TRANSPORTUL SODIULUI $I CLORULUI Gerhard Giebisch, Erich E. Windhager si Peter S. Aronson Traducere si adaptare: sist. Univ. Or. Laura Marusciac- Universitatea de Medcind si Farmacie Victor Babes" Timisoara Rinichii ajuti la menfinerea volumului lichidului extrace- ular al organismului (LEC) prin reglarea cantititii de Na* din urina. Sarurile de sodiu (predominant NaCl) sunt cel mai important factor care contribuie la osmolalitatea LE prin urmare, unde merge Na’, apa il urmeaza. Acest capitol se concentreaza asupra modului in care rinichii' mentin volumul LEC prin reglarea excretiei Na” si a celui mai ris- pandit anion, CI Excrefia urinara zilnic& normala de Na* este doar o mica fractiune din totalul Na’ filtrat de rinichi (Fig, 35-1). Sarcina filtrata de Na® este produsul ratei de filtrare glomerulara (REG, ~180 L/2i) si al concentratiei plasmatice de Na’ (~142 mM) (neglijandu-se diferenta mics de [Na’] din plasma deproteinizata; vezi Tabelul 5-2), adicd ~25500 mmol/zi. ‘Aceasti cantitate este echivalenta cu Na’ din ~1,5 kg de sare de masa, sau mai mult de noua ori mat mare decit cantita- tea total de Na’ prezenta in fluidele corporate, La subiectii care au o dieta tipic occidentala, continand ~120 mmoli Na’ rinichii reabsorb ~99,6% din Nat filtrat pana in momental in care lichidul tubular ajunge in pelvisul renal. Prin urmare, chiar si variatii foarte mici ale ratei fractiei reabsorbite pot duce Ia schimbari in Na’ total care modificd semnificativ volumul LEC si, prin urmare, greutatea corporala si tensi- tunea arteriala. Astfel, nu este surprinzator faptul ca fiecare segment al nefronului are propria sa contributie unica la homeostazia Na’. TRANSPORTUL Na’ $I Cl_ DE CATRE DIFERITE SEGMENTE ALE NEFRONULUI Reabsorbtia Na* si CI” scade de la tubii proximali la ansele Henle la tubii distaliclasici la tubii si ductele colectoare sumarizeaza distributia segmentard a reabsorb- {iei Na’ de-a lungul nefronului. Tubii proximali reabsorb ‘cea mai mare fractiune a Na’ filtrat( Deoarece [Na'] in fluidul tubular (sau FT 3 vezi pox. 73) ramane aproape identica cu cea din plasma (FTs/Px,= 1,0) pe toata lungimea tubului proximal, rezulta ca [Na’] din fluidul reabsorbit este practic aceeasi cu cea din plasma. Deoarece sirurile de Na’ ‘sunt solvitii osmotic activi dominanti din ultrafiltratul renal, reaulté cd reabsorbtia trebuie sa fie un proces aproape izoos- motic. €) N35-1 Ansa Henle reabsoarbe o fractiune mai mica, dar em nificativi, a Na’ filtrat (~25%). Din cauza permeab’ fi scazute pentru api a segmentului gros ascendent (° iA), acest segment al nefronului reabsoarbe Na’ mai r vede decit reabsoarbe apa, astfel incat [Na"] din fluidul 1. ular care intra in tubul contort distal scade in mod subs! nial (FT y/Pxu = 0.45), ‘Tubii distali clasiei (vezi pag. 729) si ductele cole reabsorb fractiuni mai mici ale Na’ si apei filtrate dec mentele mai proximale. Segmentele dintre tubul c distal (TCD) si tubul colector cortical (T¢ acestia, reabsorb in conditit normale ~5% din sarcina de Na’, iar ductul colector medular reabsoarbe sarcina filtrata de Na’. Cu toate ci nefronul distal real doar cantitati mici de Na’, acesta poate stabili un g) transepitelial mare al concentratiei de Na’, si poate ra la actiunea mai multor hormoni, inclusiv min si arginin-vasopresina (AVP), ‘Aga cum se va discuta in paginile 763-769, cele ma’ multe segmente ale nefronului reabsorb cantititi: mai mari «= Na atunci cind sunt livrate cantitati crescute de Na’, datorit res terii sarcinii filtrate sau inbibarii reabsorbtiei Na’ in ay onte Tubul reabsoarbe Na‘ pe cale transcelulard si pe cale paracelulara ‘Tubii renali pot reabsorbi Na’ si Cl- pe doua cai ~ t-nsce lulara si paracelulara (Fig. 35-34). Pe calea transce star’, Na siCI-traverseaza secvential membranele apicale 5. >az0 laterale inainte de a intra in singe. Pe calea parace slard, acesti ioni se deplaseaza doar pe o cale extracelular prin jonctiunile strnse intercelulare. Pe calea transcelularsatele de transport depind de gradientii electrochimici, « nalee ionice si transportorii de la nivelul membranelor ap. le ¥ bazolaterale. Pe de alta parte, pe calea paracclular’, tele electrochimice transepiteliale si caracteristicile de pe litate ale jonctiunilor stranse guverneazat migcarile io’ lor. Reabsorbjiatranscelularé a Na” Mecanismul de baz sl rev bsorbtiei transcelulare a Na’ este similar in toate segrentele nefronului gi este 0 variatiune a modelului clasic, cv doud membrane, al transportului epitelial (v 28 Primuil pas este intrarea pasiva a Na’ in celula prin membranaGlande sudoripare ‘mmol/2i b uc 375 mmol ‘Using 100 mmol Figua351_ Distibuia gi echiibru Na” in organism. Valorie din casete sunt proximative LIC, lichd intraceulr ncentratia intracelulara de Na’ ({Na’],) ‘ui, iar potentialul celulet este negativ' in. raport cu lumenul, gradientul electrochimic este favorabil intrarii Pasive a Na’ prin membrana apicala (vezi Fig. 35-33). Cu toate acestea,diferite segmente de tubilor folosesc mecanisme slferite de intrare pasiva a Na’ prin membrana apicala. Tubul Proximal, SGA si TCD folosesc o combinatie de cotranspor: {ori i antiporteri cuplati cu Na’ pentru a deplasa Na® prin ‘membrana apicala; pe de alta parte, in ductele colectoare cor- ticle si medulare, Na* intra in celula prin canalele epiteliale de Na’ (ENaC). Aldoilea pas al reabsorbtiei transcelulare a Na" este extru: datea activa a Na* din celula prin membra (vezi Fig. 35-38), Aceasta extrudare a Na citre pompa de Na-K (vezi pag. 115-117), care mentine INa'}, redusi (~15 mM) sik"), crescuti (~120 mM). Deoarece membrana bazolaterali este in primul rind per: meabila pentru K’, se dezvolta un potential transmembranar de-70 mY, cu interiorul celulei negativ in raport cu spatiul interstitial. La nivelul membranei apicale, celula este nega- ‘ind in raport cut lumenul, Potentialul [a nivelul membranei apicale poate fi fie mai mic, fie mai mare decit la nivelul ‘membranei bazolaterale, in functie de segmentul nefronului siactivitatea sa de transport, ste me CAPITOLUL 35 Tonsporulsodivbisicloull §— 755 Reabsorbjiaparacelularéa Na" Mecanismul de baza al trans- portului paracelular al Na’ este similar in toate segmentele hefronului: transportul este indus de gradientul electrochi- ‘mic transepitelial al Na‘. Cu toate acestea, atat potentialul transepitelial (V,.) cit si [Na‘] luminald variaza de-a lungul nefronului (Iabelul 35-1). Ca urmare, fora motrice neta pentru Na* este pozitiva, favorizénd reabsorbtia pasivi a Na’, doar in segmentele S2 si $3 ale tubilor proximali si in SGA. In celelalte segmente, forja motrice neta este nega- tivi, favorizand difuziunea pasiva a Na* din singe in lumen (,backleak”). Pe langa reabsorbtia pur pasiva, paracelulara, din segmentele $2 si $3 si SGA, Na" se poate deplasa con- tragradient din lumen in singe, prin extragerea solvenului »solvent drag” la nivelul jonctiunilor stranse, In acest caz, migcarea apei din lumen tn spatiul intercelular lateral, ener- ‘gizata de transportul activ al Na’ in acest spatiu, atrage i Na” si Clin aceeasi directie. Segmentele nefronilor variaza si in ceea ce priveste per- meabilitatea lor pentru Na’. Aceasta permeabilitate este in ‘mare masuri o functie a variajiei conductantei ionice a cai paracelulare, care se realizeaza prin jonctiunile strinse, dato- Tita expresiei diferitelor claudine. In general, permeabilitatea ail paracelulare scade de-a lungul nefronului din tubii pro- ximali (cei mai permeabili) la ductele colectoare papilare. Cu toate acestea, chiar si cele mai etanse portiuni ale epiteliului renal prezinta doar ceea ce ar putea fi considerat ca fiind un grad moderat de etanseitate, comparativ cu epiteliile cu ade- varat ,etange’, cum ar fi cele din piele, mucoasa gastrica gi verica urinara (vezi pag. 136-137). Permeabilitatea unui epiteliu are repercusiuni importante asupra gradiengilor ionici pe care epiteliul ii poate dezvolta si mentine, Atat pentru Na’, cat si pentru Cl’, capacitatea segmentelor nefronilor de a stabili gradienti de concentratie mari se coreleaza cu gradul de etanseitate, care limiteazi bac- Kflux-ul jonilor printre celule. Astfel, fluidul luminal atinge concentratii mult mai mici de Na’ si Clin nefronul distal decit in tubul proximal O consecinta importanta a unei cai de transport parace- lular extrem de permeabile este cA ofer’ un mecanism prin care potentialul de membrana bazolateral poate genera un curent care curge prin jonctiunile strinse si incarci' mem- brana apicali, si viceversa (vezi Fig. 35-38). De exemplu, hiperpolarizarea membranei bazolaterale duce la hiperpola- rizarea membranei apicale. O consecinti a acestui cuplaj electric paracelular este ci membrana apicala a epiteliului neetans, cum ar fi tubul proximal, are un potential membra- nar negativ (-67 mV in Fig. 35-38) si apropiat de cel all membranei bazolaterale (-70 mV in Fig. 35-31), desi ne-am astepta ca, pe baza canalelor si gradientilor ionici de la nivelal membrane’ apicale, aceasta si aiba un potential mult ‘mai putin negativ. Un avantaj practic al acestui ydialog” este ci ajuta la cuplarea activitatii pompei electrogenice bazola- terale de Na-K cu intrarea pasivi a Na* prin membrana apicali. Daca activitatea pompei de Na-K creste, nu numai ca [Na’], scade, sporind gradientul chimic al Na* de-a lungul membranei apicale, dar, de asemenea, membrana bazolate- ala este hiperpolarizata (celula devine mai negativa in raport cu singele). Cuplajul electric traduce aceasta hiperpolarizare bazolaterali intr-o hiperpolarizare apicala concomitenta, sporind astfel si gradientul electric care favorizeaza intrarea apical a Na’“Tub colector cortical (TCC) Tub contort distal (TCD) proximal “Tub drept—__ proximal (TDP) ‘Segmentul gros ~ ‘ascendent al ansei Henle (SGA) ‘Segmentul subtire descendent al ansei Henle (SSD) Ductul colector ‘medular extern (ocme) Segmentul subtire ascendent al ansei Henle (SSA) ~ Ductul colector medular intern (ocm) v Una = 87 mM. 1500 mL/2i Figura 352. Estimsrile modficarilor renale ale Na" de-2 lungul nefronului. Casetele galbene numerotateindic’ valorle absolute ale Na", precum 5ifrachunile sarcini irate reabsorbite de cite fete segmente ale nefronulu ‘Casetele verz india fractunilesarcni irate care rman in lumen in aceste segment Valorie din casetele sunt aproximatve. Py, concentratia plasmatic’ de sodiu: U, TRANSPORTUL Na’, CI SI AL APEI LA NIVEL CELULAR $I MOLECULAR Reabsorbtia Na* implic& transportorii sau ENaC apicale si o pomp bazolaterala de Na-K ‘ubul proximal De-a lungul primei jumatati a tubului (Fig, 35-44), © maultitudine de cotransportori din membrana apical cupleaz absorbjia Na’ in sensul gradientului cu absorbtia contra-gradient a unor solviti cum ar fi glucoza, aminoacizii, fosfatul, sulfatul, lactatul si citratul. © mare parte din acesti contransportori cuplati cu Na’ sunt electro- genici, transportand sarcini pozitive nete in celula. Astfel, atat [Na'], scizutd, cit si potentialul membranar apical negativ asigura energia necesara absorbtiei active secundare a acestor solviti, aspecte pe care le vom discuta in Capitolul 36. Pe langa faptul ca este cuplata cu cotransportorii, rea Na” este de asemenea cuplati cu extruziunea H’ prin ‘oncentratia urinaré de sod; V, Nuxul urinar. schimbatorul electroneutru de ioni Na-H 3 (NHE.). Yon discuta despre rolul NHE3 in cadrul secretiei renale © acizh, Ia pag. ‘Atat cotransportori, cit si schimbitorii ionici exp ateaz’ gradientul de Na’ de-a lungul membranei celulare spicale, care este de catre pompa de Na-K din m: ibrant bazolaterali. Pompa de Na-K, si, intr-o masta. m-\ mii cotransportorul electrogen Na/HCO3 1 (NBCel), nts asemenea, responsabili si pentru a doua etapa a reaborbtie de Na’, deplasindu-I din celula in singe. Prezenta «nalelor de K’ in membrana bazolaterala este importanta di doui motive. In primul rind, aceste canale stabilesc un j otenti negativ de-a lungul membranei bazolaterale si stab lese ut potential negativ similar in membrana apicala prin cuplaj lee tric paracelular. in al doilea rand, aceste canale permit ecicls: rea K’ care a fost transportat in celula prin pompa de Na-K cauza unui Vj, lumen-negativ in prima por(iune & tubului proximal, precum si a unei cai paracelulare perme bila pentru Na’, aproximativ 0 treime din Na’ care eseCAPTTOLUL 35 * Tansportlsodiisicloui 757 FORTELE DE TRANSPORT Figura 35.3 Mecanismeletranscellare si paraceluare ale reabsorbil de Nat si Cr. Exemplul din B ilusteazd forjele motice electrochimice care aclionesza asupra Na" in prima porjune a tubului proximal Cicutulechivalent \demonstreazé cé fluxu seciior poztve prin membrana apicalé depolarizeaz& ugor membrana apical (-67 mV) in raport cu membrana bazolatera (-70 mV) TABELUL 35-1 Forfele motrice transepiteliale care actioneaz asupra Na Rated Piers FORTA MOTRICE Cres Usenet Ge cy ELECTRICOCHIMICA opr s cs rarest ci Lost Tubul proximal, $1 142 mM amv Tubul proximal, $3 42mm om +3 mv +3mv SGA 100 mM amv +5 mv +8 mv Teo 70. mM 19 mv -5t0+5mv 28 to 14 mv Tec. 40mm 74 mV ‘Fara moticechimicd se calculeaza presupuning o [Na] plasmatcd de 42 mM si este exprmata Th mV. ‘Ovaoare negativs promoveazs miscarea pasvd @ No’ din singe in lumen (bacleak sau secre) n timp ce o valoare poztvspromovesz8 miscarea pashs a Na" Gin lumen in singe (reabsoraie) "Ovaoer negatvs indica faptul cd lumenul este negatvin raport cu singe. ttansportat din lumen in singe pe calea transcelulari difu ear’ inapoi in lumen pe cale paracelulara (,backleak”). Segmentele subtiri ale ansei Henle ‘Transportul Na’ prin seg- ‘entele subyiri descendent si ascendent ale ansei Henle (vezi Pag. 811). Segmentul gros ascendent Dou’ cai principale contribuie la reabsorbjia Na” in SGA: transcelulara si paracelulara (vezi Nig. 35-48). Calea transcelulari include doud mecanisme majore pentru preluarea Na’ prin membrana apicalé, Cotransportorul de Na/K/C12 (NKCC2) cupleaz’ miscarea spre interior a 1 ion Na’, 1 ion K° si 2 ioni 2 Clr printe-un broces electroneutru realizat in sensul gradientului de con- entratie al Na® si Cl (vezi pag. 122). Cea de-a doua cale de intrare pentru Na* este un NHE3. La fel cain tubul proximal, pompa bazolaterali de Na-K mentine [Na‘],scazuta si depla- seaza Na’ in singe. Doua caracteristici ale etapei apicale a reabsorbtiei de Na” in SGA sunt demne de atentie. In primul rind, diureticele de ‘ansi (de exemplu, furosemid si bumetanid) inhiba cotrans- portorul de Na/K/CI. In al doilea rand, o mare parte a K* pe care NKCC2 il aduce in celula este reciclat in lumen prin canalele apicale de K’. Aceste canale sunt esentiale pentru reaprovizionarea cu K” luminal si, prin urmare, pentru men- tinerea adecvata a cotransportului de Na/K/CL Un aspect cheie al ci paracelulare de reabsorbtie a Na” in SGA este un Vjclumen-pozitiv (veri Fig. 35-13). Aproape toate celelalte epitelii au un Vj, lumen-negatiy, deoarece potentialul la nivelul membrane apicale este mai putin negativ decit la nivelal membranei bazolaterale (vezi Fig. 5-208). SGA este exact opusul. Vj, lumen-pozitiv dela acest nivel se dezvolta dinD_CELULELE PRINCIPALE ALE TUBULUI CONEC ‘08 (TCN) SAU ALE TUBULUI COLECTOR CORTICAL Cc) Sp jul Figura 35-4 Modelecelulare ale reabsorbiei de Na’. TCP, tubul contort proximal cauza unei diferente substantiale in ceea ce priveste permea- Dilitgtle ionice ale membranelor apicala si bazolateral Membrana apical este K* selectiva, astiel incit potentialul acesteia depinde in principal de gradientul de [K’] dintre celula si lumen. in schimb, membrana bazolaterala a SGA este permeabila atat pentru K’, cit si pentru Cl. De aceea, poten- {ialul membranei bazolaterale se afl intre potentialele de echi libru ale Cl (aproximativ -50 mV) si K’ (aproximativ -90 mY), astfl incat este mai negativ decit in cazul in care mem: brana bazolaterala ar fi fost permeabili doar pentru. K’ Deoarece potentialul membranei apicale este mai negativ decat potentialul membranei bazolaterale, Vj. este lumen-po- zitiv. @) N37-9 Deoarece SGA are o permeabilitate scizuta pentru api, indepartarea NaCI luminal din fluidul tubular il face pe acesta din urma sa devina hipo-osmotic. Prin urmare, SGA este uneori denumit segmentul de diluare. ‘Vg lumen-pozitiv asigura forta motrice pentru difwziunea Na‘ prin jonctiunile strinse, ceea ce reprezinta aproximativ jumitate din reabsorbtia de Na‘ din SGA. Vj_lumen-pozitiv induce, de asemenea, si reabsorbtia pasiva de K’ (vezi pag, 798), Ca®* (vezi pag. 787) si Mg (veri pag, 791) pe calea paracelulara, Tubulcontortdistal Reabsorbtia Na* in TCD are locaproape exclusiv pe cale transcelulara (veri Fig. 35-4C). Btapa apicala a absorbtiei Na” este mediata de un cotransportor :ectro neutru Na/Cl (NCG; vezi pag. 123) care apartine « leas! familii ca NKCC2 din SGA. NCC se deosebeste de KCC prin faptul ci nu depinde de K° si prin faptul ca es) foarte sensibil la diureticele tiazidice, Cu toate ci diuret' le ts zidice produc diureza mai scazuti decat diureticele © ansi, si acestea sunt eficiente in indepartarea excesului de a" din organism. Etapa bazolaterald a reabsorbtiei Na’, ca. in alte celule, este mediata de pompa de Na-K. Deoarece 1 9, a el ca SGA, are o permeabilitate redusa pentru apa, inde irtarez NaCl luminal din fluidul tubular il face pe acesta di armas mai hipoosmotic. Prin urmare, TCD este de asemen parte a ,segmentului de diluare’ Tubii colectori initialt si corticali Reabsorbtia Na’ ‘> tubal conector, tubul colector initial (TCI) si in TCC este ansce lulara si mediata de celulele majoritare, care sunt celulele principale (vezi Fig, 35-40), Celulele B-intercalate in vecinale sunt importante pentru reabsorbtia CI, aga cum se discuti mai jos. Na” traverseaz membrana apicala a celulelo: princ pale prin canalele epiteliale de Na’ (ENaC; vezi ls! ol 2 familia Nr. 14), care sunt diferite de canalele voltaj-dependente de Na’ exprimate de fesuturile excitabile (vezi pay. 18"). ENaC este un trimer care cuprinde subunitati homoloage © B si fiecare dintre acestea avind dou segmente transmemiranat.‘Acest canal este unic prin faptul cA este blocat specific de niveluri scdizute ale diureticului amilorid, Acest compus este tun diuretic relativ usor, deoarece reabsorbjia Na* prin ductul colector este modesta, €)NZ3-14 Ftapa bazolaterala a reab- sorbtiei Na* este mediati de catre pompa de Na-K, care asigura, de asemenea, gi forta motrice electrochimica pentru intrarea apicala a Na’ Proprietitile de transport unice ale membranelor apicale si bazolaterale ale celulelor principale sunt, de asemenea, baza pentru Vi, lumen-negativ de aproximativ -40 mV in ‘TCC (vezi Tabelul 35-1). In plus fata de ENaC, TCC prezinta atitcanale apicale, cit si bazolaterale de K’, care joaca un rol- cheie in transportul K° (vezi pag. 799). Intrarea apicala a Na* (cate tinde si faca lumenul negativ) si iesirea bazolaterala ak’ (care tinde si faci celula negativa) sunt, de fapt, doua baterii cu semn identic, aranjate in serie. In principiu, aceste dou’ baterii ar putea atinge un Vj, of ~100 mV (de ~100 mV (lumen-negativ), dar, de cele mai multe ori, iesirea K' din celuld in lumen se opune partial potentialului lumen-negativ ‘generat de catre intrarea Na’, Efectul net al acestor trei baterii este un Vj. de aproximativ -40 mV (lumen-negativ). Vie al TCC poate fluctua in mod considerabil, in special din cauza schimbarilor bateriei apicale de Na* datorate, de exemplu, schimbarilor [Na‘] luminale. Pe deasupra, modi ficarea nivelurilor de aldosteron. sau AVP poate modula ‘numdirul de ENaC care sunt deschise in membrana apicala si-astfel, poate afecta contributia relativa a acestei baterii de Na‘ la potentialul membranar apical, Ductul colector medular Ductele colectoare medulare interne reabsorb doar o cantitate minusculi de Na’, ~3% din sarcina filtrata (vezi Fig. 35-2). Probabil ENaC mediaza intrarea apicald a Na" in aceste segmente, iar pompa de Na-K extrudeaza Na’ din celula prin membrana bazolaterala (vezi Fig. 35-4D), Reabsorbtia CI implica atat calea paracelulara, cat sicalea transceluiara ‘Cea mai mare parte a Na’ filtrat este reabsorbit impreuna cu CF. Cu toate acestea, procesarea Cl in diferite segmente difera oarecum fata de cea a Na’, Atat calea transcelulari, cat sicea paracelulara participa la reabsorbtia Cl Tubul proximal Tubul proximal reabsoarbe Cl- pe ambele sii, transcelulara si paracelulara, cea paracelulara consi: derati a fi dominant in prima parte a tubului proximal (Gig. 35-5), Calea transcelulara devine mai importanta in ultima portiune a tubului proximal (vezi Fig. 35-518), unde influxul contra-gradient al Cr prin membrana apicala are loc printr-un schimb intre Cl luminal si unii anioni celu- lari (de exemplu, formiat, oxalat, HCO; si OH"), mediat cel putin partial de catre schimbatorul de anioni SLC26A6, Schimbul Cl-baza este un exemplu de transport activ terfiar NHE3 apical, el insusi un transportor activ secundar (vezi Pag. 115), asigura H’, care neutralizeaza bazele din lumen, sustinand astfel gradientul pentru. schimbul Cl-anioni. Hapa de iesire bazolaterala pentru deplasarea transcelulara Ch poate avea loc in parte printr-un canal de CI care sste un analog functional al reglatorului de conductant transmembranara fibroza chisticé (CFTR; vezi pag. 120). CAPTTOLULS + Tansporl soli siclrui 759 Pe deasupra, membrana bazolaterala a tubului_ proximal exprima cotransportori de K/CI (KCCI, KCC3, KCC‘), care fac parte din aceeagi familie ca NKCC si NCC. Reabsorbtia pasiva a Cl” pe calea paracelulara este deter- minati de gradienfii electrochimici ai CI, diferiti la inceputul tubului proximal fata de ultima portiune a acestuia. Segmentul SI nu prezinta initial nici un gradient de concentratie intre Cl din lumen, respectiv din singe. Cu toate acestea, Ve lumen-negativ (vezi Tabelul 35-1), generat de cotransportul electrogenic Na/glucozi si Nalaminoacid stabileste un gradi- ent electric favorabil pentru reabsorbtia pasiva a. Cl Mecanismul de solvent drag are, de asemenea, o contributie in segmentul SI. Reabsorbtia preferentiala a HCO; in porti- unile $2 si $3 ale tubului proximal lasd in urma CI (vezi pag, 825), astfelincat [CI] luminala devine mai mare decit cea din snge (Fig, 35-6). Gradientul chimic favorabil lumen-singe al CI asigura o forté motrice pentru reabsorbtia pasiva parace- Jularé a sa in ultima portiune a tubului proximal, si genereaza un Vj lumen-pozitiv (vezi Tabelul 35-1) care induce si reab- sorbtia paracelulara pasiva a Na’ artea superioard a Figurii 35-6 ilustreaza profilul rapor- tului de concentratie a unor substante dizolvate X in fluidul tubular comparativ cu plasma (FT,/Py; veri pag. 733) pentru principal solyiti din fluidul tubular, de-a lungul tubului pro- ximal. In ceea ce priveste raportul FI/P pentru osmolaritate (FToco/Pows) sau pentru Na (FT\,/Ps,), apar doar modificati minore. Deoarece tubul nu poate reabsorbi inulina, cresterea substantiala a FTy/Pi. indica reabsorbtia neti a fluidului, lerea FTyco, /Puco, reflecta o crestere a FTq/Pq deoarece tubul reabsoarbe HCO; mai repede decat Cl’. Prima port une a tubului proximal reabsoarbe cu aviditate glucoza aminoacizi, ceea ce duce la scdderi bruste ale concentratillor acestor substante in fluidul tubular. caracteristicd importanta a tubului proximal este faptul ca Vi inverseaza polaritatea intre segmentele $1 si S2 (vezi Fig. 35-6, panoul inferior). In prima portiune a tubului pro- ximal acesta este lumen-negativ, deoarece reabsoarbe Na” -crogenic, atat prin transportorii apicali electrogenici de Na® (de exemplu, cotransportorul Na/glucoza), cit si prin pompa bazolaterali de Na-K. Ultima portiune a tubului pro- ximal reabsoarbe Na* cu o rat mai micd. Mai mult decat atit, deoarece FT., este mai mare decat Po, difuziunea para- celulara a Clr din lumen in sange genereaza un V,,lumen-po- zitiv, care faciliteaza reabsorbtia pasiva a Na’, prin aceeasi cale paracelulara discutata mai sus. Segmentul gros ascendent Reabsorbtia Cl’ in SGA are loc in mare masura prin cotransportul Na/K/CI din membrana apical (vezi Fig. 35-5C), aga cum s-a mentionat deja in discutia legati de reabsorbtia Na’ (vezi Fig. 35-48). legirea Cl prin membrana celulara bazolaterala prin intermediul canalelor de Cl din familia CIC (vezi Tabelul 6-2, familia No. 16) depaseste intrarea acestuia prin intermedial schim- torului de ioni CI-HCO;, A nu se uita c& doar jumatate din reabsorbjia de Na’ de la nivelul SGA este transcelulara, in timp ce foatd reabsorbtia Cl este transcelulara. Per total, reabsorbtia Na’ si Cl° sunt identice, deoarece cotransporto- rul apical NKCC2 transporta 2 CI- pentru fiecare Na’. Tubul contort distal Reabsorbtia CI” de citre TCD (vezi Fig. 35-5) are loc printr-un mecanism care este oarecum similar‘A PRIMA PORTIUNE A TUBUL CONTORT PROXIMAL (S1) Lumen [CH umen =135 mM [HCOFhamen =5mM TD F TUBUL COLECTOR CORTICAL (TCC): CELULEL PrINTERCALATE Ss 8s SGA E TUBUL COLECTOR CORTICAL (TCC): (CELULELE PRINCIPALE Tee, Figura 35-5. Modele celuare ale transportuli de Cl Baza" reprezins acidu sab conjugat (de exempl, celui din SGA, cu exceptia etapei apicale, care se produce prin NCC, aga cum s-a discutat mai sus in legiturd cu reab- sorbtia Na* de citre TCD (veri Fig. 35-4C). Etapa de bazolaterala a Cl’ este mediata de canale de CI care sunt, probabil, similare celor din SGA. ty in B,.Baza" poate include formiat,oxaat, HCO; gi OH acid formic). AC, anhidraza carbonic& Ductele colectoare TCI si TCC reabsorb Cl priv dowd mecanisme. In primul rand, celulele principale generezi un V,. (~40 mY, lumen-negativ), care este favorabil pent dif ziunea paracelularié a Cl (vezi Fig, 35-50), In al doiles rind, celulele B-intercalate reabsorb Cl printr-un proces tvansee lular in care pendrina (SLC26A4, vezi pag, 124-125) mediaaa25 50 75 100 % lungimea tubului proximal - (mv) 3 Fgura 354 Modifcarile compoziteifuidului tubular de-a lungul tubului groximal. In panoul superior, FT/P este raportul dntve concertiata, sau ‘amolaitatea din fluidul tubular si cea din plasma sanguind. Deoarece se pesupune c& tubul proximal reabsoarbe jumatate din apa fitrata,FT./P, trese de la ls 2. Panoul inferior prezint tranzia V, de lao valoare nega tv8la0 valoare pozitva, absorbjia Cl prin membrana apicala la schimb cu HCO, iar CF iese prin canale de la nivelul membranei bazolaterale (veri Fig. 35-57). Pe deasupra, doua cicluri de schimb CLHCO, prin pendrina pot functiona in paralel cu un ciclu de schimb de CI-HCO, Na-dependent prin NDCBE (vezi pag. 124) pentru a produce intrarea neti electroneutra a NaCl prin membrana apicala a celulelor B-intercalate (vezi Fig. 35-54). Nici celulele de tip t-intercalate, nici celulele Principale nu participa la reabsorbtia transcelulara a Cl eabsorbtia apei este pasiva si secundara transportului solvitilor Tubul proximal In cazul in care reabsorbtia apei in tubul proximal ar urma pasiv reabsorbtia solvitilor, atunci ne-am, sstepta ca osmolalitatea in capilarele peritubulare si fie mai mare decat in fluidul luminal. Intr-adevar, cercetitorié au escoperit ci Iumenul este usor hipoosmotic. In schimb, in cazul in care reabsorbtia de apa in tubul proximal ar fi fost activa, ne-am putea astepta ca aceasta si fie independenta de reabsorbtia Na’. De fapt, Windhager et alau demonstrat opusul in 1959, Folosind tehnica microper- fuziei stationare, @) N3B5 acesti cercetitori au introdus Solugit ew diferite valori ale [Na’] in lumenul tubului proxi- mal, pistrind osmolalitatea lumenului constant prin a fatea de manitol (care este slab reabsorbit). Deoarece aces CCAPTTOLUL 5 © Tansportul sodduisiclui 769 t Absortie Jy SAU Js relativa {Secrecy Tubal secret Na’ i 1,0 in proportie ae ee ee ee 0” 50 60 7 8 90 100 [Nec luminats (mM) Figura 357 Reabsorbisizoosmotic’ de ap in tubul proximal. $a sunt fatelereabsorbiel de fluid (sau volum) g, espectiv, Ne’ in experimentele de microperfuziestaionars experimente au fost realizate pe tub proximal de amfibian, (Na"] maximala a fost de numai 100 mM, la fel ca gi cea din plasma sanguin’. Dupa un interval de timp cunoscut, s-a ‘misurat volumul de fluid care rimane in lumenul tubular gi s-a calculat rata de reabsorbtie a fluidului (Jy). De asemenea, s-a misurat [Na] din fluidul luminal si s-a caleulat rata de reabsorbtie a Na* Js,). Aceste experimente au aritat cd Jy $1 Js, sunt direct proportionale cu [Na"] luminala initiala (Fig. 35-7). Mai mult decat ata, raportul Jy,/Je este constant si egal cu osmolalitatea luminala, ceea ce indica faptul ci reabsorb- {ia si secretia Na" sunt aproximativ izoosmotice. @) N35-1 Windhager et al au constatat si ca, la o[Na"] luminal de 100 mM, J, si Jv erau mari si in directia reabsorptie. Atunei cind [Na"] luminala a fost de doar 65 mM, atit js, cat si Jo au fost 0. La valori scizute ale [Na"] luminale, atait Tuy cit si Jy s-au inversat (tubul a secretat atit Na’, cat si apa). La aceste valori scazute ale [Na’] luminale, miscarea transcelulara activa a Na* din lumen in singe nu poate depasi backleak-ul paracelular de Na’, care este tot mai mare, ce duce la secretia neta a unei solutii izoosmotice de NaCl. Acest experiment arata ci Na’ se poate deplasa contra-gra- dient, din lumen in singe, atat timp cat gradientul de Na’ nu este prea mare, si, de asemenea, sugereaza cd miscarea apei nu este activa, ci urmeazzi in mod pasiv reabsorbtia de Na’, In cazul in care circulatia apei este pasiv’, de ce osmola- litatea difera atat de putin intre lumenul tubului proximal si singe? Raspunsul este ci, deoarece permeabilitatea pentru apa a epiteliului tubului proximal este atit de mare, gradi entul de osmolalitate necesar pentru a genera reabsorbti pasiva de apa observata in experimente este de numai 2 pan a 3 mOsm, Un gradient de osmolalitate usor mai crescut"762 SECTUNERAVEA » Stal wine CADRANUL 35-1 Diureza osmotica 7m Perea a [ise pronna Sngue rope exe rea enti Startn aresubstane ss peresble unt pears pas sipeh Umer ttl ert Esl sun sail per [able de atarax mano. Una rompieste det cahorst revolt ve Cadel 1) snc cin rived de geo drt Sarge copys capcttce de eobofje e tblor rena Sorina Ge guee® find etm do iat leoraacionearh trol ex ost db eabeorbsbl cx un tree canal Deore tub pronralebuies eabeorb sirtnosrce de Ne" run omen: rial e shut de Na 9 so slob teabsorbebl(d erempl, ant, Ne" luminal seade prog Sil onto unital resi dr camel lsrarlé so modies (i 28} Doarce at et derecbeope 2 Nasa Aid seae pe més oe [Ne unia scade (vex Fi 27, ‘ub prose cu rant minal in reste eabsoatbe po- ge tral uj Na 3a po miu ce hl de donc is Wng tual cane cere eesbotil de Ne dept ook nvelum nel rte de ld anand tuber, pred Steel deed osmotch, Dureza oomotct preci apical rice n ma mite sus Be eee ees oxevaln eee ate min on See frie o1 Nees ee nes ei cata Fa ee tral erbae)umor sou abees, hema su Remora Lt pede cu ergca over deol Gabel ahs Fan convo durza osmoiesprnura poste duc a 0 epljiavlumu LEC eae poate even al ee divece do sol su Gress do ap Exell dora su, do dlorect do soi sau oomotich, el cares pon exe that volun de ures ml mae dit rod vera cre exe boost nse. Ices dean de spl cela ere or Valmet de und el at deel nr oral seats und find aca exista probabil intre lumen si un compartiment bazolateral inaccesibil, care cuprinde spatiul intercelular lateral si stratul microscopic neagitat care inconjoara membrana bazolaterala foarte pliata a celulelor din tubul proximal. Calea de circulatie pentru apa prin epiteliul tubului pro- ximal pare a fi o combinatie de tranzit transcelular si para- celular, dar cu traseu predominant transcelular. Motivul pentru rata mare de circulatie a apei prin celulele tubului proximal este prezenta nei densitati mari de aquaporine 1 (AQPI), canale de ap& care se gisesc atat in membrana apicali, cit si in cea bazolaterala. La soarecii AQPI-nuli, ratele de reabsorbtie a solvitilor sia fluidelor sunt reduse, iar fluidul care este reabsorbit in tubul proximal devine hipero: motic comparativ cu conditiile normale, avand ca rezultat hipoosmolalitate luminal marcata. ‘Ansa Henle si nefronul distal Dou caracteristici disting transportul de apa si Na* in nefronul distal. In primul rand, SGA gi toate segmentele din aval au 0 permeabilitate relativ scizut pentru apa in absenta AVP (hormonul antidiuretic). Vom discuta upreglarea acestei permeabilitati pentru apa prin AVP la paginile 817-818. In al doilea rand, combinaia dintre reabsorbtia de NaCl si permeabilitatea scizuti pentru Capilarul glomerular Spatiul Bowman Vena renal Gradientul de Na’ de 20m) dint ‘Singe silumen induce un b- hleak ‘care impiedic’ reabsorbtia | ‘suplimentari de NaCl si Figura35-8_Diureza osmotic gi[Na'] luminal de-s lungultubul Tnvacest exemplu, singel 5 fitratul glomerular contin 40 mM m: ‘© osmolartate de 300 mOsm. Reabsorbtia izoosmoticd de NaC! ‘manitol) din iumenul tubulu! proximal in singe determina 'manitol] luminal s scSderea [NaC] lumina, dar nu produce nic bare in osmolalitatea luminal, Odaté ce [Na'] luminal cod backleak-ul de Na’ din capilarele pertubulare echilibreaz3 1 ‘activa a Na’, 5 asf reabsorbtia neté de NaCl si ap devine ‘sorb fuidului dup8 acest punct produce diurezS osmotic. [rmanitol} luminala crescuta, cu apa obligatd osmotic de cdtre ant aman in lumen, produce dureza, TF /P, raportul dine conce” ied inulin din fuidul tubular si din plasma. api permite ca aceste segmente de nefroni si genreze & [Na’] luminala si o osmolalitate seazute in raport cu cid interstitial inconjurator. Avand in vedere acest vadient osmotic mare de-a lungul epiteliului, nefronul dis'al este pregitit sa reabsoarba pasiv apa din fluidul luminal hipoos motic in sangele izoosmotic atunci cind AVP creste perme abilitatea pentru apa (Cadranul 35-1).Consumul 0, ‘mmal/(100 g > min) 0 15 Iya (Feabsorbjia Na*) mmol/(100 g x min) Fgura 954 Dependenta consumului de O; de transportul de Na’ Feabsorbjo Na" (),) a fost varia prin schimbarea AFG, administarea de uretice sau prin inducerea hipoxie Consumul de O, a fost caleulat din Gierentaarterio-venoasé a P,, Consumut ridicat de O, al rinichiului reflect un nivel ridicat altransportului activ de Na* Deoarece practic tot transportul de Na” in cele din urma depinde de activitatea pompei ATP-azice de Na-K si, prin lurmare, de generarea de ATP prin metabolizare oxidativa, hu este surprinzator faptul ci O, consumat de catre aparatul renal este mare si oglindeste reabsorbtia de Na’. In ciuda ‘masei reduse (<0,5% din greutatea corpului), rinichii sunt responsabili de 7% pana la 10% din consumul total de O. Cu toate ca aparent consumul ridicat de O, ar necesita o dife- Fenfi arterio-venoasi mare a P,,, fluxul sanguin renal este atit de mare incit diferenta arterio-venoasi a P,, este de fapt mult mai micd decat cea din miocard sau de la nivel cerebral. {In cazul in care se modifica experimental reabsorbtia Na” sise misoara consumul renal de O,, rezultatul este o corela~ Wie in linie dreapta (Fig. 35-9). Cu toate acestea, rinich Continua si consume o cantitate modesta, dar semnificativ de O;, chiar si in absenta reabsorbtiei nete de Na’. Aceasta componenta independenta de transport reflect necesititile metabolice de baza pentru mentinerea viabilititii celulare. REGLAREA TRANSPORTULUI DE Na‘ SI Cl~ Organismul reg! ‘majore: 1. Modificarile hemodinamicii renale modificd sarcina de Na’ livrata la rinichi si regleaza reabsorbtia Na* in tubul Proximal si in nefronul distal. Vom discuta aceste efecte hemodinamice in urmatoarele patru sectiuni 2. Trei factori care rispund la sciderea ,volumului circulant efectiv” ~ axa renina-angiotensina-aldosteron, activitatea enali nervoasi simpatica, si AVP (vezi pag. 554-555) A exctetia de Na® prin trei mecanisme CAPTOWULSS © Tansportul sod siconi 763 INa* reabsorbit de tre tubul proximal 20 Fluxul de Na* (mmol/min) 10 20 10 20 30 Sarcina fitrata de Na* (mmol/miny Figur 35.10 Constanta fractii de eabsorbe a Na" prin tubul proximal. ~ realizeaza acest lucru in parte prin cresterea reabsorbtiei de Na’ in diferite segmente ale nefronilor. Vom discuta acesti factori in sectiunea a cincea. 3. Mai multi factori care rispund la cresteri ale volumui cir- culant efectiy, inclusiv peptidul atrial natriuretic si dopa- mina, fac acest lucru in parte prin reducerea reabsorbtiei de Na’ in diferite segmente ale nefronului, Cu alte cuvinte, ele produc o natriurez. Vom discuta acesti factori in sectiunea finala a acestui capitol Echilibrul glomerulo-tubular stabilizeaza fractia de reabsorbtie a Na” prin tubul proximal in cazul modificarilor sarcinii filtrate de Na Atunci cind modificarile hemodinamice (de exemplu, cauzate de o dieta bogata in proteine, efortfizic intens, dureri severe, sau anestezie) modifica RFG $i, prin urmare, sarcina dle Na’ livrati nefronilor, tubul proximal rispunde prin rea- bsorbtia unei fractii relativ constante din sarcina de Na’ Aceasti constant a fractiel reabsorbite de Na* de-a lungul tubului proximal ~ echilibrul glomerulo-tubular (GT) ~ este independent de controlul nervos extern si de controlul hormonal, si previne modificarile marcate ale excretiei de Na’ datorate fluctuatiilor spontane ale RFG. Figura 35-10 prezinti modul in care reabsorbtia absoluta a Na’ creste proportional cu cresterea sarcinii filtrate de Na’, rezultate objinute prin modificarea REG pentru o [Na‘] plas- matic’ constantd, $i cantitatea de Na° luminal ramasi la capatul tubului proximal creste liniar cu sarcina filtrata de Na’. Cu toate acestea, fractiunea reabsorbita a Na” sia apei in tubul proximal nu este intotdeauna constant’, ceea ce inseamna ci echilibrul GT proximal nu este intotdeauna perfect, aga cum vom vedea mai jos. Mai mult decit atét, echilibrul GT nu este perfect la nivelul intregului rinichi, in special deoarece absorbjia Na’ Ja nivelul nefronului distal este sub control nervos si hormonal (vezi pay, 765). Tubul proximal atinge echilibrul GT prin mecanisme Peritubulare siluminale ‘Cum sesizeazi celulele din tubul proximal modificarile RFG? Laaceasta contribuie atat mecanisme de control peritubulare,Lumenul tubului proximal Tubul proximal Capilarul peritubular Din sglomerul Lumenul ‘ubului proximal Figura 35-11 Mecanismele perfubulare ale echilorlu $1 cea oncotica in capiiarele peritubulare. La rivelu tu portul activ transcellar si backleak-ul pasi prin calea etd a fluiduli este ciferentadinte absorbtia fluidului B, crostereafractiei fitrate are fect concentraile crescute ale solvitlorcuplati cu Na” (de larolor, Pee szutd si concentratia mai rdicaté de prt este un backlesk pas redus. cat giluminale, cu toate cd nu existé un acord in ceea ce pri- veste rolurile relative ale acestora. Factorilperitubulari din tubul proximal Dupa cum s-a dis- cutat in Capitolul 34, fortele Starling de-a lungul peretilor capilarelor peritubulare determin’ pitrunderea fluidului interstitial si, prin urmare, reabsorbtia neta de NaCI si fluid din lumenul tubular in capilarele peritubulare (vezi pas. 747-749). Acesti factori fizici peritubulari joacd si un rol in echilibrul GT. Putem distinge o succesiune de trei etape de transport, pe masura ce fluidul reabsorbit se deplaseazi din lumenul tubular in sange (Fig. 35-11): Ftapa 1: Solvitii si apa patrund intr-o celula tubulara prin membrana apicala. ¢ GT In As Pe Si Rc Sunt, respeciy presiunes hidrostticd lor, reabsorbjia neta de Nat este difereta dintre rans: paracelular. La nivelul capilarelor peritubulare,absorbiia (condusi de ro») $ fitaraa fludului (condusa de P-»)in t asupra tubo, et si asupra capilarelor pertubvlare La nivel tubulu, ‘exemplu, gluceza) cresc transportul activ. La nivell capi teine (nay) atrage mai mult fluid din interstiu. Efectul net Btapa2:Solvitiisiapadinetapa l (,reabsorbitul”)iesdiv lula tubular prin membrana bazolaterala si patrund 5 (r-un compartiment intercelular ~ interspatiul lateral care este delimitat de jonctiunile strinse apicale, mem) anele bazolaterale ale celulelor tubulare, si o membrana care nu discrimineaza intre solviti si solvent. Etap: 2 reprezinta calea transcelulard Btapa 3: Reabsorbatul poate patrunde inapoi in lume: prin backleak (Etapa 3a) sau se poate deplasa secven ial in spatiul interstitial si apoi in sange (Etapa 3b). Lao RFG normala (vezi Fig. 35-114), fortele Starling care guverneaza reabsorbtia — presiunea hidrostatici scivtd si presiunea oncotica scazuta din capilare ~ pot induce 0 reab sorbtie crescuta in capilare.Din cauza echilibrului GT, modificarile spontane ale REG duc la modificari ale presiunilor peritubulare (atit hidrosta- tici, cat si oncotica), care, la randul lor, moduleaza fortele cate guverneaza Etapa 3. Mecanismele peritubulare ale echi- librului GT intra in joc doar atunci cind modificarile REG sunt asociate cu modificiri ale fractiei de filtrare (FF = REG / {@uxul plasmatic renal}; vezi pag, 746). Si consideram un. exemplu in care crestem REG, mentinind un flux plasmatic glomerular constant, crescdnd astfel FF (veri Fig, 35-118) Acest efect se poate produce prin cresterea rezistenfei arteri- olei eferente, si reducerea concomitenta a rezistentei arterio leiaferente (vezi Fig. 34-84, sectiunea de jos). Rezultatul este ‘ocrestere a presiunii capilarelor glomerulare (adica presiu- nea neti de filtrare),fira o modificare a rezistentei arteriolare lobale, Aceste schimbari au doua consecinte importante pentru capilarele peritubulare. In primul rind, cresterea REG se traduce in mai putin fluid rimas in arteriola eferenta, astfel incat presiunea oncotica peritubulara (1p) creste. In al doilea rand, I crescut se traduce i intr-o cantitate usor mai scizuta de sange prin arteriola eferenta, ceea ce scade ujor presiunea hidrostatica din capilarele peritubulare (Pc) Inconsecinti, forta motrice neta pentru transportul fluidului din interstitial lateral in capilare creste; aceasta are ca rezultat oabsorbtie mai eficienta a fluidului sia NaCl. Secventa opus a evenimentelor are loc in cazul sciderii spontane a REG, ceea ce duce la o scddere a FE, Raspunsul este 0 scadere a reabsorbtiei nete de Na’ si apd la nivelul tubului proximal, cate tinde si menfind constanfa fractiei reabsorbite de Na slechilibrul GT. Factor uminali din tubul proximal Factorii luminali contri- buie de asemenea la echilibrul GI, dupa cum reiese din observatia cd cresterea fluxului de-a lungul tubului proximal ~ firi aparitia unor efecte peritubulare ~ duce la 0 crestere a reabsorbtiei de fluid si NaCl. Concentratiile luminale ale unor solviti, cum ar fi glucoza, aminoacizii, sau HCO; scad de-a lungul tubului proximal, pe masura ce tubul reabsoarbe acesti solviti (vezi Fig. 35-6). Cresterea fluxului luminal ar putea, de exemplu, produce sciderea mai putin abrupta a (glucoza) luminala de-a lungul tubului, si astfel 0 cantitate mai mare de glucoza ar fi disponibila pentru reabsorbtie in Pportiunea final a tubului proximal. Efectul net este Jungul intregului tub proximal, fluxurile luminale mari vor «reste reabsorbtia de Na’, gluco si alti solviti cuplati cu Na’. Un al doilea mecanism luminal poate fi legat de percepe ‘ea modificarilor fluxului, Cresterea fluxului poate provoca curbarea cilului central sau a microvililor de la nivelul membranei apicale, ceea ce poate semnala cresterea reab: sorbtiei de fluid, In al treilea rand, factorii umorali din filtra- {ul glomerular pot contribui, de asemenea, la echilibrul GT Daca se recolteaza fluid tubular sise injecteaza intr-un singur tub proximal, reabsorbtia, Na’ creste. Angiotensina II (ANG Ml) ~ un hormon peptidic, care este gi filtrat glomerular si secretat de care celulele tubilor proximali ~ creste reabsorb- tia Na’ in tubul proximal. Contractia sau expansiunea volumului LEC afecteaza ul GT Dupa cum s-a mentionat mai sus, echilibrul GT proximal nu ssteintotdeauna perfect. Deexemplu, incazul incarepierderile CAPTOWULSS + Transport sui scone = 765 excesive de Na* (de exemplu, prin transpiratie sau diaree) duc la contractia volumului LEC si, prin urmare, la reduce- rea presiunii de perfuzie renald, a RFG, sia sarcinii filtrate de Na’, echilibrul GT perfect ar reduce excretia renal de Na* si de api. De fapt, in contractia volumica, fractiunea de Na® si apa reabsorbita in tubul proximal creste, astfl incat excretia renal de Na* si api este mai scizuti decat ne-am astepta pentru un echilibru GT perfect. Pe de alta parte, in cazul in ‘care ingestia satt administrarea unei sarcini mari de Na* duce la expansiunea LEC, fractiunea reabsorbita de Na’ si apa scade in tubul proximal, ceea ce duce la o excretie renal de Na® si apa mai crescuta decat ne-am aslepta pentru un echi- libru GT perfect. Aceste efecte deriva, in parte, din aceiasi factori hemodinamici care mentin echilibrul GT, precum si din reglarea directa a reabsorbiei transcelulare de Na* in tubul proximal In timpul contractiei volumului LEC si plasmatic, ten- siunea arteriala si fluxul sanguin renal vor tinde si scada, In aceste conditii, prostaglandinele mediaza dilatarea arte- Fiolelor aferente (vezi pag. 753), iar ANG II mediazi con- stricta arteriolelor eferente (vezi pay. 752), prevenind astfel sciderea RFG proportional cu reducerea fluxului sanguin renal. Astfel, FF va creste. Cresterea rezultata a concentratiei proteice peritubulare va creste presiunea oncotica peritubu- Jara (7tyc), reducind backleak-ul reabsorbatului si crescand astfel reabsorbtia tubular neta de siruri de Na” gi apa. In plus, ANG Il, al cirei nivel creste in contractia volumica, se leagi de receptorii AT, de pe celulele tubilor proximali, ceea ce duce la stimularea reabsorbtiei transcelulare de Na’. Evenimente opuse vor avea loc in timpul expansiunii volumice. Nefronul distal creste si reabsorbfia de Na* ca raspuns la 0 ‘sarcina crescuta de Na* Tubulii nefronului distal, ca si omologii lor proximali, igi cresc valoarea absolut a Na* reabsorbit ca rispuns la cres- terea fluxului sia Na’ livrat. Principiul este acelasi ca pentru transportul glucozei in tubul proximal, cu exceptia faptului a in acest caz [Na"] luminala scade mai putin abrupt daci fluxul creste (Fig. 35-124). Deoarece mecanismele de trans- port responsabile pentru reabsorbtia Na’ in nefronul distal sunt mai eficiente pentru valori mai crescute ale [Na’] lumi- nale, reabsorbtia la orice nivel creste o data cu fluxul (ve Fig. 35-128). Spre deosebire de echilibrul GT in tubul pro- ximal, cresterea fluxului in nefronul distal de 4 ori poate induce cresterea reabsorbtiei cumulative de Na° doar de 2 ori (veri Fig. 35-120), Dependenta de sarcina a reabsorbtiei Na’ in SGA are semnificatie clinica, deoarece explic de ce agentii diure- tici care actioneazi asupra tubului proximal sunt relativ ‘mai putin eficienti in cresterea excretiei de Na’ decit ne-am astepta din fractia mare de Na* filtrat care este reabsorbit in tubul proximal, Astfel, cu toate & inhibitorii anhidrazei carbonice sunt blocanti puternici ai reabsorbtiei proximale de Na’ si de apa, livrarea crescuta de Na* la SGA sila nefro- nul distal are ca rezultat o crestere mare a reabsorbtiei Na in aceste segmente, reducind considerabil pierderea de Na” in urina finala,766 SECTIUNEAAVEA Sstemulurinar_ A CONCENTRATIA LUMINALA DE Na* B. REABSORBTIA Nat (© REABSORBTIA CUMULAT VA, DE-ALUNGUL TUBULUI DE-ALUNGUL TUBULU! DENa* 150 1 4 V=40 nb/min e 100 Absorbtia FT lative ene (rok) ea ‘nmol ) Q 3 min 1 ° ° ° A Tnceput Sfarsit Tnceput Sfarsit V=10 0 Distanja de-a lungul tubului Distanfa de-a lungul tubului rAL/min n/m) Figura36-2 Dependenta de flux a transportului de Nat in nefronul distal. gi B sunt reprezentir idealizate ale efectlui lulu crescu (V) asupra[N'] luminal s asupra ratei de reabsorbte a Na” (/.) de-alungul SGA. (Na) Timitativ este valoarea tecretica minima pe care tubular putea sa 0 ating’ la debit 0. G rezuma efectlfuxulu asupra reabsorbtei cumulative a Ne Patru cai paralele care regleaza volumul circulant efectiv ‘moduleaza reabsorbfia Na Echilibrul GT este doar un element dintr-un sistem complex mai larg care controleaza echilibrul Na’, Dupa. cum vom vedea in Capitolul 40, controlul volumului circulant efectiv (continutul de Na’) este sub controlul a patru sisteme efec toare paralele (veri pag. 554-555): axa renind-angiotensi- ni-aldosteron, sistemul nervos simpatic, AVP, si peptidul atrial natriuretic (ANP). In Capitolu! 34am vizut modul in care acesti factori moduleaza fluxul sanguin renal si RFG (vezi pag, 752-753). Aici vom discuta pe scurt modul in care aceste patru sisteme efectoare moduleaza reabsorbtia Na’, un subiect pe care il vom trata mai cuprinzitor incepand cu pagina 836. Renin-Angiotensin-Aldosterone Axis ANG II — al doilea ele- ment din axa renind-angiotensina-aldosteron (vezi pay, 841-842) ~ se leaga de receptorii AT, de pe membranele api cale si bazolaterale ale celulelor tubilor proximali si stimu Jeazi NHE3, in principal prin intermediul protein kinazei C. ANG II stimuleaza, de asemenea, expresia NHE3 si NKCC2 in SGA. Pe deasupra, ANG II stimuleaza si activitatea NCC in TCD gi canalele apicale de Na” din TCI. Aceste efecte promoveazi reabsorbjia Na‘. Interactiuni complexe dintre kinazele intracelulare (de exemplu, WNK4 si Spak) mediaza efectele ANG II asupra TCI si TCD. Aldosteronul - elementul final din axa renina-angioten- sina-aldosteron ~ stimuleaza reabsorbtia Na’ prin NCC in ‘TCD gi prin ENaC in portiunea finala a TCD, tubii conectori si ductele colectoare, In mod normal, <10% din sarcina fil- trata de Na’ este sub controtul aldosteronului. Cu toate acestea, pierderea sustinuta chiar si a unei mici fractiuni din sarcina filtrata de Na* ar depasi in mod semnificativ aportul zilnic de Na’. In consecinta, deficitul de aldosteron care apare in insuficienta suprarenaliana (boala Addison) poate duce la depletia severa a Na’, contractia volumului LEC, volum plas- matic scdzut gi hipotensiune arteriald. €) N352 Aldosteronul actioneaza asupra fesuturilor inti. rin legarea de receptorii intracitoplasmatici pentru mi cra locorticoizi (RM) care apoi sunt translocati in nucleu, nde stimuleaza transcriptia (vezi pag. 71-72), dupa cum este ilustrat pentru cazul celulelor principale ale ductelor «lec toare in Fig. 35-134, Astfel, efectele aldosteronului ne: esti citeva ore pentru a se manifesta, deoarece acestea depi de cresterea sintezei de proteine indusi de aldosteron, Ac| nile celulare finale ale aldosteronului includ supraexpri area ENaC apicale, a canalelor apicale de K°, a pompei b. ole terale de Na-K si a metabolismului mitocondrial. Fi tele asupra ENaC implica o crestere a produsului dintre nv. rul de canale din membrana apicala si probabilitatea ea 2 stea si fie deschise (NP,), erescind astfel permeabilitatea 2 calt pentru Na’, Activarea simultana a intriii apicale «Na sia extruziunii bazolaterale a Na° asigurd faptul cd, -hior si in cazul unui nivel foarte ridicat de reabsorbtie | Ne [Na'] $i volumul celular sunt stabile, Expunerea pe t- men lung la aldosteron duce la directionarea pompelor de Na-K nou-sintetizate in membrana bazolaterala si cresterea pra fefei membranei bazolaterale Aldosteronul upregleaza Kinaza indusi de ser si glu cocorticoizi (SGK), care fosforileaza si prin aceasta hii uubiquitin-ligaza Nedd4-2 (veri Fig, 35-133). Efectul n. este de reducere a ubiquitinari si, prin urmare, reducere a do citozei ENaC $i o mai mare abundenti a ENaC in me! apicali Deoarece RM disting slab intre glucocorticozi sim nera locorticoizi, si deoarece concentratile plasmatice ale co corticoizilor le depagesc cu mult pe cele ale aldosteront usa fi de asteptat ca glucocorticoiaii sa exercite un efect minralo corticoid si si produc retentie de Na‘. In conditii no: male, acest Iucru nu se intimpli din cauza enzimei 11P- hidroxisteroid dehidrogenaza 2 (11B-HSD2), €) N35 care colocalizeazi cu RM intracelulari (vedi Fig. 35-130). Aceast enzima transforma ireversibilcortizolul in cortizon (ver pos 1021), un metabolit inactiv cu afinitate scazuta pentru iM [a schimb, aceasta enzima nu metabolizeaz’ aldosteronul. ‘ste 11B-HSD2 imbunatateste specificitatea aparenté a RM prin‘A EFECTELE GENOMICE ALE ALDOSTERONULUI ASUPRA TRANSPORTULUI Na* 30 CAPITOLUL 35 » Tansporl sod gicorsi = 767 ‘Complexul Aldo-RM st 1000 1500 ‘Aldosteron plasmatic (ng/dt) teva de IPPXY al subunitatilor ENaC. canale de Na‘, enzime ubiquitineaza, itocondriale, si pompe KI fosforileazi yi astfel blocheaza Nedd-2, prevenind degradarea ENaG. SGKI st fosforileazs si astielactiveaz subunitatea a a ENaC. © ROLUL II}-HIDROXISTEROID DEHIDROGENAZA 2 (-HSD2) D_INHIBITIA 11p-HSD2 11}-H1SD2 metabolizeaza cortizolul la un compus ca afinitate scizuta pentru RM sau RG, Aldosteronul, care nu este metabolizat, se leags de RM si RG. Acidul glicrizinic nibs 11-HSD2. Astielcortizolul nu este metabolizat si se leaga preferential de RM si RG fata de aldosteron, Acidul glicirizinic (lemn-dulce) Receptor Interstiiu mineralocorticoid Figura 35-13. Acyunile coulare ale sldosteronului.Imaginea din A presnts upregularea canalelor de Na’ ENaC, 'e baza experimentelor de patch-clamp pe TCC de sabolan. Neste numrul de canale din patch-uri si Pa este probabiltatea canallor de afi deschise, Pentru simplficare, in B se prezitd doar subunitatea «9 timerulu ENaC, care are gi subunit B six SGK: fosfrieazS nu doar Nedd4-2, ci si Ser-621 din subuntatea «(cea ce este important pentru activarea rapid a canalulul). In G,TIp:HS02 previne cortzolul (un glucocorticod), care este prezentin concentrati plasmatice rdicate, de a aveaefecte mineralocorticoide in clula fina In D, cu enzima blocata,cortizolulactionesza ca un mineralocorticoid. ARNm, ARN mesager.768 SECTIUNERAVEA « Sstemul uinar impiedicarea legatii acestora de citre cortizol. Aga cum ne-am astepta, un deficit de 11B-HSD2 poate genera un exces aparent de mineralocorticoizi (EAM), cu retentie anormal de Na* ipopotasemie si hipertensiune arteriala, Carbenoxolona, un inhibitor specific al 11-HSD2, previne metabolizarea corti- zolului in celulele tint, permiand astél activarea anormal a RM de catre acest glucocorticoid. Un alt inhibitor all 1B-HSD2 este acidul glicirizinie, un component natural” al lemnului dulce (vezi Fig. 35-13). @) N35-4 Astfel, lemnul dulce poate provoca, de asemenea, simptome de EAM, Diviiunea simpatica a sistemuluinervos —_vegetativ Terminatiile nervoase simpatice din rinichi elibereaza noradrenalind, care are doud efecte directe majore asupra reabsorbtiei de Na’. In primul rand, un nivel ridicat de sti- ‘mulare simpatica reduce semnificativ fluxul sanguin renal si, prin urmare, RFG (vezi pag. 752). O sarcina filtrat’ de Na’ scazuta va rezulta in scaderea excretiei de Na’, In al doilea ‘ind, chiar si un nivel scazut de stimulare simpatica activea receptorii @-adrenergici din tubul proximal. Aceasti activare stimuleaza atat NHE3 apicale, cat si pompa de Na-K bazo- Lumen Spe il laterala (vezi Fig, 35-44), erescind astfel reabsorbtia de Na’, W>ular ae iat independent de orice efecte hemodinamice. Pe de alta parte, Figura254 Roll receptorul-senzor de Cain regareareabsor 0 denervarea chirurgicald a rinichilor poate reduce tensiunea i SGA. AC, adentat cclzd arteriala la pacientii cu hipertensiune arteriala rezistenta, Arginin-vesopresina (hormonul antidiuretic) AVP este eliberat_ DoPamina, (Ca*] plasmatic crescut, un steroid endoge! de citre hipofiza posterioara gi se leagi de un receptor V, din _Prostaglandinele si bradikinina scad reabsorbtia de Ne ‘membrana bazolaterali a celulelor jint3. Actionand prin G, AVP creste [AMPc], (vezi pag. 56-57). Asa cum s-a discutat In afara de ANP (vezi sectiunea anterioara), cine! ctor fn Capitolul 38, efectul renal global al AVP la om este de a umorali au actiune natriuretic& semnificativa, partis dato produce urind cu osmolaritate ridicata, si astfel de a refine rita inhibarii reabsorbjiei Na la nivelul celulelor tub: lare apa (vezi pag. 817-818). Cu toate acestea, AVP stimuleaza si reabsorbtia Na’. In SGA, AVP stimuleazi NKCC2 sicanalele __Dopamina Celulele tubilor proximali folosese L-dec. -boxi apicale de K” (vezi Fig. 35-48). In celulele principale ale TCI laza pentru a produce dopamina din 1-dopa circulan (vez si TCC, AVP stimuleaza transportul Na’ prin cresterea Fig. 13-SC), pe care apoi o secretd in Iumenul \ bul numirului de canalele de Na* deschise (NP,) in membrana Incarcarea cu Na" creste sinteza gi rata de exeretie u ati ¢ apicala. €) N35-5 dopaminei, in timp ce o dietd siraca in Na’ are efect\ opus. Dupa cum s-a mentionat mai sus, dpamina produc vaso Peptidu atrial natriuretic Dintre cele patru sisteme efectoare _dilatatie renala (vezi pag. 753), ceea ce creste excreta |e Na paralele care controleazi volumul circulant efectiv, ANP Dopamina, de asemenea, inhiba direct reabsorbtia ci Na’ (vezi pag. 843) este singurul care promoveaz natriureza. Un nivelul celulelor tubulare. Receptorit pentru dopan’ na DI polipeptid eliberat de citre miocitele atriale (veri pag. 553), sunt prezenti in cortexul renal, unde duc la o cr tere ANP stimuleaza guanilat ciclaza cuplati cu receptorii pentru [AMPc],. Rezultatul este o inhibare a NHE3 apicale | tubul a genera GMPe (vezi pag. 66). Efectele majore ale ANP sunt proximal si inhibarea pompei de Na-K bazolaterale \n mai hemodinamice. €) N35-6 ANP induce vasodilatatie renal _ multe segmente tubulare. La om, administrarea de die mic prin cresterea fuxului sanguin atat la corticald, cat si la de dopamina creste natriureza, ‘medulara, Cresterea fluxului sanguin in cortical creste REG si sarcina de Na’ livrata tubilor proximali si SGA (vezi pag, Valorle crescute ale [Ca] plasmatic Rinichiul, miler 752-753). Cresterea fluxului sanguin in medulard spala glandei paratiroide (vezi pag, 1060-1061), ragpunde «recta interstitial medular (vezi pag. 813-815), scazind astfel _schimbariale [Ca”] extracelulare. In SGA cortical, 0 este ‘osmolalitatea si in final reduce reabsorbtia pasiva de Na” in Sa] bazolaterale inhiba att NKCC, cat si canale'e de K segmentul subjire ascendent (vezi pag. 811). Efectul combi- din membrana apicala (vezi Fig. 35-413), scdzand «ll V nat al cresterii fluxului sanguin cortical si medular este de a lumen-pozitiv si reabsorbtia paracelulara de Na’. Mec: nisl creste sarcina de Na’ livrata la nefronul distal si astfel de a pare a fi urmatorul (Fig. 35-|-4): Ca extracelular se loagi de reste excrefia urinara de Na’. In afara efectelor hemodina- un receptor-senzor de Ca°* bazolateral (CaRS), «are mice, ANP inhiba direct transportul de Na’ in ductele colec-_ cupleaza cu cel putin doua proteine G. In prinnul ran at: toare medulare interne, probabil prin sciderea activitatii _varea Go, scade [AMPe]}, reducindu-se_astfel stivnularea canalelor cationice neselective din membrana apicala cotransportului de Na/K/CI de catre AMPe (vezi p75) In al doilea rand, activarea unui membru al familici Gi. stimuleaza fosfolipaza A, (PLA3; vezi pag, 62),crescand ast