KHAÙNG SINH AMINOSID

(AMINOGLYCOSID)
 ÑAÏI CÖÔNG

 Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel

1952) tìm ra .
 Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin
(1964).
 Tobramycin, sisomicin vaø caùc aminosid baùn toång hôïp
ñöôïc tìm thaáy trong nhöõng naêm 70.
 Toång coäng khoaûng hôn 50 aminosid ñöôïc tìm thaáy,
khoaûng 10 - 12 chaát ñöôïc söû duïng trong ñieàu trò.
CAÁU TRUÙC Aminosid = heterosid thieân nhieân Lieân keát glycosidic
(genin: aminocyclitol + nhieàu ose, ít nhaát 1 ose amin)

Genin: Caùc ose:

– Streptidin: streptomycin D-glucosamin-2,
– Streptamin: spectinomycin D-glucosamin-3,
– Desoxy–2 streptamin : caùc aminosid khaùc Garosamin,
– Fortamin : fortimicin Purpurosamin,
Sisosamin,
 ÑIEÀU CHEÁ

• Aminosid thieân nhieân

 Aminosid töø Streptomyces coù tieáp vó ngöõ MYCIN
 Aminosid töø Micromonospora coù tieáp vó ngöõ MICIN.
- Streptomycin töø Streptomyces griseus.
- Gentamicin töø Micromonospora purpurea.
• Aminosid baùn toång hôïp
PHAÂN LOAÏI
AMINOSID

(*): raát ñoäc, khoâng duøng tieâm, nhöng coù theå uoáng khi muoán coù taùc ñoäng taïi choã.
 TÍNH CHAÁT LYÙ HOÙA

Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH2

* Nhoùm NH2 vaø OH Muốn có tác dụng toàn thân

phải sử dụng bằng đường tiêm

• Nhoùm amin vaø guanidin  aminosid coù tính base

(pka  7,5-8), thöôøng ñöôïc söû duïng ôû daïng muoái.
• Daïng muoái: thöôøng laø muoái sulfat, haùo aåm, raát tan
trong nöôùc, khoâng tan trong alcol vaø dm höõu cô.
• Dung dòch ôû pH trung tính beàn vôùi nhieät, thuûy giaûi
chaäm trong moâi tröôøng acid.
 KIEÅM NGHIEÄM

Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH2

Ñònh tính:
- Phaûn öùng vôùi ninhydrin 2’,2-dihydroxyindan-1,3-dion
- Phaûn öùng vôùi 2,7-dihydroxy-naphtalen/H2SO4 đđ
- Saéc kyù lôùp moûng
- Phaûn öùng vôùi acid picric
- Phaûn öùng cuûa ion sulfat
- Phỏ UV ?
Gentamicin Sulphate

IDENTIFICATION
First identification C, D.
Second identification A, B, D.
A. Dissolve about 10 mg in 1 ml of water R and add 5 ml of a 400 g/l
solution of sulphuric acid R. Heat on a water-bath for 100 min, cool and
dilute to 25 ml with water R. Examined between 240 nm and 330 nm
(2.2.25), the solution shows no absorption maximum.
B. Thin-layer chromatography (2.2.27).
………………………………………………………..
DetectionıSpray with ninhydrin solution R1 and heat at 110 °C for 5 min.
C. Examine the chromatograms obtained in the test for composition.
ResultsıThe chromatogram obtained with the test solution shows 5
principal peaks having the same retention times as the 5 principal peaks
in the chromatogram obtained with reference solution (a).
D. It gives reaction (a) of sulphates (2.3.1).
 KIEÅM NGHIEÄM

Kanamycin A, R=OH
Ñònh tính: Kanamycin B, R=NH2

- Phaûn öùng vôùi ninhydrin

- Phaûn öùng vôùi dihydroxy-2,7-naphtalen/H2SO4
- Saéc kyù lôùp moûng
- Phaûn öùng vôùi acid picric
- Phaûn öùng cuûa ion sulfat
- Phổ UV ?
- Phổ IR (amikacin, spectinomycin)
Amikacin
 OH
H H
H3C - NH O O CH3

HO O
H OH
O
NH -CH3
 KIEÅM NGHIEÄM

Kanamycin A, R=OH
Ñònh tính: Kanamycin B, R=NH2

- Phaûn öùng vôùi ninhydrin

- Phaûn öùng vôùi dihydroxy-2,7-naphtalen/H2SO4
- Saéc kyù lôùp moûng
- Phaûn öùng vôùi acid picric
- Phaûn öùng cuûa ion sulfat
- Phổ UV ?
- Phổ IR (amikacin, spectinomycin)
- Phổ 1H-NMR (tobramycin)
 Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH2

KTK:
- Kieåm ñoäc tính baát thöôøng (thöû treân chuoät)
- pH
- naêng suaát quay cöïc
- Taïp chaát lieân quan (Td: kiểm TK streptomycin B
trong chuyên luận streptomycin sulfat)
Ñònh löôïng:
Phöông phaùp sinh hoïc, HPLC
CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG

Gắn trên phần 30S của ribosom (gây lỗi

trong phiên dịch).

Diệt khuẩn

Taùc ñoäng treân 30S

LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC ÑOÄNG
LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC ÑOÄNG
 LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC ÑOÄNG

kanamycin A (6’- kanamycin B (6’- kanamycin C(6’-

> amino, 2-amino) > hydroxyl, 2’-amino).
amino, 2’-hydroxyl)
 LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC ÑOÄNG

Gentamicin
Sisomicin

Netilmicin
LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC ÑOÄNG

Nhóm NH2 ở vị trí 3 rất quan

trọng, hoạt tính sẽ bị mất đi nếu
có nhóm thế trên nhóm amin
này.

Netilmicin
PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN
(Phoå laâm saøng töông töï quinolon)

 Phoå khaùng khuaån: roäng, chuû yeáu laø gram aâm, aùi khí
(Enterobacterie) vaø tröïc khuaån gram döông
 Taùc ñoäng toát treân Staphylococcus aureus keå caû chuûng
tieát penicillinase, treân Neisseria miningitidis vaø
Gonorrhoea.
 Streptomycin ñaëc bieät hoaït tính treân Mycobacterie.
Kanamycin vaø amikacin coù taùc ñoäng naày nhöng keùm.
 Paramomycin theå hieän hoaït tính treân protozoa.
 Coù söï ñoàng vaän vôùi caùc khaùng sinh khaùc (-lactam,
polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin).
 CO 2H
NH
ROCHN ROCHN
O
Gentamicin C-2a + N
O CO2 H sugar O HN
(active) NH 2
HO
betalactam (active) O
sugar

(inactive)
 Sự đề kháng
Baét nguoàn töø 1 trong 3 cô cheá sau:
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH2

• Ñoät bieán treân ribosome

– Söï ñoät bieán xaûy ra taïi nôi keát hôïp vôùi thuoác
• Giaûm tính thaám KS qua maøng vi khuaån
– Thuoác khoâng vaøo ñöôïc beân trong, khoâng theå töông taùc vôùi
ribosome
• Enzymes thoaùi hoùa aminoglycosides
– Aminoglycosides coù theå bò baát hoaït bôõi phosphorylation,
acetylation, or adenylation

1- Drugs. 2001. 61(6): 713-721

2- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-1604
 - AAC: aminoglycoside acetylase
- APH: aminoglycoside phosphorylase
- ANT: aminoglycoside nucleotide transferase

NH 2 Ac
Ad HO O H Ac
X
Y O H2 N
Phos
Ac HO NHR Giải quyết vấn
đề đề kháng?
HO O

HO O OH Ad
H2 N

Ac

Tobramycin (X=H, Y=NH2 , R=H)

(Ad: adenylation; Ac: acetylation;
Kanamycin A (X=OH, Y=OH, R=H) Phos: phosphorylation)

Amikacin (X=Y=OH, R=COCHOHCH2 CH2 NH 2)

 ÑOÄC TÍNH

• Ñoäc tính tai:

Aminosids taùc ñoäng treân caëp thöù 8 cuûa thaàn kinh soï
– tieàn ñình: streptomycin
– oác tai: amikacin
– caû hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin;
– Netilmicin töông ñoái ít ñoäc vôùi tai.
• Ñoäc tính thaän:
Caùc aminosid coù theå gaây hoaïi töû oáng uoán gaàn vaø laøm
giaûm söï loïc ôû tieåu caàu thaän.
Aminosids: KS phuï thuoäc noàng ñoä vaø coù taùc duïng haäu khaùng sinh
Ñoàng vaän vôùi beta-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin.

CHÆ ÑÒNH

Chæ ñònh Khaùng sinh Söû duïng

Toaøn thaân, Gentamicin, Tobramycin, tieâm baép
cuïc boä Sisomicin, Dibekacin. “
Netilmicin, Amikacin,
Nhieãm truøng Neomycin, Framycetin uoáng, duøng
tieâu hoùa, Paramomycin, ngoaøi
duøng taïi choã Dihydrostreptomycin uoáng
Lao, d. haïch Streptomycin tieâm baép
Laäu caàu Spectinomycin tieâm baép
 AMINOSID COÙ GENIN STREPTIDIN
Streptomycin

Ad.; Phos.
 Dạng muối bền /dd nước ở pH= 3-7

Streptomycin

• Phaûn öùng do nhoùm streptidin:

- phản ứng Sakaguchi (phát hiện guanidin)

C. Dissolve 0.1 g in 2 ml of water R , add 1 ml of α-naphthol

solution R and 2 ml of a mixture of equal volumes of strong
sodium hypochlorite solution R and water R. A red colour develops

BP 2007
Dạng muối bền /dd nước ở pH= 3-7

Streptomycin

• Phaûn öùng do nhoùm streptoza:

– Phaûn öùng vôùi kieàm, streptoza chuyeån thaønh maltol,
chaát naày taïo phöùc maøu tím beàn vôùi Fe3+.
 H 1 H OR2 1 H OR2
R 1O OR2 R O R O
OH H H
O H O OH O OH
OH
H CHO H
CH3 CH 3O H3 C OH

- R2 OH H H H H
R 1O R1O
H
O OH O O

H3 C OH H3 C OH

- R1 OH O O
O O

H3 C O Fe 3
H3 C OH

Ñònh löôïng: ño quang, pp vi sinh vaät

• Chöùc hydroxy-aldehyd:

DD streptomycin sulphat tieät truøng baèng ultrafiltration.

 R
CHO
R
CH
NH 2 N
HN HN
+ H+

N - H2 O
H N
Cl H

9-hydrazinoacridin HCl hydrazon phat quang

Định lượng bằng phép đo hùynh quang

streptomycin sulphat trong nước tiểu và
trong dịch sinh học khác.
 Phoå khaùng khuaån

 Proteus, Shigella
 Trò lao, khaùng sinh naày maèm trong danh muïc
thuoác thieát yeáu cuûa WHO vaø laø khaùng sinh
choïn löïa choáng laïi beänh dòch haïch.
 Söû duïng trong döôïc thöïc vaät hoïc vaø trong thuù
y ñeå choáng laïi caùc beänh nhieãm truøng.
 Ñoäc tính treân thaän yeáu nhöng phaûi chuù yù ñeán
ñoäc tính tai.
Dihydrostreptomycin Streptomycin
Streptomycin B=
Mannosido
streptomycin
AMINOSID COÙ GENIN 2-DESOXY-STREPTAMIN
Kanamycin (kanamycin A)
Kanamycin, gentamicin,
neomycin, paramomycin

Beàn veà maët hoùa hoïc. Coù theå ñun

trong dd acid hoaëc kieàm maø
khoâng maát hoaït tính. Chòu ñöïng
nhieät trong autoclavve.

O-phosphoryl hoùa
N-acetyl hoùa

Ly trích töø moâi tröôøng nuoâi Streptomyces kanamyceticus

Kanamycin A

Kanamycin B

** Kiểm TK tạp kanamycin B

 AMINOSID COÙ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN
Kanamycin

• Yeáu hôn gentamicin vaø tobramycin,

• Khoâng taùc ñoäng Pseudomonas (gaây nhieãm truøng
cô hoäi trong boûng, phoåi, ñöôøng tieåu…)
• Nhieàu maàm gram aâm vaø tröïc khuaån Koch ñeà khaùng
• Ñoäc tính töông ñoái ít hôn caùc aminosid khaùc.
• Thay baèng amikacin (BTH, ít bò ñeà khaùng hôn).
( Tieâm raát ñau)
 AMINOSID COÙ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Gentamicin

Hàm lượng của mỗi thành phần

được xác định bằng HPLC.

Mixture of the sulphates of antimicrobial substances produced by

Micromonospora purpurea, the main components being gentamicins
C1, C1a, C2, C2a and C2b.
 AMINOSID COÙ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Gentamicin

NH2 Ac
H 3C
O

Ac H 2 N O H 2N Ac

HO NH 2
O
O CH 3
Ad HO
H 3CHN OH

Gentamicin C-2

Mixture of the sulphates of antimicrobial substances produced by

Micromonospora purpurea, the main components being gentamicins
C1, C1a, C2, C2a and C2b.
 AMINOSID COÙ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Gentamicin

• Söû duïng trong ñieàu trò laø gentamicin C, daïng sulfat

• Pseudomonas vaø Serratia nhaïy caûm ñaëc bieät vôùi
gentamicin.
• Theo doõi haøm löông trong huyeát töông ñeå giaûm
nguy cô ñoäc tính. Tæ leä toái öu trong huyeát töông phaûi
döôùi 10 g/ml.
AMINOSID COÙ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Tobramycin

Kanamycin B

Tobramycin ly trích töø Streptomyces tenebrarius, hoaëc baùn toång hôïp töø
kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).
Ít ñoäc tính hôn Gentamicin. Trò Pseudomonas ñeà khaùng gentamicin.
 AMINOSID BAÙN TOÅNG HÔÏP

• Aminosid baùn toång hôïp ra ñôøi nhaèm:

– giaûm ñoäc tính cuûa aminosid thieân nhieân (chöa thöïc
hieän ñöôïc)
– tìm nhöõng aminosid khaùng laïi vôùi caùc enzym voâ
hoaït.
• Moät soá daãn chaát baùn toång hôïp ñaõ ñöôïc ñöa vaøo söû
duïng vôùi lôïi ñieåm laøm giaûm söï ñeà khaùng cuûa vi khuaån.

Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin

 AMINOSID BAÙN TOÅNG HÔÏP

AMIKACIN Acyl hóa kanamycin A

- Söï acyl hoùa gaây caûn trôû veà maët khoâng gian
- Laøm taêng tính öa lipid cuûa phaân töû

Moät soá VK ñeà khaùng do tieát enzym taùc ñoäng leân 4’ vaø 6’cuûa caùc phaân töû ñöøông
 AMIKACIN

Ñieàu trò :

Mycobacterium tuberculosis

Yersinia tularensis (vieâm daï daøy-ruoät caáp..)

Pseudomonas aeruginosae (ñeà khaùng vôùi nhöõng taùc nhaân

khaùc)
 AMINOSID BAÙN TOÅNG HÔÏP

DIBEKACIN

Kanamycin B

Dibekacin, baùn toång hôïp töø Kanamycin B (khoâng coøn 2 nhoùm 3’ and
4’ hydroxy).
traùnh khoûi söï nhaän dieän cuûa enzyme, do vaäy khaùng sinh coù theå
deã daøng taùc duïng ribosome.
AMINOSID BAÙN TOÅNG HÔÏP

Dibekacin
Acyl hoùa dibekacin
baèng acid hydroxy
amino butyric ôû vò trí 1

Arbekacin
arbekacin = habekacin = 1-N-((S)-4-
amino-2-hydroxybutyryl)dibekacin; 4-
amino-2-hydroxybutylyldibekacin
 AMINOSID BAÙN TOÅNG HÔÏP

Netilmicin

• Netilmicin = ethyl-sisomicin,
• Nhoùm ethyl ôû vò trí 1 # vôùi aminohydroxybutyric ôû amikacin.
• Phoå khaùng khuaån töông ñoàng vôùi phoå cuûa amikacin
• Ñoäc tính yeáu hôn amikacin nhaát laø ñoäc tính tai.
PHAÂN LOAÏI AMINOSID

Genin 1,3-Diamino cyclitol 1,4-

Diamino
cyclitol
Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin
Thieân Spectinomycin Streptomycin (theá ôû 4, 5) (theá ôû 4,6) Fortamicin
nhieân Neomycin Kanamycin
Paramomycin Gentamicin
Lividomycin Tobramycin
Ribostamycin Sisomicin
(*)
Baùn Dihydro Amikacin
toång streptomycin Dibekacin
hôïp (*) Netilmicin

(*): raát ñoäc, khoâng duøng tieâm, nhöng coù theå uoáng khi muoán coù taùc ñoäng taïi choã.
Neomycin

• Neomycin trích töø Streptomyces fradiae.

• Hoaït phoå cuûa neomycin gaàn gioáng streptomycin
nhöng nhaïy caûm hôn vôùi salmonella.
• Chaát naày raát ñoäc ñoái vôùi thaän, chæ duøng ngoaøi
Dexamethasone and Neomycin Ear Spray

Hydrocortisone and Neomycin Cream

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Ear Drops

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Drops

Neomycin Eye Drops

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Ointment

Neomycin Eye Ointment

Neomycin Oral Solution

Neomycin Tablets
 Spectinomycin
Content:
— (4R)-dihydrospectinomycin
dihydrochloride: maximum 9.0
per cent (anhydrous substance),

—sum of spectinomycin
dihydrochloride and (4R)-
dihydrospectinomycin
dihydrochloride: 93.0 per cent
to 102.0 per cent (anhydrous
substance). (BP 2007)

Kiểm nghiệm ?

• Spectinomycin ly trích töø Streptonyces spectabilis

• Caáu truùc ñôn giaûn (N,N-dimethyl streptamin keát hôïp vôùi
moät daãn chaát cuûa ose khaùc bôûi moät lieân keát hemicetal vaø
moät caàu ether).
• Duøng trò laäu caàu (ñeà khaùng penicillin)
 Fortimicin A

 Diamino-1,4 cyclitol, coù ñöôïc töø M.

olivoasterospora.
 Ñöôøng diamino khoâng chöùa nhoùm
OH.
 Fortimicin A (Astromicin), coù phoå
töông ñoàng vôùi amikacin
 Nhieàu daãn chaát coøn ñang nghieân
cöùu.
Astromicin
dactimicin: ít ñoäc vaø hieäu quaû treân maàm ñeà kháng các aminosid khác.

H3 C CH3

HO NH2 O

O O NH 2
H 3C
H 3C N OH

O NH CH NH
Astromicin
Dactimicin
The in vitro activity of the new aminoglycoside dactimicin in
comparison to amikacin was tested alone and in combination with
piperacillin, mezlocillin and ceftazidime against freshly isolated clinical
pathogens. Dactimicin was more active than amikacin against
Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri and Salmonella spp.

Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989 Jul;8(7):639-43.

 KEÁT LUAÄN

• Aminosid laø nhöõng khaùng sinh quí: hoaït tính maïnh,

phoå roäng nhaát laø ñoái vôùi vi khuaån gram aâm,
• Tuy vaäy, coøn nhieàu ñoäc tính vaø deã bò ñeà khaùng.
• Söï xuaát hieän cuûa cephalosporin III, monobactam,
quinolon deã söû duïng vaø coù hoaït tính treân
Pseudomonas ñaõ haïn cheá söï phaùt trieån cuûa
aminosid.
• Ngöôïc laïi, söï keát hôïp vôùi caùc chaát öùc cheá enzym
transferase coù theå laø moät höôùng môùi cuûa nhoùm naày.