thấp hơn đáng kể. Tuy nhiên,
nghiên cứu củng chỉ ra metoprolol có
hiệu quả hạ huyết áp tốt và ổn định hơn
ivabradine. Fasullo và cộng sự [19] đã
nghiên cứu tính khả thi, khả năng dung
nạp và tác dụng của ivabradine so với
metoprolol trong giai đoạn đầu của
STEMI sau khi được can thiệp mạch
vành qua da (PCI), ông đề xuất rằng
ivabradine đường uống có thể được sử
dụng sớm cho những bệnh nhân có PCI
thành công cho STEMI thành trước với
chức năng LV bị suy giảm, nhịp xoang Bảng 5.2 cách chọn mẫu của Kumari
ổn định. Priti et al
Hơn nữa, Gerb yellow et al [20] đã chứng
minh rằng ở những bệnh nhân STEMI được tái tưới máu thành công, việc sử dụng sớm
ivabradine (1‐3 giờ sau PCI) có thể cải thiện quá trình tái tạo LV khi được thêm vào
liệu pháp dựa trên hướng dẫn hiện tại.
Biểu đồ 5. Các chỉ số hậu nhồi máu trong nghiên cứu của Kumari Priti et al

5.2. Bàn luận

Trên BN có bệnh mạch vành metoprolol và ivabradine tương đương nhau ở
phương diện: làm giảm nhịp tim cả lúc nghỉ ngơi và gắng sức, giảm biến cố tim mạch
ở BN BMVM, cải thiện các chỉ số có lợi trên BN hậu nhồi máu (xem Bảng 5.3)
 23

Metoprolol vượt trội hơn ivabradine ở phương diện đã được chấp nhận rộng rãi
trên thế giới, thầy thuốc có nhiều kinh nghiệm sử dụng. Ngoài ra, thuốc còn có tác
dụng kiểm soát huyết áp tốt và ổn định hơn do có cơ chế phụ làm giảm tiết renin tại
thận.
Ivabradine thì tốt hơn metoprolol về mặt có ít chống chỉ định hơn, sử dụng được
trên BN bệnh mạch vành có kèm block AV. Hình thành block AV thứ phát sau nhồi
máu ít hơn hẳn so với nhóm điều trị bằng metoprolol (xem bảng 5.3). Không gây
cường alpha-adrenergic thứ phát như nhóm ức chế beta nên hạn chế được triệu chứng
Raynaud, lạnh ngón tay củng như sử dụng được trênh bệnh nhân có cơn đau thắt ngực
prinzmetal..
5.3. Kết luận
Ivabradine có hiệu quả gần như tương đương với metoprolol ở bệnh nhân có
bệnh mạch vành thể cấp và mạn, mỗi thuốc đều có ưu, nhược điểm riêng để thầy thuốc
có thêm nhiều lựa chọn ở các thể bệnh khác nhau trên lâm sàng. Tuy nhiên, cần có
những thử nghiệm lớn hơn và đa trung tâm hơn nữa để so sánh tính an toàn, khả năng
dung nạp và hiệu quả của ivabradine với metoprolol trên BN bệnh mạch vành.
 24

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nhóm thuốc chẹn beta giao cảm | Vinmec
2. Cập nhật vai trò của chẹn Beta giao cảm qua một số khuyến cáo gần đây –
GS.TS. Nguyễn Lân Việt (Viện tim mạch Việt Nam).
3. Bộ y tế (2018),dược thư quốc gia việt nam, Nhà Xuất bản Y học, Hà Nội
4. https://dav.gov.vn/file/2015/Theo%20TT%2013-2009/0836/img894.pdf
5. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/019962s032lbl.pdf
6. Figure 3 from Achieving optimal beta1-blockade with metoprolol CR/Zok |
Semantic Scholar
7. (PDF) Distribution of metoprolol in human autopsy material (researchgate.net)
8. Khoa học bào chế và dược sĩ lâm sàng (P1): Metoprolol giải phóng kéo dài |
Pharmog
9. Hội tim mạch Việt Nam,
10. Câu lạc bộ sinh viên Dược lâm sàng-Đại học Y Dược Huế
11. Đại hội khoa học tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018
12. Hội tim mach VN
13. Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Khoa Nội Tim mạch
14. Tạp chí Y khoa Hoa Kì 2014
15. Tạp chí tim mạch Hoa Kì 2016
16. Jeffrey S.Borer, The Division of Cardiovascular Pathophysiology and The
Howard Gilman Institute for Valvular Heart Diseases, Weill Medical College of
Cornell University, The New York-Presbyterian Hospital, 2006, Weill Cornell
Medical Center, New York, NY, USA
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821820/?
fbclid=IwAR2fc7DnIjBR_SbfSu1A6O5Z0Zm5K3ur3uUHSnG8w7Q9iQ3F2C
DuFFlvqUY
18. Kumari Priti, Bhanwar L. Ranwa ,Rajendra K. Gokhroo (2017), Ivabradine vs
metoprolol in patients with acute inferior wall myocardial infarction“Expanding
arena for ivabradine” https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/1755-
5922.12266
19. Fasullo S, Cannizzaro S, Maringhini G, et al. Comparison of ivabradine versus
metoprolol in early phases of reperfused anterior myocardial infarction with
impaired left ventricular function: preliminary findings. J Card Fail.
2009;15:856‐863.
20. Gerbaud E, Montaudon M, Chasseriaud W, et al. Effect of ivabradine on left
ventricular remodelling after reperfused myocardial infarction: a pilot study.
Arch Cardiovasc Dis. 2014;107:33‐41.
25