Đại Cương Alkaloid

ĐẠI CƯƠNG ALKALOID
ĐẠI HỌC CHÍNH QUY
6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 1

MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày sơ lược về lịch sử alkaloid
2. Nêu định nghĩa alkaloid
3. Phân loại alkaloid
4. Nhận biết khung cấu trúc của các alkaloid thực, liệt
kê các protoalkaloid và pseudoalkaloid quan trọng
5. Phân tích các phương pháp chiết xuất alkaloid
6. Nắm rõ các nguyên tắc định tính, định lượng alkaloid

LỊCH SỬ
4000 năm TCN 3000 năm TCN 900 năm TCN TK21
• ~250 dược • Thần nông • Ayurveda/Ấn • Dictionary of

liệu bản thảo mô Độ, được mô Natural
• Murder, tả 365 loài tả bằng từ Products
Magic and “soma” • 20,000
Medicine alkaloid

LỊCH SỬ
Các dược liệu đầu tiên chứa alkaloid được sử dụng
Papaver somniferum
Atropa belladonna
Mandragora officinarum.
Datura metel
Cannabis sativa
Sarcostemma acidum
S. Brevistigma
Amanita muscaria
Nymphaea nelumb
Aconitum napellus

LỊCH SỬ
1805 Morphin Serturner
1817 Narcotin Robiquet
1818 Strychnin, Brucin Pelletier & Caventou
1819 Colchicin, Veratrin Meissner & Caventou
1820 Quinin, Caffein Runge; Pelletier & Caventou
1822 Emetin Pelletier & Magendie
1827 Coniin Giesecke; Geiger & Hess
1828 Nicotin Posselt & Reimann

LỊCH SỬ
1831 Aconitin Mein; Geiger & Hess
1832 Codein Robiquet
1833 Atropin, Hyoscyamin Geiger & Hess
1833 Thebain Pelletier & Dumas
1842 Theobromin Woskresenky
1848 Papaverin Merck
1851 Cholin Babo & Hirschbrunn
1855 Cocain Gaedcke & Niemann (1860)
1870 Muscarin Schmiedeberg & Koppe
1875 Ergotinin C. Tanret . . .
LỊCH SỬ
• Thực vật → chất acid → trung tính

Bình thường
( muối, đường, các acid)
Thực vật → chất có tính kiềm Bất thường

LỊCH SỬ 1806, Serturner

LỊCH SỬ
1805, Là người đầu tiên phân
lập được alkaloid tinh khiết từ
cây thuốc phiện (52 bước)
1923, cấu trúc morphin mới
được xác định
1783-1841
an obscure, uneducated, 22-year-old
pharmacist's assistant
6/11/2021 9
BỘ MÔN DƯỢC LIỆU
LỊCH SỬ
Sau đó thử hoạt tính trên chó, chính bản thân mình và
ba người bạn khác → gây mê → thần giấc mơ
Morpheus → “morphin”
6/11/2021 10
LỊCH SỬ
Morphin từng được sử dụng để

• Giúp hưng phấn
• Giảm đau
• An thần
• Chữa tiêu chảy
6/11/2021
• Chữa BỘho
MÔN DƯỢC LIỆU
11
LỊCH SỬ
Alkaloid được tổng hợp từ rất lâu
Ladenburg, 1886 Coniin
Emil Fischer, 1895 Caffein
Willstätter, 1901
Tropinon
Robinson, 1917
Gates, 1952
Morphin
Rice, 1980
và Codein
Hudlicky, 2009
Rapoport, 1998
Cocain
6/11/2021
Pearson, 2004 12
LỊCH SỬ
Các thuật ngữ alkaloid
Anh, USA : alkaloid

Pháp : alcaloïde
Việt Nam : alcaloid

LỊCH SỬ
27,683 alkaloid 20,000 alkaloid
6/11/2021 14
LỊCH SỬ Các chế phẩm hiện nay có alkaloid
Alkaloid Biệt dược Chỉ định

AconitysatTM,
Aconitin Đau dây TK tọa, thấp khớp
BronpaxTM
DiastatTM,
Morphin Giảm đau, tiêu chảy
DuromorphTM,
Theobrombin Austyn TM, ElanTM,
Hen suyễn, lợi tiểu
Theophyllin ElixophyllinTM
Tubocurarin TubarinTM Dãn cơ
Vinblastin, CoryninTM, YohimexTM, Hóa trị liệu K, tiểu không
Vincamin AphrodinTM tự chủ
Michael Heinrich, 2014, Alkaloids as drug leads – A predictive structural and
biodiversity-based analysis, Phytochemistry Letters 10 (2014).
6/11/2021 15
Các bước tiến của khoa học trong
LỊCH SỬ nghiên cứu alkaloid
Xác định được cấu trúc nhiều alk
P. pháp phổ và sắc ký → x.định cấu trúc lập thể của alk
Sinh tổng hợp các khung alkaloid
Alk đa dạng về TDSH do cấu dạng lập thể khác nhau
X.định cấu trúc các alk phức tạp → các P.pháp STH mới
Nghiên cứu TDSH ở mức độ in vivo và mức độ phân tử

6/11/2021 16
LỊCH SỬ
3 tiến bộ nghiên cứu alkaloid trong 20 năm gần đây
▪ Bán tổng hợp alkaloid

Macrolide/ Maytenus và từ Colubrina
Ergot alkaloid/ ký sinh trùng, vi nấm
▪ Các phương pháp biến đổi cấu dạng alkaloid
α-OH → β-OH bằng phương pháp quang học
▪ Xác định các gen tham gia tổng hợp alkaloid trong cây
17
ĐỊNH NGHĨA
1819
“ ALKALOΪD ”
alkali (Arabic – "ashes of plants")
oid (Greek – "like“)
Là những chất có nguồn gốc thực vật,

có tính kiềm
Carl Friedrich Wilhelm Meißner
(1792-1853)
German Pharmacist

ĐỊNH NGHĨA
1819 W. Meiβner: HCHC, kiềm
1880 Koenig: Nhân pyridin
1990s Ladenburg: Chứa ≥1 N dị vòng
1910 Winterstein & Tier: Độc TKTW, phân bố hạn chế
1910 Max Polonovski: dược tính mạnh, (+) với TTC

Pierre-Joseph Pelletier: vòng chứa Nitơ
1983
(số OXH âm), phân bố hạn chế trong TV
ĐỊNH NGHĨA
Max Polonovski (1861-1939)
1910, Alkaloid là các
- Hợp chất hữu cơ, có chứa N, đa số có nhân dị vòng,
có phản ứng kiềm.
- Thường từ thực vật (đôi khi từ động vật).
- Thường có dược tính mạnh.
- Cho phản ứng với các thuốc thử chung của alkaloid.

ĐỊNH NGHĨA
Max Polonovski (1861-1939) Ngoại lệ
- Có chứa N, đa số có (-): Ephedrin, Colchicin,
nhân dị vòng Mescalin,…
(-): Colchicin, Piperin,

- Có phản ứng kiềm alkaloid bậc 4, …
(-) Cytochalasin b,
- Thường từ thực vật Batrachotoxin,
Glomerin…
DANH PHÁP
Alkaloid được đặt tên theo nhiều cách khác nhau:
➢ Tên khoa học (chi hoặc loài)

➢ Tên thông thường của dược liệu
➢ Tên người
➢ Tên các nhân vật thần thoại
➢ Tác dụng
➢ Trạng thái vật lý của chất
…… nhưng thường tận cùng bằng IN (Viet)/ INE (Eng)

DANH PHÁP
Từ tên khoa học Từ tên thông thường
Chi Loài Tên Alkaloid
Passiflora foetida
Cuare Curain
Passiflorin
Crinum latifolium
Hindaru Hindarin
Crinin
Catharanthus roseus
Lianzixin Liensimin
Catharanthin
Stephania Rotunda
Ergot Ergotamin
Rotundin
Erythroxylum coca
Cocain
Carduus acanthoides
Acanthoin
DANH PHÁP
Từ tên người
Pierre-Joseph Pelletier
Pelletier → Pelletierin
Countess de Cinchona
Cinchonin → Cinchona sp.
Jean Nicot
Nicot → Nicotin
DANH PHÁP
Từ tên các nhân vật thần thoại
Morpheus → Morphin Atropos → Atropin

DANH PHÁP
Từ tác dụng
Emetos → emetin
(Cephaelis ipecacuanha Rubiaceae)
Febrifuga → febrifugin
(Dichroa febrifuga Hydrangeaceae)
Narcot (Narkê) → Narcotin

(Papaver somniferum Papaveraceae)

DANH PHÁP
Tiếp đầu ngữ
Apo/nor/epi/iso/neo/pseudo
“Nor-”: khử methyl hoặc methoxy. Nor-pseudoephedrin,
nor-nicotin
"Apo-”: khử nước. Apo-morphin
"Iso-, pseudo-, neo-, epi-“: các dạng đồng phân. Iso-
stemonin, Pseudo-ephedrin, Epi-nephrin, acid neo-truxinic
Tiếp vị ngữ
idin/anin/alin/amidin
“-din”: đồng phân isomer. Quini-din, Cinchoni-din
“-in”: chất có tác dụng dược
6/11/2021
lý yếu hơn. Ergotamin-in
BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 27
ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC
Công thức cấu tạo chung:
CxHyNz(Ow)
• Mạch vòng - Không vòng không phải
alkaloid. N có thể ở trong vòng
• N bậc 1, 2, 3 hay 4. Thông thường nhất là bậc 3,
kiềm yếu.
• Oxy: Có oxy (thể rắn); Không có oxy (thể lỏng)

PHÂN LOẠI
Có nhiều cách phân loại alkaloid:
Theo tác dụng dược lý

Theo họ/ chi thực vật
Theo nguồn acid amin: từ tyr, tryp, orn, lys, …
Theo đường sinh ∑: pseudo-, proto-, alkaloid thực
Theo cấu trúc hóa học: N-dị vòng, N-nhánh

PHÂN LOẠI
Phân loại theo bậc của N
(đặc biệt cần thiết trong thực tế)
Alk. bậc I, II, III (gồm các alk. kinh điển)

• pH acid (< 7.0) ở dạng ion-hóa → thân nước
• pH kiềm (> 8.0) ở dạng không ion hóa → thân dầu
Alk. bậc IV (berberin, palmatin, sanguinarin …)
• Rất phân cực, phải phân lập dưới dạng muối
• Trong mọi điều kiện pH, chúng đều ở dạng ion
6/11/2021 Bộ môn Dược liệu

PHÂN LOẠI
Phân loại theo bậc của N
(đặc biệt cần thiết trong thực tế)
Alk trung tính

• Các amid alkaloid -CONH- (colchicin, capsaicin)
• Hầu hết các lactam (ricinin)
N-oxyd –alkaloid (gen-alkaloid)
• Nói chung rất phân cực, dễ tan/ nước
• Hay gặp ở các alk. Pyrolizidin (N-oxyd-indicin)
6/11/2021 Bộ môn Dược liệu
PHÂN LOẠI
Theo đường sinh ∑: pseudo-, proto-, alc. thực
Theo cấu trúc hóa học: N-dị vòng, N-nhánh
Sinh phát nguyên/ KHÔNG

Từ acid amin
cấu trúc từ acid amin
N- dị vòng Alkaloid thực Pseudo alkaloid
N- nhánh Proto alkaloid -

SINH PHÁT NGUYÊN
Alkaloid được sinh tổng hợp từ acid amin
• Hầu hết các alkaloid có nguồn gốc từ các tiền chất
là L-amino acid (tryp, tyr, phenylalanin, lys ,arg, his,
acid anthranilic, và ornithin).
• Sự đa dạng về cấu trúc của alkaloid là do hệ thống
enzym phức tạp trong tế bào thực/động vật.
• Các chất khác cũng góp phần tạo alkaloid từ acid
amin là: NH3, R-NH2, các terpenoid, acid béo, acid
cinnamic, methyl acetate, và carbonat.

SINH PHÁT NGUYÊN
Alkaloid thực
Jean D. W. (2013), Alkaloids from the Medicinal Plants of Africa, Pharmacology and
Chemistry, p.557-605
SINH PHÁT NGUYÊN
Alkaloid không có nhân dị vòng
Jean D. W. (2013), Alkaloids from the Medicinal Plants of Africa, Pharmacology and
Chemistry, p.557-605
PHÂN LOẠI Chia làm 3 nhóm
Proto-
alkaloid
True-
alkaloid
Pseudo-
alkaloid

PHÂN LOẠI
Alkaloid
Proto-alkaloid Alkaloid thực Pseudo-alkaloid

Alk. Phenylalkylamin Alk. Pyrol Alk. Terpenoid
Alk. Indol-alkylamin Alk. Tropan Alk. Steroid
Alk. tropolon Alk. Indol, Indolin Alk. Purin
Alk. Quinolein, Alk. peptid
Isoquinolein
Alk. Pyridin, Pyperidin

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực
▪ Là nhóm lớn & quan trọng nhất
▪ Sinh phát nguyên từ các acid amin + N dị vòng
▪ Được chia thành nhiều nhóm tùy cấu trúc:
• alk. pyrol, pyrolidin,

• alk. tropan, indol, indolin…
• alk. quinolin, isoquinolin...
• alk. pyridin, piperidin...

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực
N
N N N
Tropan
H H Quinolein
Pyrrol Piperidin
N N
H N
Pyrrolidin Pyridin Iso--Quinolein
N N
H
Pyrrolizidin Indol

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực –
Alkaloid pyrrol và pyrrolidin
Pyrrol 2-Acetopyrrol/Camellia sinensis
Pyrrolidin 2,3’-Bipyrrolidin/Nicotiana tabacum

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực - Alkaloid pyrrolizidin
(PAs)
Pyrrolizidin
Lycopsamin/Senecio vulgaris
PAs độc với gan
PHÂN LOẠI
Alkaloid thực - Alkaloid tropan
Tropan Tropanol
Atropin/Datura metel Cocain/Erythoxylon coca

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực - Alkaloid tropan (tt)
Acid tropic
Atropin
Hyoscyamin (Hyoscin)
PHÂN LOẠI
Alkaloid thực - Alkaloid tropan (tt)
Atropin được sử dụng bởi:
• Quân đội Roman và
Trung cổ, hạ độc đối thủ
• Nữ hoàng Cleopatra,
làm dãn đồng tử
• Người Hindu cổ, chữa
hen suyễn
Atropa belladonna
Beautiful woman
Renaissance
PHÂN LOẠI
Alkaloid thực –
Alkaloid pyridin và piperidin
Pyridin Nicotin /Nicotiana tabacum
Piperidin
Piperin/Piper nigrum
PHÂN LOẠI
Alkaloid thực - Alkaloid indol, indolin
Indol Indolin
Kiểu indolalkylamin
Kiểu eserin
Kiểu beta-carbolin
Kiểu ergolin
Kiểu strychnan

PHÂN LOẠI
(tt)

PHÂN LOẠI
(tt)

PHÂN LOẠI
(tt)

PHÂN LOẠI
(tt)

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực
Alkaloid indolizidin
Castanospermin
Indolizidin /Castanospermum australe
Alkaloid quinolizidin
Lusitanin/
Lupinus latifolius
Quinolizidin
PHÂN LOẠI
Alkaloid thực - Alkaloid quinolein

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực - Alkaloid isoquinolein
Isoquinolein
❖ Kiểu benzyl isoquinolein
❖ Kiểu aporphin,
❖ kiểu morphinan,
❖ Kiểu protoberberin,
❖ kiểu protopin,
❖ Kiểu emetin, . . .

PHÂN LOẠI

PHÂN LOẠI

PHÂN LOẠI
• Kiểu morphinan
Morphin Codein
PHÂN LOẠI

PHÂN LOẠI

PHÂN LOẠI

PHÂN LOẠI

PHÂN LOẠI
Alkaloid thực
Alkaloid quinazolin
α-dichorin β-dichorin
Thường sơn, Dichroa febrifuga Saxifragaceae
Alkaloid imidazol
imidazol Pilocarpin
PHÂN LOẠI
PROTO-ALKALOID
▪ Cấu trúc đơn giản;
▪ Gặp / cả thực vật lẫn động vật
▪ Thường là hợp chất thơm có N / mạch nhánh
Các kiểu proto-alkaloid thường gặp

- Kiểu phenyl alkylamin: ephedrin, mescalin, capsaicin...
- Kiểu tropolon: colchicin...
- Kiểu indol đơn giản: serotonin, gramin, abrin...

PHÂN LOẠI
PROTO-ALKALOID
Kiểu phenyl alkylamin
Capsaicin
Ephedrin
PHÂN LOẠI
PROTO-ALKALOID
Kiểu indol alkylamin Kiểu tropolon
Serotonin
Colchicin

PHÂN LOẠI
PSEUDO-ALKALOID
Alkaloid kiểu purin
Theobromin Cafein Theophyllin

PHÂN LOẠI
PSEUDO-ALKALOID
Alkaloid kiểu steroid : conessin, solanidin
Conessin Solanidin

PHÂN LOẠI
PSEUDO-ALKALOID
Alkaloid kiểu terpenoid
Taxol Aconitin
PHÂN LOẠI
PSEUDO-ALKALOID
Alkaloid kiểu peptid
Ergotamin Ergocryptin
TÓM TẮT –
CẤU TRÚC ALKALOID
Thường từ 1 – 2
Số nitơ
(đôi khi > 2 nitơ ở dimer)
Đa số : dị vòng nitơ
Loại vòng
Một số : vòng carbon (protoalkaloid)
Thường 2 – 5 vòng
Số vòng (strychnohexamin 15 vòng)
Ít khi 1 vòng duy nhất (protoalkaloid)
Bậc nitơ Thường là bậc III (=N–), bậc II (–NH–)
Tính kiềm Thường có tính kiềm; pka = 7 – 9.

PHÂN BỐ
Trong tự nhiên
• Chủ yếu là thực vật bậc cao, ngành hạt kín.
• Ít gặp alk / ngành hạt trần, nấm & quyết thực vật.
• Hầu như không gặp alk / TV bậc thấp (Rêu, Địa y, Tảo)
• Một số động vật, vi khuẩn cũng chứa alkaloid
(pyocyanine/ Pseudomonas aeruginosa); vi nấm
(ergolin/ Claviceps).

PHÂN BỐ
Trong dược liệu ???
• Mỗi cây thường chứa một hỗn hợp các alkaloid cùng
nhóm. Trong đó có 1-2 alkaloid chiếm tỉ lệ lớn nhất.
Hiếm khi một cây chỉ chứa 1 alkaloid.
• Hàm lượng alkaloid trong cây có thể hàng ppm (các
alkaloid chữa ung thư trong Catharanthus roseus)
đến > 10 % (vỏ cây canh-ki-na, nhựa thuốc phiện)

PHÂN BỐ
Hàm lượng alkaloid trong dược liệu
• Nói chung, [alkaloid] thường thấp (# ‰)
“ ít ” alcaloid : dưới 1% (Wagner, 1996)
“ nhiều ” alcaloid : ≥ 1% (berberin: 2-3% / Vàng đắng)
• Vài trường hợp đặc biệt
- Vỏ thân canhkina chứa 6 – 10% alcaloid
- Nhựa thuốc phiện chứa 20 – 30% alcaloid
Các Vinca-alkaloid chữa ung thư trong Catharanthus
roseus có nồng độ hàng ppm

PHÂN BỐ
Trong họ thực vật
• Trong cùng một họ thực vật: một số chứa alkaloid,
một số không chứa alkaloid; cũng có thể tất cả các
cây trong họ đều chứa alkaloid (Papaveraceae).
• Các cây cùng họ thường chứa các alkaloid cùng nhóm
(Solanaceae → alkaloid có nhân tropan)
• Một số họ (Rubiaceae…) chứa nhiều nhóm alkaloid
- cây Cà phê : alk. nhân purin
- cây Canhkina : alk. nhân quinolein
- cây Ipeca : alk. nhân isoquinolein
PHÂN BỐ
Một alkaloid có thể có trong nhiều họ TV
khác hẳn nhau
Caffein có trong
1. Trà (Camellia sinensis L., Theaceae)
2. Cà phê (Coffea spp., Rubiaceae)
3. “Mate”(Ilex paraguariensis, họ ????)
4. “Guaraná” (Paullinia cupana, Sapindaceae)
5. “Cola” (Cola acuminata, Sterculiaceae)
6. Citrus (Citrus spp., Rutaceae; bao phấn)

PHÂN BỐ
Dạng tồn tại của alkaloid trong cây
• Chủ yếu dạng muối hòa tan (citrat, malat, tartrat,
meconat, isobutyrat, benzoat).
• Dạng base tự do (rất ít) và dạng glycosid (ít)
• Tạo phức với tanin.
• Hiếm khi alkaloid và tinh dầu đồng thời hiện diện.

PHÂN BỐ
Phân bố của alkaloid trong cây
• Alkaloid phân bố ở các mô ngoại vi: lớp ngoài của vỏ
thân, vỏ rễ, áo hạt.
• Alkaloid được tổng hợp tại một số cơ quan nhất
định (rễ đang phát triển, tế bào tạo nhựa mũ, lục
lạp), thường được dự trữ trong không bào.

PHÂN BỐ
Các bộ phận chứa alkaloid
• Hạt (Mã tiền, Cà độc dược) • Thân thảo (Ma hoàng)

• Quả (Anh túc, Tiêu, Ớt) • Rễ (Ba gạc, Lựu)
• Lá (Trà, Thuốc lá) • Vỏ thân (Canhkina)
• Hoa (Cà độc dược) • Rễ củ (Bình vôi, Bách bộ)
• Thân hành (Trinh nữ hoàng
cung)

PHÂN BỐ Alkaloid trong các loài thú
Castor fiberi Moschus moschiferus

(P)-castoramin Muscopyridin
Hooded pitohui
Batrachotoxin
PHÂN BỐ
Alkaloid trong các loài bò sát
Dendrobates histrionicus Salamandra maculosa

Histrinocotoxin Samandarin

PHÂN BỐ Alkaloid trong các loài côn trùng
Sâu bi (Glomeris marginata) Salamanders

Glomerin, homoglomerin Samanin, samandarin
Coccinella septempunctata Epilachna varivestis

Coccinellin Epilachnen
PHÂN BỐ Alkaloid trong các sinh vật biển
Tetraodon sp. Amathia convoluta

Tetrodotoxin convolutamine D
Pellina sp. Polycitors sp.

6/11/2021
Manzamine F BỘ MÔN DƯỢC LIỆU
Varacin 81
PHÂN BỐ Alkaloid trong các loại nấm
Penicillium viridactum Pithomyces chartarum

Viridicatin Sporidesmin A
Helminthosporia sp. Claviceps purpurea

6/11/2021
Cytochalasin b BỘ MÔN DƯỢC LIỆU Agroclavin 82
PHÂN BỐ
Alkaloid trong các loại vi khuẩn
Hiếm khí
Pseudomonas aeroginosa
Procyanin

TÁC DỤNG-CÔNG DỤNG
Alkaloid thường có tác dụng sinh học mạnh đến
rất mạnh
Khá nhiều chất được sử dụng trong y học
Một số chất dùng làm chất độc trong săn bắn
(Tubocurarin/Curare)
Một số chất quá độc không dùng trong y học
(Gelsemin/lá ngón)
Nhiều chất có thêm tác động nguy hại đến xã hội

Trên hệ thần kinh
Kích thích TKTW Cafein, strychnin
Ức chế TKTW Morphin, codein
Kích thích trực giao cảm Ephedrin
Liệt trực giao cảm Yohimbin
Kích thích đối giao cảm Pilocarpin
Liệt đối giao cảm Atropin

Trên các cơ quan khác
Gây tê:Cocain Giảm đau:Morphin
Giảm ho: Codein Giảm co thắt:Papaverin
Trị sốt rét: Quinin Diệt giun sán: Arecolin
Diệt khuẩn:Berberin, Emetin Hạ huyết áp: Reserpin
Trị ung thư: Taxol, Taxoltere, Vincristin, Vinblastin,
Vincamin

TÍNH CHẤT VẬT LÝ
1. Trạng thái:
- Đa số gồm C, H, N, O: rắn/ nhiệt độ thường
( trừ pilocarpin, arecolin)
- Nếu không có O: đa số ở trạng thái lỏng ở nhiệt
độ thường (trừ sempervirin, conessin và ∆’)
Ví dụ: nicotin, coniin
2. Dạng tồn tại
Base Muối* Glyco-alkaloid
• Thường là dạng muối với acid • Hiếm gặp

hữu cơ, tanin trong cây
• Một số acid hữu cơ đặc trưng
cho loài (a. tropic, a meconic, …)
3. Độ tan:
- N bậc III:
H+
Dạng Base Dạng Muối
OH- (*)
Kém phân cực Phân cực

CHCl3, DCM… H2O
*: tác nhân kiềm hóa thích hợp

3. Độ tan:
- N bậc IV >< bậc III:
Bậc III Bậc IV
Base Dung môi hữu cơ Dung môi
kém phân cực phân cực
(H2O)
Muối Dung môi phân cực Tùy dạng
muối
Ví dụ: Berberin sulfat tan được trong nước (1/30)

Berberin clorid kém tan trong nước (1/500)
3. Độ tan:
- Một số trường hợp ngoại lệ:
+ Một số alkaloid dạng base tan được trong nước
(nicotin, coniin, atropin, scopolamin, caffein…)
+ Một số alkaloid dạng base không tan được trong

dung môi hữu cơ (strychnin, morphin kém tan trong
ether, nhưng strychnin lại tan tốt trong hỗn hợp CHCl3-
Ether (1:1))
3. Độ tan:
- Một số trường hợp ngoại lệ:
+ Một số alkaloid có tính acid nên có thể tan được
trong dung dịch kiềm (morphin, arecaidin)
3. Độ tan:
Các alkaloid có độ tan đặc biệt:

- Alkaloid N bậc IV
- Alkaloid có tính acid
- Các trường hợp ngoại lệ
4. Đồng phân quang học:

- Phần lớn là tả triền (l), trừ (d-tubocurarin)
- Tác dụng dược lý: l > 3 lần d
- Dưới tác dụng của nhiệt độ, pH chuyển thành hỗn
hợp racemic (atropin)
5. Thăng hoa, bay hơi:

- Một số alkaloid có khả năng thăng hoa (Caffein,
ephedrin)
- Một số alkaloid ở trạng thái lỏng, dễ bay hơi, bền
với nhiệt nên có thể thu được bằng phương pháp
cất kéo theo hơi nước (nicotin, coniin)
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
1. Tính kiềm*
Nhắc lại:
- Hằng số phân ly acid Ka lớn → tính acid mạnh; pKa
ngược lại
Hằng số phân ly base Kb lớn → tính base mạnh; pKb
ngược lại
- pKa, pKa + pKb = 14
- Hệ quả:
pKa lớn → pKb nhỏ → Kb lớn → tính base mạnh
Nên pKa (A) > pKa (B) thì A có tính kiềm mạnh hơn B
Alkaloid pKa Alkaloid pKa

1. Tính kiềm*
Pilocarpin 7.0 NH4OH 9.3 *
Vinblastin 7.4 Ephedrin 9.6
Heroin 7.6 Quinin 9.7 & 5.1
Brucin 7.8 Amphetamin 9.9
Codein 7.9 Quinidin 10.0 & 5.4
Strychnin 8.3 Atropin 10.2
Cocain 8.6 Na2CO3 10.33
Morphin 9.2 & 7.9 Nicotin 11.0 & 6.2
• pKa: 7 – 9 → Các muối có tính acid yếu → pH < 4.5

• Phần lớn dạng base có tính kiềm yếu hơn NH4OH (so sánh pKa)
1. Tính kiềm*
N bậc ???
Morphin Strychnin
N bậc ???
Ephedrin
1. Tính kiềm*
- Bậc của N (I, II, III, IV)
I~III** < II < IV *
+ Phần lớn alkaloid có NIII ~ có tính kiềm yếu hơn NH3
Do đó để chuyển alkaloid dạng muối → dạng base chỉ
cần sử dụng tác nhân kiềm hóa là NH3
+ Đối với alkaloid có NIV ~ có tính kiềm mạnh (berberin,
palmatin) nên chỉ có thể kiềm hóa bằng NaOH, Ca(OH)2
→ Tác nhân kiềm hóa thích hợp là???
1. Tính kiềm*
Muốn chọn tác nhân kiềm hóa thích hợp, phải chọn
kiềm có pKa > pKa của alkaloid đó
Ví dụ: NH4OH (9.3) kiềm hóa lá Cà độc dược
+ Có thể kiềm hóa Scopolamin (7.7)
+ Không thể kiềm hóa Atropin (10.2)
→ Thay tác nhân kiềm hóa khác (Na2CO3 ~ 10.33)
1. Tính kiềm*
Nhưng
6.2
11.0
TÍNH KIỀM MẠNH
KHÔNG CÓ TÍNH KIỀM

1. Tính kiềm*
- Như vậy tính kiềm không chỉ phụ thuộc vào bậc
của N mà còn phụ thuộc vào cấu trúc hóa học
+ Cấu trúc khung pyridin
TÍNH KIỀM ……………………………….
TÍNH KIỀM ……………………………….

1. Tính kiềm*
- Như vậy tính kiềm không chỉ phụ thuộc vào bậc
của N mà còn phụ thuộc vào cấu trúc hóa học
+ Cấu trúc khung Quinolin
Có 2 N, trong đó:…………………………….
………………………………………………………
………………………………………………………
Quinin
1. Tính kiềm*
- Cấu trúc hóa học: liên kết amid
Các alk không có tính kiềm hoặc tính kiềm rất yếu:
→ Nguyên nhân?
- Hiệu ứng ….
- Ảnh hưởng đến mật độ điện tử?
- Amid alkaloid (Colchicin, capsaicin…)

- Purin alkaloid (Caffein, theobromin, theophyllin…)
- Taxoid alkaloid (Taxol, taxotere…)
1. Tính kiềm*
- Cấu trúc hóa học: liên kết amid
Colchicin Strychnin
1. Tính kiềm*
- Cấu trúc hóa học: các nhóm chức acid
Một số alkaloid có các nhóm chức có tính acid như:

COOH, OH-Phe. Do đó chúng có tính?
TÍNH CHẤT
• Tính chất hóa học:
1. Tính kiềm*: Hệ quả thu được
Hoàn thành phản ứng:
(Alk)N + HCl → Dạng muối: ………………
Dạng muối: ……………+ NH4+OH- → (Alk)N + NH4+Cl- + H2O
→ Các hệ quả
- Các alk. Base mạnh, acid mạnh → dễ tạo muối, muối
bền (muối không bền: Caffein)
- Các kiềm thích hợp (CO32-, NH4OH… đẩy alkaloid ra
khỏi muối)
- Alk nhiều N có nhiều pKa, tạo được nhiều muối
(mono, dimer: Quinin.HCl, Quinin.2HCl)
Như vậy alk có khả năng tồn tại 2 dạng tùy vào môi trường:
+ Dạng base: kém phân cực
+ Dạng muối: phân cực
→ Khi phân tích nếu điều kiện pH không thích hợp sẽ xuất
hiện 2 vết của cùng một alk do độ phân cực khác nhau!!!
→ Kiểm soát pH?
Phương trình Henderson- Hasselbalch:
HA + H2O → A- + H3O+ [alk muối]+ + H2O → [alk base] + H3O+
𝒃𝒂𝒔𝒆 𝒃𝒂𝒔𝒆
pH = pKa + log pH = pKa + log
[𝒂𝒄𝒊𝒅] [𝒎𝒖ố𝒊]

[alk muối]+ + H2O → [alk base] + H3O+
𝒃𝒂𝒔𝒆
pH = pKa + log
[𝒎𝒖ố𝒊]
pH = pKa – 2 pH = pKa pH = pKa + 2

→% →% →%
pH = pKa - 3 pH = pKa + 3
→% →%
MUỐI BASE
2. Tính dễ bị oxy hóa

Alkaloid dạng base dễ bị oxy hóa khi có oxy không khí, ánh
sang, nhiệt độ và đặc biệt là các chất oxy hóa.
Trong dung dịch quá trình này diễn ra dễ dàng hơn tạo
thành sản phẩm có màu (gen-alkaloid)
- Phân cực hơn, dễ tan trong nước hơn, độc tính tăng
3. Tính thủy phân

- Các alkaloid được cấu tạo bởi liên kết ester rất kém bền
với các tác nhân thủy phân (kiềm mạnh, nhiệt độ, nước,
acid).
- Khi bị thủy phân, tác dụng dược lý bị giảm hoặc không còn
nước (Atropin, Scopolamin, Aconitin…)
Aconitin Cocain
4. Khả năng racemic hóa

l- hyoscyamin → dl-hyoscyamin (Atropin)
Giảm 50% tác dụng

CHIẾT XUẤT
• Nguyên tắc chung
• Chiết xuất
Dạng Base Dạng Muối
OH- (*)
Kém phân cực Phân cực

CHCl3, DCM… H2O
→ 2 “con đường chiết”: 2 đối tượng chiết
→ Độ tan phụ thuộc vào
+ Dạng alk: base, muối (loại muối, nồng độ acid…)
+ Các alk đặc biệt
CHIẾT XUẤT
• Chiết xuất
Chiết alk dạng base:
- Chiết bằng dung môi hữu cơ trong môi trường kiềm
- Cất kéo theo hơi nước
- Thăng hoa
Cơ sở lý luận:
- Dạng tồn tại trong tự nhiên?
- Vai trò của kiềm?
- “Kiềm thích hợp”?
- Các alkaloid bay hơi, thăng hoa?
CHIẾT XUẤT
• Chiết xuất
- Chiết bằng dung môi hữu cơ trong môi trường kiềm
DƯỢC LIỆU
→ Ưu: (1) kiềm hóa + DMHC
Dịch DMHC
(2) nước acid
→ Nhược: Nước acid
(3) kiềm hóa + DMHC
Dịch DMHC
CHIẾT XUẤT
• Chiết xuất
- Chiết bằng cất kéo theo hơi nước
DƯỢC LIỆU
→ Ưu: (1) kiềm hóa, lôi cuốn hơi nước
Dịch cất Acid
→ Nhược:
Dịch DMHC
(3) Cô cạn
Cắn alk base
CHIẾT XUẤT
- Chiết bằng cất kéo theo hơi nước

CHIẾT XUẤT
- Chiết bằng thăng hoa
DƯỢC LIỆU
→ Ưu: (1) kiềm hóa + thăng hoa
Alk thô
(2) Tinh chế
→ Nhược: Alk tinh khiết
CHIẾT XUẤT
- Chiết bằng thăng hoa

CHIẾT XUẤT
• Chiết xuất
Chiết alk dạng muối:
- Chiết bằng nước acid
- Chiết bằng cồn
- Chiết bằng cồn acid
- Chiết alk có OH-Phe
- Chiết alk N IV
Cơ sở lý luận:
- Dạng tồn tại trong tự nhiên?
- Độ tan của alk dạng muối?
- Độ tan của alk OH-Phe, N IV?
CHIẾT XUẤT
- Chiết bằng nước acid
DƯỢC LIỆU
(1) Nước acid
→ Ưu:
Dịch nước acid
Dịch DMHC
→ Nhược:
(3) Cô cạn
Cắn alk base
CHIẾT XUẤT
Chiết bằng DMHC Chiết bằng nước acid

DƯỢC LIỆU DƯỢC LIỆU
(1) kiềm hóa + DMHC (1) Nước acid
Dịch DMHC Dịch nước acid
(2) nước acid (2) kiềm hóa + DMHC
Nước acid Dịch DMHC
(3) kiềm hóa + DMHC (3) Cô cạn
Dịch DMHC Cắn alk base
ALK TINH CHẾ

CHIẾT XUẤT
- Chiết bằng cồn/cồn acid

DƯỢC LIỆU DƯỢC LIỆU
(1) Cồn 96 % (1) Cồn acid
Dịch cồn Dịch nước acid
(2) Cô cạn (2) Trung hòa, cô cạn
Cắn cồn
→ Ưu:
(3) + Nước acid, kiềm hóa + DMHC
Dịch DMHC
→ Nhược:
CHIẾT XUẤT
- Chiết alk có OH-Phe

DƯỢC LIỆU
(1) Nước acid
Dịch alk muối/acid
(2) Kiềm hóa, loại tủa
Dịch alk muối/kiềm Cơ sở lý thuyết
(3) + NH4Cl - N-Alk-Phe-OH
- Tính acid của NH4+ và Phe-OH
Tủa alk base
- Tính kiềm của NH3 và Phe-O-
(4) Nước acid
(5) + NH3
Dịch alk muối/acid Tủa alk base
CHIẾT XUẤT
- Chiết alk có OH-Phe – Ví dụ

Nhựa thuốc phiện
(1) Nước sôi
(2) Vôi sữa, loại tủa
Dịch alk muối/kiềm
(3) + NH4Cl
Tủa morphin
(4) Nước acid
(5) + NH3
Dịch alk muối/acid Tủa morphin
CHIẾT XUẤT
- Chiết alk có OH-Phe – Ví dụ
Morphin meconat???
Calci morphinat???
CHIẾT XUẤT
- Chiết alk N bậc IV

DƯỢC LIỆU
(1) Nước acid
(2) Kiềm hóa (NaOH, Ca(OH)2), loại tủa
Dịch alk base/kiềm
(3) + Acid tạo muối kém tan Cơ sở lý thuyết
Tủa alk muối - Tính kiềm N IV
(4) Kết tinh - Độ tan N IV
- Cho ví dụ
Alk tinh khiết
PHÂN LẬP
Loại tạp:
- Loại chlorophyll bằng nước
- Sử dụng than hoạt
- Chì acetat
- Chuyển dạng (thay đổi pH và dung môi)
Lưu ý: cần khảo sát kỹ vì có thể mất một phần
alkaloid
PHÂN LẬP
Tách phân đoạn alkaloid:

- Dựa vào độ tan trong dung môi
Ví dụ: + Strychnin không tan trong cồn 20%
Brucin tan trong cồn 20%
+ Conessin tạo muối oxalat kém tan
+ Atropin tạo muối oxalat kém tan
- Gradient pH, độ phân cực
- Kết tinh phân đoạn
- Sắc ký cột (giảm hoạt, tẩm đệm phosphat)
KIỂM NGHIỆM ALKALOID
1. Định tính:
- Trên vi phẫu
- Trong ống nghiệm
- Phương pháp sắc ký
2. Định lượng
- Phương pháp cân
- Phương pháp thể tích
- Phương pháp quang phổ
- Phương pháp sắc ký – quang phổ
- Phương pháp sinh học
1. Định tính:
- Trên vi phẫu (phản ứng hóa mô)
Ý nghĩa:
Vi phẫu Rửa bằng cồn tartric + TT Bouchardat Kết luận
1 Không Có tủa nâu ?
2 Có Có tủa nâu ?
3 Có Không có tủa nâu ?
Vai trò của các thuốc thử dùng trong thử nghiệm này?
1. Định tính:
Ý nghĩa: DƯỢC LIỆU
Dịch DMHC
(2) nước acid
Nước acid
TT chung
(đôi khi đặc hiệu)
Dịch DMHC SKLM
(4) Cô cạn
TT đặc hiệu
Cắn alk base
Định lượng
1. Định tính:
Ý nghĩa: DƯỢC LIỆU
(1) Nước acid
Dịch nước acid
Dịch DMHC SKLM
(3) Nước acid
Dịch nước acid TT chung
(đôi khi đặc hiệu)
TT đặc hiệu
Cắn alk base
Định lượng

▪ Định tính bằng thuốc thử chung
Ý nghĩa:
+ Các thuốc thử tạo tủa vô định hình
+ Các thuốc thử tạo tủa kết tinh
- Đặc điểm:
+ Thường là các muối phức ion kim loại nặng
+ Tạo tủa có màu đặc trưng
+ Kém bền trong môi trường kiềm
+ Có thể tan trong EtOH, MeOH, thuốc thử dư

▪ Định tính bằng thuốc thử chung
THUỐC THỬ THÀNH PHẦN MÀU CỦA TỦA

Bouchardat KI + I2 Nâu, nâu đỏ
Dragendorff KI + BiI3 Đỏ cam
Valse-Mayer KI + HgI2 Bông trắng, Vàng ngà
Bertrand Acid silicotungstic Trắng, trắng ngà
Hager Acid picric Vàng tươi
Tanin Acid tanic Trắng
Marmé KI + CdI2 Trắng → Vàng

▪ Định tính bằng thuốc thử đặc hiệu
Phản ứng Định tính alk Thuốc thử Hiện tượng
Cacothelin
Sulfo-cromic
Murexid
Vitali-Morin
Oxyberberin
Quinin

- Định tính bằng thuốc thử đặc hiệu
Ý nghĩa:
- Đặc điểm:
+ Thường là các chất oxy mạnh
+ Tạo màu đặc trưng tùy thuộc mức độ tinh khiết
+ Kém bền
+ Ngoại lệ ???
- Sắc ký
▪ Mẫu thử: alkaloid base
▪ Pha tĩnh: silica gel (acid: alka base → muối) → kéo đuôi
▪ Pha động: DMHC + kiềm (NH3, DEA, DMF,…)
▪ Phát hiện: UV, I2, Dragendorff
▪ Đánh giá: Số vết, Rf, màu với thuốc thử

- Sắc ký
▪ Nếu pH = pKa →
▪ Nếu pH = pKa + 2 →
TT chung TT đặc hiệu Sắc ký
Dạng
H2O
T/Thử
Hiện
tượng
pH
NGUYÊN TẮC CHUNG
▪ Chiết kiệt (?) alk bằng pp thích hợp

▪ Tinh chế
▪ Định lượng
• PP cân (trực tiếp, gián tiếp)
• PP thể tích
• PP quang phổ
• PP sắc ký + quang phổ
• PP sinh vật
- PP cân trực tiếp

DƯỢC LIỆU
→ Ưu:
Dịch DMHC
(2) nước acid
Nước acid
→ Nhược:
Dịch DMHC
Cắn alk base CÂN

- PP cân gián tiếp

DƯỢC LIỆU
Dịch DMHC
(2) nước acid
Nước acid
(3) + TT tạo tủa ( Bertrand)
Tủa alk-thuốc
CÂN P
thử
(4) Vô cơ hóa
Tphần vô cơ CÂN P1
- PP thể tích
▪ Định lượng bằng phương pháp acid – base:
- Chuẩn độ trong môi trường nước
- Chuẩn độ trong môi trường khan
Áp dụng alk base mạnh, trung bình
- Chỉ thị?
+ Phenolphtalein (8.2-10)
+ Đỏ methyl (4.2 – 6.3)
+ Methyl da cam (3.1 – 4.4)
- PP quang phổ
- PP sắc ký + quang phổ
- PP sinh vật

Đại Cương Alkaloid

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Đại Cương Alkaloid

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ĐẠI CƯƠNG ALKALOID

ĐẠI HỌC CHÍNH QUY

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 1

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 2

• ~250 dược • Thần nông • Ayurveda/Ấn • Dictionary of

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 3

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 4

1818 Strychnin, Brucin Pelletier & Caventou

1819 Colchicin, Veratrin Meissner & Caventou

1820 Quinin, Caffein Runge; Pelletier & Caventou

1822 Emetin Pelletier & Magendie

1827 Coniin Giesecke; Geiger & Hess

1828 Nicotin Posselt & Reimann

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 5

• Thực vật → chất acid → trung tính

Thực vật → chất có tính kiềm Bất thường

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 7

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 8

Morphin từng được sử dụng để

Anh, USA : alkaloid

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 13

Alkaloid Biệt dược Chỉ định

Sinh tổng hợp các khung alkaloid

Alk đa dạng về TDSH do cấu dạng lập thể khác nhau

Nghiên cứu TDSH ở mức độ in vivo và mức độ phân tử

▪ Bán tổng hợp alkaloid

Là những chất có nguồn gốc thực vật,

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 18

1880 Koenig: Nhân pyridin

1990s Ladenburg: Chứa ≥1 N dị vòng

1910 Winterstein & Tier: Độc TKTW, phân bố hạn chế

1910 Max Polonovski: dược tính mạnh, (+) với TTC

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 20

(-): Colchicin, Piperin,

➢ Tên khoa học (chi hoặc loài)

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 22

Morpheus → Morphin Atropos → Atropin

Narcot (Narkê) → Narcotin

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 26

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 28

Theo tác dụng dược lý

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 29

Alk. bậc I, II, III (gồm các alk. kinh điển)

6/11/2021 Bộ môn Dược liệu

Alk trung tính

Sinh phát nguyên/ KHÔNG

N- nhánh Proto alkaloid -

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 32

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 33

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 36

Proto-alkaloid Alkaloid thực Pseudo-alkaloid

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 37

• alk. pyrol, pyrolidin,

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 38

Pyrrolidin Pyridin Iso--Quinolein

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 39

Pyrrol 2-Acetopyrrol/Camellia sinensis

Pyrrolidin 2,3’-Bipyrrolidin/Nicotiana tabacum

Atropin/Datura metel Cocain/Erythoxylon coca

Pyridin Nicotin /Nicotiana tabacum

466/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 46

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 47

6/11/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 48