2 - Điều hòa cảm thụ thuốc

Dung nạp thuốc

Định nghĩa: Cơ thể cần liều dùng lớn hơn để khởi phát cùng một tác động (trước đó chỉ cần liều
thấp)
Phân loại
● Dung nạp bẩm sinh: Loài, chủng tộc, tuổi tác, giới tính, …
● Dung nạp thu nhận: Do sử dụng thuốc
+ Dung nạp bẩm sinh

Thỏ có enzyme esterase khá
nhiều nên có khả năng phân
hủy 1 số thuốc có cấu trúc
ester (Atropin từ cà độc dược,
morphine từ thuốc phiện)
- Thỏ: 500mg atropine, 300 -
400mg morphine
- Người: 5mg atropine, 6mg
morphine
Giữa chuột và chó thì chuột Cóc và chuột cống dung nạp
dung nạp hexobarbital tốt Digoxin tốt hơn Bồ câu, Ếch,
hơn. Do chuột có tập tính đi Chuột lang…
dự trữ thức ăn, thức ăn thì bị
lên men nên chuột phải có hệ
gan, hệ enzyme chuyển hóa
mạnh để tránh tác động của
rượu, ethanol, các vi khuẩn
- Tiêm tĩnh mạch: chuột ngủ
- Cho uống: chuột không bị
say

+ Dung nạp thu nhận

Misuse (Dùng sai) Abuse (Lạm dụng) Tachyphylaxis (Miễn Dependence (Lệ
dịch nhanh) thuộc)

Sai thuốc Tự ý dùng ngoài mục Dung nạp trong thời Khoái cảm
Sai chỉ định đích điều trị & sự gian ngắn Giảm sự khó chịu
Sai liều lượng chấp nhận y học Thuốc được uống sau
Sai thời gian 1 thời gian ngắn sẽ bị
 mất tác dụng rất
nhanh. Sử dụng 1
thời gian sẽ mất hiệu
lực rất nhanh

Lệ thuộc thuốc (Drug dependence)

● Dùng liều cao hơn bình thường
● Dung nạp rõ rệt
● Có hội chứng cai thuốc / phản ứng dội ngược (Antabus): là phản ứng khó chịu khi ngưng
thuốc

Lệ thuộc tâm lý là gốc rễ của mọi sự quen thuốc, lờn thuốc

Đặc điểm của sự lệ thuộc thuốc

● Khi dùng liều cao / dùng quá dày (khoảng cách dùng quá dày)
● Có thể lệ thuộc chéo: thuốc có CTHH tương tự nhau thì nếu lệ thuộc 1 thằng sẽ lệ thuộc
tất cả thằng còn lại
● T1/2 ngắn sẽ bị hội chứng cai thuốc mạnh
● T1/2 dài sẽ bị hội chứng cai thuốc lâu (nếu có)

Cơ chế dung nạp thuốc

● Dược động học (giảm hấp thu, tăng chuyển hóa, tăng thải trừ)
Phenobarbital là thuốc ngủ, Meprobamate là thuốc tăng cảm ứng, … → kích thích enzyme CYP
tự chuyển hóa chính nó. Thường là thuốc độc → tăng chuyển hóa và thải trừ
● Dược lực học: Tăng thích ứng tại nơi tác động

Hệ thống thưởng trong não mình liên quan đến chất dẫn truyền dopamine (chất trung gian của sự
khoái cảm, sung sướng).
Trong trường hợp ăn uống bình thường, dopamin tiết ra liều sinh lý, liều nền
Trong trường hợp bị kích thích (ví dụ bởi cocain), kích thích túi chứa dopamin tiết ra dopamin
nhiều hơn → phê → cơ thể sẽ bảo vệ hệ thần kinh, cân bằng lại bằng cách tăng 1 số chất dẫn
truyền mà có tác động sinh lý ngược lại với dopamin. Do đó muốn đạt được độ phê như ngày
hôm qua thì phải tăng liều dần

Các nhóm thuốc dễ bị dung nạp (thường là thuốc thần kinh do cơ thể bảo vệ hệ thần kinh rất
chặt chẽ)
Nắm rõ cơ chế dung nạp của các thuốc, dung nạp dược lực và dung nạp dược động
- Thuốc thần kinh trung ương (CNS)
● Opiate & Opioid: Morphine, Codeine, Heroin, Fentanyl,… (Thuốc giảm đau)
 ● Rượu, Barbiturate, Benzodiazepine,… (Thuốc ngủ, ức chế thần kinh trung ương)
● Amphetamine, Metamphetamine, Caffeine,… (Kích thích thần kinh trung ương)
● Các thuốc ức chế thu hồi amine (NE, D, 5-HT,…): các amine sinh học trong não của
mình thường sinh ra đáp ứng mạnh, chúng tạo ra chất như non adrenaline, kích thích
receptor sẽ ngay lập tức gây co mạch, làm tăng huyết áp → không được tồn tại lâu trong
cơ thể. Khi thuốc rời receptor thì sẽ được phân hủy hoặc tái hấp thu về sợ tiền xinap. Tuy
nhiên có các nhóm thuốc ức chế sợi tiền xinap → làm tăng nồng độ thuốc trong khe
xinap → cơ thể phát triển 1 cơ chế dung nạp để sự kích thích này không là quá độ
● Hướng thần: Cần sa, Ketamin, LSD,…
- Thuốc thần kinh thực vật (ANS)
● Chủ vận β2: Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol,…
● β - blocker (Đối kháng β) : Metoprolol, Bisoprolol, Esmolol,…

Không dung nạp (Sự mẫn cảm)

Định nghĩa:
● Là sự tăng đáp ứng của cơ thể với thuốc
● Bản chất là phản ứng miễn dịch
○ Tính lạ
○ Khối lượng phân tử. Đủ lớn thì sẽ sinh đáp ứng miễn dịch mạnh. Nếu nhỏ thì cần
giá mang để trở thành kháng nguyên
○ Kháng nguyên / hapten
Đặc điểm
● Gồm 3 pha
○ Gây nhạy cảm (Phơi nhiễm)
○ Ủ tạo kháng thể: tế bào β biệt hóa
thành các tế bào plasma mà sinh ra
kháng thể để chống lại thuốc
○ Phản ứng / Đáp ứng
● Không phụ thuộc dược lực học của thuốc (Dù bản chất thuốc như nào, lợi tiểu hay kháng
sinh thì cũng có thể gây sự mẫn cảm)
 ● Phụ thuộc cơ địa, tuổi tác, giới tính, bệnh tật, cách dùng thuốc, …
● Có thể dị ứng chéo

Cả ba thuốc trên đều có nhóm sulfonamides chung. Nếu dị ứng 1 thuốc sẽ bị dị ứng với cả 2
thuốc còn lại

Cơ chế điều hòa receptor

Điều hòa xuống (Giảm nhạy cảm)
● Giảm chức năng/ số lượng receptor
● Giảm các effector của receptor
● Tăng chuyển hóa thuốc
● Thích nghi sinh lý
Hình: Đối với các thuốc chủ vận β2, khi lignan gắn
lên receptor → gây phosphorin hóa các chuỗi
cerin?? → kích hoạt 1 chuỗi khác tạo nên các sự kiện. Tuy nhiên các chuỗi cerin đã được
phosphorin hóa này lại có ái lực cao với β-Arr, phức hợp này sẽ dễ có hiện tượng nhập bào → đi
vào lysozyme để phân hủy → Đây là cơ chế điều hòa xuống.
Điều hòa lên (tăng nhạy cảm)
● Xảy ra khi:
○ Thiếu chất chủ vận nội sinh
○ Chất đối kháng hiện diện lâu
● Có thể gây ra phản ứng dội ngược: khi mà các chất chẹn receptor hiện diện quá lâu, cơ
thể sẽ tăng tổng hợp thêm nhiều receptor. Tuy nhiên khi ngưng thuốc bất chợt, sẽ không
còn chất chẹn receptor nữa, lúc này các chất chủ vận gắn vào receptor ồ ạt → gây nên
hiện tượng dội ngược
How does caffeine keep us awake ?
Kích thích thần kinh trung ương: bằng cách ngăn chặn một trong những phân tử gây ngủ
quan trọng của cơ thể Adenosine. Khi adenosine gắn vào các receptor trên neuron, nó gây
ra 1 loạt phản ứng khiến các tế bào thần kinh hoạt động chậm chạp hơn và làm chậm quá
trình giải phóng các phân tử truyền tín hiệu não quan trọng → làm cơ thể buồn ngủ.
Caffeine là chất đối kháng với receptor adenosine do caffeine có cấu trúc gần giống với
adenosine, tuy nhiên vẫn có vài điểm khác biệt nên caffeine không thể hoạt hóa receptor
đó. Ngoài ra caffeine có thể tạo nên cảm giác tích cực, do khi adenosine gắn vào receptor
sẽ ngăn dopamine gắn vào receptor của chính nó. Tuy nhiên khi thay thế bằng caffeine thì
hiện tượng đó không còn diễn ra, dopamin có thể gắn vào receptor và tạo nên cảm giác
hưng phấn vui vẻ
Cơ chế điều hòa receptor