THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN

HỆ TIM MẠCH
MSc. Trương Phú Chí Hiếu
Phân loại
• Thuốc chống tăng huyết áp
1st

• Thuốc chống loạn nhịp

2nd

• Thuốc trị đau thắt ngực

3rd

• Thuốc lợi tiểu

4th
THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP
MSc. Trương Phú Chí Hiếu
 Mục tiêu
• Hiểu được khái niệm, nguyên nhân dẫn đến tình
trạng loạn nhịp tim và phân loại loạn nhịp tim.
• Hiểu được mối liên hệ giữa cấu trúc và tác dụng
chống loạn nhịp, cơ chế tác dụng của các thuốc.
• Trình bày được thông tin (tên gọi, cấu tạo, điều
chế, tính chất lý hoá, phương pháp kiểm nghiệm
và công dụng chính) của các thuốc tiêu biểu.
Bình thường nút xoang là ổ tạo
nhịp chính, chỉ huy nhịp đập của
tim theo một tần số nhất định thích
ứng với mọi hoạt động sinh lý.

Sự thay đổi dãy nối tiếp

bình thường của sự hoạt
hóa xung động điện dẫn
đến sự co thắt cơ tim (rối
loạn hình thành xung
động)
Cơ chế hình thành
loạn nhịp tim

Bất thường về tốc độ, vị

trí từ đó các xung động
phát xuất hay về sự dẫn
truyền xuyên qua cơ tim
(rối loạn dẫn truyền)
 Rối loạn tính tự động của nút xoang: thiếu máu cơ tim,
Nguyên nhân ngộ độc glycoside tim.

Rối loạn dẫn truyền: hiện tượng tái nhập (re-entry)

Bệnh lý: bệnh tim, bệnh lý tuyến giáp, bệnh phổi, rối
loạn điện giải
 Phân loại

Rung tim (rung

Tim đập nhanh Tim đập chậm Bloc nhĩ thất
thất, rung nhĩ)
Tim phụ thuộc
vào sự tích
hợp đồng bộ
việc truyền
xung điện và
đáp ứng của
mô cơ tim
=> Thực hiện
chức năng
như một cái
bơm.
Phase 0: Kênh Na+ nhanh mở ra,
Na+ nhanh chóng đi vào tế bào,
làm cho tế bào bị khử cực.
Phase 1: bất hoạt kênh Na+ nhanh
làm giảm tốc độ dòng Na+ đi vào
nhưng đẩy nhanh dòng Cl- đi vào
và dòng K+ đi ra.

Phase 2: Ca2+ đi vào chậm, Phase 3: Dòng Ca2+ đi vào chậm hơn
có một dòng K+ đi ra cân dòng K+ đi ra. Dòng đi ra liên tục của
bằng với dòng Ca2+ đi vào. K+ giữ cho điện thế màng đến mức
điện thế nghỉ bình thường.

Phase 4: Na+, K+ và bơm ATP-ase giữ các

ion ở nồng độ tại chỗ thích hợp của nó.
 K+
Một chuỗi phối hợp Nhiều thuốc chống
chuyển động của loạn nhịp thể hiện
các dòng ion, nhằm tac động bằng cách
đưa tế bào trở lại làm thay đổi những
tình trạng nghỉ. dòng ion này.
Nội bào

Na+, Ca2+
 Phân loại: dựa trên cơ chế tác dụng (theo Vaughan Williams)
Nhóm Tác dụng Tên thuốc

Quinidine,
Làm suy nhược pha 0 giảm dẫn truyền nhĩ thất trung bình,
Nhóm IA Procainamide,
kéo dài tái cực
Disopyramide

Nhóm I: thuốc chẹn Lidocaine,

kênh Na+ (ổn định Làm suy nhược pha 0 giảm dẫn truyền nhĩ thất ít, rút ngắn tái Tocainide,
Nhóm IB
màng tế bào) cực Mexiletine,
Phenytoine
Flecainide,
Nhóm IC Làm suy nhược pha 0 giảm dẫn truyền nhĩ thất mạnh Encainide,
Propafenone
Propranolol,
Nhóm II: thuốc ức chế Giảm dẫn truyền nút nhĩ thất, thường dùng cho bệnh loạn nhĩ Metoprolol,
giao cảm (β-blockers) thất do rối loạn giao cảm Timolol,
Atenolol
Nhóm III: thuốc chẹn Amiodarone,
Kéo dài thời kỳ trơ, kéo dài thời kỳ tái cực
kênh K+ Bretylium

Nhóm IV: thuốc chẹn Ức chế nút xoang nhĩ và nút nhĩ thất giảm dẫn truyền, tăng Verapamil
kênh Ca2+ tính trơ nút nhĩ thất Diltiazem
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Cơ chế tác dụng
vTác dụng ở các trạng thái khác nhau:
Ø Nhóm IA: tác dụng lên trạng thái hoạt hóa.
Ø Nhóm IB: tác dụng lên trạng thái bất hoạt.
Ø Nhóm IC: tác dụng lên cả 3 trạng thái.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Quinidine: (9S)-6’-methoxycinchonan-9-ol

v Tính chất: dạng muối sulfate

Ø Bột kết tinh trắng, vị rất đắng.
=> Ester hóa nhóm hydroxyl cho sản phẩm
không có vị đắng.
Ø Tan trong ethanol, chloroform, hơi tan
trong nước, thực tế không tan trong ether.
Ø Góc quay cực: 275-2900. C20H24N2O2

Ø Tinh base: N-quinoline và N-quinuclidine.

NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Quinidine:
v Tính chất:
Ø Là đồng phân của quinine.

C20H24N2O2
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Quinidine:
v Tính chất:
Ø Phản ứng phát huỳnh quang: chế phẩm trong dd H2SO4 cho màu xanh dưới
đèn UV.
Ø Phản ứng Thaleo-erythroquinine: cho màu đỏ máu
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Quinidine:
v Điều chế:
Ø Chiết suất từ vỏ cây Cinchona (Canh-ki-na)
Ø Phản ứng đồng phân hóa quinine.

v Kiểm nghiệm:
 Định tính Thử tinh khiết Định lượng

• Phản ứng • Phát hiện tạp • Phương pháp

Theleo- alkaloid bằng môi trường
erythroquinine. TLC khan.
• Phản ứng phát • Tro sulfate.
huỳnh quang. • Giảm khối
• Phản ứng SO42-. lượng do sấy
• Phổ IR, UV. khô.
Có hoạt tính chống
loạn nhịp cao nhưng
độc hơn so với
quinidine
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Quinidine:
v Tác dụng phụ:
Ø Rối loạn dạ dày ruột: tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
Ø Ngộ độc quinidine (Cinchonism): ù tai, rối loạn chức năng thị giác, kích thích
TKTW)

v Dạng dùng:
Ø Muối sulfate, gluconate, polygalacturonate.
Ø Dạng muối gluconate được dùng đường tiêm vì tan tốt và ít gây kích ứng.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Procainamide: 4-amino-N-(2-(diethylamino)ethyl)benzamide
v Tính chất: dạng muối hydrochloride
Ø Bột kết tinh trắng hay hơi vàng.
Ø Rất dễ tan trong nước, ethanol, hơi tan
trong acetone và chloroform, thực tế
không tan trong ether.
C13H21N3O
Ø Nhiệt độ nóng chảy: 166-1700C.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Procainamide:
v Tính chất:
Ø Là dẫn chất của procaine.

C13H21N3O

Thay nhóm ester bằng nhóm amide giúp

kháng được sự thủy giải hóa học và
enzyme esterase => tăng t1/2 giúp
procainamide có thể dùng được cả
đường tiêm và đường uống
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Procainamide:
v Tính chất:
Ø Sản phẩm chuyển hóa là N-acetyl procainamide (NAPA) cũng có hoạt tính chống
loạn nhịp.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Procainamide:
v Điều chế:
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Procainamide:
v Kiểm nghiệm:

Định tính Thử tinh khiết Định lượng

• Phổ IR, UV. • Giới hạn • Phương

• Phản ứng acid, độ pháp diazo
của amine trong, màu hóa.
thơm bậc I: sắc.
diazo hóa. • Tro sulfate.
• Giảm khối
lượng do
sấy khô.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Procainamide:
v Tác dụng phụ:
Ø Gây hội chứng giống lupus ban đỏ (khoảng 20-30%). Hội chứng giảm tương đối
nhanh khi ngừng thuốc.
Ø Gây rối loạn tâm thần
=> Không khuyến khích dùng procainamide thời gian dài.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IA
Disopyramide: 4-(diisopropylamino)-2-phenyl-
2-(pyridin-2-yl)butanamide

C21H29N3O
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IB
Lidocaine: 2-(diethylamino)-N-(2,6-
dimethylphenyl)acetamide
Ø Thông thường được dành cho loạn nhịp
thất và thường dùng cấp cứu trong loạn
nhịp thất (rung thất) do tác động nhanh khi
được truyền tĩnh mạch.
Ø Tác động dừng nhanh chóng sau khi ngừng C14H22N2O
truyền.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IB
Lidocaine:
Ø Lidocaine gắn khoảng 60-70% với protein huyết tương (dùng đường tiêm).
Ø Chuyển hóa ở gan nhanh (t1/2 = 15-30 phút)
Ø Deethyl hóa tạo monoethylglycinexylide. Sau đó bị thủy phân với xúc tác
amidase tạo N-ethylglycine và 2,6-dimethylaniline.
Có hoạt tính chống loạn
nhịp tốt nhưng không hữu
ích trong lâm sàng bởi vì
nó trải qua sự thủy phân
enzyme nhanh chóng.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IB
Tocainide: 2-amino-N-(2,6-dimethylphenyl)propanamide
Ø Nhóm α-methyl giúp giảm tốc độ chuyển hóa.
=> Đóng góp vào hoạt tính đường uống
Ø Có sinh khả dụng đường uống cao (trái với
lidocaine chỉ dùng đường tiêm).
C11H16N2O
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IB
Mexiletine: 1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine
Ø Hấp thu và có hoạt tính đường uống cao.
Ø Dùng cả đường uống và tiêm truyền.

C11H17NO
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IB
Phenytoin: 5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione
Ø Dùng cả đường uống và tiêm truyền.
Ø Tránh tiêm bắp vì có thể gây hoại tử mô ở vị trí
tiêm và sự hấp thu không đều đặn.
Ø Cần tiêm ngắt quãng để tránh viêm tĩnh mạch
trầm trọng.

C11H17NO
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IB
Phenytoine:
Ø Trong chế phẩm tiêm, phenytoine được hòa tan trong chất dẫn có tính kiềm
cao (pH = 12) vì ở dạng không ion hóa nó là một acid yếu và tính tan rất kém.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IC
Flecainide: N-(piperidin-2-ylmethyl)-2,5-
bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide

Ø Dùng đường uống và tiêm truyền.

Ø Tác dụng phụ nổi bật là làm trầm trọng
thêm loạn nhịp đang tồn tại và cảm ứng
loạn nhịp mới. Dù chỉ khoảng dưới 10%
bệnh nhân gặp phải, nhưng có thể đe dọa
C17H20F6N2O3
tính mạng.
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IC
Encainide: 4-methoxy-N-(2-(2-(1-methylpiperidin-
2-yl)ethyl)phenyl)benzamide

Ø Ít tác động xấu đến cơ tim.

C22H28N2O2
NHÓM CHẸN KÊNH Na+
v Nhóm IC
Propafenone: 1-(2-(2-hydroxy-3-
(propylamino)propoxy)phenyl)-3-
phenylpropan-1-one

Ø Cấu trúc liên quan đến các thuốc thuộc

nhóm β-blockers.
Ø Được dùng chủ yếu cho loạn nhịp trên thất
và loạn nhịp.
Ø Dạng dùng: đường uống và tiêm.
C21H27NO3
NHÓM ỨC CHẾ GIAO CẢM
v Cơ chế tác dụng
Ø Chẹn receptor β1-adrenergic X R

trên cơ tim => làm mất vai trò Ar N

H
của thần kinh giao cảm trong OH
việc tạo nhịp nhanh trên thất.
Chọn lọc Không chọn lọc
Ø Ức chế dòng Ca2+ đi vào.
Metoprolol Propranolol (ổn định
Ø Tác dụng: giảm nhịp xoang, màng tế bào)
giảm tốc độ dẫn truyền, ức chế
hoạt động tạo nhịp bất thường
Esmolol (phẫu Chống chỉ định ?!
Ø Chỉ định: nhịp nhanh thất và
trên thất.
thuật, loạn nhịp cấp)
NHÓM CHẸN KÊNH K+
Bretylium tosylate:
Ø Cấu trúc bậc 4, được dùng điều trị cao huyết áp
do ức chế phóng thích noradrenaline
Ø Sau đó được phát hiện khả năng chống loạn
nhịp
Ø Có thể được xếp vào nhóm II hay nhóm III.
Ø Được dùng chủ yếu đường tiêm (tiêm bắp hay
tiêm tĩnh mạch) trong trường hợp cấp cứu khi
các thuốc như lidocaine hay procainamide thất
bại.
Ø Tác dụng phụ: hạ huyết áp thế đứng (có thể rất
trầm trọng).
NHÓM CHẸN KÊNH K+
Amiodarone: (2-butylbenzofuran-3-yl)(4-(2-(diethylamino)ethoxy)-
3,5-diiodophenyl)methanone

Ø Những tác dụng phụ và độc tính trầm trọng

khiến Amiodarone là lựa chọn sau cùng (last
resort) dùng cho điều trị nhịp thất đe dọa đến
tính mạng khi các thuốc khác không thể hiện
hiệu quả.
Ø Cấu trúc thân dầu khiến thuốc dễ ứ đọng nhiều
trong mỡ, gan, tim, phổi …
Ø Có tác dụng kéo dài, đào thải chậm (t1/2 = 13 –
52 ngày)
Ø Đường uống có tác dụng chậm (2-3 ngày), kéo
dài trên 1 tháng.
Ø Đường tiêm tĩnh mạch có tác dụng sau 30 phút,
kéo dài 1-3 giờ.
C25H29I2NO3
NHÓM CHẸN KÊNH K+
Amiodarone:
v Tác dụng phụ:
Ø Nhịp tim chậm, giảm sức co bóp cơ tim, hạ huyết áp.
Ø Hoại tử gan.
Ø Dùng thuốc dài ngày khiến ứ đọng ở giác mạc, rối loạn thị giác.
Ø Rối loạn chức năng tuyến giáp.
Ø Rối loạn trên da ở những vị trí tiếp xúc ánh sáng.
Ø Bệnh phổi kẽ lan tỏa.
Ø Run rẩy.
NHÓM CHẸN KÊNH Ca2+
Ø Giảm tính kích thích, tính dẫn truyền của nút nhĩ thất, tính tự động của nút
xoang và giảm sức co bóp cơ tim
Ø Chỉ định: dự phòng tái phát nhịp nhanh nhĩ và ở các nút
Ø Tránh dùng trong nhịp nhanh thất (có thể cuồng thất).
Ø Tránh dùng chung với β-blockers trong suy tim sung huyết.
v Tài liệu tham khảo
Ø Hóa Dược 1,2 (2007), PGS. TS. Trần Đức Hậu, Nhà Xuất
Bản Y Học.
Ø Hóa Dược 1,2 (2016), PGS. TS. Trương Phương & PGS.
TS. Trần Thành Đạo, Nhà Xuất Bản Giáo Dục Việt Nam.
Ø Dược lý 1,2 (2014), GS. TS. Đào Văn Phan, Nhà Xuất Bản
Giáo Dục Việt Nam.
Ø Synthesis of Essential Drugs (2006), R. Vardanyan & V. J.
Hruby, Elsevier Science.
Thank you for
your attention!