Универзитет у Београду

Фармацеутски факултет

Сандра С. Богдановић

ЗАВРШНИ РАД

Лабораторијска дијагностика примарне аменореје

Београд, септембар 2019.

Завршни рад је урађен на Катедри за медицинску биохемију
Универзитета у Београду - Фармацеутског факултета

Ментор

__________________________________

Проф. др Александра Стефановић

Чланови комисије

1. __________________________________
Проф. др Александра Зељковић

2. __________________________________
Асистент Тамара Антонић

Оцена завршног рада________________________________

Датум одбране завршног рада_________________________

Садржај

Сажетак………………………………………………………………………………….
Abstract…………………………………………………………………………………..
1. Увод ...................................................................................................................................... 1
2. Хормонске промене у нормалном менструалном циклусу ............................................. 3
2.1 GnRH и контрола синтезе и секреције гонадотропина ............................................ 3
2.2 Гонадотропини - LH и FSH - и њихова дејства ........................................................ 4
2.3 Оваријуми и контрола менструалног циклуса ......................................................... 6
3. Етиологија и класификација примарне аменореје ......................................................... 10
3.1 Група I: груди неразвијене, материца присутна ..................................................... 11
3.2 Група II: груди развијене, материца присутна ....................................................... 13
3.3 Група III: груди развијене, материца одсутна ........................................................ 14
3.4 Група IV: груди неразвијене, материца одсутна .................................................... 15
4. Дијагностичке процедуре у евалуацији примарне аменореје ....................................... 16
4.1 Историја пацијента.................................................................................................... 17
4.2 Физички преглед ....................................................................................................... 18
4.3 Лабораторијска дијагностика примарне аменореје................................................ 20
5. Закључак ............................................................................................................................ 23
6. Литература ......................................................................................................................... 24
САЖЕТАК

Аменореја представља одсуство или престанак менструалног циклуса током

репродуктивног периода живота жене. Класификује се као примарна, уколико до
првог менструалног крварења није дошло, или секундарна, уколико је менструални
циклус изостао дуже од три или шест месеци. Примарна аменореја је редак
поремећај, који се јавља са учесталошћу мањом од 1% у популацији жена. Трудноћа
је најчешћи узрок аменореје и, из тог разлога, примарно у иницијалној евалуацији
аменореје јесте испитивање теста на трудноћу. Велики број поремећаја који
узрокују примарну аменореју су конгениталног порекла, али често остају
непрепознати до периода пубертета. Дијагноза примарне аменореје поставља се на
основу детаљне историје болести пацијенткиње и породичне историје, физичког
прегледа, техника визуелизације, лабораторијских испитивања и анализе
кариотипа. По препорукама Светске здравствене организације, узроци аменореје
сумирани су у три категорије, у односу на присуство доказа о ендогеној продукцији
естрогена и нивое фоликулостимулирајућег хормона и пролактина. Клинички
корисна класификација примарне аменореје подразумева дефинисање статуса
пацијенткиње у односу на то да ли се примећује утицај естрогена на развој
секундарних полних карактеристика и да ли пацијенткиња има нормално развијену
материцу. Овај систем класификације указује и на то које је лабораторијске тестове
потребно спровести у циљу постављања дијагнозе. При иницијалној евалуацији,
међу тестовима се, по значају, издвајају фоликулостимулирајући хормон (FSH),
тиреотропни хормон (TSH) и пролактин. Након постављања дијагнозе, дугорочни
циљ третмана примарне аменореје јесте достизање или завршетак пубертетског
развоја, као и превенција евентуалних морбидитета узрокованих овим поремећајем,
пре свега испитивање могућности остваривања трудноће.
Кључне речи: примарна аменореја, пубертет, дијагностика, терапија.
ABSTRACT

Amenorrhea is defined as the complete absence or cessation of menstrual cycles in

females during reproductive years. Amenorrhea is classified as primary, if menstrual
bleeding has never occurred, or secondary if menstrual periods cease for 3–6 months.
Primary amenorrhea is a rare disorder that occurs in <1% of the female population.
Pregnancy is the most common cause of amenorrhea and should be excluded early in any
evaluation of menstrual irregularity. Many of the conditions that cause primary
amenorrhea are congenital, but go unrecognized until the time of normal puberty. The
diagnosis of primary amenorrhea can be made with the aid of patient's and family history,
physical examination, imaging studies, laboratory evaluation and karyotyping. The World
Health Organisation has summarized the causes of amenorrhea into three categories,
differentiated by the evidence of endogenous estrogen production, follicle-stimulating
hormone and prolactin levels. A practical and systematic approach, which is useful
clinically, is to group patients on the basis of whether there has been prior estrogen
exposure, in which case breasts will be present, and whether the uterus is present or
absent. This classification system will then indicate which laboratory tests should be used
to establish a diagnosis. The initial useful laboratory tests are follicle-stimulating
hormone (FSH), thyroid-stimulating hormone (TSH) and prolactin. Following the correct
diagnosis, the long-term goal is to establish or complete normal pubertal development
and prevent any long-term morbidity caused by primary amenorrhea, especially
evaluation of the possibility of pregnancy achievement.
Keywords: primary amenorrhea, puberty, diagnosis, therapy.
 1. УВОД

Аменореја представља одсуство или престанак менструалног циклуса током

репродуктивног периода живота жене [1]. У три ситуације сматра се физиолошком:
у трудноћи, током периода лактације и наступањем менопаузе. Аменореја је
класификована у два типа: примарни и секундарни.
Примарна аменореја дефинише се као [2]:
 изостанак првог менструалног циклуса до навршене четрнаесте године, у
одсуству раста и развоја секундарних полних карактеристика, или
 изостанак првог менструалног циклуса до навршене шеснаесте године, у
присуству нормалног раста и развоја секундарних полних карактеристика.
Секундарна аменореја дефинише се као [2]:
 одсуство менструалног крварења током три узастопна месеца код жена које
су претходно имале редовне циклусе, или
 одсуство менструалног крварења током шест узастопних месеци код жена
чији циклуси нису били редовни.
Олигоменореја је још један поремећај менструалног циклуса, који подразумева
циклус дужи од 35 дана, односно мање од 10 менструација током године, при чему
је динамика менструалних циклуса поремећена [3].
Примарна аменореја је редак поремећај, који се јавља са учесталошћу мањом од 1%
у популацији жена. С друге стране, 3-5% жена искуси секундарну аменореју у
трајању од три месеца током репродуктивног периода. Трудноћа је најчешћи узрок
аменореје и из тог разлога, приликом евалуације било примарне, било секундарне
аменореје, прво је потребно урадити тест на трудноћу. Нема доказа о томе да раса
или етничка припадност утичу на преваленцу аменореје, мада, због изразитог
значаја исхране у успостављању нормалне репродуктивне функције, узраст у којем
долази до менархе, као и преваленца секундарне аменореје, значајно варирају у
различитим деловима света [3]. Евалуација аменореје зависи од разумевања
комплексних интеракција између четири компоненте репродуктивног система:
хипоталамуса, хипофизе, јајника и одливног тракта, као и одржавања веза између
њих посредством сложених механизама позитивних и негативних повратних
спрега. Велики број поремећаја који узрокују примарну аменореју су конгенитални
поремећаји, али често остају непрепознати до периода пубертета. Дијагноза

1
примарне аменореје поставља се на основу детаљне историје болести пацијенткиње
и породичне историје, физичког прегледа, техника визуелизације, лабораторијских
испитивања и анализе кариотипа.

2
 2. ХОРМОНСКЕ ПРОМЕНЕ У НОРМАЛНОМ
МЕНСТРУАЛНОМ ЦИКЛУСУ

Репродуктивни систем жене регулише хормонске промене у пубертету и одраслом

репродуктивном периоду. Нормална репродуктивна функција захтева динамичну
интеграцију сигнала пореклом из хипоталамуса, хипофизе и јајника, која резултује
понављајућим циклусима развоја фоликула, овулације и припреме ендометријума
материце за имплантацију, у случају зачећа.

2.1 GnRH и контрола синтезе и секреције гонадотропина

Гонадотропин-ослобађајући хормон (GnRH) се синтетише у неуронима различитих

једара хипоталамуса, а превасходно у нуклеусу аркуатусу. Највећи број аксона
ових неурона завршавају се на хипофизним порталним капиларима, омогућавајући
на тај начин транспорт хормона до предњег режња хипофизе. GnRH код одраслих
показује пулсаторну секрецију и испољава дејство на гонадотропне ћелије
хипофизе посредством G-протеин спрегнутих рецептора, те активацијом
фосфатидилинозитолског пута, што за последицу има стимулацију синтезе и
ослобађања гонадотропина – лутеинизирајућег хормона (LH) и
фоликулостимулирајућег хормона (FSH), на чији интензитет у највећој мери утичу
амплитуда и фреквенција секреције GnRH. Тако, ниска амплитуда са великом
фреквенцијом пулсација, током фоликуларне фазе менструалног циклуса
фаворизује синтезу и ослобађање β-FSH субјединице, док висока амплитуда уз
ниску фреквенцију пулсација доводи до појачане синтезе и ослобађања β-LH
субјединице. Одговор гонадотропних ћелија хипофизе на GnRH зависи од два
фактора: негативне повратне спреге од стране оваријалних стероидних хормона
(естрогена и прогестерона) и регулације GnRH рецептора. У недостатку пулсаторне
секреције GnRH, смањује се осетљивост хипофизних рецептора на овај хормон [4].

3
Слика 1. Синтеза GnRH и његов утицај на гонадотропне ћелије хипофизе.1

2.2 Гонадотропини - LH и FSH - и њихова дејства

Гонадотропини су, као и тиреотропни хормон (TSH) и хумани хорионски

гонадотропин (hCG), гликопротеини сачињени од, за врсту специфичних,
заједничких α-субјединица и β-субјединица које им дају биолошку специфичност.
LH и FSH су важни регулаторни хормони у процесу стероидогенезе у гонадама и
њихови рецептори су G-протеин спрегнути [4]. Активација рецептора стимулише
активност аденилат циклазе и доводи до последичног повећања нивоа цикличног
аденозин-монофосфата (cAMP). У оваријумима, LH и FSH су укључени у процес
контроле стероидогенезе. Велики је број изоформи циркулишућих LH и FSH, а
њихов биолошки ефекат зависи од степена и места гликозилације, као и
наелектрисања. Из тог разлога, различити есеји којима се одређују концентрације
гонадотропина не дају увек праву слику њихове активности [4].

1
Слика преузета из Nussey S, Endocrinology: An Integrated Approach; 2001.

4
Слика 2. Синтеза и дејство гонадотропина на циљне ћелије.2

Јајници захтевају присуство и LH и FSH за производњу стероида. LH стимулише

тека ћелије које окружују фоликуле да производе прогестерон и андрогене.
Андростендион и тестостерон се транспортују кроз базалну ламину и дифузно
распоређују у слоју гранулоза ћелија, где се, под утицајем FSH, ароматизују у
естрогене, превасходно естрадиол [4].

2
Слика преузета из Nussey S, Endocrinology: An Integrated Approach; 2001.

5
Слика 3. Стероидогенеза у оваријумима.3

2.3 Оваријуми и контрола менструалног циклуса

Оваријуми показују цикличну активност, при чему нивои секретованих хормона

варирају у зависности од фазе менструалног циклуса, док стероидни полни
хормони, прецизно регулисаним механизмима позитивних и негативних повратних
спрега, контролишу секрецију гонадотропина.

3
Слика преузета из Nussey S, Endocrinology: An Integrated Approach; 2001.

6
Слика 4. Механизми повратне спреге на нивоу хипоталамус-хипофиза-оваријуми осе.4

Првим даном менструалног циклуса сматра се први дан менструалног крварења,

када је секреција естрогена и прогестерона ниска, а секреција FSH, услед
недостатка инхибиције негативном повратном спрегом, висока. Резултујућа
пролиферација гранулоза ћелија одговорна је за повећање нивоа инхибина B у раној
фоликуларној фази циклуса. Инхибин B, уз пораст нивоа естрадиола, и
потенцијално инхибина А, негативном повратном спрегом на нивоу хипоталамуса
и хипофизе, спречава даљи пораст концентрације FSH, омогућавајући на тај начин
сазревање само једног доминантног фоликула, чији раст додатно подстиче
секрецију естрадиола и инхибина А, и на чијој се површини појављују рецептори
за LH, значајни за предстојећу овулацију. У овом стадијуму, циркулишући
естрадиол достиже критичну концентрацију (>750 pmol/l) и, 24-48 h након пика
продукције, негативна повратна спрега овог хормона прелази у позитивну. Ово је
редак биолошки феномен који се сматра последицом повећања амплитуде и
фреквенције пулсација GnRH под дејством естрогена, и последичне усходне

4
Слика преузета из Nussey S, Endocrinology: An Integrated Approach; 2001.

7
регулације рецептора за GnRH. Естрогени, такође, појачавају одговор
гонадотропних ћелија хипофизе. Заједно, ови ефекти индукују преовулаторни пик
секреције LH и мање повећање секреције FSH. Овулација се дешава 9-12 h након
достизања пика LH. Након овулације, празан фоликул се ремоделује и има значајну
улогу у лутеалној фази менструалног циклуса. Тека и гранулоза ћелије, преостале
у руптуираном фоликулу брзо пролиферишу, формирајући жуто тело (corpus
luteum). Лутеинизиране гранулоза ћелије продукују прогестерон и инхибин А,
истовремено ароматизујући андрогене пореклом из тека ћелија до естрадиола.
Комбинована активност прогестерона и естрогена неопходна је за секреторне
промене на нивоу ендометријума, значајне за имплантацију. Уколико не дође до
оплодње, жуто тело се распада у процесу лутеолизе. Тачан механизам разградње
жутог тела није у потпуности разјашњен. Последица овог процеса јесте губитак
секреције естрогена и прогестерона из жутог тела. Инфламација или локална
хипоксија и исхемија резултују васкуларним променама на нивоу ендометријума,
доводећи до ослобађања цитокина, ћелијске смрти и одлубљивања ендометријума,
што се манифестује менструалним крварењем. Недостатак негативне повратне
спреге од стране стероида индукује селективни пораст секреције FSH, последични
развој нових фоликула и почетак новог циклуса. Уколико дође до зачећа, hCG
синтетисан у трофобластима се везује за рецепторе на жутом телу, одржавајући
производњу стероидних хормона, и спречавајући инволуцију ове структуре. Жуто
тело је есенцијално за хормонско одржавање ендометријума током првих 6-10
недеља трудноће, када ту функцију преузима плацента [3].

Слика 5. Стадијуми развоја јајне ћелије, од оогоније до зреле ооците.5

5
Слика преузета из Jameson L.J, Harrison's Endocrinology, 4th Edition; McGraw-Hill Education; 2017.

8
Слика 6. Хормонске промене и промене ендометријума материце током нормалног
менструалног циклуса.6

6
Слика преузета из Nussey S, Endocrinology: An Integrated Approach; 2001.

9
 3. ЕТИОЛОГИЈА И КЛАСИФИКАЦИЈА
ПРИМАРНЕ АМЕНОРЕЈЕ

Према препорукама Светске здравствене организације (енг. World Health

Organisation, WHO) хормонски профили у аменореји могу бити [5]:
 категорије I - без доказа о ендогеној продукцији естрогена, при чему је ниво
FSH нормалан или снижен, ниво пролактина је нормалан и нема доказа о
лезијама на нивоу хипоталамуса или хипофизе;
 категорије II - постоје докази о ендогеној продукцији естрогена, уз нормалне
нивое FSH и пролактина;
 категорије III – повишен је ниво FSH, који се може повезати са губитком
функције гонада.

Примарна аменореја може се класификовати на велики број начина. Практичан и

систематичан приступ, који је и клинички користан, подразумева груписање
пацијената у односу на присуство секундарних полних карактеристика које указују
на то да код девојчице постоји секреција естрогена (развој груди, развој материце)
[6].
Пацијенти се, након физичког прегледа, класификују у једну од четири групе:

 група I: груди неразвијене, материца присутна;

 група II: груди развијене, материца присутна;
 група III: груди развијене, материца одсутна;
 група IV: груди неразвијене, материца одсутна.

Највећи број пацијената налази се у првој наведеној групи, а инциденца се смањује

у свакој следећој. Овај систем класификације указује и на то које је лабораторијске
тестове потребно спровести у циљу постављања дијагнозе.

10
Табела 1. Уобичајени узроци и класификација примарне аменореје [6].

Груди развијене Груди неразвијене

Материца  узроци на нивоу  гонадална дизгенеза;
присутна хипоталамуса;  дефицијенција 17α-
 узроци на нивоу хидроксилазе (46, ХХ);
хипофизе;  галактоземија;
 узроци на нивоу  изолована дефицијенција
оваријума; GnRH;
 опструкција  аnorexia nervosa,
одливног тракта. малнутриција, интензивно
вежбање и хроничне болести;
 лезије централног нервног
система (ЦНС).
Материца  неосетљивост на  дефицијенција 17-20
одсутна андрогене; дезмолазе (46, ХХ);
 агенеза  дефицијенција 17α-
милеријаног хидроксилазе (46, ХY);
дукта.  агонадизам (46, ХY).

Третман аменореје зависи од етиологије и састоји се у специфичним

дијагностичким и терапијским процедурама.

3.1 Група I: груди неразвијене, материца присутна

Гонадална дизгенеза (Turner-ов синдром) је најчешћи узрок примарне аменореје

[7]. Уобичајене карактеристике укључују низак раст, наборе на врату, штитасте
груди, широко раздвојене брадавице, cubitus valgus, срчане и бубрежне
абнормалности. Дијагноза се пацијенткињама често поставља препубертално, због
изражених фенотипских карактеристика. Неколико варијација овог синдрома је
присутно због хромозомских абнормалности попут мозаицизма, структурних
абнормалности Х-хромозома и генских дефеката. Мозаицизам представља
најчешћу варијанту гонадалне дизгенезе. Ове пацијенткиње нису увек ниске, и
могу имати нормалне менструалне циклусе, остварити трудноћу, и евентуално
развити секундарну аменореју.
Третман стања подразумева хормонску терапију. У узрасту од дванаест или
тринаест година отпочиње се са естрогенском терапијом у виду коњугованог
естрогена током прве три недеље сваког месеца, уз који се, 12-21. дана у терапији
користи медроксипрогестерон-ацетат [8].

11
Дефицијенција 17α-хидроксилазе (46, ХХ) је редак поремећај који се може
манифестовати примарном аменорејом [6]. Као последица овог поремећаја
снижена је оваријална биосинтеза естрогена, што резултује примарном аменорејом
и полном незрелошћу. Друге значајне карактеристике су хипертензија,
хипернатремија, хипокалемија, снижен ниво кортизола и висок ниво
адренокортикотропног хормона. Ниво серумског прогестерона је повишен јер
изостаје његова конверзија у кортизол.
Третман овог стања подразумева супституциону терапију естрадиолом и
кортизолом [6].

Галактоземија је ретко стање које може довести до примарне аменореје.

Анимални модели указују на токсичне ефекте галактоземије на нивоу ооцита, пре-
и постнатално [6].

Изолована дефицијенција GnRH (Kallman-ов синдром) је чешћа код дечака него

код девојчица. Овај синдром, кога карактеришу аносмија и хипогонадотропни
хипогонадизам, повезан је са поремећајима попут далтонизма, реналне агенезе и
недостатка слуха [9].
Третман овог стања подразумева хормонску супституциону терапију у циљу
развоја груди, раста и превенције остеопорозе. Индукција овулације и трудноћа су
у овом случају могуће, уз адекватну терапију рекомбинантним LH и FSH [10, 11].

Anorexia nervosa, малнутриција, интензивно вежбање и хроничне болести

изазивају функционалну дефицијенцију GnRH која се може манифестовати пре или
након развоја груди (телархе). Поремећаји исхране су чести међу адолесцентима, а
специфичне дијете, које могу бити праћене овим поремећајима, се често
препоручују гимнастичаркама, атлетичаркама и балеринама. Аменореја,
поремећаји исхране и остеопороза познати су као „женска тријада“ [12]. Физички
стрес током вежбања један је од фактора који одлаже менарху. Најчешћи
механизам којим ова стања доприносе аменореји подразумева супресију
хипоталамус-хипофиза-оваријуми осе, што за последицу има ниске нивое
естрогена [3]. Код пацијената са функционалном дефицијенцијом GnRH као
последицом губитка тежине, интензивног вежбања или стреса, потребно је
третирати узрок. Добијање на тежини, смањење интензитета или фреквенције

12
вежбања и елиминација узрока стреса најбољи су начини за постизање менархе.
Ово је често тешко постићи и психолошка или психијатријска помоћ може бити
неопходна. Супституциона терапија естрогеном може бити индикована, али је
комплијанса обично лоша [6].

Тумори централног нервног система такође могу изазвати хипогонадотропну

аменореју. У овој групи пацијената, пулсаторна секреција GnRH је супримирана,
што резултује ниским нивоима естрадиола, LH и FSH. Многи тумори ЦНС-а
супримирају ослобађање допамина, који делује као инхибитор лучења пролактина,
те се у оваквим случајевима неретко јавља хиперпролактинемија. Остали узроци
хипогонадотропне аменореје су препубертални хипотироидизам, Prader-Willi и
Laumece-Moon-Biedl синдром.

3.2 Група II: груди развијене, материца присутна

Међу узрочницима примарне аменореје који се повезују са поремећајима на нивоу

хипоталамуса издвајају се лезије на нивоу ЦНС-а, које интерферирају са
ослобађањем GnRH након развоја груди, као и стрес, интензивно вежбање и мала
телесна тежина, на претходно наведен начин, такође након телархе.

Хиперпролактинемија је најзначајнији узрок примарне аменореје на нивоу

хипофизе. Обично је изазвана аденомом хипофизе, мада је може изазвати и
хипотироидизам. Тиротропин-ослобађајући хормон (TRH) има стимулаторне
ефекте на секрецију пролактина из ћелија хипофизе. Резултујућа
хиперпролактинемија може изазвати примарну или секундарну аменореју, те је
одређивање концентрација пролактина и TSH од значаја у овој популацији.
Третман хипотироидизма довео би до пуберталног развоја и појаве менструалног
циклуса код ових пацијенткиња [6].

Међу узрочницима примарне аменореје који настају као последица поремећаја

функције јајника најзначајнији је синдром полицистичних јајника (PCOS).
Дијагноза се поставља на основу клиничких или лабораторијских доказа о
присуству хиперандрогенизма, олигоменореје или аменореје, као и ултразвучним

13
налазом полицистичних јајника. Око половине пацијенткиња је гојазно и
инсулинска резистенција је уобичајена [3]. Овај поремећај повезан је са повишеним
вредностима односа LH и FSH. Високи нивои андрогена резултирају појавом акни
и хирзутизма. Синдром полицистичних јајника се у већој мери доводи у везу са
појавом секундарне аменореје, али може бити и разлог настанка примарне
аменореје [6]. Третман синдрома полицистичних јајника најчешће подразумева
редукцију телесне тежине и употребу оралних контрацептива [3].

Опструкције одливног тракта изазивају примарну аменореју најчешће услед

поремећаја на нивоу химена и вагине. Главни симптоми подразумевају карлични
бол или појаву абдоминалне масе [6].

3.3 Група III: груди развијене, материца одсутна

Синдром неосетљивости на андрогене (тестикуларна феминизација) је

генетски наследни поремећај потпуног одсуства андрогених рецептора. Тип
наслеђивања је Х-везано, доминантно или рецесивно. Пацијент има 46, XY
кариотип, те призводи антимилеријан хормон (AMH). Последично, милеријане
структуре (вагина, материца и Фалопијеве тубе) су одсутне. До развоја груди
долази због повећаног превођења андрогена у естроген, под дејством ароматаза
масног ткива. Ови пацијенти имају повећан ризик за развој тумора (гонадобластом,
дизгермином).
Третман пацијената подразумева уклањање остатака неразвијених гонада, уколико
су присутне у абдомену, након комплетног пуберталног развоја који подразумева
потпун развој груди и затварање коштаних епифиза [13,14]. Након гонадектомије
потребна је супституциона терапија естрогеном [6]. Често је пацијентима потребна
и психотерапија, јер се ради о генетским дечацима који су, до откривања синдрома,
третирани као девојчице.

14
Rokitansky-Kuster-Hauser синдром је други најчешћи узрок примарне аменореје [7].
Аномалије милеријаног дукта варирају од нормално присутне материце без
вагине, преко недостатка лумена, до потпуног недостатка материце и вагине.
Оваријална функција је очувана, а кариотип нормалан (46, ХХ). Честе су реналне и
аномалије коштаног система [6].
Третман ових пацијената захтева хируршки или нехируршки третман аномалија
милеријаног дукта.

3.4 Група IV: груди неразвијене, материца одсутна

Пацијенткињама са дефицијенцијом 17-20 дезмолазе (46, ХY) недостаје ензим

неопходан за синтезу полних хормона. Имају тестисе који продкују AMH (што
спречава настанак милеријаних структура) и женске спољашње гениталије. Немају
довољно тестостерона за развој мушких спољашњих гениталија, нити довољно
естрогена за развој груди [6].
Третман подразумева гонадектомију и супституциону терапију естрогеном.

Пацијенткиње са недостатком 17α-хидроксилазе сличне су онима са недостатком

17-20 дезмолазе по томе што имају тестисе и неразвијене милеријане структуре.
Такође немају могућност синтезе полних хормона, те не долази до
маскулинизације, нити до развоја груди. Синтеза кортизола је ограничена, што
резултује хипертензијом, хипокалемијом и хипернатремијом [6].
Третман подразумева гонадектомију и супституциону терапију естрогеном.

Агонадизам представља синдром који доводи до тестикуларне дегенерације in

utero. Милеријане структуре су одсутне код ових пацијената, што указује на
присуство AMH [6].
Третман подразумева гонадектомију и супституциону терапију естрогеном.

15
 4. ДИЈАГНОСТИЧКЕ ПРОЦЕДУРЕ У
ЕВАЛУАЦИЈИ ПРИМАРНЕ АМЕНОРЕЈЕ

Према подацима Америчког друштва за репродуктивну медицину (енг. American

Society for Reproductive Medicine), евалуацију аменореје требало би започети [3]:
 до петнаесте године, код девојчица са нормално развијеним секундарним
полним карактеристикама и код девојчица код којих је дошло до телархе
пре десете године, без појаве првог менструалног циклуса у наредних пет
година;
 код девојчица узраста тринаест година, код којих још увек није дошло до
развоја секундарних полних карактеристика или чија је висина мања од
трећег перцентила за узраст, или
 две године након развоја груди, уколико није дошло до менархе.

Дијагностички протокол примарне аменореје обухвата [15]:

 детаљну историју пацијента;
 физички преглед;
 технике визуелизације;
 лабораторијску дијагностику;
 анализу кариотипа.

Иницијално тестирање подразумева искључивање трудноће као најчешћег узрока

и примарне и секундарне аменореје [16, 17, 18, 19].

16
Слика 6. Општи дијагностички протокол примарне аменореје.

4.1 Историја пацијента

Историја пацијента требало би да обухвати податке о навикама у исхрани и

вежбању, променама телесне тежине, употреби лекова, присуству хроничних
болести или галактореје, као и о евентуално присутним симптомима вишка
андрогених хормона, абнормалностима штитасте жлезде и вазомоторној
нестабилности. Питања о сексуалној историји пацијента могу допунити, али не и
заменити резултате теста на трудноћу. Породична историја требало би да обухвати
податке о менархи и присуству хроничних болести код најближих сродника
пацијенткиње [15].

17
Табела 2. Евалуација аменореје на основу историје болести пацијента [15].
Историја пацијента Клинички значај
 хемотерапија или зрачење →  поремећај специфичног
органа (хипоталамус,
хипофиза);
 историја одложене менархе →  одложени пубертет;
 галактореја →  тумор хипофизе;
 хирзутизам, акне →  хиперандрогенизам, PCOS;
 лекови →  вишеструк;
 менарха, историја менструације →  примарна/секундарна
аменореја;
 сексуална активност →  трудноћа;
 главобоља, поремећај вида →  тумор ЦНС-а;
 палпитације, дијареја, депресија,
тремор →  поремећаји штитасте жлезде;
 вазомоторни симптоми →  менопауза;
 малнутриција, интензивно
вежбање, психосоцијални стрес,  функционална
дијета → хипоталамусна аменореја.

4.2 Физички преглед

На овом прегледу требало би забележити висину и тежину пацијенткиње, одредити

индекс телесне масе, палпирати штитасту жлезду, и евалуирати развој груди
помоћу Tanner-овог система рангирања. Развој груди је одличан маркер оваријалне
продукције естрогена. Акне, вирилизација (развој мушких секундарних полних
карактеристика код жена) или хирзутизам могу указати на присуство
хиперандрогенемије. Гениталним прегледом могу се открити вирилизација, докази
о опструкцији одливног тракта, као и недостатак или малформације органа. Танка
вагинална мукоза знак је ниског нивоа естрогена. Набори на врату могу указати на
присуство Turner-овог синдрома [15].

18
Табела 3. Евалуација аменореје на основу физичког прегледа пацијента [15].
Физички преглед пацијента Клинички значај
 абнормална штитаста жлезда →  болести штитасте жлезде;
 антропометријска мерења →  одложени пубертет;
 индекс телесне масе →  ↑: PCOS, ↓: функционална
хипоталамусна аменореја;
 дисморфне карактеристике →  Turner-ов синдром;
 мушки тип ћелавости, акне →  хиперандрогенизам,
PCOS;
 недостатак материце →  конгениталне
малформације;
 клиторомегалија →  андроген-секретујући
тумор;
 танка вагинална мукоза →  ↓ ендогени естроген;
 стрије, буфало грба, хипертензија →  Кушингов синдром.

Слика 7. Tanner-ово рангирање развоја груди.7

7
Слика преузета са: https://accesspediatrics.mhmedical.com, приступљено 20.07.2019.

19
 4.3 Лабораторијска дијагностика примарне аменореје

Након прикупљања података о историји пацијенткиње и физичког прегледа, следи

класификација у једну од четири претходно наведене групе. Након тога, употреба
одговарајућих лабораторијских тестова омогућава постављање адекватне
дијагнозе.

Група I: груди неразвијене, материца присутна

Лабораторијским тестовима требало би диференцирати поремећаје у развоју гонада
од поремећаја хипоталамус-хипофиза-оваријуми осе. За ове потребе одређује се
ниво FSH. Уколико је он висок, дијагноза је гонадална дизгенеза. Ако код
пацијенткиње са кариотипом 45, ХО дође до развоја груди или пубичне маљавости,
потребно је искључити присуство гонадалног тумора. У светлу високе стопе
реналних, срчаних и аудиторних абнормалности код пацијената са Turner-овим
синдромом, иницијална тестирања требало би да обухвате и ултразвук бубрега,
ехокардиографију и аудиометрију. Тироидну функцију, липидни профил и ниво
серумске глукозе требало би пратити на годишњем нивоу.
Уколико је ниво FSH висок, а кариотип је 46, ХХ потребно је одредити
концентрације електролита и серумског прогестерона у циљу искључивања
дефицијенције 17α-хидроксилазе. Хипернатремија, хипокалемија и повишен
серумски прогестерон потврђују дијагнозу.
Уколико је FSH снижен, узрок је поремећај на нивоу хипоталамус-хипофиза-
оваријуми осе – Kallman-ов синдром или функционална дефицијенција GnRH.
Потребно је одредити серумске нивое TSH и пролактина. Без обзира на
концентрацију пролактина, тумор ЦНС-а би требало искључити након магнетне
резонанце (MRI) или компјутеризоване томографије (CT) главе [6].

20
Група II: груди развијене, материца присутна
Код пацијенткиња са развијеним грудима и присутном материцом пубертетски
развој је нормалан. Свим пацијенткињама унутар ове групе потребно је одредити
концентрације серумског пролактина и TSH.
Уколико је пролактин повишен, а TSH нормалан, потребно је урадити MRI и CT
главе.
Уколико је TSH повишен, третман хипотироидизма омогућио би нормалан даљи
пубертетски развој и појаву менструације.
Ако се код пацијенткиње покаже да је функција штитасте жлезде добра и да разлог
примарне аменореје није хиперпролактинемија, током даљег испитивања
хормонског статуса требало би извести тзв. „прогестеронски изазов“. Прогестерон
се може апликовати орално или, у случају сумње у комплијансу, парентералним
путем. Када су серумски пролактин и TSH нормални и јави се крварење као одговор
на прогестерон, поставља се дијагноза ановулације. Пацијенткиње код којих не
дође до крварења имају ниске серумске нивое естрадиола, што је последица
поремећаја хипоталамус-хипофиза-оваријуми осе или губитка функције јајника. У
циљу диференцијације узрока одређује се ниво FSH. У првом случају он ће бити
низак, а у другом висок. Пацијенткиње са поремећајем на нивоу хипоталамус-
хипофиза-оваријуми осе треба подвргнути MRI и CT главе, у циљу искључивања
тумора ЦНС-а [6].

Група III: груди развијене, материца одсутна

Пацијенткиње са развијеним грудима и без материце имају агенезу милеријаног
дукта или синдром неосетљивости на андрогене (тестикуларну феминизацију).
Дијагноза може бити очигледна на основу историје болести пацијенткиње и
физичког прегледа. Историја болести може открити цикличне пременструалне
симптоме код пацијенткиња са агенезом милеријаног дукта, док пацијенткиње са
тестикуларном феминизацијом углавном имају развијене груди и оскудну
маљавост. Дијагноза се поставља на основу концентрације тестостерона.
Пацијенткиње са агенезом милеријаног дукта имају нивое тестостерона унутар
опсега за женску популацију, док оне са тестикуларном феминизацијом имају
нормалне или благо повишене вредности тестостерона, у односу на вредности
мушкараца истог узраста.

21
Уколико се сумња на синдром неосетљивости на андрогене, потребно је урадити
анализу кариотипа, при чему ће он бити XY код оболелих, што је индикација за
уклањање гонада након завршеног пубертетског развоја.
Код пацијенткиња са агенезом милеријаног дукта потребно је урадити ултразвук
бубрега, због високе инциденце аномалија на нивоу овог органа. Потребно је,
такође, извести ултразвучни преглед карлице, у циљу проналаска евентуално
присутних остатака милеријаног тракта [6].

Група IV: груди неразвијене, материца одсутна

Коначно, у ретким случајевима пацијената са неразвијеним грудима и без
материце, потребно је испитати присуство полних жлезда физичким прегледом, а
потом и ултразвучним прегледом или употребом MRI. Сви пацијенти имају 46, XY
кариотип, те би, када су пронађене, гонаде требало уклонити [6].

22
 5. ЗАКЉУЧАК
Примарна аменореја представља редак поремећај менструалног циклуса. На основу
физичких карактеристика – присуства или одсуства материце и развијености груди,
пацијенткиње се једноставно класификују у четири групе. Оваква подела има
значаја и у клиничкој пракси, и омогућава да се на једноставан начин одаберу
адекватни лабораторијски тестови за постављање диференцијалне дијагнозе
поремећаја. При иницијалној евалуацији, међу тестовима се, по значају, издвајају
FSH, TSH и пролактин. Након постављања дијагнозе, дугорочни циљ третмана
примарне аменореје јесте достизање или завршетак пубертетског развоја, као и
превенција евентуалних морбидитета узрокованих овим поремећајем.

23
 6. ЛИТЕРАТУРА

[1] Aimaretti G et al, Update on Mechanisms of Hormone Action - Focus on

Metabolism, Growth and Reproduction; InTech; 2011; 482 p.

[2] Samal R et al, Primary amenorrhea: a clinical review; International Journal of

Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology; 2017; 6(11): 4748-4753 p.

[3] Jameson L.J et al, Harrison's Endocrinology, 4th Edition; McGraw-Hill Education;
2017; 598 p.

[4] Nussey S et al, Endocrinology: An Integrated Approach; Oxford: BIOS Scientific

Publishers; 2001; 376 р.

[5] The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine,
Current evaluation of amenorrhea; Fertility and Sterility; 2008; 90: S219-225 p.

[6] Kotarba D.D, Primary Amenorrhea; J Soc Obstet Gynaecol Can 1998; 20(11): 1055-
1065 p.

[7] Reindollar R.H et al, Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J
Obstet Gynecol; 1981; 140: 371-380 p.

[8] Alexander R.I et al, The effect of estrogen treatment on height in patients with
gonadal dysgenesis; Clin Res; 1978; 26: 174-179 р.

[9] Molsted K et al, Craniofacial morphology in patients with Kallmann syndrome with
and without cleft lip and palate; Cleft Palate Craniofac J; 1997; 34: 417-424 р.

[10] Imai A et al, Kallmann syndrome in females: gonadotropin versus GnRH to induce
fertility. J Med; 1996; 27: 237-240 р.

[11] Cohen-Salmon M et al, Characterization of the promoter of the human KAL gene,
responsible for the X-chromosome-linked Kallmann syndrome; Gene; 1995;
164: 235-242 р.

[12] Putukian M, The female triad: eating disorders, amenorrhea, and osteoporosis; Med
Clin North Am; 1994; 78: 345-356 р.

[13] Temocin K et al, Results of cytogenetic investigation in adolescent patients with

primary or secondary amenorrhea. J Pediatr Adolesc Gynecol; 1997; 10: 86-88 р.

[14] Irwin K.M, Sex, lies, and androgen insensitivity syndrome; Can Med Assoc J;
1996; 154: 568-570 p.

[15] Klein D.A et al, Amenorrhea: An Approach to Diagnosis and Management;

American Family Physician; 2013; 87: 781-788 p.

24
[16] Speroff L, Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7th Еd; Lippincott
Williams & Wilkins; 2005: 464 р.

[17] Nelson L.M, Clinical practice. Primary ovarian insufficiency; N Engl J Med; 2009;
360(6): 606-614 р.

[18] Gordon C.M, Clinical practice. Functional hypothalamic amenorrhea; N Engl J

Med; 2010; 363(4): 365-371 р.

[19] Master-Hunter T, Heiman D.L; Amenorrhea: evaluation and treatment; Am Fam

Physician; 2006; 73(8): 1374-1382 р.

25
26