THUỐC TRỊ SỐT RÉT

TS. DS. Nguyễn Kim Anh

nkimanh@medvnu.edu.vn
 MỤC TIÊU

• Nắm được các nhóm thuốc trị sốt rét và cơ chế

tác dụng của từng nhóm
• Nắm được vị trí tác dụng của các nhóm thuốc
trong chu trình phát triển của KST sốt rét
• Nắm được đặc điểm cấu trúc chung của từng
nhóm thuốc, liên quan cấu trúc – tác dụng và một
số phản ứng định tính đặc trưng

2
 TÓM TẮT

• Tổng quan về bệnh sốt rét

• Chu trình phát triển của KST sốt rét
• Các biện pháp phòng ngừa bệnh sốt rét
• Các nhóm thuốc trị sốt rét
• Ứng dụng trong trị liệu

3
 BỆNH SỐT RÉT
5 loài Plasmodium gây ra sốt rét ở người:
• P. falciparum
• P. vivax
• P. ovale
• P. malariae
Anopheles spp.
• P. knowlesi

4
(WHO’s World Malaria Report 2021)
• 247 triệu ca sốt rét cấp tính và hơn 619.000 người tử vong (2021)
• 95% số ca mắc và 96% ca tử vong là ở châu Phi
• 80% số ca tử vong là trẻ em dưới 5 tuổi
• > 90% các trường hợp tử vong là do P. falciparum

P. falciparum: kháng
thuốc đơn trị liệu +
một số phối hợp
https://apps.who.int/malaria/maps/threats/ 5
CHU TRÌNH PHÁT TRIỂN CỦA KST SỐT RÉT

Cơn sốt rét

(rét run, sốt, vã mồ hôi)
6
7
CÁC BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA

Vector control

Preventive chemotherapies

Vaccination

WHO recommends broad use of the RTS,S vaccine

among children living in regions with moderate to
high P. falciparum malaria transmission.
8
 CÁC NHÓM THUỐC TRỊ SỐT RÉT
Phân loại theo tác dụng sinh học trên KST sốt rét

• Các tác nhân diệt thể phân liệt tại mô gan

Ngăn sự xâm nhiễm của KST vào hồng cầu, dự phòng
• Các tác nhân diệt thể ngủ (P. vivax và P. ovale)
Ngăn ngừa sốt rét tái phát, điều trị tiệt căn
• Các tác nhân diệt thể phân liệt tại hồng cầu (*)
Ngăn sự vỡ hồng cầu hàng loạt, cắt cơn sốt, dự phòng
• Các tác nhân diệt thể giao bào
Ngăn KST truyền từ người bệnh sang muỗi, chống lây lan trong
cộng đồng

9
 CÁC NHÓM THUỐC TRỊ SỐT RÉT
Phân loại theo nguồn gốc và cấu trúc hóa học

Nguồn gốc tự nhiên:

• Cinchona alkaloid: quinin, quinidin
• Sesquiterpen lacton (endoperoxid): artemisinin và các dẫn chất
• Kháng sinh họ cyclin và lincosamid: doxycyclin và clindamycin (xem bài KS)

Nguồn gốc tổng hợp:

• 4-aminoquinolin: chloroquin, hydroxychloroquin, amodiaquin, piperaquin
• 8-aminoquinolin: primaquin, tafenoquin
• Arylaminoalcohol: mefloquin, lumefantrin, halofantrin
• Tác nhân kháng folat: sulfadoxin, proguanil, pyrimethamin
• 1,4-naphthoquinon: atovaquon

10
CÁC NHÓM THUỐC TRỊ SỐT RÉT

11
 NHÓM CINCHONA ALKALOID

Cinchona calisaya: quinquina jaune

Cinchona pubescens: quinquina rouge

Nguồn gốc: Nam Mỹ

Người châu Âu đưa về trồng và nghiên cứu
Dịch chiết vỏ cây điều trị sốt rét
BS. A. Yersin di thực trồng tại Việt Nam
Cây “canh-ki-na”

“ký ninh” 12
 NHÓM CINCHONA ALKALOID

• Vòng thơm quinolin

2 cặp đồng phân dia
• Nhân quinuclidin mang nhóm thế vinyl
(diastereoisomers)
• Cầu nối hydroxymethylen
Cấu hình R/S?

Quinidin có hoạt tính kháng sốt rét tốt hơn quinin nhưng gây loạn nhịp tim
 Được chỉ định cho các tình trạng sốt rét ác tính biến chứng

13
 NHÓM CINCHONA ALKALOID
Tính chất lý hóa:
Tính base:
• Nitơ của vòng quinuclidin: tính base trung bình
• Nitơ của vòng quinolin: tính base yếu
Tạo muối:
• quinin sulfat, quinin dihydrochlorid (muối trung tính)
• quinin bisulfat, quinin hydrochlorid, quinidin gluconat
(muối basic)

➢ quinin sulfat: khó tan trong nước

➢ quinin .2HCl / .HCl: rất tan trong nước

Cơ chế tác động: Chưa rõ ràng

14
 NHÓM CINCHONA ALKALOID
Kiểm nghiệm quinin (muối): DĐVN 5

Định tính
• Sắc ký lớp mỏng: thuốc thử Dragendorff

• Quinin/H2SO4 loãng cho huỳnh quang xanh lam (UV 365 nm).
Huỳnh quang mất đi khi thêm HCl

• Thalleioquin test: cho màu xanh lục với nước brom/NH3

Chỉ phản ứng khi vị trí 6

của vòng quinolin gắn
nhóm dễ bị oxy hóa
(methoxy/hydroxy)

Định lượng
Chuẩn độ acid/base trong môi trường khan bằng dung dịch acid percloric 0,1 N
với chỉ thị tím tinh thể hoặc đo điện thế. 15
NHÓM SESQUITERPEN LACTON (ENDOPEROXID)
Artemisinin và các dẫn chất

Cây Thanh hao hoa vàng

Artemisia annua
điều trị sốt rét từ hơn 2000
năm trước ở Trung Quốc

Tu Youyou
Giải Nobel Y học 2015

16
17
 NHÓM SESQUITERPEN LACTON (ENDOPEROXID)
Artemisinin và các dẫn chất

Peroxid nội

Artemisinin (qinghaosu): Dihydroartemisinin:

• Rất kém tan trong cả nước và dầu • Hoạt tính cao hơn (active metabolite)
• Sinh khả dụng kém • Kém bền
• T1/2 rất ngắn (đường uống ~ 2-5 giờ)

Phát triển các tiền dược (prodrug)

18
 NHÓM SESQUITERPEN LACTON (ENDOPEROXID)
Artemisinin và các dẫn chất

Uống Tiêm
Dihydroartemisinin  x
Artemether  IM (in oil)
Arteether x IM (in oil)
Artesunat  IM, IV

Trong các phối hợp thuốc ACT (Artemisinin-based combination therapies) 19

Dẫn chất artemisinin + thuốc có T1/2 dài

20
 NHÓM SESQUITERPEN LACTON (ENDOPEROXID)
Artemisinin và các dẫn chất
Cơ chế tác dụng: chưa rõ ràng
Cấu trúc peroxid nội
 Tạo gốc carbon tự do
 Tấn công các phân tử sinh học của ký sinh trùng, stress oxy hóa

Khanal P. Antimalarial and anticancer properties of artesunate and other artemisinins: current development.
Monatsh Chem. 2021;152(4):387-400.
 NHÓM SESQUITERPEN LACTON (ENDOPEROXID)
Kiểm nghiệm artemisinin (DĐVN 5)
Định tính
• Sắc ký lớp mỏng
• Phổ IR
• Phản ứng của nhóm peroxid: oxy hóa KI/H2SO4, giải phóng iod cho màu
xanh tím với hồ tinh bột.
• Phản ứng của nhóm lacton: tạo dẫn chất acid hydroxamic với hydroxylamin,
sau đó thêm FeCl3, tạo ferric hydroxamat màu tím đậm.

Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng
22
 4-AMINOQUINOLIN
Chloroquin, hydroxychloroquin, amodiaquin và piperaquin

Chloroquin: sau Thế chiến thứ hai (1947) được sử dụng thay thế quinin
• ít độc tính
• hiệu quả hơn quinin Hiện nay bị P. falciparum đề kháng
• giá rẻ hơn (tổng hợp hóa học) 23
 4-AMINOQUINOLIN

Cơ chế tác dụng

KST sốt rét

Heme Hematin
(chứa Fe2+) (chứa Fe3+)

Không bào tiêu hóa

Hemozoin (tinh thể màu nâu)

24
 4-AMINOQUINOLIN
Chloroquin có tính base
Tích điện dương trong không bào tiêu hóa (pH ~ 5.0) (Bẫy ion)

Chloroquin gắn với hematin qua tương tác π-π (π-π stacking)
 Ức chế sự kết tinh tạo hemozoin

25
 4-AMINOQUINOLIN

Cơ chế đề kháng chloroquin của P. falciparum

Sản xuất bơm ngược PfCRT trên màng không bào tiêu hóa
 Đẩy thuốc ra ngoài tế bào chất

26
 4-AMINOQUINOLIN

Liên quan cấu trúc - tác dụng:

• Nhân 4-aminoquinolin cần thiết cho tương tác π-π với hematin.
• Nitơ của nhân 4-aminoquinolin và N ở nhánh bên cần thiết cho sự tích tụ
phân tử thuốc tại không bào tiêu hóa.
• Vị trí số 7 trên nhân 4-aminoquinolin: nhóm thế rút điện tử (-Cl, -Br, -I, hoặc
-CF3). Các nhóm thế đẩy điện tử (-OCH3) ở vị trí số 7 hoặc chuyển sang vị trí
số 6 gây mất tác dụng.
• Khoảng cách giữa hai N của nhánh bên được thu ngắn (2-3C) hoặc kéo dài
(10-12C) giúp tăng tác động trên KST đề kháng chloroquin.
• Dimer hóa (piperaquin) giúp tăng tác động trên KST đề kháng chloroquin 27
 4-AMINOQUINOLIN
Kiểm nghiệm chloroquin phosphat (DĐVN 5)

Định tính
• Phổ IR, phổ UV-Vis muối diphosphat

• Tạo tủa màu vàng với acid picric, tủa này có điểm chảy 206-209 oC
• Cho phản ứng của phosphat: Tạo tủa màu vàng với dung dịch amoni molybdat
hoặc dung dịch bạc nitrat
Định lượng
Chuẩn độ acid/base trong môi trường khan
bằng dung dịch acid percloric 0,1 N
với chỉ thị tím tinh thể hoặc đo điện thế.

28
 8-AMINOQUINOLIN
Primaquin và tafenoquin

• Có tác dụng trên thể ngủ của P. vivax và P. ovale

• Cơ chế tác dụng: Phức tạp, chưa rõ ràng

• Gây methemoglobin, thiếu máu tán huyết ở người

thiếu glucose 6-phosphat dehydrogenase (G6PD)
29
ARYLAMINOALCOHOL
Mefloquin, lumefantrin và halofantrin

Phối hợp với artesunat

Sử dụng dạng racemic

Tính thân dầu cao
 Sinh khả dụng tăng khi
dùng chung với thực phẩm

Phối hợp với artemether

30
TÁC NHÂN KHÁNG FOLAT

31
 TÁC NHÂN KHÁNG FOLAT
Sulfadoxin

Cơ chế tác dụng (xem bài Kháng sinh nhóm sulfamid)

DHPS “nhầm” với PABA

Sulfamid “cạnh tranh” với PABA

Có thể gây dị ứng nặng

32
 TÁC NHÂN KHÁNG FOLAT
Proguanil, pyrimethamin

Dẫn xuất biguanid

Cơ chế tác dụng

Phối hợp pyrimethamin/sulfadoxin (Fansidar®): bị đề kháng

33
 1,4-NAPHTHOQUINON
Atovaquon

Cơ chế tác dụng

Cạnh tranh với ubiquinon gắn với phức
hợp cytochrome bc1 của KST sốt rét
 Ức chế chuỗi hô hấp tế bào tại ty thể
 Gây thiếu hụt ATP

34
 1,4-NAPHTHOQUINON
Atovaquon

Dùng đơn lẻ nhanh chóng bị đề kháng

 Phối hợp với proguanil (tác dụng hiệp đồng)

35
TÁC DỤNG TRÊN CÁC GIAI ĐOẠN PHÁT TRIỂN CỦA
KST SỐT RÉT

primaquin, tafenoquin

primaquin
tafenoquin
proguanil
atovaquon

artemisinin,…
chloroquin,…
quinin,…
mefloquin,…
proguanil
sulfadoxin, pyrimethamin
atovaquon
doxycyclin, clindamycin
artemisinin
primaquin, tafenoquin 36
 ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

Lựa chọn thuốc trị sốt rét:

• Loài Plasmodium
• Vị trí địa lý (tình trạng đề kháng thuốc)
• Nhóm người bệnh (tuổi, PNCT, bệnh nhân thiếu G6PD…)

Dự phòng sốt rét: Hiện tại VN cấp thuốc tự điều trị (dihydroartemisinin-
piperaquin, liều theo tuổi trong 3 ngày) khi có triệu chứng:
• Người từ vùng không có sốt rét vào vùng sốt rét lưu hành trên 1 tuần.
• Người sống trong vùng sốt rét lưu hành có ngủ rừng, ngủ rẫy hoặc qua
lại vùng biên giới.

Thuốc dự phòng sốt rét (USA): atovaquon-proguanil, doxycyclin, mefloquin

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551639/
37
 ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT
“Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh sốt rét”, 2699/QĐ-BYT (2020)

38