Bệnh Alzheimer : hướng tới một chẩn đoán từ

giai đoạn đầu.

Dr François SELLAL
CMRR de Strasbourg-Colmar
Hôpitaux Civils de Colmar

U-1118. Université de Strasbourg

Hôpitaux Civils de COLMAR

Các nhìn cũ về sự MỨC TUỔI
lão hoá
 Sự xuất hiện của bệnh Alzheimer
• Bệnh cảnh đã được mô tả từ thế kỷ XIX bởi
Oskar Fischer, Francesco Bonfiglio và
Graetano Perusini, nhưng trên những người
lớn tuổi (presbyophrénie).

• Krapelin, cấp trên của ông Alzheimer ở

Munich, đề xuất tên bệnh Alzheimer trong
sách Traité de Psychiatrie, xuất bản lần thứ
8e, năm 1910.

• Trong đó bảo tồn các thể trước lão hoá của

bệnh (< 65 tuổi),

Emil Kraepelin (1926)

Bệnh Alzheimer : một trường hợp đầu tiên hơi ít gặp

Auguste D.

Khởi đầu các triệu chứng:

46 tuổi

RL trí nhớ và ngôn ngữ.

Ỹ nghĩ hoang tưởng.
Ảo giác thính giác và thị giác.

Tử vong : 51 tuổi
Bệnh cảnh lâm sàng Bệnh cảnh thần kinh bệnh
học

• Nổi bật là rối loạn trí Ab

nhớ gần

Ứ Đọng amyloïdes (mảng lão hoá )

• Mất tự lập dần dần

tau

Thoái hoá thần kinh dạng sợi

Một bệnh cảnh giải phẫu-lâm sàng : bệnh Alzheimer
« rất có thể » (McKhann et al, 1984)

• Sa sút trí tuệ.

• Suy giảm từ từ trí nhớ và các chứng năng nhận thức
khác (=> tối thiểu 2 hai chức năng nhận thức)
• Không có rối loạn ý thức.
• Khởi đầu khoảng từ 40 và 90 tuổi, hay gặp nhất là sau
65 tuổi.
• Không có các bệnh toàn thân hoặc bệnh não nào khác
có thể gây ra các rối loạn.
 Mô hình chẩn đoán cổ điển

• Đánh giá tâm lý thần kinh

• Các xét nghiệm bổ sung
– Loại trừ các nguyên nhân khác
– Khẳng định sự rất có thể của bệnh Alzheimer :
« các dấu ấn sinh học mang tính định khu »
Những gì mà bệnh học TK đã cho ta biết (1)

1. Không có sự khác biệt giữa các SSTT quan sát thấy trước
và sau 65 tuổi.
 Quan niệm SSTT trước lão hoá /lão hoá biến mất.
2. Tương quan tốt giữa thoái hoá thần kinh dạng sợi và
lâm sàng

Theo Delacourte et al, 1999

Những gì mà bệnh học TK đã cho ta biết (2)
Sự lan toả theo bậc của các thoái hóa TK sợi trong bệnh Alzheimer (Braak &
Braak)

Vỏ não vận động

Vỏ não thị giác

Giai đoan I và II: Giai đoan III và IV: Giai đoan V và VI:
Liên nôi khứu Hệ limbic Vỏ não mới
Những gì mà bệnh học TK đã cho ta biết (3)
Mối tương quan yếu giữa sự ứ đọng bêta amyloid và lâm
sàng .
.

Ứ đọng lan toả Mảng lão hoá

Tiêu bản của BS Mohr (CHU Strasbourg)
 Xem lại vai trò gây bệnh của bêta amyloid

• Tầm quan trọng của các đơn phân bêta amyloid

(oligomères Ab)
– Thể độc nhiễm nhất của bêta amyloid
– Độc tính cho xi náp
– Kết hợp với sa sút trí nhớ trong bệnh Alzheimer
– Độc tính cho nơron
• Có lẽ giải thích được hiện tượng tổng tải của bêta
amyloid tương quan yếu tới các rối loạn nhận thức

Jucker et Walker, Ann Neurol 2011 Oct;70(4):532-40.

Santos et al, J Alzheimers Dis. 2012 Jan 3. [Epub ahead of print]
Bốn vấn đề gắn với định nghiã
«cổ điển» của bệnh Alzheimer
 Bệnh Alzheimer
Định nghĩa lâm sàng-bệnh học nhưng :
• Bệnh Alzheimer « rất có thể » chỉ khi có SSTT (McKhann, 1984).
• Bệnh Alzheimer trên mô học mà không có triệu chứng lâm
sàng
• Các bệnh Alzheimer không điển hình :
– thất ngôn tiến triển không lưu loát
– thất ngôn thiểu lời nói
– teo vỏ sau (hội chứng Benson)
– các thể thuỳ trán của bệnh Alzheimer…
•Các bệnh cảnh điển hình Alzheimer nhưng lại không phải
bệnh Alzheimer !
Sự lan toả của
thoái hoá thần
kinh sợi

Lâm sàng Rối loạn trí nhớ Sa sút trí tuệ

Theo Delacourte et al, 1999

 Bệnh Alzheimer
Định nghĩa lâm sàng-bệnh học nhưng :
• Bệnh Alzheimer « rất có thể » chỉ khi có SSTT (McKhann, 1984).
• Bệnh Alzheimer trên mô học mà không có triệu chứng lâm
sàng
• Các bệnh Alzheimer không điển hình :
– thất ngôn tiến triển không lưu loát
– thất ngôn thiểu năng lời nói
– teo vỏ sau (hội chứng Benson)
– các thể thuỳ trán của bệnh Alzheimer…
•Các bệnh cảnh điển hình Alzheimer nhưng lại không phải
bệnh Alzheimer !
 Nghiên cứu trên người rất lớn tuổi
(oldest-old)
Không có SSTT (n=85)

Nghiên cứu trên não của 183 bn > 90 tuổi .

AD : Bệnh Alzheimer
Vascular : Tổn thương mạch máu
33 CAA : bệnh mạch máu nhiễm bột
Other : các nguyên nhân khác của SSTT
No pathologies : không có bất thường

Có SSTT (n=98)

58

Kawas et al, Neurology 2015;85:535-42

Tiến triển của MMSE trên 14 năm (nghiên cứu PAQUID)

> CEP
Mức học
vấn cao
Bình thường
Tiền-SSTT

< CEP
Mức học
vấn thấp Bình thường
Tiền-SSTT
 Bệnh Alzheimer
Định nghĩa lâm sàng-bệnh học nhưng :
• Bệnh Alzheimer « rất có thể » chỉ khi có SSTT (McKhann, 1984).
• Bệnh Alzheimer trên mô học mà không có triệu chứng lâm
sàng
• Các bệnh Alzheimer không điển hình (đặc biệt trên người
trẻ):
– thất ngôn tiến triển không lưu loát
– thất ngôn thiểu năng lời nói
– teo vỏ sau (hội chứng Benson)
– các thể thuỳ trán của bệnh Alzheimer…
•Các bệnh cảnh điển hình Alzheimer nhưng lại không phải
bệnh Alzheimer !
 Bà KM. Khởi đầu triệu chứng lúc 34 tuổi

Phàn nàn :
• rối loạn thăng bằng
• khó viết
• phàn nàn về trí nhớ
Khám lâm sàng (lúc 35 tuổi) :
• thất điều tiểu não nặng  tư thế đứng mất vững
• khó nói và loạn tầm rõ
• Run khi chú ý
• PXGX nhậy
• thi thoảng có giật cơ
 « Teo tiểu não »

« Bệnh Pierre-Marie »

KM

Cây phả hệ gia đình

 Đánh giá tâm lý thần kinh

• MMSE : 22*/30
• RL trí nhớ dài hạn
• RL tập trung-chú ý
• RL các chức năng điều hành
 Các xét nghiệm bổ sung

CHT não : « teo vỏ nhẹ »

DNT : không có gì đặc biệt (kể cả XN 14-3-3) nhưng
không có tìm dấu ấn sinh học cho bệnh Alzheimer.
ĐNĐ : nhọn-sóng hai bên đồng bộ lẻ tẻ không kèm triệu
chứng lâm sàng
Di truyền :
Thất điều tủy tiểu não SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 : -
teo răng giải cầu nhạt thể luys: -phân tích gien cho prion :
không có gì

Khám phá ra đột biến mới PSEN1

 Bà KM… Trọng tài chẩn đoán

Thuỳ thái dương T1, dấu ấn Hải mã, dấu ấn kháng-tau (x40)
kháng-Ab (x20)
Hình: BS Béatrice Lannes CHU Strasbourg
Bà KM, hải mãi sừng trước, kháng-tau (x400)

Hình: Bs Béatrice Lannes CHU Strasbourg

 Bệnh Alzheimer
Định nghĩa lâm sàng-bệnh học nhưng :
• Bệnh Alzheimer « rất có thể » chỉ khi có SSTT (McKhann, 1984).
• Bệnh Alzheimer trên mô học mà không có triệu chứng lâm
sàng
• Các bệnh Alzheimer không điển hình :
– thất ngôn tiến triển không lưu loát
– thất ngôn thiểu năng lời nói
– teo vỏ sau (hội chứng Benson)
– các thể thuỳ trán của bệnh Alzheimer…
•Các bệnh cảnh điển hình Alzheimer nhưng lại không phải
bệnh Alzheimer !
Bà GT, 56 tuổi, MMSE = 23/30,
RL trí nhớ xuôi chiều từ 3 năm
DNT :
Ab42 : 850 ng/l (bt>650)
Tau : 1284 ng/l (bt<450)
Phospho-tau : 12 ng/l (bt<60)
Ab40 : 13666 ng/l (bt: 6000-12000)
Ab42/Ab40 : 0,06 (bt>0,05)
CHT não
đảo ngược-hồi phục IR,
các lớp cắt phẳng
Phân tích di truyền:
Phát hiện có sao chép gien tau
(MAPT)
Bệnh Tau không Alzheimer
 Thử nghiệm vaccin kháng-amyloïde trong bệnh Alzheimer nhẹ tới vừa, bằng truyền
bapineuzumab.
Trong phần nghiên cứu PET amyloïde : có hiệu quả trên tải tamyloïde, nhưng 30%
các bệnh nhân được coi như có bệnh Alzheimer không có ứ đọng amyloïde !

11C-PiB PET assessment of change in fi brillar amyloid-β load in patients with Alzheimer’s disease treated with bapineuzumab: a phase 2, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose study
Juha O Rinne, David J Brooks, Martin N Rossor, Nick C Fox, Roger Bullock, William E Klunk, Chester A Mathis, Kaj Blennow, Jerome Barakos,
Aren A Okello, Sofi a Rodriguez Martinez de LIano, Enchi Liu, Martin Koller, Keith M Gregg, Dale Schenk, Ronald Black, Michael Grundman
Lancet Neurol 2010
Hướng tới một định nghiã lâm sàng –sinh học của
bệnh Alzheimer

Nhờ các các dấu ấn sinh học:

•Chụp cắt lớp/CHT não
•Sinh học: di truyền
•Sinh học: dấu ấn sinh học trong DNT
•PET bằng FDG
•PET amyloïde
•PET tau
 Lancet Neurology 2010; Nov;9 (11): 1118-27.

Sớm
Các dấu ấn có định khu :
• Cố định fluoro-déoxyglucose trên PET Không
• Teo thái dương trong trên CHT Không

Các dấu ấn sinh lý sinh bệnh học :

• Các dấu ấn sinh học DNT: Ab1-42, tau, phospho-tau Có
• Cố định các dấu ấn Ab trên PET (PiB vv) Có
Ab Các tổn thương nơron
 Các dấu hiệu chết hoặc RL Các dấu hiệu của bệnh Các dấu hiệu của
chức năng nơron amyloïde bệnh tau

CHT: Teo não PET có dấu ấn cho amyloïde : tải amyloïde

PET có dấu ấn cho tau

Tăng tau trong DNT

Giảm Ab42 trong DNT

Tăng phospho-tau trong DNT

Chụp PET bằng FDG : Giảm chuyển hoá não

Phân bố các nguyên nhân di truyền trội NST thường của
bệnh Alzheimer ở Pháp (< 1% có các ca bệnh Alzheimer)

mutation APP
Đột biến APP
17%
3%
12% duplication
Sao chép
APP
8% Đột biến
mutation
PSEN1
Đột biến
mutation
60% PSEN2
mutation
Đột biến không
inconnue
biết được

Các số liệu chắc cũng giống như Vietnam…

Bệnh cảnh điển hình hoặc một trong những bệnh cảnh không điển hình
đã nêu trước

Bằng chứng in vivo của bệnh học thần kinh dạng Alzheimer (1 trong
những tiêu chí sau) :
•Giảm Ab1-42 kèm tăng P-tau hoặc tăng tau trong DNT
•Dấu ấn amyloïde trên TEP
•Đột biến gien nhiễm sắc thể thường gien di truyền trội của bệnh
Alzheimer (APP, PSEN1 ou PSEN2)
 Hướng tới một định nghĩa lâm sàng-sinh học của
bệnh Alzheimer
Dubois et al (IWG1), 2010; Dubois et al (IGW2), 2014

• Thể điển hinh

• Thể không điển hình
• Thể khởi đầu (trước khi có SSTT)
• Thể tiền lâm sàng
• Thể « hỗn hợp»
Thiết lập in vivo do các bằng chứng in vivo của thần kinh bệnh học của
bệnh Alzheimer (Ab, tau và phospho-tau trong DNT, sự ứ đặc hiệu của
các dấu ấn amyloid trên TEP, khám phá các đột biến gây bệnh).
 Các vấn đề được đặt ra từ định nghiã mới
của bệnh Alzheimer

• Không có sự đồng thuận hoàn hảo cho định nghĩa.

• Không có sự chuẩn hoá phổ biến của các dấu ấn
sinh học.
• Không có định nghiã cho giá trị tương ứng của các
dấu ấn sinh học (PET ? DNT?).
• Cái nào sẽ quyết định chẩn đoán ?
Thang điểm cho các bất thường

Ứ đọng amyloïd

Rối loạn nhận

thức

Năm dự kiến liên quan đến sự xuất hiện của các triệu chứng

Tiến triển theo thời gian của các bất thường dấu ấn sinh học tương
đối trong bệnh Alzheimer (thể di truyền của bệnh Alzheimer)

Wai-Ying Wendy Yau et al. Lancet Neurology 2015;14: 804-13.

 Động học của bệnh Alzheimer
(mô hình của Jack xem xét lại )
Max

AβLCR
Aβ DNT
PET amyloïde

Tau DNT

CHT + FDG PET

Biên độ của dấu ấn sinh học

RL nhận thức

SSTT

Ngưỡng phát hiện

Suy giảm nhận
Thức nhẹ

Năm

Theo Jack CR et al., Lancet Neurol 2013 ; 2:207-16

Giá trị chẩn đoán của các dấu ấn sinh học trong DNT trong bệnh Alzheimer giai đoạn đầu
và nguy cơ chuyển từ thiếu hụt nhận thức nhẹ MCI sang bệnh Alzheimer

Sarazin M et al, Lettre du Neurologue 2011;9:314-319.

Hợp thức hoá các dấu ấn sinh học trong DNT qua
thần kinh bệnh học

Sarazin M et al, 2011

 Không có tiến triển tới bệnh Alzheimer
DNT bt
DNT bệnh lý

Số có nguy cơ Thời gian (tháng)

Hansson et al, Lancet Neurology, 2006

Các hạn chế của các dấu ấn sinh học

• Không thể thay thế lâm sàng

• Hạn chế trên việc dự báo
 Tác động trên tải amyloïde, đánh giá bằng PET dùng PiB : hiệu
quả sinh học nhưng không trên lâm sàng

11C-PiB PET assessment of change in fi brillar amyloid-β load in patients with Alzheimer’s disease treated with bapineuzumab: a phase 2, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose study
Juha O Rinne, David J Brooks, Martin N Rossor, Nick C Fox, Roger Bullock, William E Klunk, Chester A Mathis, Kaj Blennow, Jerome Barakos,
Aren A Okello, Sofi a Rodriguez Martinez de LIano, Enchi Liu, Martin Koller, Keith M Gregg, Dale Schenk, Ronald Black, Michael Grundman
Lancet Neurol 2010
 Tiến triển trên ADAS-cog Tiến triển của thể tích hải mã

Không nhầm lẫn giữa hiệu quả lâm sàng và hiệu quả trên dấu ấn
sinh học.
Aisen Alzheimers Dement 2011;7:e48-50
 SSTT : hướng tới một tập hợp hỗn hợp
mille-feuille về bệnh

• Kiểu hình lâm sàng: « thất ngôn thiểu từ»

• Kiểu hình giãi phẫu bệnh : « bệnh Alzheimer »

• Kiểu hình protein : bệnh tau, IATI < 0,8

• Kiểu gien
 Các lợi ích của việc chẩn đoán sớm, ngay
trong giai đoạn khởi đầu.
• Cung cấp được các câu trả lời thích hợp khi các triệu chứng
đầu tiên xảy ra.
– Quên, thay đổi tác phong được người thân thông cảm xử trí tốt hơn.
– Đặt được tên cho nguồn gốc của các rối loạn, thường được bệnh
nhân cảm nhận ngay từ đầu.
• Chẩn đoán tốt hơn các bệnh cảnh không điển hình.
• Cho phép bệnh nhân tổ chức tốt hơn tương lai của họ (lúc
bệnh nhân còn có thể diễn đạt được).
• Cho phép khởi đầu sớm nhất các điều trị khỏi bệnh (nếu các
điều trị này có).
• Tạo thuận lợi cho nghiên cứu trên điều trị bệnh.
Theo Delacourte
Pr tiền Amyloid (APP)

APP

Oligomères Ab
Ab

Tau

Thoái hoá thần kinh sợi

Những điều cần nhớ
 Mục tiêu thực thế nào cho một điều trị triệu
jectif r é aliste d’ un traitement
chứng bằng kháng acetylcholinesterase
a
mentiel
Nhẹ (1)
Mức độ nặng tổng thể

Điều trị triệu

chứng hoệu quả

Không có điều
trị

Nặng

Courbe hypothétique
Đường de l’effet
cong giả thuyết attendu
về hiệu quảd’un traitement
mong đợi sopar
vớirapport
mức au déclin
suy giảm attendu
dự kiến
bjectifTrong
réaliste d’unngười
thực tế, những traitement : stabilisation
chăm sóc nói rằng de
họ có thể duy trì các l’état
điều kiện cl
ent ousống chấp nhận được và có thể
ralentissement deđốil’inexorable
phó với căn bệnh, miễn là bệnh
déclin nhân sympt
des giữ ở
mức ổn định và các rối loạn hành vi có thể kiểm soát được.
maladie (1)
ets symptomatiques avérés des traitement anti-démentiels actuel
 Các hiệu quả của việc khởi đầu chậm lại của bệnh trên tỉ lệ hiện mắc của
sa sút trí tuệ (Ước tính Hoa Kỳ )

Khoảng thời
gian (năm) 8

Alzheimer ở Hoa Kỳ
Tỉ lệ hiện mắc bệnh
0
0.5 6

(triệu)
1
2 4

5
2

0
2037 2047
2017 2027
1997 2007 Năm
Brookheimer et al 1998
 Những điều cần nhớ

• Bệnh Alzheimer trờ nên một Hội chứng lâm sàng –sinh
học nhờ có sự tiến bộ trên lĩnh vực dấu ấn sinh học.
• Các dấu ấn sinh học là bất thường gần 15 năm trước các
triệu chứng lâm sàng đầu tiên.
• Ta có thể chẩn đoán bệnh Alzheimer lúc khởi đầu.
• Chẩn đoán sớm này có nhiều lợi ích hơn là các điều bất
tiện.
• Nó là một bước tiến trước việc chữa khỏi bệnh
Alzheimer trong tương lai
Cảm ơn bạn đã quan tâm