GAPITEO LE bw 36 TRANSPORTUL UREEI, GLUCOZEI, FOSFATULUI, CALCIULUI, MAGNEZIULUI SI A SOLVITILOR ORGANICI Gerhard Giebisch, Erich E. Windhager si Peter S. Aronson Traducere si adaptare: Cont Uni. Dr. Gabriela Tanasie- Universitatea de Medicina si FarmacieVictr Babes” Timisoara Rinichiul joacd un rol central in controlul nivelurilor plas- matice a unei largi game de substante care sunt prezente in organism in concentratii reduse. Excretia renala a acestor substante depinde de trei procese ~ filtrare, reabsorbtie si secretie (vezi pag, 732-753). Rinichiul filtreaza si apoi reab soarbe total unele dintre substantele despre care se va discuta in acest capitol (de ex. glucoza),altele sunt filtrate si secretate (de ex. anionul organic paraaminohipurat [PAH] iar altele sunt filtrate, reabsorbite gi secretate (de ex. ureea).. UREEA, Rinichiu! filtreaza, reabsoarbe si secreta ureea Ficatul genereaza uree din NHi, principalul produs final azotat al catabolismului aminoacizilor (vezi pag. 965). Principala cale de eliminare a ureei este cea urinara, dar unele cantitati de uree sunt eliminate din corp prin scaun si transpiratie, Concentrajia plasmaticd normald a ureei este intre 25 yi 6mM. Laboratoarele clinice raporteaza nivelele plasmatice ale ureei ca azot ureic sanguin (blood urea nitrogen - BUN) in unitati (mg de azot elementar)/(dl plasma); valorile normale sunt intre 7 si 18 mg/dl. Pentru o persoana de 70 kg care a ingerat o diet tipica si elimina urina in cantitate de 1,5-2 1/ 2i, excretia urinara a ureel este de aproximativ 450 mmol/zi Rinichiul filtreaza liber ureea la nivel glomerular, iar apoi este atat reabsorbiti cat si secretata. Deoarece la nivel tubular reabsorbtia depaseste secretia, cantitatea de uree eliminata in urind este mai mica decat cea filtrata. In exemplul prezen- tat in Figura 36-14 (uxul urinar mediu) rinichiul excreta aproximativ 40% din urina filtrata. Sediul principal al reab- sorbfiei ureei este reprezentat de tubul proximal si ductul colector medular, iar sediul principal pentru secretie este la nivelul segmentului subtire al ansei Henle. In prima parte a tubului proximal (vezi Fig. 36-18), urea se giseste in lumenul nefronal la aceeasi concentratie ca $i in plasma. Totusi, reabsorbtia apei tinde si creasca concentratia ureei in lumen ceea ce generea7a un gradient transepitelial care favorizeazi reabsorbtia ureei prin tune atat pe cale transcelulara cat si paracelular. In plus, unele i de uree sunt reabsorbite prin solvent drag (vez 467) la nivelul jonctiunilor stranse intercelulare. Cu cat este mai mare rata de reabsorbtie a fluidelor la nivelul tubului proximal cu atat este mai mare gi reabsorbtia de uree | acest nivel, prin difuziune si solvent drag. Lanivelul segmentelor nefronale distale permeabile entra uree, aceasta se deplaseaza transepitelial prin diftziun. tati de transportorii de uree (UT). €) N36-1 Gena SI codifici nu doar transportorul UT-A2 ci gi variantee si UT-A3, Reprezentantul tipic al familiei UT, UT-A proteins membranari integral glicozilati, de 35 kDa {uit probabil din 10 segmente transmembranare. UI de asemenea 10 segmente transmembranare. Omolog ctian are trei monomer, fiecare continand un por de porii dispusi triunghiular. UT-A1 este o proteina de cui 20 de segmente transmembranare. UT-Al este UT-A3 legat printr-o bucla intracelulara de UT-A2 In nefronii juxtamedulari, pe misuri ce fluidul « boar in segmentul subtire descendent al ansei Henle (SS ») spe virful ansei, concentrafia ureei este mai mare in) ‘erst tiul medular fata de lumen (vezi pag. 811-815). De \, por tiunea profunda a SSD secretd urce prin difuziune | litt (veri Fig. 36-10) mediata de transportorul de ure T-A2 Pe masura ce fluidul tubular incepe si urce in seg .entul subire ascendent al ansei Henle (SSA), celulele » bulaee continua si secrete uree in lumen, probabil tot prin ‘iw tune faciltata (veri Fig. 36-1) Pentru nefronii superficial, este localizat le mag nea interni a medularei externe. Aici concentratia see in ‘medial interstitial este mai mare decit concentratia cestia in lumen datorita vaselor recta care transport w» ea din medulara interna. Deoarece celulele SSD ale acestor stron par si aibi UT-A2 pe toati lungimea segmental, westet secretd uree. Rezulta ci atit nefronii superficial csi ce juxtamedulari contribuie a secretia ureei, cresci ase cantitatea de uree ce ajunge colectoare « tical la aproximativ 110% din sarc In final, tubii colecto reabsorb uree pe cale transcelula de difuziune facilitata la nivel apical si bazolateral (\e74 36-LE), Transportorii UT-AI participa la transportul tee nivelul membranei apicale a celulelor TCM in timp c> UP-AS mediaz4 probabil transportul ureei la nivelul_ mevnbranel bazolaterale. Hormonul antidiuretic (ADH), cunoscut si vasopresin, actioneaza prin intermediul AMPc (vezi 8.57) stimulind expresia UT-AL si UT-A3 la nivelul menibrane rem) tapeefron juxtamedular efron superficial Figura3641Procesarea ureila nivel renal in, se presupune un flux urinar ‘normal si deci o excretiea ure de 40% cin sarcina frat, Casetelegalbene humerotate indica fractunea din sarcina frat care se reabsoarbe la nivelu| Aiferitelor seqmente nefronae. SSA go parte din SSD in nefroni juxtamodu lari secret uree. Casetele veri indicd fractunea din sarcna fitrata ramesd in lumen la aiferite nivel. Valorie sunt aproximative, TCP, tub contort proxi- ‘mal; TOP, tub crept proximal Vasa recta B TUB PROXIMAL © SEGMENT SUBTIRE DESCENDENT AL ANSEI HENLE (SSD) Difuziune D SEGMENT SUBTIRE ASCENDENT AL ANSEI HENLE (SSA) E TUB COLECTOR DIN MEDULARA INTERNA Lumen Spat tubular interstitial(Flux urinar Hpic (ws/zi) Urea exeretata (rmol/min) 6 excretat din sarcina ftraté Flux urinar Figura362 Excrejiauresi versus fxul urnar P....concentatiaplasmatic8| 2 uree. (Dups Austin JH, Stillman E, Van Slyke DD: Factors governing the excretion rate of urea. Biol Chem 46:9-112, 1921 Rolul ureei in mecanismele de concentrare a urinei este dis cutat incepand cu pagina 81. UT-BI si UT-B2, ambele codificate de gena SLCI4A1, sunt prezente in ramurile descendente ale vasa recta (vezi pag. 814), Excretia ureei creste cu cresterea fluxului urinar Deoarece transportul ureei depinde in primul rind de gradien- tul transepitelial de concentratie ale ureei, modificarile fuxului urinar afecteazi inevitabil acest transport (Fig. 36-2). La flux urinar redus, cind are loc la nivel tubular o reabsorbtie cons: derabili a apei si deci si a uree, rinichiul elimina doar ~1 din ureea filtrata (vezi Fig. 38 cazul unui flux trinar ridicat, rinichii pot excreta pana la 70% din ureea filtrata, ureei, Pe masura ce progresea7i o afectare renala declinul rate de filtrare glomerular (RFG) duce la sciderea fusului urinar si Ia retentia de uree cu cresterea in consecinga a BUN, In anumit context clinic, de exemplu in depletile volemice, in care fluxul urinar scade brusc (vezi Cadranul 40-1), excre: tia ureei scade disproportional fata de declinul RFG, Nivelele foarte crescute ale BUN care apar in acest caz pot reprezenta oconfirmare de laborator a depletiei volemice. Dependenta de flux a clearance-ului ureei contrasteazi cu clearance-u! pentru creatinina care asemenea clearance-ului de inulin’ (vezi p. 740), este aproape independent de fluxul urinar. In consecinta, la paciengii cu reducerea volumului circulant efectiv (vezi pp. 554-555), gi deci cu flux urinar redus, raportul plasmatic BUN [creatinina] este crescut fat de valorile normale de ~10 {ambele concentra in mg/d). GLUCOZA Tubul proximal reabsoarbe glucoza prin cotransportor electrogenic Na/glucoza la nivel apical si prin difuziune {acilitat la nivelul membranei bazolaterale Concentratia plasmatica a glucozei pe nemancate are valori normale intre 4 si'5 mM (70-100 mg/d; vezi pag. 1058) sieste reglata de citre insulina sia hormoni. Rinichiul fltreaza liber glucoza la nivel glomerular gi apoi o reabsoarbe astfelincat i turin nu apar normal decit cantiti La nivelul tubului proximal se reabsoarbe cam toata sarcina filtrata de glucozi, majoritatea de-a lungul primet treini a acestui segment. Segmentele distale reabsorb aproape tot cca ce a mai rimas. In tubul proximal concentratia lamin la a glucozei este initial egal cu concentratia plasmatica a ces teia, Deoarece in prima parte a acestui segment se reabs°-irbe glucoza, concentratia intraluminali a acesteia scade ruse Ia nivele mult inferioare celei din interstitiu. Corespun itor, eabsorbtia glucozei se desfisoara contragradient fine deci sustinut de mecanisme active. Reabsorbtia glucozei se realizeaz pe cale transce! lari glucoza se deplaseaza din lumen in celulele tubuluit pro. imal printe-un cotransport Na/glucoza si din citoplasma in inge prin difuziune facilitata (vezi Fig. 36-38, ©). La nivelul em. branei apicale, cotransportorii Na/glucoza (SGLTI, Si LT veri pag. 121-122) cupleaza deplasarea D-glucozei el tro rneutre (nu sia L-ghucozei) cu. cea a ionului de Na’. Flo: zina, extrasa din scoarfa radacinii unor pomi fractiferi (cire . mir tc.) inhiba SGLT, Pompa Na-K de la nivelutl membrane’ >a7o laterale mentine concentratia intracelulara a Na’ sub y lorie acesteia din fluidul tubular. Apare deci un gradient de N "care favorizeaza intrarea contragradient a glucozei in celule rans port activ secundar) si cresterea concentrafiei glucozei | cto plasma. @) N36-2 In prima parte a tubului proximal (segmentul portor de mare capacitate si mica afinitate numit \GLT2 (SLC3A2) mediaza captarea apicala a glucozei (vezi Fig. 0-5!) Acest cotransportorare o relatie stoichiometric Na’-glo_ zi de 1:1 sieste responsabil de 90% din reabsorbtia glucozei. ‘ecent au aparut inhibitori SGLT2 pentru tratamentul hiperg) “emici la pacientii cu diabet zaharat, @N363 In ultima arte « tubului proximal (segmentul $3), un transportor de ma afin: tate si mic& capacitate numit SGLTI (SLCSA1) este im ict in captarea apicala a glucozei (vezi Fig. 36-30). deoare: acest cotransportor are o relafie stoichiometrica Na’-glucoz. de 21 (si deci necesiti mai multé energie electrochimica p-atru 0 moleculi de glucoza) acesta poate genera un gradient de mult mai crescut la nivelul membrane apicale (vezi vt 5-20). Permeabilitatea paracelulara pentru glucoza ¢ minut progresiv de-a lungul tubului proximal ceea ce contr ie in continuare la capacitatea tubular de a mentine ridicat;“adien tul transepitelal al glucozei side a determina absenta cv itotal a glucozei in fluidul care paraseste tubul proximal ‘Odata intrata in celula, glucoza iese la nivelul mer borane bazolaterale prin intermediul unui transportor de gli -o28 ce apartine familiei GLUT (SLC2) (vezi pag, 114). Acey\ trans portori, distincti de SGLT sunt Na’-independenti sire: lizeazt 1) un trans transportul glucozei prin difuziune facilitata. Aseme i SGLT de la nivel apical si transportorii GLUT difera in s-gmen- tele initiale 5 finale ale tubului proximal, fiind repr-zental de GLUT? in prima parte (vezi Fig. 36-38) si de GLUT! in portiunea finala (vezi Fig, 36-30). In contrast cv SGLT transportorii GLUT de la nivelul membrane bazolaterale a 6 sensibilitate mult redusi la florizina, Excretia glucozei in urina are loc doar cand concentra\ia plasmaticd depaseste pragul Relatia dintre concentratia plasmatica a glucozei si rata de reabsorbjie a acesteia reprezinta curba de titrare a glucorsi.Figura 363. Procesarea glucoze la nivel renal. Casetele galbene indi fracfa din sarcina frat care se resb- soatbe in tubul proximal. Casetee vera ind fracia din sarcin fitrata care riméne in lumen la diferte nivelur Valorie sunt aproximative. TCP, tub contort proximal, TCD, tub contort distal Figura 36-44 prezinta modul in care rata de filtrare a gluco: 1ei (curba portocalie), excretia (curba verde) si reabsorbtia (curba rosie) variaza atunct cind concentratia plasmatica @ slucozei creste prin administrarea unei perfuzii intravenoase cuglucoza. Pe masurd ce creste concentratia plasmatica ~ la 0 RGF constanta ~ de la nivele normale la ~200 mg/dl, excretia shicozei rimane zero. Doar atunci cand se atinge valoarea Prag de ~200 mg/dl (~11mM) va aparea glucozi in urina. In 98% din acesti amin acizi pecale transcelulara,utilizand o larga varietate de transp tori pentru aminoacizi, unit dintre acestia avand o anumita pra punere a specificitatii de substrat (Tabelul 36-1). Lay velul ‘membranei apicale, aminoacizii intra in celule cu aj torul unor sisteme de cotransport impreuna cu joni de Na’ 1 de H’ saw/si cu ajutorul unor schimbatori de aminoaciz (veri Fig. 36-58), La nivelul membranei bazolaterale, ami oaci i ies din celule cu ajutorul schimbatorilor de ami: yacizi = dintre care unii sunt Na’ dependenti - si, de « eme nea, prin difuziune facilitata (veri pag. 114). In mod p tic Jar, la nivelul portiunii finale a tubului proximal si in seme tele nefronale ,postproximale” unde aminoacizii concentratie redusi in lumen, SLC38A3 mediaza c: area Na® dependenta aaminoacizilorla nivelul membrane’ col terale, Acest proces este important pentru nutritia cel. ata pentru metabolism. De exemplu, in celulele tubului prima SLC38A3 capteaza glutamina, precursor al sintezei N’ sia gluconeogenezei (vezi pag. 829-831 gi Fig. 39-54). Pentru ca un aminoacid si traverseze epiteliul | ula, acesta trebuie si stribata atét membrana apicala ci. si cea bazolaterala (veri Tabelul 36-1). De exemplu, glut-matul intra in celule la nivelul membranet apicale via S! CLA Acest transportor preia simultan Na’ si H’ la schim) cu K (vezi Fig, 36-58). Intracelular glutamatul poate fi met: liza laalfa-cetoglutarat (a-KG) in procesul de sintezaia N’ ; side gluconeogeneza sau poate si iasa din celula la nivel) men branei bazolaterale probabil cu ajutorul SLCLA4 sau. CIAS. Lizina si arginina care sunt incarcate electric pozitiy raver seazi membrana apicala la schimb cu aminoacizi uti, migcarea fiind mediati de transportorii heteroc merici SLC7A9/SLC3AL, Acest proces este coordonat de oltajul negativ intracelular side o concentratie relativ crescu intra celular a aminoacizilor neutrii. Lizina si arginina \-s apoi prin membrana bazolaterala pe calea transportoru! eee troneutru heterodimeric SLC7A7/SLC3A2 care preis simul: tan Na’ si un aminoacid neutru, Aminoacizii neut i alti decat prolina traverseaza membrana apical coordonat de Na’, si ies la nivelul membranei bazolat-rale pe calea transportorului heterodimeric SLC7A8/SLC3 \2 care schimba aminoacizi neutrii, Aminoacizit neutrii ar matic de tipul tirozinei pot iesi din celule prin difuziun: facil tat mediata de SLC16A10. Prolina intra prin me:nbrana apicala impreuna cu H via SLC36A si iese prin me-nbrant bazolaterala pe calea schimbatorului de aminoaciz\ neutri SLC7A8/SLC3A2. Deoarece acelasi carrier poate si reabsoarba amnoacis similari structural, in prezenfa unor aminoacizi inrudii aparePro sau Gly sau Ala Figura 36-5 Procesarea aminoacaior ls nivel tena in Ay casetele galbene indics fractia din sarcina ftrats ‘eabsorbitd la nivel tubului proximal. Casetee veri indie’ facta din sarcina frat care réméne in lumen la iferitenivele. Valorie sunt aproximative, Pentru B, numele alematve ale proteinelor pent clasficerea SLC a transportoior de eminoacia se regdsesc in coloana a dous a Tabelulii 36-1. AA, aminoacid; TCR, ub contort proximal; TOP, tub drept proximal TABELUL 36-1 Transportorii de aminoacizi* A. Captare la nivelul membranei apical NUME GENK sca Heterodimer: stc7ag sicsar Stosar4 suosarg stosarg S108a15 sics4z0 sicaear sica6az ce oe Sad (Sistem Xic) EAATS, EAACI ‘Aminoacizi anionici (sau acidici) Cotransports 2 Na’ si 1 H* (Glu si Asp) intacelular, la schimb cu 1 K* ‘care iese din cola (captare electrogenica a sarcnilor net +) (Sistem b>) ‘Aminoacizi cationic (cum er fi Schimburi de aminoacizi neutr bear ei bazic)(Lys* sau Arg’) sau (captare elactrogenicd a BAT Cys (Cys-S-S-Cys) Sarcinilor + cdnd substratul este Lys" sau Arg’) (Sistem 8") ‘Aminoacizi neuti sicationici _Cotransporta 2 Na* si 1 Ct ara (Sistem Gly) xr2 oy Cotransport cu Na” gi Ct (Sistem 8) Aminoacizi neutri (nu Pro) ___Cotransport cu Na? Bart inclusiv aminoacii aromatici (NU CI’) Barz (Phe, Tp. Tyr) (Sistem IMINO) SIT. xT3, Pro, imino acizi Cotransportd 2 Na” §i1 CI PATI, LYAAT! Pro, Ala, Gly, GABA Cotransport cu H* PAT? Pro, Gly, Ala, hydroxyproline Cotransport cu H" ns i intestn subtie, creier Rinichi - cistinurie Intestin subtire Finichi Rinichi - bosla Hartnup Richi, creier Rinich,intestin subtire, creer Intestin subtie, colon, rinichi, creier Rinichi,inima, plaman Continua716 TABELUL 36-1 Transportorii de aminoaci SSECTIUNEA AVFA © Sistemulurnar cont. B, lesirea la nivelul membranei bazolaterale (Uc Te (Sistem GLY) Gly (de asemenea SLOSAS GuyT2 N-methyiglycina, sareozina) siceas cut! (Sistem y") ‘Aminoacii cationici (bazici) SLC7AL CATA Heterodimer: (Sistem y'L) SLCZAS yLar2 ‘Aminoaciai cationici (bazici) ‘SLC3A2 Fhe (Arg*, Lys*, omitina’) Heterodimer: (Sistem y'L) SUC7A7 yuan ‘Aminoacizi cationici (bazici) Sucsa2 4F2he (Arg’, Lys" ornitina’) Heterodimer: (Sistem L) Aminoacizi neutr SLO7AB Lar2 SLC342 4F2he sucr6aIo ——_TATI(MCTIO) ‘Aminoaciai aramatici (Phe, Tp, Ty) (Sistem A) Gin, Ala, Asn, Cys, His, Ser SLC3BAL,2, 4 SNATI,2,4 . Captare nutritional la nivelul membran« azolaterale Mien Cotransport Na* $i Cl ‘Nici una (difuziune facitat) ‘Schimburi cu aminoacizi neutri extracelulari plus Na* ‘Schimburi cu aminoacizi neutri ‘extracelulari plus Na* ‘Schimburi cu aminoacizi neutri extracelular Nici una (difuziune facta) Cotransport cu Na* eed CCotransporta Na* intracelular la schimb cu H" care iese ‘Schimburi cu aminoacizi neuti ‘extracelulari; Na* dependent (eons ‘Aminoacil anionic (sau acidici) Cotransports 2 Na’ si1H intracelular, fa schimb cu 1 K care iese din celula (captare ers Intestin subjire Ubicuitar (nu in fiat), epiteliul bazolateral Rinichi Rinichi,intestin subjire Finichi Rinichi Intestin subtire fens Rinichi Rinichi Intestin subtir fens CCreier (astrocite), cat CCreier (astrocit), ini muschi scheletic testin subjiro CS (Sistem N) sicsaas——SNAT3 Gin, Asn, His, (Sistem ASC) ‘suctAd ASCTI Ala, Ser, Cys, Thr SLCIAS ascr2 D. Captare de cétre alte fesuturi (Oe Sn ‘sucrag EAAT2, GIT ‘SLCTA3 EAATI, GLAST (Glu si Asp) sucras EAATA SLCIA7 EATS. SLO6AI att GABA (de asemenea betaina, sucéant GATS fralanina, taurina) sicear GTI Siceara —«GAT2 {Stem desemneazé o claiicae storied bazata pe caractrsiciefunctionale in eptoil ntact, celle intace, sau membrane vescuare GABA, acd gama-amincbutirc fenomenul de, inhibitie competitiva. Acest efect explici de ce uni aminoacizi (de ex. glicina, histidina, L-metilhistidina, taurina) nu sunt total reabsorbiti la nivel tubular chiar daca ‘nu exista nici un fel de defecte la nivelul moleculelor transpor- toare. Fenomenul de competitie poate si apara si in cazul paci- entilor cu hiperargininemie (Iabelul 36-2 i Cadranul 36-1). Competitia aparenta intre moleculele transportate apare atunci cind acestea competitioneaz’ pentru aceeasi sursa de energie. Deoarece captarea apicala a multor solviti anor- ganici (fosfat, sulfat) depinde de gradientul electrochimic al Na, cresterea activitatii unui transportor poate duce la ince- tinirea altuia. De exemplu, glucoza captata prin cotransport electrogenic’ a sarcinilor net +) Creier(cerebe!) Retina CCreier (neuroni GABA CCreier (neuron GABA rinichi Rinich, creier Creer (plenuri corcide retina, fica, rinichi CCotransport Na* si CI 1 unor electrogenic Na/glucoza poate compromitereabsor’ «nor aminoacizi din doua motive: (1) cresterea concent [Na’] scade gradientul chimic de Na” utlizat de alti ts nspor tori si (2) transportul net de sarcini pozitive intracelu! depo larizeaza membrana apicala si deci reduce gradientul lectric cateva exceptii cinetica aminoacizilor reabs:rbiti ° reproduce pe cea a glucozei: curba de titrare prezint’ satu fie si transport maximal (1). In contrast cu glucozs. pentru care valoarea T, este relativ crescutd, pentru aminosciti s¢ intilnese valori joase ale T,. In consecinta, atunci cind apr cresteri ale nivelurilor plasmatice ale aminoacizilor,rinichial malice excretd aminoacizi in urina, limitand astfel nivelele plabs CCAPTOLUL 36 + ‘anspor! ue, gluco ost calcu, magne i= sohilr ganic ‘TABELUL 36-2 Tipuri de iperaminoacidurie BOALA HHipereminoaciduria —Hiperargininemie Ag " prerenalé (,vertiow) 8 Competitie fect secundar al bys hiperargininemic Ornitina E ‘Aminoaciduria renal Aminoaciduria anionics Boala Hartnup (aminoaciduria neutr) “ Cisteinuia(eminoaciduria eationica) inetars Cisteina (Cys-S-5-Cys) si ‘aminoaci cationici ine m7 Ceo Concentra plasmatice crescute gi deci sercinafraté crescut care depageste Tr. Sarcne fitratS crescuté a unui aminoacid (ex. Arginina) inhib reabsorbjia altua, ‘ambi find transportafi de SLCTA9 (0 AT)/SLC2AI (BAT) Defect al SLCIAI (EAATS); boald ‘autozomal recesiva Defect al SLCBAI9 (8°AT!); boals autozomal recesiva Defect al SLC7AS (b'°AT) seu SLC3AT (fBAT); boald autozomal recesi (ex: enilalanina) Intolerant la proteinelizinuricd Lys Defect al SLC7A7 (y'LAT!) sau SLCA2 (aminoaciduria cationicd) Arg (4F2hc); boald autozomal recesiva D. Distunctie Sindrom Fanconi Tol! aminoacizt Condit metabolice, mune sau toxice generalizata a tubulu (inndscute sau dobandite) care afecteaza proximal functiacelulelor tubulu proximal CADRANUL 36-1 Hiperaminoaciduriile n~ ‘general o crestere a excrejei renale a unui aminoacid (hipe> raminoaciduria) poate si aib’ loc atunci cand concentratia plasmaticd este crescuta datorta unor aterri metabolice severe sau cind reabsorbtia carier-mediati a aminoaciilor scade anormal. sraminoaciduria prerenala (ex. defect situat inainte sectiunea A), 0 boald inna cuta in care defectul metabolic duce la o crestere a argininei plas- matice care va duce la cresterea sarcini fitrate pent arginind. Cu toate c& reabsorbtia argininei este crescuta, sarcina firaté dep- este T,. gi excreta renala creste, Competitia Deoarece acelasitransportor(transportorul heterodimeric SLC7AS/ SLC3AIin Tabeiul 35-1) care transport arginina la nivelul membra- nei apicald transport de asemenea si lizina si omitina, competitia din partea argininei scade reabsorbja celorlalti do! aminoaci (vezi 7 2, sectiunea 8). Ca rezutat, excrelia urinaré a liznel si mitine! vor fi crescute. Deoarece productia metabolic de lzina si Omnitina nu se modific8, concentratia plasmaticé @ acestor am oaciai este scazutd In mod uzual, in contrast cu concentratia pas matic a arginine Aminoaciduria renal ‘Aminoaciduria renal este rezultatul unui defect recesiv autozomal altransportorului de aminoacid (vezi ,sectiunea C) care va duce i Ia afectarea absorbtiei in tractul gastrointestinal (vezi Codranul 45-2). Tn boala Hartnup, transportorul apical defect (SLCBAI9) proceseazs normal aminoaciai nutri (ex. alanina, serina),inclusiv eminoacizi cu structurd inelaré (ex, ferilalanina, triptotan, serina). In eisteinurie, este afectat rensportorul apical heterodimeric SLC7A9/SLC3AI care transparta cisteina (Cys-S-S- Cys) si aminoacizi cationic (cum er fi arginina,lzina, omnitina). O crestere a sarcinfitrate a unuia dint acesti aminoacizi duce la 0 crestere a excretieltuturor celorali Nefroltiaza poate fi o conse- cinta a cresteii excretieicisteine,siab solubila. Probabil cea mai severd hiperaminoacidurie renala este intole- ranfa la proteine lisinuric& (LPI), rezultata din reabsorbtis redusd Pentru lizina si arginina. Concentatiaplasmatica redusd arginine! afecteaza ciclul ureogenetc si detoxifirea amaniacului(hiperamo- niemia), Alte caracterstci includ proteinoza alveolaré (cauzatoare cde moarte), hepatosplenomegala si in cazuri severe, deteriorare ‘mentala. Tansportorul defect de la nivelul membranei bazolaterale (transportorul heterodimeric SLC7A7/SLC3A2) mediaz normal iesirea arginine 5 lize in snge la schimb cu preluarea in celula a No" sia aminoacizilor neutri Disfunc ia generalizat a tubului proximal ‘Sindromul Fanconi (vezi Tabelul 36-2, sectiunea D), care poate fi innascut sau dobandit, este caracterizat de o pierdere genevalizats 2 functie tubului proximal. Ca rezultat, uni sol ~ in plus fat de aminoacizi ~ apar in mod inadecvat in urind: protene fitrate cu greutate moleculard micd, glucoza, HCO; $i fostatul Un cotransportor coordonat de H” preia oligopeptide la nivelul membranei apicale, iar mecanisme de endocitoza intervin in preluarea proteinelor sia altor molecule organice Gigopeptidele Tubul proximal reabsoarbe ~99% din oli gopeptidele filtrate (iy. 36-61). Segmentele de dincolo de tubul proximal contribuie putin la transportul peptidelor. Unele peptidaze sunt prezente la nivelul fefei externe a ‘membranei in perie a celulelor tubului proximal (vezi Fg, 86-68), la fel cum se gasesc si la nivelul intestinului subtire (veai p. 922). Enzimele de la nivelul marginii in perie (de x, y-glutamiltransferaza, aminopeptidaze, endopeptidaze si dipeptidaze) hidrolizeaza. multe peptide, inclusiv angioten- a II (vezi pag. 8.1), eliberdnd astfel in lumenul tubular oligopeptide si aminoacizi. Celulele tubulare reabsorb ami- oacizit liberi rezultati aga cum a fost descris in sectiunea anterioari. Celulele absorb de asemenea oligopeptidele rezul- tate (cu doua pind la cinci reziduuri de aminoacizi) - la fel ca si alte peptide (ex. carnozina) care sunt rezistente la enzi- mele marginii in perie — folosind un cotransportor apical H/TTB SECTWNEAAVHA Sstomuluinar A PROCESAREA OLIGOPEPTIDELOR DE-A LUNGUL NEFRONULUI TeP. L-Top (A), Carnozina B_TUBUL PROXIMAL: OLIGOPEPTIDELE Spatiu inter: ial Peptid AE tactile Figura 36.6 Procesarea aligopeptidelr fe nivel renal in Ay diferite nivele Valorie sunt apreximative. TCP, tub con reabsorbité la nivell tubulu: proximal Cas oligopeptide PepT1 (SLCI5A1) si PepT2 (SLCI5A2; veri pag 123). PepT1 este un sistem de transport de mica afinitate si ‘mare capacitate din porfiunea initiala a tubului proximal, ir PepT2 este un transportor de mare afinitate si mica capacitate localizat la nivelul portiunii finale a tubului proximal - distri- butie analoga cu cea a SGLT2 si SGLTI (vezi pag. 121-122). ‘Odati intrate in celule oligopeptidele vor fi hidrolizate de citre peptidazele citosolice; aceasta cale este implicata in degradarea neurotensinei si bradikininei. Nu exista o dis tinctie clara intre oligopeptidele integral digerate in celule si cele preluate din lumen via PepT. Probabil oligopeptidele care sunt mai rezistente la peptidaze sunt cel mai probabil transportate intracelular via PepT. Proteinele In ciuda barierei filtrante glomerulare (vezi pag, 16) care previne in general filtrarea unor mari cantitati de proteine, aceasta restrictie este incompleta (vezi pag. 741 743), De exemplu, concentratia albuminelor in fitratul glo merular este extrem de redusa (4 pana la 20 mg/l), doar 0.01% pana la 0,05% din concentratia plasmatici a albuminelor. Cu toate acestea, la 0 RFG de 180 W/zi, cantitatea de albumine filtrata este de 0,7 pana la 36 g/zi. In contrast, exeretia urinara a albuminelor este in mod normal de doar ~30mg/zi. Deci tubulii reabsorb undeva intre 96% si 99% din albuminele fil- trate (Fig. 36-7A). In plus fata de albumine, la nivelul tubilor se reabsorb extensiv proteinele cu greutate moleculara mica ce sunt filtrate relativ liber (de ex. lizozim, lanjuri uyoare ale imunoglobulinelor, si B:-microglobulina), peptide cu grupari SH- (de ex. insulina) alti hormoni peptidici (de ex. hormo- nul paratiroidian [PTH], peptidul atrial natriuretic [ANP] si glucagonul). De aceea nu este deloc surprinzator faptul ca atele galbene indic8 fractia din sarcinafitrata ia din sarcina fitrata care ramane in lumen fa proximal, TOP, tub drept proximal afectarile tubulare pot duce la cresterea proteinuriei c! iar yi in absenja leziunilor glomerulare. Celulele tubului proximal utilizeazi_mecanisn de endocitoza mediata de receptor (vezi pag. 412) pentrv «cab: sorbtia proteinelor sia polipeptidelor (vezi Fig. 30-78). rima tapi o reprezinta legarea de receptor la nivelul me sbra nei apicale (complexul receptor fiind compus din me; sind cubilina si amnionless), urmata de internalizarea in ve icule de endocitoz’ acoperite de clatrina, Factorii care in| rferi cu formarea si internalizarea veziculelor, cum at fi | hibi tori metabolici sau citocalazina B, inhibi aceasta abs. bj. Vericulele fuzioneaza apoi cu endozomii; aceasta fuziv ¢ are ca rezultat recircularea membranelor veziculare la 1 ivell membranei apicale si deplasarea continutului veziculs spre lizozomi. La nivelul lizozomilor, proteazele acide liger’ acest confinut in timp de minute pentru hormonii pet idii respectiv in ore sau chiar zile pentru alte proteine. In c: e din ‘urma celulele elibereaza produsiifinali ai procesului de liges tie, cu greutate moleculara mica, in principal aminoaci: prin intermediul membranei bazolaterale in circulatia per ‘ubw lara. Chiar daca in conditii normale tubul proximal real 2e021 ‘0 puternica reabsorbtie a proteinelor, mici subseturi pro ine evit’ lizozomii si se deplaseaza prin transcitoza j entra a fi eliberate la nivelul membranei bazolaterale. In plus fafa de calea de absorbtie si degradare de Iv nivel apical, rinichiul dispune de doua alte cai de degradare 3 pr teinelor. Prima ar putea fi importanta pentru tnele prteine bioactive, in mod particular pentru acelea care au re-epl0r exprimat la nivelul membranei bazolaterale (de ex. inst lina, ANP, AVP si PTH). Dupa transcitoza celulele t.bului proximal hidrolizeaz partial hormoni peptidici la niveltl‘A PROCESAREA PROTEINELOR DE-A LUNGUL NEFRONULUI Proteine (ex. albumine) Hormoni peptidici (ex. insulina) [CAPTOUUL 36 » Tonspor we cc ost al magne ‘Lumen tubular Jeon Sele ra 8 TUBUL PROXIMAL: PROTEINELE Interstitial ‘Aminoacizi Invaginare membrana ‘acoperité cu clatrine tubul proximal membranei_bazolaterale, Fragmentele peptidice rezultate reintra in circulajie unde sunt din nou disponibile pentru fitrarea glomerulara si procesare finala pe calea absorbtie/ degradare apical, A doua cale alternativa pentru degrada- rea proteinelor implici endocitoza mediati de receptor la nivelul celulelor endoteliale din vascularizatia renala si din siructurile glomerulare. Aceasta cale participa la catabolis mul peptidelor mici de tipul ANP. In concluzie, rinichiul joaca un rol major in metabolismul proteinelor mici si al hormonilor peptidici. Rata de extractie renal poate si fie suficient de mare pentru a contribu cu pind la 80% la clearance-ul metabolic total. Astfel, nu este deloc surprinzitor faptul ca in stadiul final al bolii renale pot si apara nivele crescute de glucagon, PTH, gastrin, ANP, In conditii fiziologice filtrarea glomerulara reprezinta etapa limitanta pentru indepartarea proteinelor cu greutate mole. cular joasi din circulatie ~ absorbtia tubulara la nivelul membranei apicale, hidroliza intracelulara si hidroliza peti ‘ubulari nu prezinta saturatie chiar in cazul unei mari vari atila sarcinii filtrate Dous sisteme separate de cotransportori apicali coordonati de Na" reabsorb monocarboxilatul si dicarboxilatul/ tricarboxilatul Concentratia combinata a carboxilatilor plasmatici este 1 pind la 3 mM, dintre care lactatul reprezinta cea mai mare Parte. Piruvatul si lactatul sunt produsi prin metabolizarea anaerobi a glucozei (vezi pag. 1174-1176). Dicarboxilatii si ‘ricarboxilatii includ intermediari ai ciclului eitrie (vezi pax 85). Deoarece acesti carboxilati sunt importanti pentra ‘metabolismul energetic, pierderea lor la nivel urinar ar putea Feprezenta 0 risipa. Normal tubul proximal reabsoarbe virtual toate aceste substante (Vig. 36-84). Totusi, carboxila- {ii pot si apara in urina cdnd nivelurile lor plasmatice sunt foarte ridicate. Excretia urinara poate si aibi loc cind sarci Oo Figura36-7_ Procesarea proteinelor I nivel renal. In A casetelegalbene indica racia din sercina fra eabsorbité la nivel tubului proximal. Casetoleverz indica fracia din sarcina feta care aman fn lumen la dferte nivele, Valorie sunt aproximative filtraté. de corpi cetonici (acetoacetat si B-hidroxibutirat) (vezi pag. 1185) produse in perioadele de infometare sau in diabetul zaharat depageste T, la nivelul tubului proximal, Dou’ grupuri de cotransportori Na® dependente transfer carboxilaii prin membrana apicala (vezi Fig. 36-88). Primul, SLCSA8 si SLC5A12 transporta monocarboxilati inclusiv lactat, piruvat, acetoacetat, B-hidroxibutirat. Cel de-al doilea, NaDCI (SLC13A2) transporta dicarboxilati si tricarboxilati cum ar fi a-KG, malat, succinat si citrat data intrati in celule monocarboxilatii vor iesi la nivelul membranei bazolaterale prin intermediul cotransportorului H’/monocarboxilat MCT2 (SLCI6A7). Deoarece monocar- boxilaii intra la nivelul membranei apicale cuplati cu Na’ gi apoi ies fa nivelul membranei bazolaterale cuplati cu H’, reabsorbtia monocarboxilatilor duce la acumularea Na” in celule sila cresterea pH-ului intracelular. Dicarboxilatiiesdin celulalanivel bazolateral prin interme- diul unor multipli schimbatori anioni organici ~ carboxilat; de exemplu transportorii de anioni organici OAT! (SLC22A6) si OAT3 (SLC22A8; vezi pag. 125). Acesti schimbatori pot si prezinte suprapuneri in ceea ce priveste specificitatea de sub- strat sau chiar in privinta transportului anionilor cu diferite valenfe. Mai mult, identitatea molecular’ si stoichiometrica a tunora dintre acesti transportori este necunoscuti. Tubu! proximal secreta PAH si o varietate de alti anioni organici Rinichiul proceseaza PAH la fel ca si multi alti anioni orga- nici (de ex. metaboliti ai unor compusi endogeni sau ai unor medicamente), atat prin filtrare, cit si prin secretie (Fig. 36-94), Anionul sintetic monovalent PAH (vezi pag 749) este oarecum neobisnuit prin faptul c& leaga de proteinele plasmatice, mai ales de albumine. Deci, doar 10% din PAH este disponibil pentru filtrare. Considerand © fractie de filtrare (vezi p. 746) de 20%, doar 80% x 20%, adici 16%, din continutul arterial de PAH se va regisi la780 SECTIUNEA AVEA * Sistemul urinar A PROCESAREA CARBOXILATILOR DE-A B TUBUL PROXIMAL LUNGUL NEFRONULUI Lumen tubular ‘Spajiv interstitial Nate Monocarboxilat Dicarboxilat Nat Tricarboxilat™® Fipua 26 Procesarea_ renal. 2 monocarbolati, earboxltuki si carboxatat @) W36-18 In A, cael gale Indic acie dn srcns ita resbsorbi a nivel tubu prximal Case vera indica facha cn atone fats care rndne in ran la Gert rvel lol suk sprontatve TCP. ub cont. proximal TDP. wb dept proxmal A PROCESAREA PAH DE-A LUNGUL, B TUBUL PROXIMAL PORTIUNEA FINALA (S3) NEFRONULUI aid interstitial Lumen tubular ‘OATI sau ‘oar Faure 369. Frocesarea PAN la nivel renal, @) NB6-18 In A, coset rope inc facia dn sari fiat Secrets le nivel tubular prorimel Cesc ver inde tralia dn sarc fiat care réméne tn lumen a Siete svelestnci cdnd concerti plasmatic 2 PAH est redusd(cl2 mg/l) Valorie sunt aproximatve. “Tp, contr proral TOR uo rept proxCAPTOLUL6 + Tansportul vee, gucnze, statu calcul, magne 2 sohior ogni nivelul spatiului Bowman. Cu toate acestea, la concentra plasmatice reduse ale PAH rinichiul excreta in urind aproape {ot (90%) din PAH care intra in arterele renale, deci can- titafi foarte mici de PAH rman la nivelul venelor renale. Deoarece rinichiul elimina aproape complet PAH sanguin Ja un singur pasaj, PAH este util pentru masurarea fluxului plasmatic renal (veri pag. 749-750). Nefronul secreti PAH in principal in portiunea finala a tubului proximal (segmentul 83) pe cale transcelulara, impo- triva unui considerabil gradient electrochimic, Preluarea PAH Janivelul membranei bazolaterale are loc cu ajutorul transpor- torului de mare afinitate OAT (SLC22A6) si al transportoru- Jui de mica afinitate OATS (SLC22A8), controlati de gradientul deiesiteal a-KG, €) N36 care este un dicarboxilat (vezi Fig, 36-98). Aceasta captare a PAH este un exemplu de transport activ terfiar deoarece cotransportorul Na/dicarboxilat de la nivel bazolateral NaDC3 (SLCI3A3) ~ care realizeaza un transport activ secundar ~ creste nivelele intracelulare de KG, credind astfel un gradient de iesire a o-KG. NaDC3 transporta trei ioni de Na’ si un dicarboxilat intracelula. in final pompa Na-K de la nivel bazolateral ~ care realizeaza un transport activ primar ~ restabileste gradientul de Na’ utilizat pentru a controla acumularea de o-KG. Etapa apical a secretiei PAH se realizeaza probabil pe calea schimbatorilor pentru anioni luminali, difuziune elec- trogenica facilitata controlata de potentialul electronegativ de pe fata interna a membranei celulare (de ex. via OATv1) sau si printr-un transportor ABC (de ex. MRP4). Unele medicamente anionice (de ex. probenecid) care competitio: neaza cu PAH la nivelul schimbatorului PAH-anion localizat fie la nivel bazolateral fie la nivel apical, inhibi secretia PAH din singe in lumen. Portiunea finala a tubului proximal secreta pe lingt PAH 6 larga varietate de anioni organici. Aceasta gama de anioni include (Tabelul 36-3): (1) anioni endogeni cum ar fi oxalatul si sirurile biliare; (2) anioni exogeni cum ar fi penicilina gi furosemidul; (3) molecule neincarcate electric conjugate cu grupiri anionice cum ar fi sulfatul si glucuronatul (veri pag. 955-956). Tubul proximal secreta acesti anioni in lumen utilizand schimbatori localizati bazolateral si apical si care sunt similari cut cei implicati in secretia de PAH (veri Fig. 36-98), La nivelul membranei apicale se pare ci anioni se secret’ la schimb cu Cr’, urat, sau OH Secrefia de PAH este un exemplu de mecanism limitat de T,, Asa cum reabsorbtia glucozei cunoaste o saturare la nivelul T,, pe masura ce creste glicemia, secretia PAH (Fig. 36-104, curba rosie) va prezenta saturatie daca nivelele plasmatice ale PAH sunt suficient de mari. Incepand de la o valoare redus initala,crestere tratiei plasmatice a PAH determina o restere a excretiei (curba verde) mult mai rapida decat crey terea filtririi (Curba portocalie), Scizind camtitatea filtrata din cantitatea excretata vom observa ci initial rata secretiei PAH reste rapid odata cu cresterea concentratiei plasmatice @PAH. Totusi, cind concentratia plasmatica a PAH se apropie de ~20 mg/dl, cantitatea de PAH secretat atinge un platou ipicla 60-80 mg/min, indicind saturarea mecanismelor de secret, Dupa ce concentratia plasmatica a PAH este suficient de Mare pentru a se atinge Ty, cresteri ulterioare ale PAH 781 TABELUL 36-3 Anionii sicationii organici secretafi in porfiunea finala a tubului proximal Endoger ‘AMP si GMPC ‘Adrenalina Aceticolina Colina Dopemina Histamina ‘Acizigrasi cu lant Serotonina scurt Tiamina Prostaglandine (ex. Guaniina PGE2) CCeatinina (fon bipolar) Urat Creatinina (ion bipolar) Anioni organic ‘uremicit Bxogeni Acetazolamida Atropine Cloratiazida Chinina Furosemia Amiloris PAH Cimetidina Penicilina G N-metilicotinamida Probenecid Morfina Zaharina Paraquat Saliciiat Procainamide Indometacin Tetractilamoniu Clorpromazina Conjugati Conjugeti (endogeni si slucuronag exogeni) CConjugati lutation’ Conjugati suft’ “Anni organic al hipurat-ike care interfer cu transporul PAH Vez pagin 850, plasmatic duc la cresterea excretiel urinare dar acest fenomen are loc ca 0 consecinta a cresterii sarcinii filtrate si nu prin cresterea secretiei tubulare, La aceste nivele plasmatice ridi- cate ale PAH rinichiul nu mai este capabil si inlature PAH din snge la o singura trecere prin rinichi si deci nu mai este posibili utilizarea parametrilor PAH pentru estimarea fluxu- lui plasmatic renal. La concentratii plasmatice reduse (<12, mg/dL), extractia PAH din plasma este aproape completa (-90%), ceea ce sta Ia baza utilizarii clearance-ului PAH pentru aprecierea fluxului plasmatic renal Sa ne reamintim ca pe masura ce glicemia creste, clearan- -ul pentru glucozzi creste si se apropie de valorile clearan- ce-ului pentru inulina (vezi Fig. 36-48). In contrast, clearance-ul PAH (vezi Fig. 36-108, curba rosie) scade cu «resterea concentratiei plasmatice a PAH si se apropie astfel de clearance-ul inulinei (curba_portocalie). Motivul este faptul ca pe masura ce creste PAH plasmatic, fractiunea de PAH secretata reprezinta o tot mai mica parte din PAH care este excretat in urina, Tubul proximal reabsoarbe si secreta urat Uratul, un anion monovalent reprezinta produsul final al catabolismului purinelor (Fig. 36-114). Concentratia plas- maticd de urat este normal intre 3 si 7 mgidl si creste in guti, Glomeruliifiltreaza uratul iar apoi, la nivelul tubului proximal acesta este atat reabsorbit cat si secretat (vezi Fig,B CLEARANCE DE PAH. 180 wo] 700 140 120 500 Sarcina 100 Clearance fitrata, PAH excretia sau gg (oni/min) secretia (mg/min) 300 60 40 20 100 ° ° 0 2% 4 6 a 100 o 0 0 6 0 10 Concentratia plasmatica a PAH (mg/dl) Concentratia plasmatica a PAH, (mg/dl) Figura 3640 Efectl cresterii concentratieplasmatice a PAH asupra excretiel si clearance-ului PAH. In A, Ty reprezints transportul maximal de reabsorbie. ‘A ACIDUL URIC $1 URATUL pK, = 575 # ‘Acid uric ‘Anion urat B_ PROCESAREA URATULUI DE-A LUNGUL, NEFRONULUI TOP Pea rs (© TUBUL PROXIMAL: TRANSPORTUL URATULUI Urat oar4 (Suczzan) _ Una (suceas) Urat Urat ‘oario (SLczzar3) —, Neti (sucv~an | | /eisz2n6) NPT (sicr7aa) ~) ara (acca) BCRP (aace2) — Lumen tubular Spatiu interstitial Figura 36-1. Procesarea uatullarivel renal. In B, casetele galbene indicd reab sorbfia in timp ce sageata rosie indica secretia. Casetele vera indicd facta di sarcina fitrata care ramane in umen la difeite nivel. Valorie sunt aproximative. , portunes superioar a celuleiiustreaza transportoi implica in reabsori Lratul, iar porns inferioardilustreaza mecanismele de transport implicate i° secrets uratului DC dicarboxlat; MC, monocatbosiat; TCP, tub contort proxi TOP, tub drept proximal‘A PROCESAREA CATIONILOR ORGANICI DE-A LUNGUL NEFRONULUL Lumen tubular caren cu ‘ub Tub colector din — medulara intern’ 36-118). Reabsorbtia este cea mai importanta cale de trans. port la nivelul rinichiului uman care in conditii normale excreti doar ~10% din uratul filtrat. Reabsorbtia Tubul proximal reabsoarbe urat ait pe cale Paracelulara prin difuziune pasiva cit si pe cale transcelulara a implicarea unui transport activ (vezi Fig. 36-11C, portiu- nea superioara), Contributia mecanismului paracelular poate sidevina importanta in depletile volumului extracelular care pot si duci la o crestere compensatorie a reabsorbtieiflui- delor in tubul proximal, Cresterea concentratiei plasmatice 2 uratului care apare ca rezultat poate contribui la cresterea reabsorbtiei paracelulare gi in acest fella reducerea excretiei nete de urat si cresterea concentrate’ uratului plasmatic: Calea transcelulara implied o etapa activa de captare la hivel apical, mediata de trei transportori diferiti, URAT1 (SLC22A12; vezi pag. 125) schimba uratul luminal cu mono- carboxilayiintracelulari, in timp ce OAT4 (SLC22A11) si OAT10 (SLC22A13; vezi pag. 125) sunt ambii schimbatori luat/dicarboxilati. @)N36-7 Odati intrat in celula, uratul iese Ia nivelul membranei bazolaterale prin difuziune fac {ald pe calea unui transportor voltaj-dependent URATV1 (SLc2aA9), Agentii uricozurici cum ar fi probenecidul, saliclatul si alte medicamente anti-inflamatoare inhibi URATI si deci crese excretia de urat, probenecidul fiind utiliza de altel in ‘ratamentul gutei. Seeretia Celulele tubului proximal sunt capabile sa secrete rat. Etapa bazolaterala a secretiei de urat (vezi Fig. 36-11C, Portiunea inferioara) are loc prin intermediul schimbarit & acizi organici pe calea OAT! $i OAT (care mediaza si B_ PORTIUNEA FINALA A TUBULUI PROXIMAL (S3) Figura 961 Procesarea cationlor organic la nivel rena in A, sageata rosie indica secreia, Casetele vera indie’ fractia din sarina fata care rimane in lumen la diferte nivele. alone sunt aproximative. CO, cation organic; TCP. contort proximal captarea bazolaterala a PAH; veri Fig. 36-98) cu dicarboxilati intracelulari cum ar fi a-KG. Dupa ce intra in celula uratul iese prin membrana apicala prin intermediul a doi transpor- tori SLC, NPT! (SLCI7A1) sitransportorul voltaj-dependent NPT4 (SLC17A3) precum si pe calea a doi transportori ABC (vezi Tabelul 5-6), MRP4 (ABCC4) si BCRP (ABCG2; veri Fig. 46-5D). In anumite condifii excretia renala @ uratului poate depasi cantitatea filtratd, ceea ce indica o secretie neta. Ultima portiune a tubului proximal secret mai mulfi cation organici Ultima portiune a tubului proximal (Fig. 36-12) este res onsabila de asemenea de secretia unei largi game de cationi “rganici, atat de origine endogena cat si exogeni (vezi Label 36-3). Unii dintre cei mai importanti cationi organici endogeni secretafi la acest nivel sunt neurotransmititorii monoaminici (de ex. dopamina, adrenalina, noradrenalina, histamina; veri pag. 315) si creatinina, produsul de degradare a fosfocreati- nei. Rata de secretie a creatinel este modesta, creatina fiind utilizata pentru aprecierea RFG (vezi pag. 741), Cationii orga- nici de origine exogend secretat la acest nivel includ morfina, chinina si amiloridul (vezi pag. 758-759). La nivelul membrane bazolaterale, transportorul speci fic al cationilor organici OCT2 (SLC22A2; vezi pag. 115) mediaza captarea acestor substante (vezi Fig. 36-128) prin difuziune facilitata. Forta care guverneaza acest proces elec- trogenic este reprezentata de potentialul negativ din interi- orul celule La nivelul membranei apicale, schimbitorii cationi orga- nici ~ H MATEI (SLC47A1) si MATE2-K (SLC47A2) la fel ca si transportorul de tip ABC MDRI (ABCBI; veri Tabelul784 'SECTIUNER AVFA © Sstemal urnar 5-6) deplaseaza acesti cationi din celule in lumen (vezi Fig. 36-128), Energia necesara evacuaii extracelulare a catio- nilor organici prin intermediul transportorilor MATE este reprezentata de gradientul electrochimic al H* de la nivelul membranei apicale. Deoarece schimbatorul Na-H de la nivel apical (un transportor activ secundar) este responsabil de realizarea acestui gradient de H’, schimbatorii cationi-H constituie un exemplu de transport activ terfiar. Difuziunea nonionicd a acizilor neutrii slabi sia bazelor slabe prin epiteliul tubular explicd de ce eliminarea acestora este dependenta de pil Malti cationi si anioni sunt de fapt acizi sau baze slabe in echilibru cu specii neutre (vezi pag. 628-629), care in general difuzeaza transmembranar mult mai rapid decit cationul sau anionul corespondent. Difuziunea este mai rapida deoarece speciile neutre sunt mult mai solubile in stratul bilipidie al memibranei celulare in comparatie cu moleculele incarcate electric. @) N36-8 ModificareapH-ului luminal poate afecta substan- tial transportul componentelor unor sisteme tampon. De ‘A. DIFUZIA NONIONICA & UNUI ACID NEUTRU SLAB, Lumen tubular + = | Acid stab ) Lumen Spatiu tubuler © CLEARANCE-UL UNUI ACID NEUTRU SLAB $1, BAZEI CONJUGATE Castine 19 RFC 5 6 7 pH urinar SS interstitial exemplu,acidifierea lumenului tubular favorizeaza reabs: rb- tia acizilor neutrii slabi gi secretia bazelor neutre slabc. In cazul unui acid slab cum ar fi acidul salicilic (Fig, 36-1 4), filtratul glomerular contine atat acidul slab (HA) cat §-un conjugat al bazei slabe care este un anion (A). Secreti: H* in lumen (vezi pag, 827-828) va fi urmata de legare: de A” cu cresterea concentratiei luminale de HA peste val rile din interiorul celulei astfel incit HA va difuza rapid orin ‘membrana apical ~ printr-un proces denumit difuz une nonionicd ~ va intra in celule si de aici va trece in sin ela nivelul membranei bazolaterale, Cu cat este mai acid fl: idul tubular cu att mai mult A” va deveni HA care va di ‘ua astfel la nivel sanguin, Tn cazul unei baze slabe de tipul clorochinei (ver’ Fy 6-138), filtratul tubular va confine atat baza neutra laba (B) cat si specia cationica (BH"). Baza B poate traver 1 cu usurinta membrana si poate fi reabsorbita in virtutes gra dientului de concentratie prin difuziune nonionica. ( \ cit este mai alealin fluidul luminal cu atat mai mare car itate de BHT va deveni B, ceea ce va accentua difuzia nonio’ cia B din lumen in singe (reabsorbtia) cu sedderea cantiti ii de B_DIFUZIA NONIONICA A UNE! BAZE NEUTRE SLABE Lumen tubular Spatiu (ie D_ CLEARANCE-UL UNE! BAZE NEUTRE SLABE SIA ACIDULUI CONJUGAT La pH urinar seizut clearance-ul clorachinei totale si jurinar {clorachina H'/fclora- china neutra] sunt ambele crescute... intimp cela pH sina erescut ambele sunt scirate os pH urinar Figura 36:3 ifuziunea nonionic.CAPTTOLUL 36 Tansportul wee gucz fst, calcu, magnesia solr orgie cationi organici excretafi. Deci, chiar considerand 4 tubul proximal poate si secrete cationi BH’, excrejia de cationi organici in urina finala va fi dependent de pH-ul urinar, cu o diminuare a excretiei la pH alealin si o accentuare la pH acid, aga cum se aratd in Figura 36-13. Un exemplu frapant a modului in care pH-ul luminal afecteazi clearance-ul unui acid slab este reprezentat de pro- cesarea renalii a acidului salicilic si a molecule’ anionice salicilat. La pH urinar ~7,5 cantitatea de salicilat total (acid salicilic + anion salicilat) excretata este aceeasi ca sarcina fltata (vezi Fig. 36-130); aceasta insemna ci clearance-ul silicilatului total (Cssiain) este egal cu REG. Valori reduse ale pH-ului urinar favorizeaza trecerea anionului salicilat din fluidul luminal in acid salicilic, pe care celulele tubulare sunt gata si il reabsoarba, Prin urmare reducetea pH deter- mina sciderea fractiei excretate a salicilatului total (FEsijsix = Coto REGS veri pag. 733) cu mai mult de o unitate, La valori extrem de mici ale pH urinar rinichiul va reabsorbi Virtual tot salicilatul, iar FEs,14 Se va apropia de zero. Atunci cind valorile pH-ului urinar sunt mai mari de ~7.5, FE... va creste marcat deoarece alcalinitatea va mentine nivele ridicate ale anionului salicilat intraluminal cu valori cores- punzator reduse ale acidului salicilic, ceea ce va determina difuzia inversa, din singe in lumen a acidului slab. Este posibil deci si tratim supradozele de salicilat sau acetlsaliclat (de ex. aspirina) prin alcalinizarea urinii cu HCO; sau prin cresterea fluxului urinar cu ajutorul diureti- celor. @) N36-3. Explicatia este faptul ci ambele modificari atitcresterea de pH cit si cresterea fluxului urinar pastreaza concentratia Juminala a acidului salicilic la nivel redus. Ambele metode terapeutice vor avea ca efect cresterea excre- tiei urinare a medicamentului si scaderea concentratiei plas- matice a acestuia, Exemplul reciproc al dependentei excretiei de pH-ul urinar apare in cazul unor baze slabe de tipul clorochinei (vezi Fig, 0-13). @) na6-10 FOSFATUL Metabolismul fosfatului anorganic (P,) este dependent de ‘ase, de tractul gastrointestinal si de rinichi (vezi pay. 1054), Aproximativ jumatate din fosfatul total plasmatic (Jabelul {6-4 este intr-o forma ionizata, restul fiind sau complexat cu solviti mici (~40%) ori legat de proteine (10% pana la 15%). Concentratia totala a P variaza larg, intre 0,8 gi 1,5 mM (25 la 4,5mg/dL fosfor elemental). Astfel fosfatul filtrabil (atit cel ionizat plasmatic cat si cel complexat) variaza intre ~07 si 14 mM. La un pH sanguin normal de 7.4 80% din TABELUL 36-4 Componentele fosfatului plasmatic total mg/dl mM % DIN TOTAL HPO; si HPO! ionizat ein 50 Complexe fosfat difuzibile 15 08 40 Fosfat nedifuzibil(legat de 0s a2 10 Proteine) Fosft total 42014 100 ene SR oa ELE 785 fosfatul plasmatic ionizat este HPO} iar restul este HsPO;. Considerind concentratia fosfatului plasmatic de 4,2 mg/dl, doar fosfatul liber si cel complexat este filtrabil si c& fractia de filtrare este de 180 L/zi, rezulta cd in fiecare zi rinichiul filtreaza aproximativ 7000 mg de fosfat. Datorita faptul aceasta cantitate este cu mai mult de un ordin de marime ‘mai mare decat cantitatea totala de fosfat extracelular (vezi ag. 1054-1056), este clar cd rinichiul trebuie si reabsoarba cea mai mare parte a fosfatuluifiltrat in glomerul ‘A PROCESAREA FOSFATULUI DE-A LUNGUL NEFRONULUI B TUBUL PROXIMAL Figura 36:4 Procesarea fosfatului lo nivel renal Th A, casetele galbene indie fractia din sarcina fitrata care este reabsorbita in iferte seqmente netronale. Casetele veri indica frac din sarcina frat care ramane in lumen la diferitenivele. Valorie sunt aproximatve. in B, partes superioars ilustreazi reabsorbiafosfatului bivalent (HPO?), far porjiunea inferoars itytreazd reabsorbtiafosfatului monovalent (H\PO;). TCP, tub contort pr ximal, TOP, tub dtept proximal‘Tubul proximal reabsoarbe fosfatul prin intermediul unui cotransportor apical Na/fosfat ‘Tubal proximal absoarbe intre 80% si 95% din fosfatul iltrat (Fig, 36-144). Segmentele mai distale ale nefronului reab- sorb o cantitate neglijabila de fosfat. Astfel,rinichiul excreta in urina, in conditii normale, intre 5% si 20% din incarcatura de fosfatfitrata Tubul proximal reabsoarbe cea mai mare parte a fosfatu- lui filtrat pe o ruta transcelulara (vezi Fig. 36-148). Fosfatul ionic intra in celulé prin membrana apicala prin transport secundar actiy, energizat de gradientul electrochimic apical de ioni de Na’. Cel putin trei cotransportori separati Na/ fosfat contribuie la acest proces: NaPi-lla (SLC34A1; vezi Tabelul 5-4), NaPi-llc (SLC34A3) si PiT-2 (SLC20A2). [NaPi-Ila transloca tre ioni Na" si un ion divalent (HPO} Astel, procesul este electrogenic (incirciturd pozitiva: in celula). @ 36-11 Spre deosebire, NaPi-Ilc este electroneu- tru, cu 0 stoichiometrie de doi ioni de Nat pentru unul de POF. Pentru ci HPO} mai mult decit H,PO, este subs- tratul preferat al NaPi-Ile, pH-ul luminal scizut inhiba reab- sorbyia fosfatului, schimband echilibral fosfatului in favoarea H,PO;. Dintre cei trei cotransportori, NaPicllc este cel mai important la oameni, bazat pe faptul ci la pacientii cu mutatit de NaPi-llc apare pierdere de fosft i hipofosfatemie. In final PiT-2 este electrogenic, cu stoichiometrie de 2 ioni Na’ per fosfat monovalent (H,PO;). Tesirea fosfatului prin membrana bazolaterala se face prin mecanisme inci necunoscute (vezi Fig. 36-148) 125 100 Fosfatfitrat, 75 ‘excretat sau reabsorbit (mmol/min) 25) cece CConcentratia fosfatulu plasmatic (mM) Sane ouTaey 8 10 Figura 3645 Curba de titare pentru fosfat. T. reprezinté transportul ‘maximal de reabsorblie. Concentvaia plasmatics a fosfatului se refer la fosfatul ftrabil(fsfationzat gi fostat complexat cu molecule mic). Banda Tntuneceté verticala reprezintalimitele aproximative ale valoior normale pentru fstat fitrabil Excrefiafosfatului in urind apare deja la concentra plasmatice fiziologice Procesarea fosfatului de citre rinichi are citeva propri-tgi comune cu cea a glucozei, incluzind pragul, saturatia c1T, si modificarea pantei curbei (splay) (Fig. 36-15). Exista insi ferenje importante. In primul rind, 0 parte a exc fei de fosfat (curba verde) apare chiar sila niveluri norma’: ale fosfatului plasmatic. Astfel, o mici crestere a fosfatul i in plasma duce la 0 accelerare semnificativa a excretiei acc tuia (cum ar fi valorile mai ridicate de-a lungul curbei v rzi), spre deosebire de glucoza, care trebuie si isi dubleze val area pentru ca excretia doar si inceapa. In al doilea rand, rin’ hil atinge T, pentru fosfat (curba rosie) la valorile max nale normale ale fosfatului plasmatic, pe cind la glucozi , se atinge la valori plasmatice mult mai mari decat cele izio- logice. in al treilea rind, Ty renal de fosfat este sensib’ ho varietate de stimuli, incluzdind hormoni siechilibru acie»-ba zic, pe cand la glucoza Ty, este sensibil la reglatori ai me abo lismului glucozei, ca de exemplu insulina, De aceea rin chiul joac’ un rol important in reglarea fosfatului plasmat- dar, in mod normal nu moduleaza nivelul plasmatic de glu oz PTH inhiba captarea apicalé Na/fosfat, favorizand excre’ 4 fosfatului Tabelul 36-5 sumarizeaza principalii hormoni gi alti ctor care regleaza transportul fosfatului in tubul proximal. Cel mai important reglator hormonal este PTH. care inhiba reabsorbtia fosfatului (vezi p. 1062) favorizéinc astil excretia, PTH este un exemplu clasic al unui reglato: rapid care nu are nevoie de sinteza proteica. PTH se leaga de -ecep torii PTH 1 (PTHIRs), care par si cupleze dowd prot ine G TABELUL 36-5 Factori care moduleaza excretia de fostai ecu ud Secu EXCRETIE Paratiroidectomi PTHeP 125-dihidroxivitamina D CCresterea in volum a fluidului Scderea volumulu fluc ui ‘extracelular extracelular Dopamina Dieta bogatd in fostaji Fosfat plasmatic crescut Glucocorticoiai Insulina Acidoza Acaloza Hormonul tioidian ANP. Hormonul de erestere Acetazolarida Fosfatonine (FGF23, sFAP4, _Stanniocalcin-1 (STC!) MEPE) Estrogen Hipercalcemie Hipocalcemie Hipokaliemie — EE PPTHKP ~ proteine inrudts cu PTH (paratiod hormone related potenheterometrice (vezi pag. 1061), Prima (Go,) activeaza ade- nilat-ciclaza si, pe calea AMPc, stimuleaza proteinkinaza A (PKA; vezi pag. 57). Cea de-a doua (Go,), in special la nive- Juri scazute de PTH, activeaza fosfolipaza C (PLC) si apoi proteinkinaza C (PKC; veri pag. 60-61), Odati activate, PKA si PKC promoveazi retragerea NaPi din membrana apicala prin endocitozi, ca fint& pentru degradare lizozomala, cea ce reduce reabsorbfia fosfatului. Un alt inhibitor al reabsorbtiei fosfatului este dopamina, care actioneaza prin intermediul receptorilor D1 sila fel ca siPTH, activeaza calea AMPc/PKA. O dieta bogat’ in fosfati scade reabsorbtia fosfatului chiar firi modificiri ale nivelu- ui de PTH. Modificari ale fosfatului plasmatic, ca cele care apar in depletie sau incarcare, moduleaza expresia de supra- fata a cotransportorilor NaPi. Atat depletia fosfatului cat gi 1,25 dihidroxi-vitamina D (vezi pag. 1063-1065) cresc ac vitatea cotransportorului. Excesul de glucocorticoizi si acidoza metabolica scad activitatea acestora. Acidoza este sinergicd cu efectul direct al H+ asupra proteinei NaPi (vezi mai sus). Deoarece fosfatul este primul tampon al pH-ului {n urina normali, factorii care cresc fosfatul urinar (de ex. acidoza) cresc $i componenta titrabil’ a excretiei renale acide (wer pag. 823). Factorul de crestere al fibroblastelor 23 si alte fosfatonine inhiba si ele captarea apicalé a Na/fostat, favorizdnd excretia fosfatui Fosfatoninele sunt factori circulanti care cauzeaza pierderea de fosfat urinar in afectiuni ca osteomalacia oncogenic’, ‘ahitismul hipofosfatemic autozomal dominant si rahitismul hipofosfatemic legat de cromozomul X. In aceste boli, fosfa- toninele, incluzind factorul de crestere al fibroblastelor 23 (FGF23), secreted frizzled-related protein 4 (sERP4), fos foproteine din matricea extracelulari (MEPE) determina Finichiul si excrete mai mult fosfat. FGF23 s-a dovedit a fi un hormon important in reglarea fosfatului. Ca raspuns la hiperfosfatemie, osteocitele elibe- teaz FGF23, care actioneaza pe calea receptorilor tirozink- nazei FGR1 (vezi pag. 787) si a coreceptorului Klotho @) N62 pentru a reduce expresia cotransportorilor Na/fosfat, rescind astfel excretia renal a fosfatului. In plus, FGR23 scade productia renala de 1,25 dihidroxi-viatamina D si duce astfel la o reducere a absorbtiei intestinale de fosfat in intes- tinul subtire (vezi pag. 1065), TABELUL 36-6 Componentele calciului total plasmatic ea Ca ionizat 47 12 4586 Complexe calcice dituibile 4 03 =15% Calciu non difuzbillegatde = «3910 = 40% roteine) Calc total oo 25 CALCIUL Legarea de proteinele plasmatice si formarea complexelor anionice de Ca’* influenteaza filtrarea si reabsorbtia Ca’ Balanfa calciului in organism ca si controlul hormonal al nivelului calciului ionizat liber plasmatic (Ca) au fost discu- tate la pagina 1054. Aici vom considera rolul rinichiului balanta calciului, Concentratia fotala a calciului in plasma este, in mod normal, de 2,2 pana la 2,6 mM (8,8 la 10,6 mg/dL). Tabelul 36-6 sumarizeaz formele in care calciul este prezent in plasma. Circa 40% este legat de proteinele plasmatice, in special albumina, si constituie fractia calci nefiltrabili. Partea filtrabila, ~60% din calciul total plasma- tic este constituita din doua grupe. Prima, ~15% din total, este reprezentata de complexe de anioni mici, ca si citrat, carbonat, fosfat si sulfat. Cea de-a doua, ~45% este calci ionizat (Ca*), cel care poate fi masurat cu electrozi sensibili la ionii de calciu sau prin colorare. Aceasta concentratie a calciului plasmatic liber ionizat este foarte precis reglata in organism;{Ca*'] plasmatic normal inregistreazi valor intre 10 si 1,3. mM (4,0 la 5,2 mg/dl). Distributia variatelor forme de calciu nu este fixi. Deoarece H” competitioneaza cu Ca’ pentru legarea de gru- Parile anionice ale proteinelor sau ale moleculelor mici, acidoza va creste in general [Ca™] iar alcaloza va reduce dramatic concentratia acestuia. Astfel alcaloza acuta poate cauza simptome mimand hipocalcemia. In plus, legarea de proteine a calciului plasmatic depinde de concentratia pro- teinelor, in special albumine. Deci, lao valoate data a [Ca*), valoarea total misuratd a calciului se va modifica in functie de valoarea albuminelor plasmatice. De exemplu, la pacientii cu niveluri plasmatice scizute de albumina, calciul total ‘masurat in plasma poate fi scizut in ciuda valorilor normale 36-13, Tubul proximal reabsoarbe dou’ treimi din Ca™, iar segmentele distale reabsorb aproape integral cantitatea rmasa Rinichiul absoarbe ~99% din incarcatura filtrabilé de calciu, in principal la nivelul tubului proximal, segmentul ascendent gros al ansei Henle (SGA) si tubul contort distal (DCT) (Fig, 36-16A), Tubul proximal Tubul proximal reabsoarbe ~65% din calciul filtrat, proces care nu este supus controlului hormo- nal. Virtual, intregul proces de reabsorbtie a Ca*" in aceasta zona se face pe ruta paracelulara (veri Fig. 36-168). Dovada pentru. predominanfa componente transportului parace- lular este marea permeabilitate a tubului la Ca® pe de o Parte si sensibilitatea transportului net de Ca™ la modifici- rile gradientului electrochimic transepitelial al acestui ion. De exemplu, impunerea unui voltaj luminal negativ induce secretia de Ca’ in timp ce un voltaj pozitiv determina rea- bsorbtie. Reabsorbtia pasiva paracelulard este foarte depen- dent de [Ca*'] luminal. Reabsorbtia apei tinde si creasci [Ca*] luminal, generind un gradient transepitelial favorabil care conduce la reabsorbtia prin difuzie pasiva prin caile paracelulare ale calciului, In plus, reabsorbtia de calciu poate apirea prin solvent drag la nivelul jonctiunilor stranse. Cu cat € mai mare reabsorbtia fluidului de-a lungul tubului‘A PROCESAREA Ca DE-A LUNGUL NEFRONULUI Tub colector din ‘medulara intern’ © SEGMENT GROS ASCENDENT AL ANSE! HENLE (SGA) Lumen tubular Spatia Ca Figura 36-6 Procesarea calciulula nivel renal. in A, casetele numerotate indicd facia ap filtatd pe care oreabsorb diferte sagmentenefronale. Casetele vea\indieafachia din sarcina in lumen fa diferte nvele. Valorie sunt aproximative. AC, aden TCP, tub contort proximal, TOP, tub drept proximal proximal, cu atat € mai mare gi reabsorbtia de Ca’ atit prin difuzie cat si prin solvent drag. Din acest motiv, o dieta bogata in sare (NaCl) - care creste volumul extracelular si astfel reduce Na’ si resorbtia de apa in tubul proximal — reduce reabsorbjia de Ca” si creste excretia acestuia. Un risc al acestui mecanism este aparitia litiazei renale calcice Segmentul gros ascendent al ansei Henle SGA reabsoarbe ~25% din calciul filtrat (vezi Fig. 36-160). Cea mai mare parte a reabsorbtiei la acest nivel apare pasiv pe calea para celulara, determinata de voltajul luminal poritiv. Astfel, nu este surprinzator faptul ci diureticele de ansa (vezi p. 757), care blocheaza generarea voltajului pozitiv luminal, inhiba puternic reabsorbtia Ca”. ‘Tubul contort distal In TCD se resoarbe ~8% din inearca- tura de Ca® filtrat (vezi Fig, 36-16D). In ciuda cantitatii relativ mici de Ca®, disponibil la acest nivel, TCD este un interstitial Receptor de B TUBUL PROXIMAL. Spatiu interstiia NCXt / @3Nat | -PMCAIb 26 din sarcina| lat-ielaza; HETE, acid hidroseicasatotraenoic; sediu major de reglare al excretiei de caleiu, In conicast cu tubul contort proximal si SGA, la acest nivel resorbtic se face pe o cale transcelulara predominant activa (vezi se-tiunea turmatoare), Contributia cantitativa a ductelor colectoare sia t lilo la reabsorbtia Ca’ este relativ. mica (~1% ctu filtrate) si rolul lor in reg Jui nw este bine definit din inc larea excretiei renale a calc Migcarea transcelulara a Ca** este un proces in doua cape, care implica intrarea pasiva a calciului prin canalele avicale ‘si expulzia bazolaterala cu intermediul schimbului ‘electrogenic de Na/Ca si o pompa de Ca Pentru ca [Ca] este doar ~100 nM (10.000 mai putin deci in fluidul extracelular) si pentru ci voltajul transmembranar apical e de aproximativ -70mV, un. gradient electrochimic important favorizeaza intrarea Ca’ prin membrana apicalCAPTTOLUL 36 + Tanopart wei lune fest, calcul, mages a sok osc TABELUL 36-7 Factorii care afecteaza reabsorbtia Ca” de-a lungul nefronutui @) N36-16 Cn Sciderile red Bo Cresteile volomice AvP. Furosemid 1 diuretice inudite ‘Aicaloza Acidoza PTH Vitamina D Estrogeni Diutetce tazidice Studiile asupra TCD arata cd intrarea Ca’* este pasiva, mediata de canalele epiteliale TRPVS si TRPV6 (EcaC! si EeaC2). Pemasura ce Ca” intra in celulele tubului prin membrana apical, proteinele care leaga calciul ionic (calbindine) actio neaza ca un tampon de Ca" ajutind la mentinerea unui con- centrati scdzute de [Ca°*], i mentinand un gradient favorabil pentru influxul de Ca’ In plus, Ca" poate intra in anumite ‘organite celulare, in special in reticulul endoplasmic si in mitocondrie, Oricum, in ,steady state’, celula trebuie si eva cueze prin membrana bavolaterali tot calciul care patrunde apical. Atat transportorii activi primari cit si cei secundari participa la aceasta extruziune a Ca’ contra gradientului electrochimic puternic. Transportorul primar activ este o ATP-aza sau pompa de calciu (PMCA1b; veri pag. 118). In plus fata de pompa de calciu, un schimbitor Na-Ca (NCX1; vezi pag, 123-124) participa la extravazarea Ca° prin membrana bazolaterala a celulelor tubului. La niveluri scizute de [Ca], atunci cind NCX1 nu este foarte activ, ‘mecanismul principal de evacuare a Ca este reprezentat de pompa de calciu. Doar la cresterea calciului ionic intracelular NCX1 incepe si aiba o contributie semnificativa. Alternativ daci [Ca], este normal gi scade intrarea electrochimica a Na‘ (prin cresterea sodiului intracelular), NCX1 isi poate inversa directia si si incarce celula cu Ca PTH si vitamina D stimuleaza reabsorbtia Ca, iar valorile trescute de Ca in plasma inhiba acest proces Tabelul 36-7 sumarizeaza factorii care moduleaza procesarea Ca* la nivelul diferitelor segmente ale nefronului Hormonul paratiroidian Cel mai important reglator al reab- ‘orbtiei renale de Ca’ este PTH, care stimuleaza reabsorbtia ionilor de calciu in TCD si la nivelul tubulilor colectori. In seea ce priveste TRPVS, PTH creste transcriptia, inhibi endocitoza, stimulind astfel reabsorbtia Ca®, In afar de timularea intrarii apicale a Ca, PTH stimuleaza activitatea talbindinelor sia NCX1 Asa cum am vazut in discutia modulatii fosfatilor (vezi 87), PTH actioneaza prin legare la un receptor al PTHIR, care, aparent cupleaza dowd proteine heterometrice Gcuactivarea a dou kinaze (vezi p. 1061), PKA (vezi p. 57) PKC (vezi pag. 60-61) Ambele cai sunt esentiale pentru actiunea PTH asupra intearii Ca" apical Vitamina D Actionand la nivelul transcriptiei genice, vita- mina D (vezi pag. 1063-1067) creste reabsorbtia Ca” in 789 nefronul distal; aceasta reabsorbtie este complementara acti Uunti majore de economisire a Ca’* gi de absorbjie a Ca** in tractul gastrointestinal (vezi pag. 938). In celulele tubului renal, vitamina D creste nivelul proteinelor de legare a Ca”* — TRPVS, ceea ce contribuie la cresterea reabsorbtiei de Ca’ prin mentinerea scazutd a [Ca], in timpul tranzitie! caleiului prin celuk Nivelul de Ca™ plasmatic Asa cum s-a discutat la pagina 768, Ca® extracelular se leagit la un receptor sensibil Ia Ca” (CaSR) in SGA, ceea ce duce la sciderea potentialului tran- sepitelial luminal. Activarea CaSR duce $i la o reducere a permeabilitatii paracelulare pentru Ca’” in acest segment al nefronului. Deoarece teabsorbtia Ca” in SGA este predomi- nant pasiva si paracelulard (vezi pag. 787), aceasta scidere a gradientului si permeabilitatii mediata de CaSR duce la sci derea reabsorbjiei de Ca*, compensind astfel hipercal- cemia, @ N36-14 consecinta interesanta a reducerii reabsorbtiei de Na” indusi de concentratii plasmatice crescute de [Ca] este inhibitia rinichiului de a produce o urina concentrata (vezi pag. 811). Intr-adevar, hipercalcemia cronici determina o uring diluata, 0 forma de diabet insipid nefrogenic (vezi ag. 819), Prin mentinerea nivelului urinar de [Ca] scizut se poate evita formarea de calculi calcici in conditiile unei excretii crescute de Ca" Diureticele Dintre diuretice, cele actionand la nivelul SGA cum este de exempla furosemidul, descrese intens reabsorb- tia de Ca’ in timp ce cele care actioneaza la nivelul nefr nului distal (tiazide, amilorid) cresc reabsorbjia de Ca’ Astiel, dintre aceste medicamente, doar diureticele de an: (furosemidul) pot fi folosite pentru tratarea starilor hipercal cemice. In SGA, furosemidul (vezi pag. 757) reduce voltajul pozitiv luminal, reducand astfel motorul reabsorbtiei pasive paracelulare a Ca, Totodata, furosemidul creste excretia de calciu paralel cu cea de Na” In contrast cu furosemidul, diureticele tiazidice si ami- loridul crese reabsorbtia Ca”. Tiazidicele (vezi paz. 758) inhibi cotransportorul Na/Cl si stimuleaza_ reabsorbtia ionilor calciciin TCD. Inhibitia cotransportului Na/Cl reduce [CI], in celulele TCD, hiperpolarizand celula. Gradientul electric mare astfel creat, creste intrarea apicala. a Ca®, sti- mulind concomitent evacuarea acestuia la nivel bazolateral Amiloridul (vezi pag 9) inhiba canalele de sodiu in tubulii colectori corticali_ si hiperpolarizeazi membrana celulara, Astfel, ca si tiazidele, amiloridul creste reabsorbtia calciului prin cresterea gradientului pentru intrarea apical a acestuia, Depletia de volum indusi de aceste diuretice va creste reabsorbtia de Na’ in tubul proximal si astfel va creste secun- dar reabsorbtia pasivi de Ca” (veri pag. 787). Depletia de volum scade suplimentar excrejia de caleiu, Medicii exploa- teaza abilitatea acestor medicamente de a reduce excretia de Ca*, in special in cazuri de contractie medie a volumului, pentru a scidea concentratia calciului urinar la pacientii cu litiaza renala calcica. In cazul furosemidului, daca pacientul poate suporta depletia de volum, efectul proximal va anula ¢fectul calciurie primar.790 SECTIUNEA AVEA Sisterul urinar TABELUL 36-8 Componentele magneziului plasmatic total mg/dL mM %DINTOTAL Magi ionic 13 056 62 Complexe difuzbile cu ar 006 7 magneziu Magneziu nedifuzibil(legat de 080.28 31 proteine) Magneziu total 20 980 100 ‘A PROCESAREA Mg** DE-A LUNGUL NEFRONULUI Tol B TUBUL PROXIMAL MAGNEZIUL Majoritatea Mg** este reabsorbit la nivelul SGA Aproximativ 99% din depozitele totale de magnezi ale organismului se gasesc fie la nivel osos (~54%) sau in om, partimental intracelular (~45%) mai ales la nivel mi scu lar, Exeretia renal a magneziului joaci un rol impe tant in mentinerea magneziului plasmatic in limite fiziol sie, Organismal uman are limite relativ inguste pentru co. cen trafia plasmatica a magneziului, de la 0,8 mla 1,0 mM. 2,2 mg/dl). Din totalul magneziului sanguin ~30% este leat de proteine (Tabel 36-8). Restul de ~70% care este fi rabil este constituit din doua componente. Mai putin de 10°. este complexat cu anioni cum ar fi fosfatul, citratul si oxala iar ~60% din total este magneziu ionizat liber (Mg").. SEGMENT GROS ASCENDENT AL ANSE! HENLE (saa) sa ea tubular interstitial = @ 6 rag ca cre “os Mg?* Ba Difuziune — tapme reabsorbit in dfeite segmente netronale. Casetele vera indie fractia din sarcin fitraté cate ramane in lumen la diferit nivel. Valonile sunt aproximative. TCC, tu colector cortical; TC, tub colector inital TCME, tub colector din medulara exter; TCP, tub contort proximal, TOP, tub érept proximal,CAPTTOLUL 6 + ‘anportl wei gunz; stu, call, magne ia sokilr genic ‘Tulburirile metabolismului magneziulut implica uzual pierderi ale acestuia care survin mai frecvent in cadrul unor malabsorbtii intestinale (vezi pag. 939), in diaree, in evo- lutia bolilor renale si in urma administrarii unor diuretice, Manifestirile clinice ale depletiei Mg” includ tulburari ne- urologice cum ar fi tetania (mai ales atunci cand se asociaza sihipocalcemia), aritmii cardiace si cresterea rezistentei vas- culare periferice. Invers, cresterea aportului de Mg” poate reduce valorile presiunii arteriale si poate reduce incidenta hipertensiunii arteriale. Hipermagneziemiile severe care pot sisurvind ca urmare a unui aport excesiv sau in insuficienta renala vor determina un sindrom toxic cu greturi, hiperre- flectivitate, insuficienta respiratorie si stop cardiac Normal 5% sau chiar mai putin din sarcina filtrata de magneziu apare in urind (Fig. 36-174). In contrast cu reabsorbjia predominant la nivelul tubului proximal care reprezinta un pattern pentru majoritatea componentelor fil- tratului glomerular, reabsorbtia de Mg” are loc predominant lanivelul SGA. Normal, tubulul proximal reabsoarbe doar ~15% din sarcina de magneziu filtrata (vezi Fig. 36-178). Reabsorbtia apel in tubul proximal va determina dublarea concentratiei intraluminale a magneziului, comparativ cu cea de la nivelul spaiului Bowman, ceea ce genereazai un gradient electrochi- mic de Mg” ce favorizeaza reabsorbjia pasiva a acestuia. ‘Mecanismul de solvent drag ar putea contribui de asemenea la reabsorbtia paracelulara a Mg". Deoarece permeabilitatea paracelulara pentru magneziu este semnificativ mai mica decit pentru calciu, reabsorbtia magneziului nu este sensi- bila la modificarile volumului extracelular in misura in care te reabsorbtia caleiului SGA absoarbe ~70% din sarcina de magneziu filtrata (vezi Fig. 36-17C). Porta coordonatoare pentru reabsorbtia paracelulara este reprezentata de faptul ca fata endoluminal a membranei celulelor SGA este incarcati electric pozitiv (veri pag. 758). La nivelul celulelor epiteliului SGA jonctiunile strinse prezinta proteincle claudin 16 si claudin 19 (veri pag, 43-4) responsabile de marea permeabilitate celulara pentru ‘ationi, necesara pentru reabsorbtia Mg”. Mutati ale genelor CLDN16 $i CLDN19 determina boli autozomal recesive cu Pierderi severe de Mg si hipomagneziemie consecutiva Reabsorbtia Mg” in TCD, care este predominant transce- Jnlara (vezi Fig. 36-17D), contribuie doar pentru reabsorbtia 10% din sarcina filtrata. Mg” intra la nivelul membranei apicale cel mai probabil prin canalul cationic TRPMS (vezi belul 6-2, familia nr, 5). Deoarece concentratia Mg” atat la nivel luminal cat siintracelular sunt in domeniul milimo lar forta care coordoneaz acest transport este reprezentata de potentialul membranar negativ de pe fata intracelulara a membranei, Efluxul de K” prin canale apicale Kv1.1. neutra- lizeazd intrarea de sarcini pozitive cauzati de Mg’ Mecanismele de iesire a Mg” la nivelul membrane bazola terale pot fi reprezentate de transport activ secundar via schimbatorul Na-Mg (SLC41A1).€) N36-15, Reabsorbtia Mg” creste odaté cu depletia de Mg’* sau Ca”, sau se datoreazd unor nivele crescute de PTH Tabelul 36-9 prezinta locul de actiune al factorilor care moduleaza excretia renal a magneziului 791 TABELUL 36-9 Factori care afecteaza reabsorbtia Mg” de-a lungul nefronului €) w: ee Eon Tubul Sciderie volemice Cresterile volemice proximal SGA PTH, caletonina, glucagon, Furosemid gi AVP. diuretice de ansé [Mg] plasmatie redus inrudite Alealoza metabolic Manito! Mg" sau [ca] plasmatic crescut Te> PTH, caleitonina, glucagon, [Mg] sau [Ca**] estrogeni, vtamina D Alcaloza metabolic [hg] plasmatic redus Depletie de K” sau Amilorid fosfat ———————— _ Depletia de Mg? Ca raspuns la valorile scazute ale [Mg” plasmatic rinichiul reduce fractia de magneziu excretata la nivele foarte joase (<2%). Acest raspuns adaptativ se dato- rea74 unui fenomen de up-reglarea reabsorbtiei magneziului in SGA si TCD. plasmatc crescut ‘Acidoza metabolics Hipermagneziemia si hipercalcemia Rinichiul pare si aiba o slab discriminare intre cresterea calciului si a magneziului plasmatic. In consecinta fiecare din aceste circumstante vor inhiba atat reabsorbtia calciului cat si a magneziului la nivelul SGA determinand astfel o crestere a excretiei renale pentru ambii ioni. Se considera c& nivelele plasmatice ridi- cate ale oricarui dintre acesti dot ioni vor determina reduce rea reabsorbtiei renale de Mg” deoarece fiecare cation poate lega CaSR. Hormonii PTH este cel mai important hormon de reglare a Mg”, determinand cresterea reabsorbjiei distale a acestuia. Testate separat pe modele animale cu depletie hormonala, AVP, glucagonul si calcitonina stimuleaza reabsorbtia de Mg" la nivelul SGA, actionand la nivel celular prin AMPe si PKA. Malti dintre acesti hormoni actioneaza probabil prin modularea transportului paracelular de magneziu fie prin modificarea transportului NaCl si a voltajului transepitelial fie prin cresterea permeabilitatii paracelulare. Diureticele In general diureticele scad reabsorbjia magne- ziului si deci crese excretia acestuia, Diureticele de ansi au un efect asupra magneziului similar cu cel asupra caleiului si actioneaza prin intermediul diminuarii numarului de sarcini pozitive din lumenul SGA si determinand deci o reducere a gradientului necesar pentru reabsorbfia pasiva paracelulara. Diureticele osmotice cum ar fi manitolul reduc de asemenea reabsorbjia magneziului in ansa Henle. Diureticele tiazidice reduc reabsorbtia magneziului in TCD cel putin partial prin down-reglarea expresiei canalelor TRPMG pentru magneziu. REFERINTJE BIBLIOGRAFICE Referintele bibliogratice si notele marcate in text cu simbolul @ se gasesc in varianta electronica.