‫هرمونات الغدد التناسلية ‪Hormones of the Gonads‬‬

‫‪ -1‬مقدمة‪:‬‬

‫الغدد التناسلية ( األقناد) هي أعضاء ثنائية الوظيفة حيث تنتج الهرمونات الستروئيدية الجنسية و الخاليا الجنسية‪.‬‬
‫و هاتان الوظيفتان ذات عالقة قوية ببعضهما فالتراكيز الموضعية العالية من الهرمونات الجنسية ضرورية لتطور‬
‫الخاليا المنسلية ( الجنسية)‪ .‬ينتج المبيضان البويضات و الهرمونات السيتروئيدية التالية األستروجينات‬
‫‪ Estrogens‬مثل االستروجين ‪ ,Estrogen‬و البروجسترون ‪ .Progesterone‬في حين تنتج الخصيتان ‪ :‬النطاف‬
‫و االندروجينات ‪ Androgens‬مثل التستوسترون ‪ .testosterone‬و كما هو الحال في الكظر يجري انتاج عدد‬
‫من السيتروئيدات ‪ ,‬لكن فعاليتها قليلة سنذكرها الحقا‪ .‬و يجري تنظيم إنتاج تلك الهرمونات بإحكام من خالل التلقيم‬
‫الراجع التي تتضمن الن خامة و تحت المهاد و تعمل هرمونات الغدد التناسلية بآلية نووية مشابهة آللية عمل‬
‫الهرمونات السيتروئيدية الكظرية ‪.‬‬

‫‪ -2‬الهرمونات التكاثر الذكرية‪:‬‬

‫تنتج الخصيتان التستوسترون و الخاليا المنوية و تنجز هذه الوظائف بثالثة أنماط خلوية متخصصة هي‪:‬‬

‫‪ ‬الخاليا المنوية السلفية أو تدعى بزرة النطفة ‪ Spermatogonla‬وخاليا جنسية أكثر تمايزا ً المتموضعون‬
‫في األنابيب الناقلة للنطاف‪.‬‬
‫‪ ‬خاليا اليديغ ( و تدعى أيضا ً الخاليا الخاللية ) ‪ Leydig Cell‬و التي تتبعثر في النسيج الواصل بين‬
‫األنابيب الملتفة الناقلة للنطاف ‪ ,‬و تنتج التستوسترون استجابة لهرمون الجسيم األصفر ‪.LH‬‬
‫‪ ‬خاليا سيرتولي ‪ Sertoli Cell‬التي تشكل الغشاء القاعدي لألنابيب الناقلة للنطاف و تقدم المناخ المالئم‬
‫تكون الخاليا المنوية من قبل ‪ FSH‬و ‪ LH‬و يتطلب ذلك وسطا‬ ‫لتميز الخاليا الجنسية و نضجها ‪ .‬و يتنبه ّ‬
‫يساعد على تمييز الخاليا الجنسية و لتركيز التستوسترون أكثر من الموجود في الجهاز الدوراني ويمكن‬
‫تلبية هذه الحاجة من خالل العالقة الوثيقة بين خاليا اليديغ و النبيبات الناقلة للنطاف‪.‬‬
 ‫‪ -1-2‬االصطناع الحيوي للتستوسترون ‪:Testosterone biosynthesis‬‬
‫تتركب األندروجينات الخصوية (‪(Androstenedione, Dehydroepiandrosterone ,Testosterone‬‬
‫في النسيج الخاللي من قبل خاليا اليديغ‪ .‬و يكون الكولسترول هو الطليعة المباشرة لسيتروئيدات الغدد‬
‫التناسيلة ( كما هو الحال بالنسبة للسيتروئيدات الكظرية)‪ .‬و تكون الخطوة المحددة األساسية هي وصول‬
‫الكولسترول إلى الغشاء الداخلي للمتقدرات بوساطة بروتين النقل )‪ )RTAR‬و تشطر السلسلة الجانبية‬
‫للكولسترول بوساطة إنزيم ‪ P450 scc‬و يكون تحويل الكولسترول إلى بريغنينولون متطابقا ً في الكظر و‬
‫المبيض و الخصية إال أنه في النسيجين األخيرين يتعزز التفاعل ب ‪ LH‬بدال ً من ‪.ACTH‬‬

‫يشارك في عملية اصطناع التستوسترون بدأ من البريغنينولون فعل خمس إنزيمات‪:‬‬

‫‪ .i‬نازع هيدروجين )‪3β-Hydroxystroid dehydrogenase ( 3-OHSD‬‬
‫‪Δ5.4 Isomerase‬‬ ‫‪.ii‬‬
‫‪17 α-Hydroxylase .iii‬‬
‫‪C17-20 Lyase .iv‬‬
‫‪ .v‬نازع هيدرجين )‪17 β-Hydroxystroid dehydrogenase ( 17 β-OHSD‬‬

‫و يعرف هذا التسلسل بسبيل البروجسترون أو ‪ Δ4‬كما هو موضح في الجهة اليمنى من مخطط االصطناع و يمكن‬
‫أيضا ً للبريغنينولون أن ينقلب إلى التستوسترون عن طريق تشكل ديهيدروايبي أندروسترون ( أو ‪ .)Δ5‬كما هو‬
‫مبين في الجهة اليسرى من مخطط االصطناع‪ .‬و يبدو أن طريق ‪ Δ4‬هو المفضل في الخصيتين عند اإلنسان‪ .‬يعد‬
‫كل من أندروسترونديون و ديهيدروايبي اندروسترون من األندروجينات الضعيفة أما التستوسترون فهو‬
‫االندروجين األكثر أهمية من ناحية قوة التأثير و كمية اإلفراز‪ .‬تكون مستويات التستوسترون منخفضة جدا ً قبل‬
‫البلوغ ( أقل من ‪ 100 ng/ dl‬بالمقارنة للرجال البالغين ‪ ) 300-100 ng/ dl‬و ترتفع بعد البلوغ سريعا ً لتصل‬
‫على مستوياتها الطبيعية ‪ .‬ينبه كل من ‪ FSH‬و التستوسترون اصطناع البروتين الرابط لالندروجين ( ‪)ABP‬‬
‫‪ Androgen Binding Protein‬و الذي يسهم في نقل التستوسترون في خاليا سرتولي‪ .‬تمتلك معظم الثدييات‬
‫( بما فيها اإلنسان ) الغلوبولين ‪ )Globulin β ) β‬في البالسما الذي يربط التستوسترون بشكل نوعي و بجاذبية‬
‫عالية نسبيا ً ‪ .‬وهذا البروتين الذي ينتج في الكبد يدعى الغلوبولين الرابط للهرمون الجنسي ) ‪Sex ) SHBG‬‬
‫‪ Hormone –Binding Globulin‬أو الغلوبولين الرابط للتستوسترون و االستروجين ‪ . TEBG‬ويزداد انتاجه‬
‫بتأثير كل من االستروجينات وفي أنماط معينة من األمراض الكبدية و فرط نشاط الدرق‪ ,‬في حين ينقص إنتاجه‬
‫باألندروجينات و بالتقدم العمر و في قصور الدرقية‪ ,‬وحيث وجد أن ‪ SHBG‬و االلبومين يربطان ‪ 99-97 %‬من‬
‫التستوسترون في الدم ‪ ,‬فإن الجزء الحر الجائل ( الفعال بيولوجيا ً) في الدورة الدموية يمثل جزءا ً صغيرا من‬
‫الهرمون الكلي‪ .‬يوجد عدد من السيتروئيدات في الدم الوريدي الخصوي ‪ ,‬لكن التستوسترون هو الستروئيد‬
 ‫الرئيسي الذي تفرزه الخصي عند البالغ ‪ .‬يبلغ معدل إفراز التستوسترون نحو ‪ 5 mg/ day‬عند الذكور البالغين‬
‫األسوياء و يبدو أن التستوسترون على غرار باقي الستروئيدات يتحرر حالما يتم إنتاجه‪.‬‬

‫تفرز خصى اإلنسان حوالي ‪ 100-50‬ميكرو غرام من ثنائي هيدروتستوسترون ‪Dihydrotestosterone‬‬

‫(‪ )DHT‬يوميا ً من خالل إرجاع الحلقة ‪ A‬في التستوسترون إال أن معظم ‪ DHT‬يشتق من التحول المحيطي‬
‫للتستوسترون و تصنع الخصى أيضا ً كميات قليلة و لكنها هامة من ‪– β-17‬استراديول ( ‪ ) E2‬و هو هرمون‬
‫الجنسي االنثوي‪ .‬إال أن معظم ‪ E2‬المنتج عند الذكر يشتق من عملية األرمته (التحويل لمركب عطري) التي‬
‫تجري في المحيط على التستوسترون و األندروستينيديون و يعتقد أن خاليا اليديغ و سرتولي و النبيبات ناقلة‬
‫المني تساهم في إنتاج ‪ E2‬و لم يحدد بعد دور ‪ E2‬عند الذكر و لكن يعتقد انه قد يلعب دورا في تنظيم ‪.FSH‬‬
‫‪ -2-2‬مستقلبات التستوستيرون‪ :‬الناتج االستقالبي األهم للتستوسترون هو ‪ ,DHT‬فهو الشكل الفعال للهرمون في‬
‫العديد من االنسجة بما فيها الحويصالت المنوية و البروستات و األعضاء التاسلية الخارجية خالل المرحلة‬
‫الجنينية و بعض مناطق تحت الجلد و يبلغ محتوى البالزمي من ‪ DHT‬عند الذكر البالغ حوالي عشر محتوى‬
‫التستوسترون ( ‪ )1/10‬فالناتج االيومي لل ‪ DHT‬تقريبا ‪ 400‬ميكرو غرام مقارنة مع ‪ 5‬ميلي غرام من‬
‫التستوسترون‪ .‬و يتحفز التفاعل بإنزيم ‪-α‬ريدوكتاز ( ‪ ) α-Reductase‬و يعتمد هذا اإلنزيم على ‪NADPH‬‬
‫حيث يقوم اإلنزيم بإشباع الرابطة المضاعفة بين ‪ C5‬و‪ .C4‬لذلك يمكن أن الستستوسترون طليعة هرمونية حيث‬
‫ينقلب إلى مركب أكثر فعالية (‪ ) DHT‬و يحدث معظم هذا اإلنقالب خارج الخصيتين‬

‫و تتحول نسبة مئوية قليلة من التستوسترون إلى استراديول بواسطة التعطير و هو التفاعل المهم بشكل خاص في‬
‫الدماغ حيث أن هذه الهرمونات تساعد في تحديد السلوك الجنسي عند الحيوانات و ينتج أيضا من التستوسترون‬
‫أندروجين أخر غير فعال هو األندروستانديول‪ .‬و عند االنتهاء من التستوسترون يتخلص الجسم من فعاليته تجنبا‬
‫لبقاء تأثيره بشكل مستمر و ذلك بالتعديالت اآلتية‪:‬‬

‫إرجاع الزمرة ‪3-Keto‬‬

‫إشباع الرابطة المضاعفة في الحلقة ‪A‬‬
‫أكسدة الزمرة ‪17 β-OH‬‬
 ‫فتنتج ثالثة مركبات عديمة الفعالية متماثلة من حيث الصيغة الكيميائية و مختلفة بالصيغة الفراغية ( متماكبات)‬
‫‪Etiocholanolone, Androsterone, Epiandrosterone‬‬ ‫وهي‪:‬‬

‫‪ -3-2‬التنظيم الهرموني لعملية اإلنطاف‪:‬‬

‫يفرز الوطاء هرمون ‪ GnRH‬ليرتبط مع مستقبالته المقترنة بالبروتين ‪ G‬الموجود في الفص األمامي للغدة‬
‫النخامية مما يؤدي إلى إفراز ‪ LH‬و ‪ FSH‬حيث يرتبط الهرمون الملوتن مع مستقبالته على خاليا اليديغ و يفعل‬
‫األدينيالت سيكالز مؤديا إلى إنتاج ‪ cAMP‬وهذا الفعل يحسن نسبة تشطر السلسلة الجانبية للكولسترول و من ثم‬
‫يتم اصطناع التستوسترون‪ .‬بينما يفعل ‪ FSH‬األدينيالت سيكالز في خاليا سيرتولي محرضا إياها على إنتاج‬
‫العديد من العوامل كالبروتين اإلنهيبين و البروتين الرابط لألندروجين ‪ ABP‬و الذي هو بروتين سكري و يفرز‬
‫‪ ABP‬في لمعة األنابيب الناقلة للنطاف وفيهذه العملية ينقل التستوسترون الناتج من خاليا اليديغ في تركيز عال‬
‫إلى موقع تكون النطاف ‪ .‬و تعتبر هذه الخطوة أساسية ألن المستويات الجهازية الطبيعية ال تدعم تكون النطاف‪ .‬و‬
‫كذلك يؤدي ارتفاع تركيز ‪ FSH‬إلى زيادة حساسية خاليا اليديغ ل ‪ . LH‬يقوم كل من األنهبين و التستوسترون‬
‫بعملية التلقيم الراجع السلبي ل ‪ FSH‬و ‪ LH‬على الترتيب‪.‬‬

‫‪ -3-3‬آلية عمل األندروجينات‪:‬‬

‫يدخل التستوسترون الحر من خالل الغشاء السيتوبالزمي إما باالنتشار الفعال أو الميسر و تحتجز الخاليا الهدف‬
‫التستوسترون و ذلك الن الهرمون ينضم لمستقبل داخل خلوي خاص‪ .‬يوجد معظم الهرمون المحتجز في نواة‬
‫الخلية ‪ ,‬على الرغم من وجود اختالفات من نسيج آلخر تحتوي سيتوبالزما العديد من خاليا الهدفية ( وليس كلها )‬
‫على إنزيم ‪ 5 α-Reductase‬الذي يحول التستوسترون إلى ‪ .DHT‬هنلك صنفا واحدا ىمن المستقبالت لل‬
‫‪ DHT‬و التستوسترون و إن جاذبية المستقبل لل ‪ DHT‬تفوق جاذبيتها للتستوسترون‪ .‬و مما يشرح أيضا كون‬
‫ال ‪ DHT‬أكثر فعالية في بعض النسج هو ارتباط مركب المستقبل –‪ DHT‬بجاذبية أعلى إلى العنصر المستجيب‬
‫لألندروجين ‪ .‬ارتباط المعقد أندروجين‪ -‬مستقبل مع منطقة المعزاز في المورثة المستهدفة مغيرا من معدل‬
‫انتساخها‪.‬‬

‫‪ -4-2‬دور األندروجينات‪:‬‬
‫تؤثر األندروجينات على عدة عمليات فيزيولوجية معقدة حيث يساهم األندروجين ( و خاصة التستوسترون و‬
‫‪ ) DHT‬في تطور الصفات الجنسية الثانوية و األعضاء التناسلية و اإلنطاف لدى الرجال و تمتلك األندروجينات‬
‫أيضا تأثيرات ابتنائية حيث تحرض على تمايز الخاليا الجذعية المتوسطة ‪ Mesenchymal stem cell‬إلى‬
‫سلسلة مكونة للعضل ( إذ تمتلك العضالت الهيكلية في الكتف و الصدر مستقبالت االندروجين) و تحرض نمو‬
‫الهيكل العظمي و نضجه و تحرض االندروجينات على تكون كريات الحمر عن طريق تحريض إنتاج‬
‫االريتروبويتين ‪ Erythropoietin‬من الكلية و تساهم أيضا االندروجينات في توزع و توضع الشحوم في منطقة‬
‫الجذع و البطن ( وهذا ما يفسر ظهور الكرش عند الرجال) و تثبط االندوجين تمايز سليفة الخاليا الشحمية إلى‬
‫خلية شحمية و كذلك تؤثر االندروجينات في النمط السلوكي الذكري‪ .‬تنبه األندروجينات أيضا تنسخ الخاليا في‬
‫بعض النسج و يبدو أن كال من التستوسترون و ‪ DHT‬و ‪ E2‬متورطين في االنقسام الواسع و غير منضبط لخاليا‬
‫البروستات و المؤدي إلى تضخم البروستات السليم و هي الحالة التي تصيب حوالي ‪ 75%‬من الرجال فوق ‪60‬‬
‫سنه وقد دخل في عالج هذه الحالة مثبطات ‪.5 α-Reductase‬‬

‫‪ -3‬الهرمونات التكاثرية االنثوية‪:‬‬

‫في البداية لنلقي لمحة تشريحية بسيطة على بعض مكونات جهاز التكاثر االنثوي‪:‬‬

‫‪ ‬المبيضان ‪ :Ovaries‬يتوضع كل مبيض في تجويف صغير خلف الجدار الخلفي للرباط العريض على كل‬
‫جانب من التجويف الصفاقي أو الباريتواني ‪ Peritioneal cavity‬تماما فوق الحافة الحوضية‪ .‬و يتصل‬
‫المبيضان مع نهايات أبواق فالوب المخملية ‪ fimbriated Fallopian tubes‬بواسطة أربطة خاصة ‪.‬‬
‫يكون المبيض بيضوي الشكل لونه أبيض و يزن ‪ .8-5 g‬يكون المبيض مغلفا بكبسولة ليفية قاسية و يكون‬
‫مؤلفا من لحاء أو قشرة خارجية ‪ Cortex‬و نخاع أو اللب ‪ .Medulle‬حيث يحتوي القشر ( اللحاء) على‬
‫الجريبات و بقايا الجريبات المتفجرة و المتضمنة في النسيج الليفي الوعائي‪ .‬أما اللب فيحوي على األوعية‬
‫الدموية و السائل اللمفي و االعصاب‪.‬‬

‫‪ ‬أنابيب فالوب ‪ : Fallopian tubes‬تمتد من الرحم إلى المبيضين و هي ذات بنية اسطوانية تنتقل عبرها‬
‫البيوض‪.‬‬

‫‪ ‬الرحم ‪ :Uterus‬وهو عضو أجوف عضلي ذو جدار سميك يتألف من ثالثة أجزاء‪ :‬القاع ‪ , Fundus‬و‬
‫الجسم ‪ , Body‬و العنق ‪ .Corvix‬تدعى البطانة المخاطية في جسم الرحم بطانة الرحم ‪Endometrium‬‬
‫تثخن هذه الطبقة في كل دورة شهرية بانتظار حمل محتمل ‪ ,‬و تجرف إذا لم يحدث حمل‪.‬‬

‫يمثل الجريب الوحدة الوظيفية األكثر أهمية في المبيض بما يحتوي عليه من خاليا جنسية و بما ينتجه من‬
‫هرمونات سيتروئيدية‪ .‬يوجد في المنطقة المحيطية من قشر المبيض – في بداية الدورة الشهرية – جريب مبكر‬
‫يدعى الجريب البدئي ‪ ,Primordial follicle‬حيث يتألف الجريب البدئي من خلية بيضية أولية ‪Primary‬‬
‫‪ Oocyte‬محاطة بطبقة من الخاليا الحبيبية ‪ Granulosa Cells‬أو خاليا المحببة‪ .‬تفصل الصفيحة القاعدية‬
‫‪ Basement lamina‬الخلية البيضية و الخاليا المحببة عن الخاليا السدوية ‪ Stromal Cells‬في المبيض‪ .‬و‬
‫يحيط بالصفيحة القاعدية الخاليا القرابية ‪ Theca Cells‬و التي تقسم إلى قسمين داخلية و خارجية ‪ .‬يتطور هذا‬
‫الجريب البدئي ليعطي جريب غراف ‪ Carafian follicle‬و يتمزق الجريب غراف و تخرج البيضة ‪Ovum‬‬
‫فيما يعرف باالباضة ‪ Ovulation‬و يتحول الجريب بعد االباضة إلى جسم األصفر ‪ Corpus luteum‬و إذا لم‬
‫يحدث حمل خالل ‪ 14± 2‬يوما تقريبا يتحول الجسم األصفر إلى الجسم األبيض ‪ Corpus albicans‬و يضمحل‬
 ‫‪ 1-3‬الدورة الشهرية أو الحيضية ‪:Menstrual Cycle‬‬

‫تبدأ الدورة الشهرية عند األنثى في عمر ال ‪16‬سنة ‪ ,‬أن المدة المتوسطة للدورة الشهرية عند األنثى تكون تقريبا‬
‫‪ 28‬يوم ‪ .‬عند ‪ 95%‬من النساء يتفاوت طول الدورة بين ‪ 34-25‬يوما ً ‪ .‬هذا التفاوت ناجم على األغلب عن‬
‫االختالف في طول الجريب األول من الدورة الشهرية ‪ ,‬أما الطور اللوتيئيني يكون عادة ‪ .‬يوم ‪14‬يظهر المبيض‬
‫نشاطا ً دوريا على عكس الخصية التي تكون تقريبا ً على حالة ثابتة من النشاط‪ .‬بينما تتفاوت إفرازات الهرمونات‬
‫تبعا لألطوار المختلفة في الدورة الحيضية ‪.‬‬

‫‪ -‬في اليوم األول من الدورة الشهرية ‪ :‬يتناقص إفراز االستروجين و البروجسترون و األنهيبين في نهاية الطور‬
‫األصفري مما يؤدي إلى ارتفاع في ‪ FSH‬قبيل و أثناء الحيض ( في حال عدم الحمل) نتيجة لخسارة تأثير التلقيم‬
‫الراجع السلبي‪ .‬يحفز ال ‪ FSH‬المتزايد نمو و تمايز مجموعة من الجريبات في مراحل مختلفة من التطور و هذا‬
‫بدوره يزيد من انتاج الهرمونات الستروئيدية في المبيض في الطور الجريبي ‪ ,‬حيث يحتاج المبيض كال المن‬
‫هرموني ‪ FSH‬و ‪ LH‬النتاج الهرمونات الستروئدية الجنسية ‪ .‬ف ال ‪ LH‬يحرض خاليا القرابية على إنتاج‬
‫البروجسترون و االندروجينات‪ .‬ثم يحول ال‪ FSH‬االندروجينات في الطبقة المحببة إلى االستراديول‪ .‬و في هذا‬
‫الحين تتناقص مجموعة الجريبات ليبقى جريب واحد مسيطر يتابع ىتطوره حتى يصل إلى النضج الكامل و‬
‫اإلباضة‪.‬‬
‫‪ -‬مرحلة اإلباضة‪ :‬تتطلب هذه المرحلة إلى رفع الجريب إلى سطح المبيض الفراغ محتواه و إلى إنشاء مستقبالت‬
‫لل ‪ LH‬في الخاليا الحبيبية للجريب‪ .‬في هذه المرحلة تصل تراكيز االستراديول ‪ E2‬في الدم إلى قيم مرتفعة و‬
‫خالل ‪ 48-24‬ساعة بعد االنتاج البالغ الذروة لالستراديول ينقلب تأثير االستراديول إلى إفراز الغونادوتروفين‬
‫‪ LH‬بألية التلقيم الراجع السلبي إلى تلقيم راجع ايجابي على الفص األمامي للغدة النخامية ‪ .‬و بالتالي يؤدي على‬
‫إفراز أعظمي لل ‪ LH‬و تحدث اإلباضة بعد ‪ 12-9‬ساعة بعد الذروة لإلفراز ال ‪.LH‬‬

‫‪ -‬بعد اإلباضة‪ :‬يعاد تشكيل الجريب الفارغ و هذا بدوره يلعب دورا ً مهما ً في الجزء الثاني أو في الطور اللوتئيني‬
‫‪ Luteal phase‬من الدورة الحيضية ‪ .‬الخاليا المحببة و القرابية المتبقية بعد انفجار الجريب تتكاثر لتشكل الجسم‬
‫األصفر هذا الطور يسيطر عليه البروجسترون و كميات ضئيلة من االستراديول التي يفرزها الجسم األصفر ‪ .‬هذه‬
‫الهرمونات تؤثر على مغذي المناسل النخامي ‪ ,‬و بالتالي على إفراز الغونادوتروفين ( ‪ ) FSH , LH‬وفق آلية‬
‫التلقيم الراجع السلبي و بالتالي انخفاض إفرازهما ‪ .‬و في غياب اإلخصاب يتحلل الجسم األصفر و يعزى هذا إلى‬
‫احتمال نقصان كمية ال ‪ LH‬الالزمة للحفاظ على الجسم األصفر ‪ .‬بالنتيجة ينخفض تركيز البروجسترون و‬
‫االستروجين الذي يفرزه الجسم األصفر و هذا االنخفاض في تركيز الستروئيدات يؤدي إلى خسارة التلقيم الراجع‬
‫السلبي و بالتالي ارتفاع انتقائي في إفراز ‪ FSH‬و إعادة إنشاء جريبات جديدة لتبدأ دورة جديدة‪.‬‬
‫يحدث الحيض تحت تأثير الستروئيدات على بطانة الرحم ‪ ,‬حيث خالل الطور الجريبي تتكاثر خاليا بطانة الرحم‬
‫و تكبر الغدد و تصبح بطانة الرحم غنية باالوعية الدموية‪ ,‬لذلك يطلق على هذه المرحلة مصطلح الطور التكاثري‬
‫في الدورة الرحمية‪.‬أن إفراز البروجسترون من الجسم األصفر يزيد من سماكة بطانة الرحم الو يزيد من إفراز‬
‫سائل يغذي البويضة الملقحة و يساعد على التعشيش و هذا الطور يدعى بالطور اإلفرازي لبطانة الرحم ‪ ,‬و في‬
‫حال حدوث التلقيح تقوم المشيمة بإفراز البروجسترون و في غياب اإلخصاب يختفي دعم السيتروئيدات لبطانة‬
‫الرحم نتيجة تحلل الجسم االصفرو تتقلص األوعية الدموية التي نمط ضمن خاليا بطانة الرحم فتنقطع التغذية عن‬
‫ىهذه الخاليا و تنفصل بطانة الرحم و يحدث الحيض‪ .‬هناك عدة عالمات للغشارة على حدوث اإلباضة و منها‪:‬‬
‫معايرة ال ‪ LH‬في البول ‪ ,‬ارتفاع درجة حرارة الجسم الطفيفة نتيجة الفراز البروجسترون بعد اإلباضة‪ ,‬بعض‬
‫النساء تشعر بااللم في البطن و هذا األلم يدوم من عدة دقائق إلى ساعتين حول وقت اإلباضة‪.‬‬

‫‪ 2-3‬اصطناع الهرمونات األنثوية في المبيض‪:‬‬

‫في المبيض يت بشكل أساسي اصطناع االستروجين ( االستراديول) و كميات ضئيلة من التستوسيترون ‪ ,‬كما يتم‬
‫إفراز البروجسترون من الجسم األصفر‪ .‬اصطناع اإلستروجين يتم في جريب المبيض الذي يتكون من خاليا‬
‫القرابية و خاليا الحبيبية‪.‬‬

‫‪ ‬في الطور الجريبي‪:‬‬

‫يؤثر ال‪ LH‬على مستقبالته في الخاليا القرابية ‪ Theca Cells‬و تكون مستقبالته من النوع المرتبط ببروتين ‪G‬‬
‫فيتفعل األدينيليل سيكالز الذي يتوسط تحول ‪ ATP‬إلى ‪ cAMP‬الذي بدوره يفعل عامل المولد للسيتروئيد ‪SF-1‬‬
‫‪ Steroidogenic factor‬الذي يعمل على ثالث محاور‪:‬‬
‫‪ ‬ينشط اصطناع البروتين ‪ StAR‬الذي يحفز دخول الكولسترول إلى المتقدرات الخلية القرابية‬
‫‪ ‬اصطناع ‪ : P450 Scc‬الذي يحول الكولسترول إلى بريغينيولون في المتقدرات ثم يخرج البريغينينولون‬
‫بعدها إلى السيتوبالزما ليتابع تفاعالت اإلصطناع إلى هرمونات األنثوية النهائية‬
‫‪ ‬اصطناع اإلنزيمات المسؤولة عن تحول البريغينينولون على اندروسترونديون ( إندروجين ضعيف ) ينقل‬
‫جزء منه إلى الدوران و جزء اآلخر إلى الخاليا المحببة المجاورة‬
‫تكون الخاليا المحببة في الطور الجريبي غير متمايزة و ال تحتوي على المتقدرات و يقتصر دورها على تحويل‬
‫اندروسترونديون إلى االستراديول حيث عند ارتباط الهرمون ‪ FSH‬بمستقبالته المرتبطة ببروتين ‪ G‬يؤدي إلى‬
‫انتقال اإلشارة إلى داخل الخلية المحببة و تفعيل أدينيل سيكالز و بدورة يرفع من تركيز ‪ cAMP‬فيفعل البروتين‬
‫‪ SF-1‬و الذي يقتصر دوره في الطور الجريبي على اصطناع اإلنزيمات الضرورية لتحويل األندروسترونديون‬
‫إلى إسترون ( استروجين ضعيف) ثم إلى استراديول ( استروجين قوي)‬

‫‪ ‬في الطور األصفري‪:‬‬

‫في هذه المرحلة تتمايز الخاليا بشكل أكثر حيث تتحول الخاليا القرابية إلى خاليا قرابية أصفرية زو كذلك‬
‫الخاليا الحبيبية إلى خاليا حبيبية أصفرية التي تحتوي في داخلها على متقدرات‪ .‬يرتبط الهرمون الغونادوتروفين‬
‫– هرمون ‪ -LH‬بمستقبالته في كال النوعين من الخاليا ( القرابية و المحببة) سيؤدي إلى دخول ‪ LDL‬الحامل‬
‫للكولسترول بكثرة فيقوم البروتين ‪ ) Steroidgenic Acute regulatory protein ) StAR‬بادخال‬
‫الكولسترول إلى داخل المتقدرات كي يستقلب إلى بريغينينولون ثم يخرج إلى السيتوبالزما ليتحول إلى‪:‬‬
‫‪ .i‬أندروسترونديون في الخاليا القرابية وثم ينتقل إلى الخاليا الحبيبية و يتابع تفاعالته متحوال إلى‬
‫استراديول و ينطلق إلى الدوران‪.‬‬
‫‪ .ii‬بروجسترون في الخاليا الحبيبية ‪ Granulose Cells‬و يقف عند هذه الخطوة و يفرز إلى الدوران و‬
‫لذلك نالحظ ارتفاع تركيز البروجسترون في الطور األصفري‪.‬‬
 ‫‪ 3-3‬االصطناع الحيوي لالستروجينات و استقالبها‪:‬‬

‫تستطيع خاليا القرابية الناضجة في مرحلة ما قبل االباضة اصطناع االستراديول ‪ ,‬حيث يتحول التستوستيرون‬
‫إلى استراديول بتحول الحلقة الهيدروكربونية إلى حلقة عطرية بتوسط إنزيم ‪ Aromatase‬و يستقلب‬
‫االندروسترونديون إلى استرون ‪ Estrone‬بتوسط إنزيم ‪ Aromatase‬و من ثم إلى استراديول يستمر إفراز‬
‫االستراديول هذا حتى بعد اإلباضة عندما تتحد خاليا القرابية بالجسم األصفر ‪ .‬حيث تنفذ االندروجينات عبر غشاء‬
‫الجريب إلى طبقة الخاليا الحبيبية و في هذه الطبقة تتحول االندروجينات تحت تأثير ال ‪ FSH‬إلى إستروجينات و‬
‫بشكل أساسي إلى االستراديول‪ .‬حيث يتم استقالب االندروسترونديون إلى االسترون بتوسط إنزيم أروماتاز و من‬
‫ثم إلى االستراديول بفعل األنزيم ‪17 β-Hydroxystroid dehydrogenase‬‬

‫تضم عائلة االستروحين ( الستروئيدات ‪ )C18‬كال من االستراديول و االسترون و االسترول ‪ ,‬حيث‬

‫االستراديول هو الستروئيد األكثر أهمية الذي يفرزه المبيض بسبب فعاليته الحيوية و وظائفه المتعددة ‪ ,‬ينتقل في‬
‫الدوران مرتبطا باأللبومين (تقريبا ً ‪ 60%‬منه) و ‪ 30%‬منه مرتبطا ً مع الغلوبولينات الرابطة للهرمونات‬
‫السيتروئيدية ‪ ( SHBG‬االستروجينات تكون في البالزما مرتبطة ‪ 97%‬مع األلبومين و الغلوبولينالرابط‬
‫للهرمون الجنسي) يستقلب االستراديول بسرعة في الكبد متحوال إلى االسترون بواسطة إنزيم ‪17-β-Hydroxy-‬‬
‫‪ . steroid dehydrogenase‬يعود جزء من االسترون إلى الدوران ليستقلب من جديد على االستريول عن‬
‫طريق ‪ , 16-α- hydroxyestrone‬او يتحول االسترون إلى ‪ -2‬ميتوكسي أسترون عن طريق هيدروكسي‬
‫إسترون و يطلق عليه أيضا ً اسم كاتيكول إستروجين و ذلك بفعل االنزيم ‪. Catecho-O-methyltransferase‬‬
‫المستقالبات األخيرة يمكن أن تتشكل في الدماغ و هذه المركبات ترتبط بالسلفات أو الغلوكوروئيد قبل أن تطرح‬
‫عن طريق الكلية‪.‬‬
 ‫دور االستراديول الفيزيولوجي‪ :‬يلعب االستراديول و ظائف حيوية في الجسم منها‪:‬‬

‫‪ .1‬ينظم االستراديول إفراز موجهة الغدد التناسلية‬

‫‪ .2‬يحرض علة تطور الصفات الجنسية الثانوية عند المرأة‬

‫‪ .3‬يحرض على تكاثر الخاليا الظهارية و الخاليا السدوية في بطانة الرحم كما يؤثر على مخاطية عنق الرحم‬

‫‪ .4‬يعمل االستراديول مع ‪ FSH‬و ‪ LH‬على تطور الجريب و حدوث األباضة‬

‫‪ .5‬يساهم االستراديول مع البروالكتين في نمو األقنية في أنسجة الثدي خالل البلوغ‬

‫‪ .6‬يثبط االستراديول ارتشاف العظم و يزيد من فعالية بانيات العظم و بالتالي يحمي اإلناث من خطر هشاشة‬
‫العظام قبل سن اليأس ‪ ,‬أما بعده فيزداد احتمال اصابتها بهشاشة العظم ‪ ,‬بالنسبة للرجال فما يفسر صغر احتمال‬
‫اصابتهم لهشاشة العظام مقارنة بالنساء هو أن كتلتهم العظمية أكبر‬

‫‪ .7‬يزيد االستروجين من اصطناع بعض البروتينات و بعض عوامل التخثر في الكبد‬

‫‪ .8‬يؤثر االستروجين على نعومة الجلد و نوعيته‬

‫‪ .9‬يحمي االستروجين النساء من األمراض القلبية الوعائية بانقاص تركيز البروتين الشحمي المنخفض الكثافة‬
‫‪ LDL‬و زيادة البروتين الشحمي مرتفع الكثافة ‪.HDL‬‬

‫‪ -‬البروجستينات ( السيتروئيدات ‪ : (C21‬و تضم هذه العائلة كال مكن البروجسترون و البيريغينينولون و ‪-17‬‬
‫هيدروكسيب البروجسترون ( ذو فعالية حيوية ضعيفة جدا ً)‬

‫البروجسترون ‪ :‬ينتج البروجسترون من الجسم األصفر لدى المراه غير الحامل و من المشيمة خالل الحمل‪.‬‬
‫يتحول الكولسترول على بريغينينولون داخل المتقدرات و في السيتوبالزما يخضع األخير لعملية األكسدة و‬
‫مزامرة لنحصل على البروجسترون‬
‫يرتبط بشكل أساسي في الدوران مع األلبومين و كذلك مع الترانسكوريتين ‪ ,Transcortin‬و يستقلب مباشرة في‬
‫الكبد حيث يتحول إلى ‪ Pregnanediol‬عم طريق ‪ 20-α Hydroxyprogesterone‬حيث برتبط‬
‫‪ Pregnandiol‬بالغلوكوربيد في الكبد حتى يصبح قابال لإلطراح في البول‪.‬‬

‫دور الفيزيولوجي للبروجسترون‪:‬‬

‫‪ .1‬ينظم البروجسترون إفراز موحهة الغدد التناسلية‬

‫‪ .2‬يقوم البروجسترون بتهيئة بطانة الرحم النغراس البيضة الملقحة حيث يؤدي إلى تمايز الخاليا الظهارية و‬

‫السدوية في بطانه الرحم‬

‫‪ .3‬يحافظ البروجسترون على الحمل ( أي على استمراريته) وذلك من خالل تثبيط التقلصات العضلية الرحمية و‬

‫بتثبيطه لتشكل العوامل الرافضة للحمل ‪ ,‬كما يزيد من لزوجة مخاطية الرحم‬

‫‪ .4‬يسبب البروجسترون رفع درجة حرارة الجسم األساسية بشكل طفيف لدى المراة‪.‬‬

‫‪ .5‬يساهم البروجسترون مع البروالكتين في تطور غدد الثدي‬

‫‪ .6‬يعد البروجسترون مضادا لتأثير االستروجين من خالل‪:‬‬

‫زيادة استقالب االستراديول إلى االسترون‬

‫انقاص معدل اصطناع مستقبالت االستراديول‬
‫تحويل االسترون إلى سترون سلفات ( بزيادة فعالية إنزيم سلفاترانسفيراز) ليطرح عن طريق الكلية‪.‬‬

‫‪ 4-3‬تنظيم إفراز الهرمونات األنثوية ‪:‬‬

‫ينبة ‪ GnRH‬المفرز من الوطاء على تحرر ‪ FSH‬و ‪ LH‬من الغدة النخامية األمامية حيث يلعب ‪ FSH‬دورا ً‬
‫رئيسيا في تطور الجريب ‪.‬و يحول ‪ FSH‬االندروجين على استراديول في الخاليا المحببة بوساطة إنزيم‬
‫األروماتاز‪ .‬بينما يقوم ‪ LH‬كذلك بعدة أدوار حيث يحفز اصطناع االندروجينات في الخاليا القرابية ودورا في‬
‫االباضة و يحفز اصطناع البروجسترون في الخاليا الحبيبية ‪ .‬و وجدنا أن لالستراديول تأثير تلقيم راجع ايجابي‬
‫اثناء االباضة على إفراز ‪LH‬و يكون هذا مهما ليحدث ارتفاع مفاجئ بتركيز ال ‪ LH‬ليسبب اإلباضة و كذلك‬
‫لالستراديول و البروجسترون تأثير التلقيم الراجع السلبي على كل من الوطاء و الغدة النخامية‪ .‬وكذلك يؤثر‬
‫الدوبامين سلبا على مستوى الوطاء على إفراز موجهات الغدد التناسلية بعكس تأثير النورابينفرين‪ .‬و يؤثر‬
‫االنهيبين سلبا على مستوى الغدة النخامية ‪ .‬و أخيرا يؤدي االستراديول المنتج على زيادة في تشكيل عدد‬
‫مستقبالت ‪ FSH‬على الخاليا الحبيبية‪.‬‬
 ‫هرمونات السبيل المعدي المعوي‬
‫الهرمونات المعدية المعوية مجموعة من الهرمونات الببتيدية التي تفرز من مجموعة من الخاليا المفرزة الموزعة‬
‫في النسج المعدية المعوية و هي تملك تاثيرات تساهم في تنظيم الوظائف المختلفة للقناة الهضمية ‪ .‬تنتج الهرمونات‬
‫المعدية و المعوية من قبل خاليا مبعثرة في السبيل المعوي المعدي اكثر مما هي مجتمعة في أعضاء متميزة كما‬
‫في الغدد الصم المعروفة‪ .‬يعرف حاليا أكثر من ‪ 30‬ببتيد يصطنع و يفرز من قبل الجهاز الهضمي جاعال إياه أكبر‬
‫عضو صماوي في الجسم ‪ .‬يعمل العديد من الهرمونات المعدية المعوية كهرمونات تؤثر بالقرب من مكان إفرازها‬
‫باالضافة إلى كونها تحمل في الدم كهرمونات حقيقية‪.‬‬

‫‪ ‬الغاسترين ‪:Gastrin‬‬

‫ينتسخ الغاسترين على شكل قبل طليعة غاسترين ‪ Pre-progastrin‬تتألف من ‪ 101‬حمض اميني يخضع بعدها‬
‫للتعديل ما بعد الترجمة ليعطي عدة جزيئات فعالة حيويا مثل ‪ .G14, G17, G34‬يفرز الفاسترين من قبل الخاليا‬
‫‪ G‬في مخاطية غار المعدة و في بصلة األثني عشر و ينبه إفرازه عند وصول الطعام إلى المعدة ( اليتم إفرازه‬
‫بشكل دائم ) إذ يفرز أوالً إلى الدوران ثم يعود إلى الخاليا المستهدفة ليحفز انتاج العصارات المعدية‪ .‬يحرض‬
‫الغاسترين الخاليا خارجية اإلفراز في المعدة على إفراز الحمض و إفراز الببسين و العامل الداخلي في مخاطية‬
‫المعدة و يزيد من حركة المعوية المعدية و يثبط إفراز الغاسترين بانخفاض قيمة ال ‪ PH‬حتى ‪ .2‬قد يلعب‬
‫الغاسترين مع عوامل أخرى دورا ً في تكاثر الخاليا و تمايزها في الطريق المعدية المعوية و أوضحت التجارب‬
‫أن الغاسترين يسبب تكاثرا في خاليا سرطان القولون المفرزة للمستقبل ‪ CCK-2‬الذي يرتبط معه‪ .‬فرط الغاسترين‬
‫الدم ‪ Hypergastinemia‬يترافق مع حدوث القرحة المعدية‪.‬‬

‫‪ ‬الغريلين ‪:Ghrelin‬‬

‫يتألف الغريلين من ‪ 28‬حمض اميني و يفرز من قبل المعدة فيحرض على تحرر هرمون النمو عن طريق المستقبل‬
‫‪ GHS-R‬و يلعب دورا ً في تنظيم الشهية حيث لوحظ زيادة مستواه قبل الطعام و نقصان بعد هضم الطعام و يزداد‬
‫إفرازه في الصيام و الشدة و هو من االشارات المؤدية للشعور بالجوع حيث يؤثر على الوطاء محفزا على تناول‬
‫الطعام‪ .‬يزداد مستوى الغريلين عند اتباع حمية النقاص الوزن مما يعتقد بأنه السبب وراء صعوبة المتابعة في‬
‫الحمية‪.‬‬

‫‪ ‬السيكريتين ‪:Secretin‬‬

‫السيكريتين هرمون ببتيدي يتالف من ‪ 27‬حمض أميني‪ .‬يفرز من قبل الغدد المخاطية للعفج من قبل خاليا ‪.S‬‬
‫يتحرض إفراز السيكريتين بكل من حموضة المعدة و أمالح الصفراء و االغذية في اللمعة‪ .‬و يثبط تحرر‬
‫السيكرتين بالسوماتوستاتين‪ .‬يحرض السيكريتين إفراز الماء و البيكربونات من البنكرياس و ينبه إفراز مولد‬
‫الببسين ‪ Pepsinogen‬في المعدة و قد يتدخل في افراز إنزيمات البنكرياس‪.‬و يثبط السكريتين من إفراز الحمض‬
‫في المعدة و من إفراز الغاسترين‪.‬‬

‫‪ ‬الكوليسيتوكينين ( البنكريوزيمين) (‪:Cholecytokinine )CCK‬‬

‫هو هرمون ببتيدي تنتسخ مورثة ال ‪ CCK‬لتعطي طليعة الهرمون مؤلف من ‪ 94‬حمضا أمينيا ‪ ,‬تخضع السلسلة‬
‫الببتيدية لتعديالت ما بعد الترجمة لتعطي األشكال الجزيئية التالية‪:‬‬
 ‫‪ CCK-58, CCk-39, CCK-33 , CCK-22, CCK8, CCK-83‬و يعد الببتيد المؤلف من ‪ 33‬حمض‬
‫أميني األكثر توافرا ً في بالزما البشر يرتبط الكوايسيتوكينتين مع مستقبله ‪ CCK-A‬المقترن بالبروتين ‪ G‬الذي‬
‫يوجد في ‪ :‬البنكرياس و المرلرة ‪ ,‬العضالت الملساء ‪ ,‬الجهاز العصبي المركزي‪ ,‬و الجهاز العصبي المحيطي‪.‬‬
‫يحرض الطعام إفراز كوليسيتوكينين الذي يتمثل تأثيره في ‪:‬‬

‫تثبيط الحركة المعدية المعوية و يزيد التقلصات الغارية و البوابية و يثبط إفراز حمض كلور الماء و يدعم فعل‬
‫اليكريتين في إفراز البيكربونات من البنكرياس ‪ ,‬و زيادة إفراز الصفراء في األمعاء‪ ,‬ينظم كوليسيتوكينين إفراز‬
‫اإلنزيمات البنكرياسية استجابة للوجبة و ينظم تقلص المرارة‬

‫‪ ‬عديد الببتيد المثبط المعوي ( ‪:Gastric Inhibitory Polypeptide )GIP‬‬

‫هو هرمون ببنيدي مؤلف من ‪ 42‬حمض اميني ‪ ,‬يفرز من مخاطية العفج و الجزء العلوي من الصائم من قبل خاليا‬
‫‪ K‬و يثبط إفراز حمض كلور الماء و يقلل من إفراز العصارة المعدية و يعزز إطالق اإلنسولين المعتمد على‬
‫الغلوكوز و يملك الهرمون السابق تاثيرات مهمة على استقالب الشحوم في الخاليا الشحمية و يتجلى ذلك في تنشيط‬
‫فعالية إنزيم ليبوبروتين ليباز الذي يؤدي إلى قبط الحموض الدسمة من قبل الخاليا الشحمية و ينشط ال‪ GIP‬من‬
‫نمو الخاليا البنكرياسية بيتا و لكنه ال يؤثر في إفراز الغلوكاكون‬

‫‪ ‬عديد الببتيد الفعال في األوعية ( ‪: Vasoactive Intestinal Polypeptide )VIP‬‬

‫هرمون ببتيدي يصطنع في الخاليا المثبطة للغدد في السبيل الهضمي و في المخ و االعصاب المستقلة و يعزز من‬
‫إفراز الاأليونات و الماء من األمعاء ‪ ,‬كما يتمتع بتأثير موسع وعائي محيطي ‪ ,‬يثبط العديد الببتيد الفعال في‬
‫األوعية من إفراز عصارة المعدة ‪ ,‬و ينقص مفعول األستيل كولين‪.‬‬

‫‪ ‬الببتيد العصبي ‪:Y3-36‬‬

‫يفرز من قبل الخاليا المعوية بعد تناول الطعام حيث يثبط الشهية و يحرض الببتيد العصبي على إنتاج الصفراء و‬
‫العصارة الهاضمة من البنكرياس‪.‬‬

‫‪ ‬الببتيد الشبيه بالغلوكاكون‪:Glucacon-Like Peptide-1 )GLP-1 ( :‬‬

‫يشكل هذا الهرمون صنفا ً من الجزيئات يعرف باالنسيرين ‪ Incertins‬و هو عبارة عن جزيئات يترافق إفرازها‬
‫مع إفراز األنسولين من البنكرياي و المحرض بتناول الطعام‬

‫وهو هرمون ببتيدي يفرز من الخاليا الصماوية المعوية‪ Enteroendocrine L-Cells L -‬التي توجد بشكل‬
‫سائد في اللفائفي ‪ Ileum‬و القولون ‪ Colon‬كما يوجد بعض االنتاج لهذا الهرمون من بعض أنواع الخاليا السابقة‬
‫الموجودة في العفج ‪ Doudenum‬و الصائم ‪ .Jejunum‬يعمل الهرمون ‪ GLP-1‬على تحرض إفراز األنسولين‬
‫المعتمد على الغلوكوز ‪ ,‬تثبيط إفراز الغلوكاكون‪ ,‬تثبيط إفراز الحامض المعدي و تثبيط االفراغ المعدي يؤدي‬
‫التأثير السابق إلى زيادة االحساس بالشبع مع تناقص تناول الطعام المرافق لنقص هضم الطعام ‪ .‬وهناك تأثيرات‬
‫أخرى لل ‪ GLP-1‬منها تنشيط تكاثر خاليا البنكرياسية بيتا ‪ ,‬و اعاقة الموت المبرمج ‪ Apoptosis‬للخاليا‬
‫البنرياسية بيتا ‪ ,‬زيادة التعبير الجيني لناقل ‪ GLUT-2‬و الغلوكوكيناز في الخاليا البنكرياسية ‪.‬‬
 ‫هرمونات البنكرياس‬
‫البنكرياس هو غدة مختلطة اإلفراز فالقسم الخارجي منها يصب مفرزاته في القطعة الثانية من العفج ‪ ,‬أما القسم‬
‫الداخلي فيصب مفرزاته في الدم ( جزر النغرهانس)‬

‫تحوي جزر النغرهانس في البنكرياس أنواعا عديدة من الخاليا المفرزة ‪:‬‬

‫الخاليا ألفا تفرز الغلوكاكون ‪ Glucagon‬و تشكل الفزارة النسبية ‪25%‬‬

‫الخالبا بيتا تفرز األنسولين ‪ Insulin‬و تكون الغزارة النسبية ‪75%‬‬
‫الخاليا دلتا تفرز السوماتوستاتين ‪ Somatostatin‬و تكون الغزارة النسبية ‪5%‬‬
‫الخاليا ‪ F‬المفرزة لعديد الببتيد البنكرياسي ‪Pencreatic polypeptide‬‬

‫‪ -1‬األنسولين ‪:Insulin‬‬

‫هرمون ببتيدي ينتج ويفرز من قبل خاليا بيتا في جزر النغرهانس ردا على ارتفاع الغلوكوز في الدم حيث يعمل‬
‫على قبط سكر الدم من قبل خاليا الجسم ‪ .‬تتوضع المورثة المرمزة لألنسولين على الذراع القصير للصبغي ‪.11‬‬
‫يصنع االنسولين كقبل طليعة هرمون األنسولين ‪ Pre-Proinsulin‬غير رفعال حيوياً‪ ,‬الذي يتألف من ‪ 108‬حمض‬
‫أميني و يمتلك وزنا جزيئيا يعادل ‪ 11500‬دالتون‪ .‬في المرحلة األولى من االصطناع تتم بترجمة الجينات المشفرة‬
‫لألنسولين إلى ‪ mRNA‬في النواة ثم تبدأ ترجمة ‪ mRNA‬بعد نقله إلى السيتوبالزما على الريبوزومات‬
‫السيتوزولية مع تشكل التسلسل القائدي كاره للماء ذو النهاية األمينية حيث تدعم نقل الرنا المرسال و‬
‫الريبوزمومات إلى السبكة السيتوبالزمية الباطنية الخشنه و يخترق التسلسل اإلرشادي الشبكة السيتوبالزمية‬
‫الخشنة و يقود إلى المزيد من التطويل سلسلة عديدة الببتيد إلى لمعة الشبكة الخشنه لتشكيل ما قبل طليعة األنسولين‬
‫و تخضع ما قبل طليعة األنسولين إلى إزالة الطليعية اإلرشادية ( وهي السلسلة التي توجه ما قبل طليعة األنسولين‬
‫إلى الشبكة السيتوبالزمية الخشنه) أو القائدة ذو النهاية األمينية ( ‪ )23 Amino acid‬في الشبكة السيتوبالزمية‬
‫الباطنية الخشنه مما يؤدي تشكيل جزيئة طليعة األنسولين يعطي الشكل الضروري لتشكل الجسور ثنائية الكبريت‬
‫المناسبة و نعاني هذه الجزيئة من تشطرات ببتيدية خاصة من قبل اإلنزيمات بروتياز نوعية شبيهة بالتربسين و‬
‫إنزيمات كربوكسي ببتيداز لتشكل األنسولين الفعال و الببتيد ‪ C‬الذي لم يعرف للببتيد ‪ C‬فعالية حيوية و لكن يتميز‬
‫بعمر نصفي أطول من األنسولين و بالتالي قياس كمية الببتيد ‪ C‬تعطي نتائج أدق من قياس األنسولين نفسه و‬
‫يستخدم كمؤشر بكون األنسولين داخلي المنشأ‪.‬‬

‫‪ 1-1‬فعالية األنسولين‪:‬‬

‫غالبية المركبات البروتينية ذات الفعالية الحيوية لها شكل غير فعال ( ‪ ) Pre/ Pro‬و شكل فعال و تكون السلسلة‬
‫في الشكل الغير فعال أطول مما سبق نستنتج أن لألنسولين ثالث أشكال‪:‬‬

‫‪ ‬ما قبل طليعة األنسولين ‪ :Pre-proinsulin‬وهو أطول شكل لألنسولين و يتكون من سالسل ‪A,B, C‬‬
‫باإلضافة إلى الببتيد القيادي ( التسلسل اإلرشادي) و هو عبارة عن ببتيد غير فعال و اليحوي جسور كبريتية ‪.‬‬
‫يقوم التسلسل القيادي الكاره للماء بتوجيه الجزيء نحو الشبكة الهيولية الباطنية ثم يتم إزالته لتشكل طليعة‬
‫االنسولين‪.‬‬
‫‪ ‬طليعة األنسولين ‪ : Proinsulin‬هو ببتيد أقصر قليال من ما قبل طليعة األنسولين و يتكون من السالسل الثالث‬
‫‪ A, B , C‬حيث ترتبط الحمض األميني اآلرجينين في السلسلة ‪ C‬مع الحمض األميني الغاليسين الموجود في‬
‫بداية السلسلة ‪ A‬و كذلك يرتبط الحمض اآلرجنين من الطرف الثاني للسلسلة ‪ C‬مع التريوتين في نهاية السلسلة‬
‫‪ B‬و تبدأ فية الجسور الكبريتية بالتكوين بين السيستئين و السيستئيت إما ضمن السلسلة الواحدة ( ‪ ) A6-A11‬أو‬
‫بين السلسلتين ‪ A‬و ‪ B‬في المواضع ( ‪ )A20- B19 ( , )A7-B7‬و وجود هذه الجسور ضروري لعمل‬
‫األنسولين الفعال حيث تنقطع في النهاية السلسلة ‪ C‬عن السلسلتين ‪ A, B‬لتعطي األنسولين الفعال‬
‫‪ ‬األنسولين ‪ :Insulin‬هو اقصر أشكال األنسولين ‪ ,‬يحتوي ‪ 51‬حمض أميني ينتج عن قطع السلسلة ‪ C‬في طليعة‬
‫األنسولين بواسطة بروتياز ( كما ذكرنا سابقا ) يتكون من سلسلتين منفصلتين‬
‫السلسلة ‪ A‬تتألف من ‪ 21‬حمض أميني تبدأ بالنهاية األمينية الغاليسين و تنتهي بالنهاية الكربوكسيلية‬
‫الحرة لالسباراجين و جسر كبريتي بين الحمضي أالمينيين سته و احدى عشر‪.‬‬
‫السلسلة ‪ B‬و تتألف من ثالثون حمض أميني تبدأ بحمض أميني فينيل أالنين من طرف النهاية األمينية‬
‫الحرة و ينتهي بالنهاية الكربوكسيلية للتيرونين‪.‬‬
‫ترتبط السلسلتان مع بعضهما بجسري كبريتيين كما وجدنا‬
‫عمرة النصفي يتراوح بين ‪ 5‬إلى ‪ 10‬دقائق و يتكوثر االنسولين مشكال حبيبات على شكل بلورات تتكون من ذرتي‬
‫زنك و ست جزيئات أنسولين و ليتم تخزينة في الحويصالت لحين الحاجة لها‪.‬‬
 ‫‪ 2-1‬إفراز األنسولين‪:‬‬
‫يتواجد األنسولين ضمن الحويصالت اإلفرازية في الخاليا بيتا البنكرياسية‪ ,‬فعند تناول وجبة غذائية متوازنة و‬
‫تحتوي كربوهيدرات سيحدث هضم و امتصاص السكريات و ارتفاع مستوى الغلوكوز في الدم ( ‪)300mg/ dl‬‬
‫هذا يؤدي إلى ارتفاع غلوكوز فيزيولوجي أي يجب إعادته إلى المستوي الطبيعي و يتم ذلك وفق اآللية التالية‪:‬‬
‫دخول الغلوكوز خاليا بيتا بواسطة ناقل ‪ Glut-2‬يفسفر الغلوكوز بواسطة الغلوكوكيناز و يتشكل غلوكوز ‪– 6-‬‬
‫فوسفات حيث يدخل سبيل التحلل السكري ثم دورة كريبس مما يؤدي الرتفاع مستوى ‪ ATP‬بالنسبة لل ‪ADP‬‬
‫ممايؤدي على إغالق قنوات البوتاسيوم الحساسة لل ‪ ATP‬حيث يؤدي ذاك إلى زوال االستقطاب و كنتيجة لذلك‬
‫تفتح قنوات الكالسيوم الحساسة لفرق التوتر الكهربائي ‪ Voltage sensitive Ca+2 channels‬و بالتالي تتدفق‬
‫أيونات الكالسيوم إلى داخل الخلية البنكرياسية يؤدي إلى ارتفاع تركيزها في العصارة الخلوية مما يؤدي إلى إلتحام‬
‫الحويصالت اإلفرازية الحاوية على األنسولين بالغشاء السيتوبالزمي و تحرر األنسولين إلى خارج الخلية‪.‬‬
 ‫‪ 3-1‬العوامل المؤثرة في تنظيم إفراز األنسولين‪:‬‬
‫‪ )a‬الغلوكوز‪ :‬يعتبر الغلوكوز أكبر منظم فيزيولوجي إلفراز األنسولين حيث أن ارتفاع مستوى الغلوكوز‬
‫البالزمي ينبه إفراز األنسولين و عتبة التركيز لإلفراز هو تركيز غلوكوز بالزمي ‪ 80-100 mg / dl‬و‬
‫تصل االستجابة القصوى في مستويات الغلوكوز بين ‪ . 300-500 mg / dl‬إن اآللية الدقيقة التي يؤثر‬
‫من خاللها الغلوكوز على إفراز األنسولين غير واضحة ‪ .‬تتمثل إحدى اآلليات المحتملة التي ذكرناها‬
‫سابقا ً حول إفراز االنسولين من خاليا بيتا البنكرياسية‪.‬‬

‫‪ )b‬العوامل الهرمونية ‪ :‬ينبه الهرمون المعدي السيكريتين باإلضافة لبقية الهرمونات المعدية المعوية األخرى‬
‫التي تتحرر بعد تناول الطعام على إفراز األنسولين ‪ .‬يزداد إفراز األنسولين بالتعرض لمستويات عالية من‬
‫هرمون النمو و الكورتيزول ‪ ,‬الالكتوجين المشيمي ‪ ,‬االستروجينات و البروجسترونات ‪ ,‬و ليس من‬
‫الغريب أن يزداد إفراز األنسولين خالل المراحل األخيرة من الحمل ‪.‬ربما يمارس التأثير السابق‬
‫للهرمونات على إفراز األنسولين من خالل زيادة رنا المرسال الخاص بما قبل طليعة األنسولين و بزيادة‬
‫اإلنزيمات المسؤولة عن تحويله إلى األنسولين‪ .‬و كذلك الهرمونات التي تملك مستقبالت بيتا األدرينالية‬
‫تعزز إفراز األنسولين بينما مستقبالت ألفا –األدرينالية تثبط إفراز االنسولين ‪.‬‬

‫‪ )c‬العوامل الدوائية‪ :‬تنبه عدة أدوية إفراز األنسولين لكن مركبات السلفونيل يوريا هي التي تستخدم أكثر‬
‫للمعالجة عند االنسان‪ ,‬مثل التلبوتاميد ‪ ,‬إلى تنبيه تحرر األنسولين بآلية مختلفة عن التي يستخدمها‬
‫الغلوكوز و حققت استخداما واسعا في معالجة النمط الثاني ( غير المعتمد على األنسولين ) من الداء‬
‫السكري‪.‬‬
‫‪ )d‬الحموض األمينية ‪ :‬يحرض اإلرتفاع العابر للحموض األمينية الذي يحدث بعد وجبة غنية بالبروتينات‬
‫على اإلفراز الفوري لألنسولين‪.‬‬

‫‪ 4-1‬مستقبالت االنسولين‪:‬‬
‫يتواسط األنسولين تأثيراته المختلفة من خالل االرتباط بمستقبالت نوعية تتوضع على االغشية الخلوية لمعظم‬
‫األنسجة مثل الكبد و العضالت و النسج الشحمية ‪ .‬و يمكن أن تجري االفعال المتنوعة للهرمون خالل ثواني أو‬
‫دقائق ( نقل الغلوكوز و الحموض األمينية ‪ ,‬فسفرة البروتينات ‪ ,‬تنشيط اإلنزيمات و تثبيطها‪ ,‬تخليق الرنا ‪ .‬أو بعد‬
‫بضع ساعات مثل تخليق البروتين و الدنا و نمو الخلية‪ .‬فمثالً نالحظ ان لألنسولين مستويات قاعدية تتراوح بين‬
‫‪ . 0.5-1 μl U/ ml‬ترتفع هذه المستويات بالتزامن مع الوجبات الغذائية ( األعمدة الزرقاء) و ارتفاع الغلوكوز‬
‫تتوضع مستقبالت األنسولين على سطح الخلية و هي عبارة عن بروتين سكري مكون من اربع قسيمات متغايرة ‪,‬‬
‫مؤلف من وحدتين ألفا و وحدتين بيتا مرتبطة ببعضهمابروايط ثنائية الكبريت و يضاف الغليكوزيل لكال الوحدتين‬
‫تحت الوحدة ألفا هي مكونه خارج خلوية ترتبط باألنسولين بينما يملك البروتين السيتوبالزمي للوحيدة بيتا فعالية‬
‫تيروزين كيناز إضافة إلى موقع فسفرة ذاتية و عليها تقع مسؤولية نقل اإلشارة و الفعل األنسوليني‪ .‬يتركب و‬
‫يتقوض مستقبل األنسولين بشكل ثابت و يبلغ عمر النصف له بين ‪12-7‬ساعة حيث يصطنع مستقبل األنسولين في‬
‫الشبكة الهيولية الخشنة و يضاف إليها جزيئات السكر في جهاز غولجي ‪.‬‬

‫عند ارتباط اإلنسولين مع مستقبله فتتفسفر ثماالت التيروزين الموجودة ضمنه ذاتيا ‪ ,‬مما يسمح لبروتينات ال‬
‫‪ IRS-1‬بالتعرف عليه و االرتباط به و نحصل على عدة انواع من استجابات ‪:‬‬

‫استجابة استقالبية‪ :‬تتمثل في زيادة انتاج الغليكوجين عبر تفعيل إنزيم ‪ PP-1‬و إنزيم غليكوجينسينتاز‬
‫بشكل أساسي في الكبد‬
‫استجابة متمثلة بانتقال التنبيه إلى بروتين ‪ :RAS‬الذي يكون ملتصقا بالجدار الداخلي للغشاء‬
‫السيتوبالزمي عن طريق جذر كاره للماء و يتفعل شالل الكيناز التي تتفعل فيه البروتينات بالفسفرة‬
‫وصوال ً إلى التأثير التعبير الجيني‪.‬‬
‫استجابة متمثلة بزيادة اصطناع ناقل الغلوكوز‪ 4 -‬و اندماجه مع الغشاء و بالتالي زيادة قبط الغلوكوز‬

‫‪ 5-1‬التاثيرات االستقالبية لألنسولين‪:‬‬

‫يؤثر األنسولين بشكل أساسي في استقالب كل من السكريات و البروتينات و الشحوم و يتجلى هذا التأثير في النسج‬
‫التالية‪:‬‬
 ‫‪ ‬العضالت الهيكلية‪:‬‬
‫‪ -‬يزيد قبط العضالت للغلوكوز من الدم و كذلك الفوسفات غير العضوي و الكالسيوم و البوتاسيوم‬
‫و زيادة العمليات االستقالبية من إنشاء الغليكوجين العضلي و تحلل الغلوكوز و زيادة أخذ الحموض‬
‫األمينية و إصطناع البروتينات في أغلب األنسجة وكذلك زيادة قبط الحموض الدسمة و تشكيل ثالثيات‬
‫الغليسريد‬

‫‪ ‬خاليا الكبد‪ :‬يزيد األنشولين من اصطناع الغليكوجين و يعمل على تحريض اصطناع البرونينات على‬
‫مستوى ترجمة ‪ mRNA‬فقط و هو مثبط قوي لتحلل الدسم في الكبد‬

‫‪ ‬النسج الشحمية يزيد من قدرة الخلية لقبط الغلوكوز و يزيد من تحلل السكر عن طريق دورة كريبس و‬
‫طريق البنتوزفوسفات لتأمين الطاقة الالزمة و أستيل كو إنزيم ‪ A‬الصطناع الحموض الدسم و و زيادة‬
‫أسترتها‪ .‬و بالتالي مثبط قوي لتحلل الدسم في النسج الشحمية‪.‬‬

‫‪ 6-1‬عوز اإلنسولين ‪:‬‬

‫يمكن إدراك الدور األساسي لإلنسولين في أيض السكريات و الشحميات و البروتينات بشكل أفضل بتفحص‬
‫عواقب عوزه عند اإلنسان ‪ .‬حيث يكون المظهر األساسي للداء السكري هو فرط سكر الدم ‪ Hyperglycemia‬و‬
‫الذي ينجم عن‬

‫‪ ‬نقص دخول الغلوكوز إلى الخاليا‬

‫‪ ‬نقص االنتفاع من الغلوكوز في النسج المختلفة‬
‫‪ ‬زيادة انتاج الغلوكوز في الكبد‬

‫األعراض الرئيسية لعوز اإلنسولين هي ‪ :‬البوال ‪ ,‬العطاش ‪ ,‬نقص الوزن رغم الوارد الحر وري الكافي ‪ ,‬كيف‬
‫تعلل هذه األعراض ‪.‬‬
 ‫عند الناس الطبيعيين نادرا ما يتجاوز مستوى الغلوكوز في البالزما ‪ 120 mg / dl‬و لكن عند المصابين بعوز‬
‫الفعل االنسوليني يكون مستوى الغلوكوز بشكل أعلى من ذلك ‪ .‬بعد أن يصل مستوى الغلوكوز حد معين ( أكثر‬
‫من ‪ )180 mg / dl‬و هو تجاوز العتبة الكلوية ‪ ,‬يفرز السكر في البول ( بيليه سكرية) و يزداد حجم البول بسبب‬
‫االدرار الحلولي‪ ,‬و يترافق ذلك مع خسارة حتمية للماء و هذا بدوره يؤدي إلى التجفاف ( فرط األسمولية ) و‬
‫زيادة العطش و فرط شرب الماء و تسبب بيليه السكرية خسارة للسعرات حيث تؤدي هذه الخسارة عندما تقترن‬
‫مع الخسارة بالنسيج العضلي و الشحمي إلى نقص و خيم في الوزن على الرغم من زيادة الشهية و المدخول‬
‫الحروري السوي أو الزائد‪ .‬يتناقص اصطناع البروتينات في غياب األنسولين و يعود ذلك جزئيا إلى تناقص نقل‬
‫األحماض األمينية إلى العضالت ( تعمل األحماض األمينية كركائز في استحداث السكر) لذلك يكون األفراد اللذين‬
‫لديهم عوز اإلنسولين في توازن نتروجيني سلبي‪ .‬و يغيب فعل اإلنسولين المضاد لتحلل الشحوم لذلك ترتفع‬
‫مستويات األحماض الدسمة في البالزما و عندما يجري تجاوز سعة الكبد على أكسدة األحماض الدسمة إلى غاز‬
‫ثاني أوكسيد الكربون فإنه يتراكم كل من حمض ‪ -β‬هيدروكسي بوتيريك و حمض أسيتو أسيتيك ( فرط كيتون‬
‫الجسم) و يقوم الجسم في البداية بتعديل تراكم هذه األجسام الكيتونية من خالل زيادة خسارات من ثاني أوكسيد‬
‫الكربون في التنفس و لكن اذا لم يتم ضبط ذلك باعطاء االنسولين يحدث حماض أيضي و خيم و يموت المريض‬
‫في السبات السكري و الشكل – في االعلى – يوجز الفيزيولوجيا المرضية لعوز اإلنسولين‪.‬‬

‫يساهم اإلنسولين في استعمال الغلوكوز في الخلية حيث يتحول الغلوكوز المهضوم في الشخص الطبيعي إلى طاقة‬
‫من خالل سبيل تحلل السكر و يخزن من ‪ 40-30%‬منه بشكل دهن و الباقي يتحول إلى الغليكوجين ‪ .‬و في غياب‬
‫األنسولين ينقص تحلل السكر و تعاق العمليات االبتنائية في تكون الغليكوجين و تكون الدسم و في الحقيقة تنقلب‬
‫فقط ‪ 5 %‬من الحمولة الغليكوزيدية المهضومة إلى دسم عند السكريين الذين يعوزهم االنسولين‪ .‬يزيد األنسولين‬
‫تحلل السكر الكبدي بزيادة فعالية و كمية عدد اإلنزيمات أساسية و التي تتضمن الغلوكوكيناز ‪ ,‬فوسفو فركتو‬
‫كيبناز ‪ ,‬بيروفات كيناز ويزيد تحلل السكر إلى زيادة استعمال الغلوكوز فيتناقص بشكل غير مباشر تحرر‬
‫الغلوكوز إلى البالزما و يخفض ايضا ً األنسولين غلوكوز‪- 6 -‬فوسفاتاز ‪ .‬و يقوم األنسولين في العضالت‬
‫الهيكلية بتحريض دخول الغلوكوز من خالل الناقل و يزيد أيضا ً فعالية الهكسوكيناز الذي يفسفر الغلوكوز و يتهل‬
‫أيضه‪ .‬و ينبه األنسولين تكون الشحميات في النسيج الشحمي بتأمين أسيتيل كوإنزيم أ و ‪ NADPH‬الالزمين‬
‫الصطناع األحماض الدهنية ‪,‬و بالحفاظ على مستوى سوي من أسيتيل كوإنزيم أ كربوكسيالز‪ ,‬و بتوفير‬
‫الغليسرول المشترك في اصطناع ‪. TAG‬‬

‫‪ -2‬الغلوكاكون ‪:Glucacon‬‬
‫يصطنع الغلوكاكون من قبل خاليا ألفا في البنكرياس و هو عديد ببتيد وحيد السلسلة ‪ .‬يتالف من ‪ 29‬حمض أميني‪.‬‬
‫الكبد هو الهدف األول لفعل الغلوكاكون حيث يرتبط بمستقبالت خاصة في الغشاء السيتوبالزمي للخلية الكبدية و‬
‫تفيعل طريق ال ‪ cAMP‬و هذه تفعل الفوسفوريالز الذي يعزز معدل التقويض الغليكوجيني – كما مر معنا سابقا‪-‬‬
‫و يثبط أيضأ إنزيم صانع الغليكوجين‪ .‬و في هذا التأثير هناك هرمون و نوعية نسيجية حيث أن الغلوكاكون ليس له‬
‫تأثيرا ً على تحلل الغليكوجين في العضالت بينما االيبينفرين فعال في العضالت و الكبد‪ .‬حيث الغلوكاكون يفرز‬
‫استجابه لنقص مستوى السكر في الدم بينما األدرينالين يفرز نتيجة الخوف و التوتر كما نعلم‪ .‬ينبه مستوى‬
‫‪ cAMP‬المرتفع انقالب الحموض األمينية إلى الغلوكوز و ذلك بتحريض عدد من اإلنزيمات الداخلة في مسرب‬
 ‫استحداث السكر و األساس في ذلك كله هو ‪ . PEPCK‬و الغلوكاكون هو عامل قوي في حل الدسم ‪ ,‬فهو يزيد‬
‫من مستوى ‪ cAMP‬في الخاليا الشحمية و هذا يفعل الليباز الحساس للهرمون‬

‫‪ -3‬السومانوستاتين ‪: Somatostatin‬‬
‫تعود التسمية ألنه عزل أول مرة من تحت المهاد كعامل مثبط إلفراز هرمون النمو‪ .‬و هو ببتيد حلقي يتركب‬
‫كطليعة هرمونية كبيرة في خاليا ‪ δ‬من الجزر البنكرياسية‪ .‬و يتحسس معدل تنسخ جيبنية السوماتوستاتين الطليعي‬
‫بشكل مميز بال ‪ . cAMP‬يعالج الهرمون الطليعي أوال إلى ببتيد ذي ‪ 28‬حمضا ً أمينيا ً و في النهاية إلى جزيء‬
‫يحوي ‪ 14‬حمض أميني و يكون لكافة هذه األشكال فعالية بيولوجية‪ .‬باإلضافة إلى وجود السوماتوستاتين في‬
‫الوطاء و خاليا البنكرياسية ‪ ,‬فهو يوجد في العديد من األنسجة المعدية و المعوية حيث يعتقد أنه ينظم عدد من‬
‫الوظائف و كذلك يتواجد في مواقع عديدية من الجملة العصبية المركزية حيث يلعب دور ناقل عصبي‪.‬يثبط‬
‫السوماتوستاتين تحرير هرمونات خاليا الجزر األخرى من خالل فعل جنيب الصماوي و باستخدام‬
‫السوماتوستاتين بكميات دوائية فهو ينقص و بشكل ملحوظحالة فرط كيتون الجسم المترافقة مع عوز اإلنسولين‬
‫الحاد و من الواضح أن ذلك عائد إلى قدرته على تثبيط تحرر الغلوكاكون الذي يرافق نقص األنسولين‪ .‬و ينقص‬
‫أيضا ً وصول الغذيات من السبيل المعدي المعوي إلى الدوران من خالل ‪ :‬إطالة تفريغ المعوي ‪ ,‬و ينقص من‬
‫إفراز الغاسترين و انتاج الحمض المعوي‪ ,‬و ينقص اإلفراز البنكرياسي خارجي اإلفراز ( اإلنزيمات الهاضمة) ‪.‬‬