Machine Translated by Google

Chuyến bay. 36, không. 10

THUỐC KHÁNG VI SINH VÀ HÓA TRỊ LIỆU, tháng 10 năm 1992, tr. 2334-2337
0066-4804/92/102334-04$02,00/0

Nghiên cứu khả năng tiêu diệt sớm tụ cầu vàng bằng
Daptomycin bằng cách sử dụng in vitro
Mô hình dược lực học
KYLE VANCE-BRYAN,1,2* TOM A. LARSON,1'3 JOHN C. ROTSCHAFER,1'2 VÀ JOHN P. TOSCANO1'3 Trường
Cao đẳng Dược, Đại học Minnesota,

Minneapolis, Minnesota 554551; Thánh Louis Trung tâm Y tế St. Paul-Ramsey ; Paul, Minnesota 551012; và Trung tâm
Y tế Cựu chiến binh , Minneapolis, Minnesota 554173 Nhận ngày 2 tháng 12 năm
1991/Chấp nhận ngày 17 tháng 7 năm 1992

Mục đích của nghiên cứu này là phát triển mô hình dược lực học để mô tả sự phụ thuộc của tốc độ tiêu
diệt Staphykooccus Aureus vào nồng độ daptomycin . Một loạt nồng độ daptomycin phí (không liên kết) nằm
trong khoảng từ 0,12 đến 27 lần MIC được mô phỏng ở phần ngoại vi của mô hình dược lý học hai ngăn . Hồi
quy tuyến tính ILg của nồng độ daptomycin phí so với hằng số tốc độ tăng trưởng hoặc tiêu diệt cho thấy
mối tương quan đáng kể (r = -0,90; P < 0,0001). Biểu đồ Uineweaver-Burk về phép biến đổi tương hỗ của
những dữ liệu này mang lại mức độ phù hợp kém (r = -0,38; P > 0,05). Khi phân tích hồi quy kiểu Lineweaver-
Burk được thực hiện dựa trên nghịch đảo của sự thay đổi trong hằng số tốc độ thay vì chính hằng số tốc độ ,
kết quả cho thấy mối tương quan tốt (r = 0,90; P < 0,0001). Các quan sát cũng được mô tả rõ ràng bằng mô
hình tác dụng dược lý cao nguyên tối đa sigmoidal , trong đó tác dụng dược lý của daptomycin là làm giảm
hằng số tốc độ tăng trưởng theo cấp số nhân của vi khuẩn từ mức cơ bản khi không có kháng sinh đến mức
tăng trưởng thấp hơn (dương tính) hoặc (âm tính ). ) hằng số tỷ lệ tử vong được quan sát thấy khi có mặt
kháng sinh. Những dữ liệu này xác nhận rằng daptomycin thể hiện sự điều chỉnh phụ thuộc vào nồng độ trong
một phạm vi rộng các nồng độ daptomycn hoạt động liên quan đến MIC và cho thấy rằng đây là một quá trình
bão hòa tương tự như quá trình loại bỏ dược động học của Michaelis-Menten đối với một số loại thuốc.

Daptomycin (LY146032) là một loại kháng sinh lipopeptide bán tổng
hợp có hoạt tính in vitro tuyệt vời chống lại nhiều loại vi khuẩn gram
dương bao gồm các chủng Staphylococcus vàng nhạy cảm với methicillin
và kháng methicillin (2, 3, 5, 8-10, 12, 17). Một số nhà điều tra đã
so sánh hoạt tính của daptomycin ở các nồng độ khác nhau theo đường
cong thời gian diệt khuẩn và đã báo cáo khả năng tiêu diệt cầu khuẩn
gram dương phụ thuộc vào nồng độ (6, 14-16). Hầu hết các cuộc điều
tra này được thực hiện trong phạm vi nồng độ daptomycin tương đối
hẹp so với MIC . Những nghiên cứu này thường kết hợp các thiết kế
nghiên cứu không dễ dàng cho phép lập mô hình toán học về dữ liệu
dược lực học . Hầu hết các nghiên cứu này cũng được tiến hành trong
điều kiện môi trường in vitro tĩnh , trong đó nồng độ kháng sinh được
giữ không đổi trong các khoảng thời gian khác nhau . Thật không may,
mối quan hệ giữa nồng độ kháng sinh và thời gian đối với hầu hết các
quá trình bệnh truyền nhiễm không thể được mô tả chính xác dưới dạng
tĩnh.
hồ sơ thời gian để đạt được mức thuốc hiệu quả tối đa
cho đến khi mô hình toán học về đặc tính dược động học
của thuốc trong cơ thể được phát triển. Tình huống
tương tự với các chất kháng khuẩn là khả năng xác định
MIC và MBC và chứng minh rằng nồng độ thuốc khác nhau
tạo ra tỷ lệ tiêu diệt khác nhau . Trong trường hợp
không có mô hình dược lực học của tương tác thuốc -vi
khuẩn , người ta chỉ có thể suy đoán loại hồ sơ nồng độ-
thời gian nào sẽ mang lại hiệu quả tiêu diệt vi khuẩn tối đa .
Mục đích của nghiên cứu này là để kiểm tra mô hình dược lực học
của việc tiêu diệt S. vàng ở giai đoạn đầu khi vi khuẩn. sinh vật
đã tiếp xúc với daptomycin ở một khoảng nồng độ rộng . Điều này
được thực hiện bằng cách sử dụng mô hình dược động học in vitro
trong đó các thông số dược động học của daptomycin có liên quan
đến lâm sàng có thể được mô phỏng.

Các tài liệu và phương pháp được sử dụng trong cuộc

Các cuộc điều tra trước đây đã thất bại trong việc định lượng mối
quan hệ giữa nồng độ và tỷ lệ tiêu diệt theo cách có thể cho phép dự
đoán về đặc tính phân phối thuốc theo thời gian tập trung sẽ tạo ra
hiệu quả tiêu diệt vượt trội . Nếu không có mô hình toán học để mô
tả sự tương tác giữa nồng độ thuốc và tác dụng dược lý , các bác sĩ
lâm sàng sẽ rơi vào tình trạng giống như họ ở thời kỳ sơ khai của
khoa học dược động học. Người ta có thể đo nồng độ thuốc trong dịch
cơ thể và liên hệ nồng độ cao hay thấp với độc tính hoặc hiệu quả,
nhưng người ta không thể thiết kế một chế độ liều lượng một cách
khoa học để thay đổi nồng độ.
điều tra này đã được mô tả trước đây (7), và do đó chỉ
có một mô tả ngắn gọn sẽ được cung cấp ở đây. Mô hình
in vitro bao gồm ngăn trung tâm 750 ml và ngăn ngoại
vi 6 ml . Ngăn ngoại vi là một ống chữ T rỗng được gắn
ở mỗi đầu một bộ lọc polycarbonate trơ (kích thước
lỗ , 0,4 lm). Tất cả các thí nghiệm được thực hiện
trong bể nước khuấy với nhiệt độ duy trì ở 37C. Môi
trường Mueller- Hinton (Difco Laboratories, Detroit,
Mich.) được sử dụng làm môi trường tăng trưởng và
được bổ sung Ca2 " và Mg2e cho tất cả các thí nghiệm
để có nồng độ cuối cùng lần lượt là 4,5 và 1,65 meq/
lít . Trong một số thí nghiệm, sự tăng trưởng môi
trường cũng được bổ sung albumin người ( lô 84T093;
2405:4802:9114:b450:99ab:4eb:5ade:5fce.

Sinh phẩm cắt ) để đạt nồng độ cuối cùng từ 3,8 đến 4,2
% . Nồng độ daptomycin mô phỏng đỉnh ở ngăn trung tâm
* Đồng tác giả. thay đổi trong khoảng từ 0 đến 158 mg /lít . bacte-

2334
journals.asm.org/
journal/
https://
trước
tháng
xuống
Được
2024
ngày
năm
vào
aac
tải
13
từ
4
Machine Translated by Google
VOL. 36, 1992
ngăn ngoại vi chứa ria thường bằng khoảng một nửa nồng độ daptomycin
ở ngăn trung tâm . Thời gian của mỗi thí nghiệm là 6 giờ. Thời
gian bán hủy bậc một của thiết bị đầu cuối ở ngăn trung tâm đã được
mô phỏng. Đối với cuộc điều tra hiện tại , do chúng tôi quan tâm
đến giai đoạn đầu của quá trình tiêu diệt vi khuẩn do daptomycin
gây ra nên chỉ các mẫu ở ngăn ngoại vi thu được trong 2 giờ đầu
tiên của mỗi thí nghiệm mới được sử dụng.
Daptomycin MIC và MBC đối với S.aureus (phân lập lâm
sàng ) được xác định hai lần bằng các phương pháp được
Ủy ban Quốc gia về Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm Lâm sàng
khuyến nghị ( 13). Hai chủng cấy khác nhau đã được thử
nghiệm, 2,4 x 105 và 2,2 x 10 CFU/ml. Ở mỗi chất cấy được
thử nghiệm, MIC và MBC không thay đổi, lần lượt ở mức 0,5
và 4,0 mg/lít . Do đó, tất cả các thí nghiệm đều được bắt
đầu với môi trường nuôi cấy sinh vật tăng trưởng theo cấp
số nhân với lượng cấy ban đầu khoảng 107 CFU/ml.
Các mẫu được lấy từ ngăn trung tâm và ngoại vi cứ
30 phút. Nồng độ Daptomycin được xác định bằng cách
dụng xét nghiệm sinh học với Micrococcus luteus ATCC
làm sinh vật đối chiếu . Hệ số biến thiên trong ngày
giữa các ngày của xét nghiệm này là <6%. Khả năng sống sót
của vi khuẩn trong ngăn ngoại vi ( tính bằng CFU trên
mililit) được xác định bằng cách sử dụng kỹ thuật mạ thạch
trực tiếp pha loãng mẫu tiêu chuẩn nối tiếp . Chỉ những
đĩa có >30 hoặc <300 CFU mới được sử dụng để xác định định
lượng . Sau khi pha loãng theo chuỗi từ 1:20 trở lên, các
mẫu 100-,u được cấy đều lên bề mặt của các đĩa thạch chứa
khoảng 15 ml môi trường tăng trưởng , tạo ra tổng độ pha
loãng mẫu tối thiểu > 1:200.
Điều này được coi là đủ để loại bỏ tác dụng lan truyền
kháng sinh đáng kể , vì không có nồng độ daptomy - cin
tự do nào trong bất kỳ mẫu ngăn ngoại vi nào được sử
dụng cho nghiên cứu này vượt quá 28 mg/lít.
Trong 2 giờ đầu tiên của nghiên cứu tại mỗi cặp điểm
chuẩn liên tiếp có sẵn cả dữ liệu về khả năng sống sót
(CFU trên mililit ) và dữ liệu nồng độ daptomycin trong
ngăn ngoại vi ( miligam trên lít) , tốc độ tăng trưởng
hoặc tiêu diệt trung bình . hằng số tốc độ (K) trong
khoảng thời gian được tính như sau : K = [log1o(V2) -
log1o (V1)]/(T2 - Tj) trong đó T2 và T1 là thời gian quan
sát liên tiếp , còn V2 và V1 là khả năng tồn tại giá trị
tương ứng (CFU trên mililit) tại các thời điểm đó . Giá
trị dương của K tương ứng với hằng số tốc độ tăng trưởng
và giá trị âm của K tương ứng với hằng số tốc độ tiêu
diệt . Mặc dù bất kỳ ước tính đơn lẻ nào của K có thể
bao gồm sự thiếu chính xác đáng kể , việc tính toán tổng
cộng 41 ước tính của K ở các nồng độ daptomycin khác nhau
đã được thực hiện để bù đắp cho vấn đề này . Nồng độ
daptomycin trung bình trong cùng khoảng thời gian, được
tính là trung bình số học của hai nồng độ liên tiếp , được
sử dụng làm giá trị gần đúng của nồng độ tại điểm giữa của
khoảng thời gian. Ước tính này độc lập với mô hình dược
động học cụ thể được sử dụng để mô tả sự tích lũy và
biến mất thuốc khỏi ngăn đó . Đối với các thí nghiệm bổ
sung albumin , nồng độ daptomycin tự do được tính bằng
5,0 % tổng nồng độ (được đo) trên cơ sở mức liên kết với
protein daptomycin được báo cáo là 95% + 3% (1, 4, 11).
Trong mọi trường hợp, nồng độ daptomycin tự do (thực tế,
trong trường hợp không có protein hoặc được tính toán ,
khi có bổ sung albumin ) trong ngăn ngoại vi được sử dụng
để phân tích dữ liệu tiếp theo . Nồng độ daptomycin tự do
ở khoang ngoại vi tại điểm giữa của các khoảng thời gian
được phân tích trong nghiên cứu hiện tại dao động từ 0,06
đến 13,4 mg/lít.
LƯU Ý 2335
số 8
-j
LL 6
0 5 -j
4
sau
sử
3 0,00 0,25 0,50
9341
và THỜI GIAN (GIỜ)
QUẢ SUNG. 1. S.aeureus tiêu diệt đường cong ở các nồng độ daptomycin
ban đầu khác nhau ở ngăn trung tâm . Nồng độ (tính bằng miligam trên lít)
được biểu thị bằng các ký hiệu sau : El, 19,3; *, 19,6; U, 19,7; *,
50,8; *, 64,8; 0, 76,0; A, 83,3; A, 158,3.
Các phân tích truyền thống về những dữ liệu này bằng hồi quy
tuyến tính của hằng số tốc độ tăng trưởng hoặc tốc độ tiêu diệt
dưới dạng hàm logarit của nồng độ daptomycin tự do đã được thực hiện.
Dữ liệu cũng được phân tích theo phép biến đổi do Flandrois et
al . ( 6), yêu cầu thực hiện hồi quy tuyến tính nghịch đảo của nồng
độ thuốc so với nghịch đảo của hằng số tốc độ tiêu diệt .
Phân tích này về cơ bản là một biểu đồ Lineweaver-Burk trong đó
hằng số tốc độ tiêu diệt hoặc tốc độ tăng trưởng được coi là thước
đo tác dụng dược lý .
Phân tích thứ ba đã được thực hiện trong đó chúng tôi sử dụng
một sửa đổi của phép biến đổi do Flandrois et al đề xuất . (6).
Phép hồi quy được thực hiện bằng cách sử dụng nghịch đảo giữa
nồng độ thuốc tự do và nghịch đảo của việc giảm hằng số tỷ lệ tiêu
diệt . Trong phân tích này , tác dụng dược lý được cho là được
thể hiện bằng sự thay đổi hằng số tốc độ từ giá trị cơ bản khi
không có kháng sinh sang giá trị mới, thấp hơn khi có kháng sinh .
Cuối cùng, phân tích hồi quy phi tuyến tính về việc giảm
hằng số tốc độ tăng trưởng như một hàm của nồng độ kháng
sinh được thực hiện bằng cách sử dụng mô hình tác dụng
dược lý cao nguyên tối đa sigmoidal (Em,) . Trong mô hình
này , hiệu ứng quan sát được (E) có liên quan đến nồng độ
thuốc (C) tại bất kỳ thời điểm nào bởi hai thông số Em.
và nồng độ thuốc tại đó tác dụng bằng một nửa Em , (EC50),
như sau: E = ( Ema X C)/(EC50 + C). Mô hình này tương tự
như mô hình Michaelis-Menten về chuyển hóa thuốc bão hòa
đã được sử dụng để mô tả đặc tính dược động học của một
số loại thuốc.
Việc kiểm tra độ dốc của đường cong tiêu diệt sớm của
S. vàng khi nồng độ daptomy - cin cao nhất ban đầu tăng
lên ở ngăn trung tâm cho thấy sự hiện diện của hiệu ứng
tiêu diệt phụ thuộc vào nồng độ (Hình 1).
Hồi quy log-tuyến tính của nồng độ daptomycin tự do ở
ngoại vi so với K dẫn đến mối tương quan chặt chẽ ,
như được mô tả trong Hình 2A. Hệ số tương quan là
2405:4802:9114:b450:99ab:4eb:5ade:5fce.
-0,90 và độ dốc hồi quy (-1,3896 + 0,1401) khác biệt
đáng kể so với 0 (P < 0,0001). Hồi quy tuyến tính của
những dữ liệu này so sánh kết quả của việc bổ sung albumin
journals.asm.org/
journal/
https://
trước
tháng
xuống
Được
2024
ngày
năm
vào
aac
tải
13
từ
4
Machine Translated by Google

2336 LƯU Ý KHÁNG VI MẠCH. ĐẠI LÝ HÓA HỌC.

dẫn đến sự phù hợp kém . Hệ số tương quan (r = -0,38)

2,01 A -1-0,-- --
1 1- 2 và độ dốc hồi quy (-0,235 + 0,119) không đáng kể
khác 0 (P > 0,05) thu được .
0,0 - -
Một phân tích hồi quy kiểu Lineweaver-Burk tương tự được
được thực hiện theo nghịch đảo của sự thay đổi trong tỷ lệ
-2.0- -
hằng số K chứ không phải trên chính hằng số tốc độ . Ngược lại ,
như Hình 2B minh họa, điều này mang lại kết quả phù hợp hơn nhiều ,
với hệ số tương quan là 0,90 và độ dốc hồi quy
-4.0-

II
(0,243 + 0,024) khác biệt đáng kể so với 0 (P
< 0,0001).
Hằng số tốc độ thay đổi số lượng khả thi
40- sinh vật (K) khi không có kháng sinh là cơ sở
hằng số tốc độ tăng trưởng (KO) và do đó mang dấu dương .
Chúng tôi đề xuất rằng đối với việc tiêu diệt phụ thuộc vào nồng độ ,
tác dụng dược lý của kháng sinh ( E) là làm giảm
0L 100
TÔI
10
tốc độ tăng trưởng không đổi trong một lượng có liên quan đến
1

nồng độ thuốc có mặt. Nếu tốc độ tăng trưởng không đổi là

giảm đủ bởi nồng độ kháng sinh đủ cao , nó sẽ trở thành số
lượng âm , và với điều kiện như vậy
4,5 - -- -- _ _ _ điều kiện, nó trở thành hằng số tỷ lệ tiêu diệt . Kết quả của việc này

4.0
cuộc điều tra ủng hộ mạnh mẽ giả thuyết này , vì có thể
được nhìn thấy qua hai phân tích hồi quy Lineweaver-Burk . Sử dụng

TÔI
nghịch đảo của sự thay đổi ở K chứ không phải ở bản thân K
đã chuyển đổi một hồi quy rất kém phù hợp thành một thống kê
TÔI
phù hợp hồi quy đáng kể .
C~~- -
2.-11 11
(mg Cơ sở lý luận của nghịch đảo kép Lineweaver -Burk
cốt truyện là nó tạo ra một sự chuyển đổi tuyến tính của dữ liệu
phù hợp với mô hình tác dụng thuốc của Em.. sigmoidal . Họ chặn
âm mưu này là ước tính nghịch đảo của Emi . tham
số của mô hình , vì giá trị x bằng 0 tương ứng với
lượng thuốc vô hạn sẽ tạo ra tác dụng dược lý E = Em.. Dữ
liệu của chúng tôi cho thấy rằng điểm nổi bật
s-o như iio LÀ
ước tính của E không phải là hằng số tăng trưởng ròng hoặc tỷ lệ tử vong mà là,

đúng hơn, sự thay đổi trong hằng số tốc độ tăng trưởng so với ban đầu
4.0-L giá trị quan sát được khi không có thuốc xuống giá trị thấp hơn trong
sự hiện diện của thuốc (đến giá trị âm nếu có đủ
thuốc gây chết vi khuẩn thay vì chỉ làm giảm
1,5 TRONG-
tỉ lệ tăng trưởng ).

Biểu đồ nghịch đảo kép có độ chính xác hạn chế

TÔI

khả năng ước lượng các tham số của mô hình vì

0,0-~
0,02.I0 60 . 00 20 1.0 1. 6 gán trọng số không phù hợp cho biến đổi
quan sát dữ liệu . Nồng độ thấp và tác dụng dược lý nhỏ
được chuyển thành giá trị lớn bằng phép biến đổi tương
-]
TÔI
hỗ và phân tích hồi quy tuyến tính
nhấn mạnh tầm quan trọng quá mức của việc giảm thiểu
sự khác biệt còn lại giữa những quan sát này và
giá trị mong đợi cho các tham số mô hình phù hợp. Điều này có thể
đặc biệt không phù hợp , vì những đại lượng này là
khó đo lường nhất và do đó phải tuân theo
sự thiếu chính xác lớn nhất , thay vì đáng tin cậy nhất
Công ty TNHH

=mDVxynC-w~n (qO
quan sát. Kiểm tra trực quan đơn giản trong Hình 2B cho thấy rằng
giết
QUẢ SUNG. 2. (A) Phân tích hồi quy tuyến tính logarit của hằng số
tăng trưởng hoặc tốc độ của S. vàng so với nồng độ daptomycin tự do trong
đường hồi quy bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi hai mốc thời gian
khoang ngoại vi . (B) Sơ đồ Lineweaver -Burk của
điểm ở góc trên cùng bên phải . Sự đối ứng kép
nghịch đảo của việc giảm hằng số tốc độ tăng trưởng của S. Aureus âm mưu có thể là một công cụ hữu ích để sàng lọc một tập dữ liệu cho
nghịch đảo của nồng độ daptomycin tự do . (C) tuân thủ sigmoidal Em . mô hình nhưng chính xác
Sigmoidal Em,. hồi quy phi tuyến tính của việc giảm S. việc ước tính các tham số mô hình nên được thực hiện bằng cách
tốc độ tăng trưởng của tụ cầu vàng không đổi so với nồng độ daptomycin tự do . phân tích hồi quy phi tuyến để mỗi mốc thời gian có thể được
được cân nhắc với trọng lượng phù hợp trong quá trình lắp đặt .
Phân tích hồi quy phi tuyến tính của dữ liệu hiệu ứng so với
nồng độ đã được thực hiện và đường cong phù hợp nhất được mô tả

các thí nghiệm với các thí nghiệm không có albumin cho trong hình 2C. Các tham số mô hình tính toán là Em. =
7,64, EC50 = 1,32 và Ko = 0,467. Căn bậc hai có nghĩa là bình phương
thấy không có sự khác biệt đáng kể về độ dốc (P > 0,05 x
Bài kiểm tra t của sinh viên ). Do đó, cả hai bộ dữ liệu được gộp lại lỗi dự đoán (RMSE) cho mô hình E.. sigmoidal trong
2405:4802:9114:b450:99ab:4eb:5ade:5fce.

cho tất cả các phân tích tiếp theo . Hình 2C là 0,9693 , trong khi RMSE là 0,9840 cho
Đồ thị Lineweaver-Burk của phép biến đổi thuận nghịch mô hình log-tuyến tính đơn giản trong Hình 2A. Vì cả hai mô hình đều có

của những dữ liệu này , theo khuyến nghị của Flandrois et al. (6), cùng số lượng tham số (cụ thể là Em . và EC50 cho
journals.asm.org/
journal/
https://
trước
tháng
xuống
Được
2024
ngày
năm
vào
aac
tải
13
từ
4
Machine Translated by Google
VOL. 36, 1992
EmS sigmoid , mô hình so với độ dốc và điểm chặn đối với mô hình log-tuyến
tính ), mức giảm RMSE khiêm tốn này cho thấy Em sigmoidal . mô hình cung
cấp sự phù hợp tốt hơn với dữ liệu.
Tổng hợp lại, dữ liệu được trình bày ở đây rất nhất quán với dữ liệu
trong một số báo cáo được công bố cho thấy rằng việc tiêu diệt vi khuẩn
liên quan đến daptomycin phụ thuộc vào nồng độ và do đó liên quan đến nồng
độ tuyệt đối hoặc tỷ lệ giữa nồng độ daptomycin với MIC ( 6, 14-16).
Người ta quan sát thấy sự gia tăng rõ rệt về tốc độ tiêu diệt S. vàng trên
một phạm vi nồng độ daptomycin tự do ở ngăn ngoại vi , dao động từ khoảng
0,12x đến 27x MIC và dường như phù hợp với quá trình bão hòa . Như có thể
thấy từ hình .
Như được hiển thị trong Hình 2C, phần lớn dữ liệu được
trình bày ở đây nằm trong phần trung tâm ( gần log -tuyến
tính) của Em sigmoidal cổ điển . đường cong nồng độ so với
phản ứng . Cần có các thí nghiệm bổ sung ở nồng độ daptomycin
cao hơn và thấp hơn để phân định rõ ràng hơn các phần
không tuyến tính (sigmoidal) của đường cong phản ứng dược
lý . Do đó, các ước tính tham số mô hình được báo cáo ở
đây chỉ nên được coi là giá trị gần đúng của các giá trị
thực tế . Các thử nghiệm trong tương lai với bộ dữ liệu
hoàn chỉnh hơn cũng nên cố gắng kết hợp đồng thời các quan
sát về nồng độ và dữ liệu tác dụng với mô hình dược động
học và dược lực học được liên kết hoàn chỉnh thay vì sử
dụng các ước tính độc lập với mô hình về nồng độ thuốc
trung bình và tác dụng dược lý trung bình theo thời gian .
Việc mở rộng mô hình dược động học để bao gồm khoảng thời
gian vượt quá 2 giờ đầu tiên của tương tác thuốc-vi khuẩn
cũng có thể yêu cầu một mô hình tác dụng thuốc phức tạp
hơn , chẳng hạn như đưa vào các thông số bổ sung để mô
hình hóa sự mất đi hàm lượng vi khuẩn cuối cùng . sự phát Phương pháp pha loãng xét nghiệm độ nhạy cảm với kháng sinh đối với vi khuẩn phát
triển chắc chắn xảy ra ở giai đoạn sau của hầu hết các quá trình lây nhiễm
triển trong
Các nghiên cứu sâu hơn về loại được mô tả ở đây một ngày Ủy ban Quốc gia về Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm Lâm sàng , Villanova ,
nào đó có thể tỏ ra rất hữu ích trong việc thiết kế chế độ dùng Pa.
thuốc lipopeptide cũng như các nhóm kháng sinh khác . Đối với 14. Stratton, C. W., C. Liu, H. B. Ratner và L. S. Weeks. 1987.
hầu hết các loại kháng sinh, các khía cạnh dược động học đã
được mô tả rõ ràng và nghiên cứu hiện tại cung cấp một số hiểu
biết bổ sung về các khía cạnh dược lực học của hoạt động của thuốc .
Cuộc điều tra này được hỗ trợ một phần bởi khoản trợ cấp dành cho
sinh viên NIH (GM08183-OlA2), Học bổng Nghiên cứu Melendy của Đại học
Minnesota và khoản trợ cấp từ Eli Lilly & Co.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Brier, G. L., J. D. Wolny và H. R. Black. 1989. Liên kết protein của
daptomycin. Tóm tắt chương trình Liên ngành thứ 29 . Conf. Kháng khuẩn.
Đại lý Chemother., tóm tắt. 1347.
2. Ehiert, F. và H. C. Neu. 1987. Hoạt tính in vitro của LY146032
(daptomycin), một peptolide mới . Euro. J. Lâm sàng. Vi sinh vật. 6:84-90.
3. Eliopoulos, G. M., S. Willey, E. Reiszner, P. G. Spitzer, G.
LƯU Ý 2337
Caputo và R. C. Moellering. 1986. Hoạt động in vitro và hoạt động in
vivo của LY146032, một loại kháng sinh lipopeptide tuần hoàn mới .
Chống vi khuẩn. Đặc vụ Chemother. 30:532-535.
4. Erdman, S., K. A. Rodvold, J. Sanchez, S. Antosiak, M. Cwik và R. Novak. 1991.
Daptomycin gắn với protein huyết thanh ở bệnh nhân viêm nội tâm mạc và nhiễm khuẩn
huyết. Tóm tắt chương trình Liên ngành thứ 31 . Conf. Kháng khuẩn. Đại lý
Chemother., tóm tắt. 1302.
5. Fass, R. J. và V. L. Helsel. 1986. Hoạt tính in vitro của
LY146032 chống lại tụ cầu, liên cầu và enterococci.
Antimi- crob. Đặc vụ Chemother. 30:781-784.
6. Flandrois, J. P., G. Fardel và G. Carret. 1988. Giai đoạn đầu của
đường cong diệt khuẩn in vitro của LY146032 và vancomycin đối
với Staphylococcus aureus Antimicrob . Đặc vụ Chemother. 32:454-457.
7. Garrison, M. W., K. Vance-Bryan, T. A. Larson, J. P. Toscano và J. C.
Rotschafer. 1990. Đánh giá tác động của việc liên kết với protein đối
với việc tiêu diệt vi khuẩn Staphylococcus Aureus bằng daptomycin và
vancomycin bằng cách sử dụng mô hình dược lực học trong ống nghiệm .
Kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 34:1925-1931.
8. Huovinen, P. và P. Kotilainen. 1987. Hoạt động in vitro của một loại
kháng sinh lipopeptide tuần hoàn mới , LY146032, chống lại vi khuẩn
lâm sàng gram dương . Kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 31:451-457.
9. Jones, R. N. và A. L. Barry. 1987. Hoạt tính kháng khuẩn và phổ của LY146032,
một loại kháng sinh lipopeptide , bao gồm các khuyến nghị về xét nghiệm độ
nhạy cảm . Thuốc chống vi khuẩn. Đặc vụ Che- mẹ. 31:625-629.
10. Jorgenson, J. H., L. A. Maher và J. S. Redding. 1987. Hoạt tính in vitro
của LY146032 (daptomycin) chống lại vi khuẩn hiếu khí chọn lọc . Euro. J.
Lâm sàng. Vi sinh vật. 6:91-96.
11. Lee, B. L., M. Sachdeva và H. F. Chambers. 1989. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự
gắn kết protein huyết thanh daptomycin . Tóm tắt chương trình Liên ngành
thứ 29 . Conf. Kháng khuẩn. Đại lý Chemother., tóm tắt. 1346.
12. Machka, K. và I. Braveny. 1987. So sánh hoạt tính in vitro
của LY146032 (daptomycin) với cầu khuẩn gram dương . Euro. J.
Phòng khám. Vi sinh vật. 6:96-99.
13. Ủy ban Quốc gia về Tiêu chuẩn Xét nghiệm Lâm sàng . 1988.
. điều kiện hiếu khí, tái bản lần 2 , tập. 10, không. 8. Văn bản M7-A2.
Hoạt tính diệt khuẩn của daptomycin (LY146032) so với hoạt tính diệt khuẩn
của ciprofloxacin, vancomycin và ampicillin đối với enterococci được xác
định bằng nghiên cứu động học diệt khuẩn . Kháng khuẩn.
Đặc vụ Chemother. 31:1014-1016.
15. Stratton, C. W. và L. S. Tuần. 1990. Ảnh hưởng của huyết thanh người đến
hoạt tính diệt khuẩn của daptomycin và vancomycin đối với các chủng phân
lập tụ cầu và cầu khuẩn đường ruột được xác định bằng các nghiên cứu động
học giết thời gian . Chẩn đoán. Vi sinh vật. Lây nhiễm. Dis. 13:245-252.
16. Van der Auwera , P. 1989. Nghiên cứu ex vivo về hiệu giá diệt
khuẩn trong huyết thanh và tỷ lệ diệt khuẩn của daptomycin
(LY146032) kết hợp hoặc không kết hợp với amikacin so với
vancomycin . Kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 33:1783-1790.
17. Verbist, L. 1987. Hoạt tính in vitro của LY146032, một loại kháng sinh
lipopeptide mới , chống lại cầu khuẩn gram dương . Kháng khuẩn. Đặc vụ
Chemother. 31:340-342.
2405:4802:9114:b450:99ab:4eb:5ade:5fce.
journals.asm.org/
journal/
https://
trước
tháng
xuống
Được
2024
ngày
năm
vào
aac
tải
13
từ
4