CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

1
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

MỤC LỤC
TỔNG QUAN ................................................................................................................................................... 4
Bệnh bạch cầu ............................................................................................................................................................... 4
Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ .................................................................................................................................. 4
Các giai đoạn của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .............................................................................................. 4
DỊCH TỂ HỌC.................................................................................................................................................. 5
NGUYÊN NHÂN .............................................................................................................................................. 5
Môi trường ..................................................................................................................................................................... 5
Tuổi ................................................................................................................................................................................... 5
Thừa cân, béo phì......................................................................................................................................................... 5
QUÁ TRÌNH BIỆT HÓA DÒNG BẠCH CẦU HẠT ................................................................................................ 6
CƠ CHẾ BỆNH SINH ..................................................................................................................................... 6
Bất thường tế bào gốc đa năng ............................................................................................................................... 6
Nhiễm sắc thể Philadelphia ..................................................................................................................................... 6
Tổ hợp gen BCR/ABL ................................................................................................................................................. 7
BCR-ABL và các con đường truyền tín hiệu ...................................................................................................... 8
Protein p210 BCR/ABL ............................................................................................................................................. 9
TRIỆU CHỨNG ............................................................................................................................................ 10
Triệu chứng lâm sàng...............................................................................................................................................10
Triệu chứng sinh học................................................................................................................................................11
XÉT NGHIỆM ............................................................................................................................................... 11
Phết máu ngoại vi ......................................................................................................................................................11
Chọc hút tuỷ xương xét nghiệm tế bào học .....................................................................................................12
Xét nghiệm di truyền học phân tử ......................................................................................................................12
Các kết quả xét nghiệm khác .................................................................................................................................12
ĐIỀU TRỊ....................................................................................................................................................... 13
Giai đoạn mạn..............................................................................................................................................................13
1/ Hóa trị.......................................................................................................................................................................13
2/ Ghép tủy ..................................................................................................................................................................13
Giai đoạn tiến triển....................................................................................................................................................14
Giai đoạn chuyển cấp................................................................................................................................................14
Theo dõi và đánh giá giá điều trị: ........................................................................................................................14
Sàng lọc đột biến BCR/ABL kinase domain.....................................................................................................14
TÓM TẮT ...................................................................................................................................................... 14
CÂU HỎI ÔN TẬP ........................................................................................................................................ 15

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

2
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................................................. 17

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

3
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
CASE PREVIEW –ODULE HUYẾT HỌC
CASE PREVIEW – MODULE HUYẾT HỌC
BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
Biên soạn: Trương Ánh Ngọc, Nguyễn Thành Phát
Tháng 12/2023
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Bệnh bạch cầu
Bệnh bạch cầu là một tình trạng ác tính liên
quan đến việc sản xuất quá nhiều bạch cầu
chưa trưởng thành hoặc bất thường, cuối
cùng sẽ ngăn chặn việc sản sinh ra các tế bào
máu bình thường và gây ra các triệu chứng
liên quan đến thiểu sản tế bào máu.Sự biến
đổi ác tính thường xảy ra ở tế bào gốc tạo
máu ở tuỷ xương, đôi khi liên quan đến tế
bào biệt hoá với khả năng tự tái tạo hạn chế.
Sự tăng sinh bất thường, nhân dòng vô tính,
biệt hoá không bình thường và giảm quá
trình apoptosis dẫn đến việc thay thế các
yếu tố máu bình thường bằng các tế bào ác
tính.
Có 4 loại bệnh bạch cầu chính, dựa trên việc
chúng là cấp tính hay mạn tính và dòng tuỷ
hay dòng lympho bào:
- Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ (AML)
- Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML)
- Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho
(ALL)
- Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho (CLL)
Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ
Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (Chronic
Myeloid Leukemia - CML) xuất hiện khi tế
bào gốc đa năng chuyển dạng ác tính và tăng
sinh tuỷ; đặc trưng bởi sự thiếu máu, gia
tăng quá mức bạch cầu hạt và các giai đoạn
bạch cầu hạt không trưởng thành, bạch cầu
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
ưa kiềm trong máu, thường kèm theo tăng
tiểu cầu và lách to. Ban đầu không có triệu
chứng, sau đó là các biểu hiện không đặc
hiệu như mệt mỏi, chán ăn, sút cân; cuối
cùng đến các dấu hiệu xấu hơn như lách to,
xanh, dễ bị bầm tím, chảy máu, sốt, hạch
to,… Các tế bào tạo máu chứa chuyển vị hỗ
tương của hai nhiễm sắc thể (NST) 9 và 22
gặp trong hơn 90% bệnh nhân, dẫn đến
nhánh dài của một NST 22 bị ngắn lại gọi là
NST Philadelphia (NST Ph). Bệnh có khuynh
hướng diễn tiến đến giai đoạn tiến triển và
giai đoạn chuyển cấp kháng với điều trị.
Các giai đoạn của bệnh bạch cầu
mạn dòng tủy
Bệnh được chia thành 3 giai đoạn:
- Giai đoạn mạn tính: thời kì ủ bệnh ban
đầu có thể từ 5-6 năm. Số lượng tế bào
non ác tính (tế bào Blast) hiện diện
< 10% trong máu hoặc trong tuỷ. Tăng
số lượng bạch cầu trong máu có thể
kiểm soát tốt bằng điều trị chuẩn.
- Giai đoạn tiến triển: Blast 10% - 19%
trong máu hoặc trong tuỷ. Số lượng
tiểu cầu quá thấp hoặc quá cao không
liên quan đến điều trị. Lách to nhanh
và tăng bạch cầu không đáp ứng với
điều trị. Có đột biến nhiễm sắc thể mới.
4
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
- Giai đoạn chuyển cấp: Tích luỹ tế bào
Blast ở các vị trí ngoài tủy (VD: xương,
hạch, da). Hoặc có thể có những đám lớn
tế bào non trong sinh thiết tuỷ hoặc
>20% tế bào non ở máu ngoại biên/tuỷ.
DỊCH TỄ HỌC
DỊCH TỂ HỌC
CML chié m 15% trong cá c bê nh bâ ch cà u. Tỉ
lê nam/nữ là 3/2 và thường gâ p nhá t ở lứa
tuỏ i 40 đé n 60. Tâ i cá c nước Chau  u, tỉ lê
má c bê nh là khoả ng 1/100.000 dan. Mâ c dù
CML cũ ng xả y ra ở trẻ em và thanh thié u
nien nhưng <10% trường hơ̂p CML gâ p ở trẻ
từ 5 đé n 20 tuỏ i. CML ở trẻ em chiếm < 0.5%
các bệnh bạch cầu ở trẻ em.
NGUYÊN NGUYÊN
NHÂN NHÂN
Môi trường
Tiếp xúc với bức xạ ion hóa cao có thể làm
tăng nguy cơ bị CML. Khi khảo sát ba nhóm
dân cư lớn tiếp xúc với bức xạ gồm các
người Nhật tiếp xúc với bức xạ do vụ nổ bom
nguyên tử ở Nagasaki và Hiroshima, những
bệnh nhân mắc bệnh viêm cột sống dính
khớp được điều trị bằng chiếu xạ cột sống,
và phụ nữ mắc ung thư biểu mô cổ tử cung
đã được điều trị bằng xạ trị có tần suất mắc
bệnh CML cao hơn đáng kể so với nhóm
không phơi nhiễm tương đương. Thời gian
tiềm ẩn trung bình là khoảng 4 năm ở bệnh
nhân mắc bệnh cột sống được chiếu xạ,
trong đó khoảng 20% trường hợp bị CML; 9
năm ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung, trong
đó khoảng 30% mắc CML; và 11 năm ở
những người Nhật sống sót sau bom nguyên
tử, trong đó khoảng 30% bệnh nhân mắc
CML. Các chất gây hóa học gây
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
ung thư, như benzen, alkyl hóa, không phải
là tác nhân gây CML, có lẽ là do chúng không
có khả năng tạo ra đột biến chuyển vị nhiễm
sắc thể gây bệnh CML.
Tuổi
Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy
(CML) tăng tỉ lệ với độ tuổi theo hàm logarit
ở Hoa Kỳ từ khoảng thanh thiếu niên đến
người trên 80 tuổi. Mặt dù CML cũng gặp ở
người từ 1 đến 20 tuổi nhưng tỉ lệ này nhỏ
hơn 10% tổng trường hợp mắc CML, ở trẻ
em tỉ lệ này chỉ 3%.
Hình: Biểu đồ cho thấy tỉ lệ mắc bạch cầu mạn
theo độ tuổi và giới tính (CML). (Williams
hematology 9th edition)
Thừa cân, béo phì
Béo phì có thể làm tăng nguy cơ mắc CML do
sự thay đổi các hormone như leptin và
adiponectin được chứng minh có liên quan
mật thiết đến các rối loạn tạo máu. Leptin,
tham gia vào quá trình chuyển hóa chất béo,
kháng insuline, kích thích sự phát triển của
tế bào tiền thân dòng tủy và thúc đẩy sự
sống còn của bạch cầu đơn nhân. Trên
nghiên cứu ở động vật, leptin có khả năng
tăng cường sự tăng sinh tế bào T CD4 và kích
thích sự tăng sinh của các tế bào tiền thân
dòng tủy và các tế bào tạo máu nguyên thủy
(primitive hemato -poietic
5
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
progenitor cells). Ngoài ra, người ta cũng
tìm thấy sự tăng biểu hiện của thụ thể leptin
trong tế bào gốc tạo máu và tế bào bạch cầu
ở bệnh nhân CML. Adiponectin, tham gia vào
quá trình chuyển hóa glucose, axit béo và
ứng chế phản ứng viêm, sự ức chế các
cytokine trong tủy xương từ đó điều chỉnh
sự tăng sinh tế bào. Kháng insulin có liên
quan đến việc tăng insulin và các yếu tố tăng
trưởng giống insulin (IGF) đồng thời giảm
các protein liên kết với IGF. IGF-1 đóng một
vai trò trong quá trình tạo máu bằng cách
thúc đẩy sự sống còn của các tế bào dòng tủy
(myeloid cells) và kích thích phân bào trong
các dòng tế bào bạch cầu ung thư và hệ
thống bạch huyết. Các cơ chế tiềm năng khác
bao gồm: tăng sinh tế bào, ức chế apoptosis,
suy giảm chức năng miễn dịch và viêm mãn
tính.
QUÁ TRÌNH BIỆT HÓA DÒNG BẠCH
CẦU HẠT
Sự biệt hóa dòng bạch cầu hạt là quá trình
các tế bào bạch cầu (Neutroph -ils,
Eosinophils và Basophils) biệt hóa và
trưởng thành từ tủy xương vào máu ngoại
vi. Quá trình này kéo dài 14-18 ngày và trải
qua 6 giai đoạn chính, bắt đầu từ nguyên tủy
bào đến tiền tủy bào, tủy bào, hậu tủy bào,
bạch cầu đũa và bạch cầu trưởng thành.
Trên phết tủy xương, ở các giai đoạn đầu
không thể phân biệt các dòng tiền thân biệt
hóa thành Eosinophils, Basophils hay
Neutrophils dựa trên hình thái học, chỉ có
thể phân biệt khi các tế bào này đã biệt hóa
đến giai đoạn tủy bào, khi đó các hạt đặc
trưng cho từng loại bạch cầu bắt đầu xuất
hiện. Ngoài ra, các tế bào dòng Basophils rất
khó quan sát trên phết tủy xương do số
lượng rất ít.
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Hình: Quá trình biệt hóa dòng bạch cầu hat.
Nguồn: Bài thực tập: Tế bào máu và tạo
máu/ Đại học Y Dược TP HCM
CƠ CHẾ BỆNH SINH
CƠ CHẾ BỆNH SINH
Bất thường tế bào gốc đa năng
Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy là bệnh của tế
bào gốc đa năng. Các tế bào máu chứa
chuyển vị tương hỗ giữa hai nhiễm sắc thể
(NST) 9 và 22 gặp trên 90% bệnh nhân, dẫn
đến nhánh dài của một NST 22 bị ngắn lại
gọi là NST philadelphia (NST Ph). Bệnh có
khuynh hướng diễn tiến đến giai đoạn tiến
triển và giai đoạn chuyển cấp kháng với điều
trị.
Nhiễm sắc thể Philadelphia
CML ban đầu được phân biệt với các
loại bệnh bạch cầu khác bằng sự hiện diện
của một bất thường di truyền trên nhiễm
sắc thể 22 trong các tế bào bệnh. Năm 1960,
các nhà nghiên cứu tại Đại học Y khoa
Pennsylvania ở Philadelphia phát hiện ra
rằng nhiễm sắc thể số 22 trong tế bào của
bệnh nhân CML ngắn hơn nhiễm sắc thể
tương tự trong tế bào bình thường. Chính vì
vậy, nhiễm sắc thể 22 có nhánh dài bị ngắn
đi được đặt tên là “nhiễm sắc thể
Philadelphia” và còn được gọi là “nhiễm sắc
thể Ph”. Vài năm sau, người ta phát hiện ra
rằng ở người bị CML thường xuất hiện đột
biến chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc
thể 9 và nhiễm sắc thể 22. Một phần của
nhiễm sắc thể 9 chuyển đến cuối nhánh dài
6
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
nhiễm sắc thể 22 và một phần của nhiễm sắc
thể 22 di chuyển đến đoạn cuối nhánh dài
nhiễm sắc thể 9. Đột biến này được gọi là
t(9;22)(q34;q11). Nhiễm sắc thể Ph được
tìm thấy trong tất cả các tế bào máu, bao
gồm cả tế bào B và tế bào T, và nó hiện diện
trong suốt quá trình bệnh kể cả trong giai
đoạn cấp. Nhiễm sắc thể Ph tìm gặp trong
hơn 90% bệnh nhân CML và trong bệnh
bạch cầu cấp dòng lympho (ALL: acute
thay bằng những exon đầu 5’ của BCR (Hình
bên dưới).
Tùy vào vị trí điểm gãy của BCR, những tổ
hợp gen được tạo ra là e1a2, b2a2, hoặc
b3a2, và e19a2 mã hóa các dạng tổ hợp
protein p190BCR/ABL, p210BCR/ABL, và
p230BCR/ABL tyrosine kinase tương ứng
(Hình bên dưới), trong đó “e” đại diện cho
exon BCR và “a” đại diện cho vị trí exon ABL:
● Hầu hết bệnh nhân CML có điêm gãy trên

lymphoblastic leukemia) với khoảng 30% ở
người lớn và 3% ở trẻ em. Ngoài ra, nó còn
được tìm thấy trong khoản 1% bệnh bạch
cầu cấp dòng tủy (AML: acute myeloid
leukemia) mới chẩn đoán và rất hiếm gặp
trong các tăng sinh ác tính dòng tế bào tạo
máu khác gồm đa u tủy và lymphoma tế bào
BCR ở vùng major (M - bcr) tạo ra b2a2 hoặc
b3a2, mã hóa protein p210BCR/ABL.
● Khoảng ⅔ trường hợp ALL, rất hiếm gặp ở
CML và AML có điểm gãy trên BCR ở
vùng minor (m-bcr) tạo ta e1a2, mã hóa
protein p190BCR/ABL
● Có một ít trường hợp CML có điểm gãy trên

B. BCR ở vùng μ - bcr tạo ra e19a2, mã hóa

protein p230BCR/ABL. Những bệnh nhân này
thường tăng ưu thế neutrophil.
Tổ hợp gen BCR/ABL
● Ngoài ra, còn một số vùng điểm gãy khác

Trong CML, t(9;22)(q34;q11) tạo ra tổ hợp tạo ra các kiểu bản sao BCR/ABL hiếm gặp
gen BCR/ABL mà exon 1 của ABL được hơn như e6a2, b2a3, b3a3,…

Hình. Sơ đồ các gen ABL, BCR bình thường và các tổ hợp BCR-ABL. Ở bảng phía trên của sơ đồ,
các vị trí điểm gãy có thể có trong ABL được đánh dấu bằng các mũi tên dọc. Lưu ý vị trí ngay
phía trước (upstream) locus ABL của gen 8604Met. Gen BCR chứa 25 exon, bao gồm exon thứ
nhất (e1) và exon thứ hai (e2). Vị trí của ba điểm gãy m-bcr, M-bcr và μ-bcr, được hiển thị như
trên hình. Bảng phía dưới của hình, minh họa cấu trúc của các tổ hợp BCR-ABL. Điểm gãy trong
μ-bcr dẫn đến bảng điểm BCR-ABL có điểm nối e19a2. (williams hematology 9th edition)

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

7
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

BCR-ABL và các con đường truyền
tín hiệu
Ở tế bào bình thường của tủy xương, gen
ABL trên NST số 9 có hoạt động phiên mã
hạn chế, tạo protein ABL có hoạt tính
tyrosine kinase nội bào yếu. Ở tế bào có
mang gen tổ hợp BCR /ABL, gen BCR đóng
vai trò như vùng khởi động, giúp hoạt động
phiên mã của gen ABL diễn ra mạnh mẽ.
Protein BCR/ABL nằm ở khung xương tế
bào và làm tăng hoạt tính tyrosine kinase
gây ra sự tăng sinh tế bào (cell
proliferation), ức chế tế bào chết theo
chương trình dẫn tới sự lan rộng dòng tế
bào ác tính của CML. Các con đường dẫn
truyền tín hiệu chính đều liên quan đến
BCR/ABL. Sự hoạt hóa liên tục của protein
ABL tyrosine kinase (PTK) gây phospho -ryl
hóa tyrosine của các chất nền khác nhau,
bao gồm quá trình tự phosphoryl hóa
BCR/ABL và hình thành phức hợp BCR/ABL
với các protein tiếp hợp (adaptor proteins).
Quá trình này sau đó hoạt hóa nhiều con
đường truyền tín hiệu nội bào, bao gồm con
đường hoạt hóa RAS và
phosphatidylinositol 3′-kinase (PI3K).
BCR/ABL cũng kích hoạt con đường c-MYC,
liên quan đến miền ABL-SH2, đóng vai trò
trong tăng sinh, biệt hóa tế bào. BCR/ABL ức
chế quá trình apoptosis do có khả năng điều
hòa Bcl-2 và làm thay đổi đặc tính kết dính
của tế bào, có thể bằng cách tương tác với
các protein bám dính và vi sợi actin.

Hình. Sơ đồ các gen ABL, BCR bình thường và các tổ hợp BCR-ABL. Ở bảng phía trên của sơ đồ,
các vị trí điểm gãy có thể có trong ABL được đánh dấu bằng các mũi tên dọc. Lưu ý vị trí ngay
phía trước (upstream) locus ABL của gen 8604Met. Gen BCR chứa 25 exon, bao gồm exon thứ
nhất (e1) và exon thứ hai (e2). Vị trí của ba điểm gãy m-bcr, M-bcr và μ-bcr, được hiển thị như
trên hình. Bảng phía dưới của hình, minh họa cấu trúc của các tổ hợp BCR-ABL. Điểm gãy
trong μ-bcr dẫn đến bảng điểm BCR-ABL có điểm nối e19a2. (williams hematology 9th edition)

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

8
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
Protein p210 BCR/ABL
Phần lớn bệnh nhân CML có tổ hợp gen BCR-
ABL1 mã hóa protein tổng hợp p210BCR/ABL,
trong đó mRNA là tổ hợp e14a2 hoặc e13a2.
“e” đại diện cho exon BCR và “a” đại diện cho
vị trí exon ABL1 trong quá trình chuyển vị.
Protein p210BCR/ABL, tương tác với một số yếu
tố của các con đường truyền tín hiệu gây
phosphoryl hóa hơn 20 protein nội bào có
vai trò sinh ung thư:
1/ Sự hoạt hóa của phosphatidylinositol-3'-
kinase (PI3K), con đường MAPK thông qua
Hình: Các con đường tín hiệu của p210BCR/ABL(nguồn ResearchGate: https://s.net.vn/ANc1)
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Grb2 và sự hoạt hóa STAT5 thông qua SKF
gây ra sự tăng sinh các dòng tế bào có
BCR/ABL.
2/ Sự hoạt hóa Paxillin và CAS thông qua
CRKL gây ra khiếm khuyết về sự dính của
các tế bào với chất nền, ảnh hưởng đến sự di
chuyển của tế bào.
3/ Sự hoạt hóa của AKT thông qua PI3K và
sự hoạt hóa của STAT5 gây ức chế sự chết tế
bào theo lập trình.
Sự hoạt hóa của AKT thông qua PI3K và sự
hoạt hóa của STAT5 gây ức chế sự chết tế
bào theo lập trình.
9
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

bà o cà ng ngà y cà ng bî ả nh hưởng. Khi đó ,

TRIỆU CHỨNG
TRIỆU CHỨNG
Triệu chứng lâm sàng
Triê u chứng lam sà ng thường phá t triẻ n
châ m và phû thuô c tó c đô tang trưởng cũ ng
như sư̂ biê t hó a củ a cá c bâ ch cà u. Hầu hết
bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn mạn.
Ngày nay, nhiều trường hợp được phát hiện
sớm khi khám sức khoẻ định kỳ.
Ở giai đoạn đầu: Cá c té bà o ung thư vã n cò n
đả m bả o chức nang củ a nó , bê nh nhan
thường khong có triê u chứng gì rõ rê t. Cá c
triê u chứng thường gâ p (ở 70% bê nh nhan):
- Mê t mỏ i, bié ng an, sû t can, giả m thẻ
lư̂c và ra mò hoi nhiè u.
- Biẻ u hiê n lá ch to xuá t hiê n ở khoả ng
90% bê nh nhan với cá c triê u chứng:
khó chîu, cang tức ở hâ sườn trá i và an
mau no.
Càng về sau: Né u khong đươ̂c kiẻ m soá t tó t,
khả nang biê t hó a và chức nang củ a té
triê u chứng sẽ rõ rà ng và nhiè u hơn, phỏ
bié n nhá t là cả m giá c khó thở, xanh xao, đỏ
mò hoi đem, sû t can, chîu lâ nh ké m và lá ch
to nhiè u chié m hé t ỏ bû ng.
Ở giai đoạn cuối: Khi đã chuyẻ n sang giai
đoâ n cá p, bê nh nhan có biẻ u hiê n gà n gió ng
như mô t trường hơ̂p bâ ch cà u cá p với 3
triê u chứng điẻ n hình: xanh xao, xuá t huyé t
và só t. Ngoà i ra, cò n có mô t só triê u chứng
khong thường gâ p bao gò m:
- Triệu chứng của tăng chuyển hoá: ra
mồ hôi về đêm, không chịu được
nóng.
- Viêm khớp gout cấp nghĩ do tăng
urea máu.
- Gan to và hạch to nhưng hiếm khi
kích thước hạch lớn hơn 1cm.
- Nhồi máu lách có thể gặp.
- Chảy máu do rối loạn số lượng và
chất lượng tiểu cầu.
Ngoài ra, việc điều trị CML có thể khiến các
triệu chứng nặng nề hơn, hay có thể dẫn
đến: rối loạn chức năng thất trái, suy tim
sung huyết,…

Bảng: Một số cơ chế gây ra các triệu chứng ở bệnh nhân CML
Triệu chứng Nguyên nhân

Suy nhươ̂c, mê t mỏ i
Cang tức hâ sườn trá i,
mau no
Só t, ra mò hoi đem
Bà m tím, chả y má u (đâ c
biê t là chả y má u nước,
chả y má u mũ i)
Nhiẽ m trù ng
Thié u má u, câ n kiê t nang lươ̂ng, chá t dinh dưỡng do chuyẻ n hó a
quá mức củ a té bà o á c tính
Lá ch to, chè n é p dâ dà y. Lá ch to là do thié u má u gay khoi phû c sư̂
tâ o má u ở lá ch và sư̂ đỏ dò n cá c té bà o vè lá ch
TNF và cá c yé u tó khá c trong miẽ n dîch đè khá ng ung tié t ra là m
thay đỏ i điẻ m điè u nhiê t; phó i hơ̂p với nhîp cortisol gay tang than
nhiê t vè đem; hay do tang chuyẻ n hó a
Ró i loâ n só lươ̂ng và chá t lươ̂ng tiẻ u cà u là m giả m hiê u quả cà m
má u, xuá t huyé t nô i hình thà nh cû c má u tû .
Giả m bâ ch cà u trung tính, hay bâ ch cà u nó i chung

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

10
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
Ró i loâ n nhîp tim, khó Thié u má u khié n tim hô â t đô ng câ t lư̂c, thié u má u ké o dà i gay ra
thở, đau ngư̂c, xanh xao, cá c triê u chứng tren.
tay chan lâ nh
Đau khớp, đau xương mo Ung thư xam lá n ra khớp và ngoâ i có t mâ c (nhiè u day thà n kinh)
gay đau dữ dô i
Viem khớp gout cá p tính Lien quan đé n tang acid uric má u

Triệu chứng sinh học

Huyết đồ
Chẩn đoán sơ bộ bệnh bạch cầu mạn dòng
hạt có thể dựa vào kết quả số lượng bạch cầu
và phết máu ngoại biên.
• Bạch cầu tăng trong khoảng từ
20x109/L đến hơn 500x109/L, với
khoảng trung bình từ 134x109/L đến
225x109/L trong hầu hết các nghiên
cứu (bình thường 4 – 11x109/L)
• Hiện diện tất cả các giai đoạn của quá
trình biệt hoá bạch cầu hạt từ
myeloblast đến segment neutrophil.
Không có “khoảng trống bạch cầu”.
• Tiểu cầu tăng trong khoảng 50% các
trường hợp, có khi tăng trên
1000x109/L. Hiếm khi số lượng tiểu
cầu giảm dưới 100x109/L.
• Thiếu máu nhẹ và vừa thường thấy
lúc mới chẩn đoán, thường là đẳng sắc
đẳng bào.
Tuỷ đồ
• Tuỷ xương rất giàu tế bào, ưu thế là
các giai đoạn của dòng bạch cầu hạt.
Hình thái tế bào trong mỗi giai đoạn
thì bình thường. Tỉ lệ blast thường
không vượt quá 5%. Tăng dòng bạch
cầu ưa acid và ưa kiềm.
• Mẫu tiểu cầu gia tăng điển hình trên
tuỷ hút và thỉnh thoảng tạo thành
từng đám mẫu tiểu cầu. Mẫu tiểu cầu
trong CML nhỏ hơn bình thường và
có thể gặp micromegakaryocyte
trong một số trường hợp.
• Collagen type III tăng có thể gặp
trong gần một nửa số bệnh nhân lúc
chẩn đoán. Sự gia tăng xơ hoá cũng
liên quan đến kích thước lớn hơn của lách,
thiếu máu nặng hơn và tăng tỉ lệ blast trong
máu và tuỷ
XÉT NGHIỆM
XÉT NGHIỆM
Huyết đồ
Huyết đồ cho thấy đầy đủ các tế bào từ đầu
dòng đến trung gian, trưởng thành; xem
được hình dạng, tỉ lệ dòng tế bào máu; tìm
thêm các dị dạng, bất thường khác ở tế bào.
Có thể giúp phân biệt CML với tăng bạch cầu
do các nguyên nhân khác.
Giai đoạn mạn tính:
• Thié u má u đả ng sá c, kích thước hò ng
cà u bình thường.
• Só lươ̂ng bâ ch cà u tang cao (thường
tren 50 x 109/L).
• Gâ p đủ cá c tuỏ i dò ng bâ ch cà u hâ t
trong má u ngoâ i vi.
• Tỷ lê té bà o blast (Té bà o má u non
chưa trưởng thà nh) hoâ c nguyen tủ y
bà o và tiè n tủ y bà o dưới 15%.
• Tang tỷ lê bâ ch cà u ưa acid và bâ ch
cà u ưa base.
• Só lươ̂ng tiẻ u cà u tang tren 450 x
109/L (Gâ p trong khoả ng 50-70%
trường hơ̂p).
Giai đoạn tiến triển

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

11
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
• Tang tỷ lê té bà o blast hoâ c nguyen
tủ y bà o và tiè n tủ y bà o nhưng dưới
20%.
• Giả m só lươ̂ng hò ng cà u và nò ng đô
hemoglobin.
• Só lươ̂ng tiẻ u cà u có thẻ tang hoâ c
giả m.
Giai đoạn chuyển cấp:
• Tang tỷ lê té bà o blast hoâ c nguyen
tủ y bà o và tiè n tủ y bà o ≥ 20%.
• Giả m só lươ̂ng hò ng cà u và nò ng đô
hemoglobin.
• Giả m tiẻ u cà u.
Chọc hút tuỷ xương xét nghiệm tế
bào học
Tuỷ đồ dùng để phân giai đoạn ở CML và
chẩn đoán phân việt với bệnh bạch cầu cấp.
không dùng để chẩn đoán CML (thông
thường dùng huyết đồ đã đủ để chẩn đoán
CML).
Giai đoạn mạn tính:
• Tủ y già u té bà o (só lươ̂ng té bà o tủ y
tren 100 x 109/l).
• Tang sinh dò ng bâ ch cà u hâ t đủ cá c
lứa tuỏ i.
• Tỷ lê M:E (Tỷ lê dò ng bâ ch cà u hâ t :
dò ng hò ng cà u) tren 10:1 (Bình
thường là 3-4:1).
• Tỷ lê té bà o blast hoâ c nguyen tủ y
bà o và tiè n tủ y bà o dưới 15%.
Giai đoạn tiến triển:
• Giả m sinh dò ng hò ng cà u và dò ng
mã u tiẻ u cà u.
• Xu hướng tang té bà o non á c tính (té
bà o blast), trong đó tỷ lê té bà o blast
hoâ c nguyen tủ y bà o và tiè n tủ y bà o
nhưng dưới 20%.
Giai đoạn chuyển cấp:
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
• Giả m sinh dò ng hò ng cà u và dò ng mã u
tiẻ u cà u.
• Tang sinh cá c té bà o non á c tính (té bà o
blast), trong đó tỷ lê té bà o blast
• hoâ c nguyen tủ y bà o và tiè n tủ y bà o ≥
20%.
Xét nghiệm di truyền học phân tử
Nhiễm sắc thể đồ: Phát hiện được t(9;22)
và những bất thường NST khác đi kèm trong
giai đoạn mạn giúp đánh giá tiên lượng.
Nhưng đòi hỏi tế bào phải phân chia (tế bào
metaphase); chỉ nhận ra bất thường khi
băng bất thường đó trên 10Mb (độ nhạy để
phát hiện clone bất thường là 5-10%) và cho
kết quả khá chậm (trong vòng 2 tuần, sớm
nhất là 3 ngày).
Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang
(FISH): Phát hiện NST Ph trên cả tế bào
metaphase và tế bào không phân chia (tế
bào interphase). Cho kết quả nhanh trong
vòng 24h. Dùng đoạn mồi đặc hiệu cho BCR
và ABL nên có thể phát hiện được tái sắp xếp
BCR/ABL ẩn hoặc không quan sát được
dưới kính hiển vi mà NST đồ không phát
hiện được. Nhưng khuyết điểm là chỉ phát
hiện được NST Ph, không phát hiện được bất
thường đi kèm vì không quan sát được cấu
trúc của bộ NST.
Các kết quả xét nghiệm khác
Acid uric tăng 2 đến 3 lần lúc chẩn đoán. Nếu
điều trị làm ly giải tế bào nhanh có thể gây
tắt đường niệu do kết tủa acid uric. Sỏi urat
đường niệu thường gặp trên bệnh nhân CML
và một số bệnh nhân phát triển viêm khớp
gout cấp hoặc bệnh thận do acid uric.
Protein gắn kết vitamin B12 huyết thanh
tăng, trung bình hơn 10 lần so với bình
thường (nhất là transcobalamin-I) vì
neutrophil chứa protein này. Nồng độ tỉ lệ
thuận với số lượng bạch cầu trong những
bệnh nhân CML chưa điều trị.
Histamin máu toàn phần tăng trên bệnh
nhân CML giai đoạn mạn (khoảng 5.000
12
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
ng/mL) so với người bình thường (khoảng
50 ng/mL). Sự tăng histamin máu có liên
quan đến tăng số lượng tế bào basophil. Một
số trường hợp tăng histamin máu cao sẽ gây
ra ngứa, mề đay và tăng tiết dịch dạ dày.
Lactic acid dehydrogenase (LDH) huyết
thanh tăng.
ĐIỀU TRỊ
ĐIỀU TRỊ
Tùy theo từng giai đoạn:
Giai đoạn mạn
1/ Hóa trị
Thuốc ức chế BCR-ABL tyrosine kinase:
Imatinib mesylate (Gleevec, Glivec):
• Imatinib là dẫn xuất của 2-
phenylaminopyrimidine, ức chế đặc
hiệu ABL tyrosine kinase bằng cách
cạnh tranh với ATP trong túi kinase
của p210BCR/ABL, làm ức chế hoạt tính
tyrosine kinase của protein này, vì
vậy ức chế sự tăng sinh tế bào.
• x 2 lần/ngày.
• Thuốc dung nạp tốt bằng đường
uống.
• Liều 400 - 600 mg/ngày
• Tác dụng phụ: thường gặp là phù,
buồn nôn, co thắt cơ, nổi mẩn ngứa,
mệt mỏi và tiêu chảy. Tăng men gan
và ức chế tủy có thể gặp.
Hydroxyurea (Hydrea):
Liều: 1 – 6 g/ngày, tùy vào số lượng bạch
cầu
- Hấp thu rất tốt theo đường uống
- Độc tính: suy tủy nhưng phục hồi nhanh
sau khi ngưng thuốc, nôn ói, tiêu chảy, loét
miệng và loạn dưỡng móng.
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Interferon alpha (Roferon A, Intron A)
- Là một loại cytokin ức chế sự phát triển của
tế bào ác tính, điều hòa miễn dịch, kích
thoạt tế bào giết tự nhiên (NK cell), thay đổi
kháng thể và kích hoạt kháng nguyên HLA.
- Interferon alpha kéo dài thời gian sống và
tạo ra lui bệnh hoàn toàn về di truyền tế bào.
- Liều: 5 triệu đơn vị/m2/ngày, tiêm dưới
da.
- Độc tính:
+ Suy tủy nhẹ thoáng qua, buồn nôn, nôn và
hội chứng giống cảm cúm thường thấy và
tăng theo liều
+ Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn,
sụt cân gặp khi dùng lâu dài.
+ Triệu chứng thần kinh: nhức đầu, lừ đừ, ảo
giác và rối loạn tiểu não.
Thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ mới
• Nilotinib là thuốc ức chế đặc hiệu
ABL tyrosine kinase, liều dùng là 400
– 600 mg/ngày
• Dasatinib là thuốc ức chế Src/ABL
tyrosine kinase, liều dùng là 100 mg
Cả hai loại trên đều có tác dụng mạnh hơn
imatinib nhiều lần và dung nạp tốt bằng
đường uống.
2/ Ghép tủy
• Ghép tế bào gốc đồng loài: trước đây
là phương pháp duy nhất có khả
năng chữa khỏi bệnh, tuy nhiên, hiện
nay được chỉ định khi bệnh nhân
CML không dung nạp với thuốc,
kháng thuốc hoặc có biểu hiện bệnh
tiến triển.
• Tế bào gốc máu cuống rốn cũng là
một nguồn quan trọng được sử dụng
trong ghép tế bào gốc đồng loài, đặc
biệt là ở trẻ em.
13
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
Giai đoạn tiến triển
Khi bệnh bắt đầu chuyển sang giai đoạn tiến
triển, tùy vào kiểu đột biến BCR-ABL kháng
thuốc để quyết định chuyển sang các thuốc
thệ hệ mới hơn như nilotinib, dasatinib,
bosutinib, ponatinib,... hoặc tiến hành ghép
tế bào gốc đồng loài cho bệnh nhân.
Giai đoạn chuyển cấp
- CML có thố chuyền cấp dòng túy hoặc dòng
lympho. Thời gian sống thêm trung binh đổi
với chuyến cấp dòng tùy là 6 tháng và
chuyến cấp dòng lympho là 12 tháng.
- Điều trị phối hợp thuốc như bệnh bạch cầu
cấp và phối hợp dùng thuôc ức chế tyrosine
kinase thế hệ mới.
Theo dõi và đánh giá điều trị:
Theo dõi bằng phương pháp phân tử và
khảo sát tồn lưu tế bào ác tính.
Mặt dù lui bệnh trên lâm sàng nhưng ước
tính vẫn còn 109 – 1010 tế bào ác tính.
Hiện nay, trọng tâm để theo dõi điều trị CML
là real-time PCR. Xác định tỉ lệ tồn lưu tế bào
ác tính gián tiếp Thông qua chi số BCR-
ABL1IS (Đo tỉ lệ bản sao BCR-ABL còn “sót”
lại), với độ nhạy < 1/105.
Các mốc thời gian theo dõi và mức độ đáp
ứng được thể hiện như sau:
Lưu ý khi ngờ hoặc đánh giá kháng thuốc
TKI:
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
• Cần đánh giá lại sự tuân thủ TKI và
khả năng tương tác với các loại thuốc
khác người bệnh đang sử dụng đồng
thời
• Sàng lọc đột biến kháng thuốc
BCR/ABL kinase domain
• Cân nhắc khả năng đổi thuốc TKI và
ghép tế bào gốc đồng loài
Sàng lọc đột biến BCR/ABL kinase
domain
• Chỉ định: khi không đạt được các mốc
đáp ứng tối ưu hoặc mất đáp ứng với
ức chế tyrosin kinase.
• Tùy theo vị trí và loại đột biến mà
quyết định hướng điều trị kế tiếp:
tăng liều, đổi ức chế tyrosine kinase
thế hệ mới hoặc ghép tế bào gốc đồng
loài.
TÓM TẮT TÓM TẮT
Tổng quan: Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ
(Chronic Myeloid Leukemia - CML) xuất
hiện khi tế bào gốc đa năng chuyển dạng ác
tính và tăng sinh tuỷ; đặc trưng bởi thiếu
máu, gia tăng quá mức bạch cầu hạt. Gồm 3
giai đoạn: giai đoạn mãn tính, giai đoạn tiến
triển, giai đoạn chuyển cấp.
Nguyên nhân:
• Tiếp xúc với bức xạ ion hóa làm tăng
nguy cơ mắc CML..
• Béo phì và thừa cân cũng góp phần
tăng nguy cơ mắc CML thông qua sự
thay đổi các hormone leptin,
adiponectin. Các hormone được
chứng minh là có liên quan mật thiết
với quá trình tạo máu
• Tỉ lệ mắc CML tăng dần theo độ tuổi,
thường gặp nhất ở độ tuổi từ 40 đến
60. Tỉ lệ mắc CML ở trẻ em rất hiếm
chỉ chiếm khoảng 3% tổng số ca mắc.
14
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
Cơ chế bệnh sinh:
• Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy là bệnh
của tế bào gốc đa năng.
• Sự thay đổi quan trọng nhất và trở
thành đặc hiệu cho CML là NST Ph.
• NST ph là NST 22 bị đột biến chuyển
vị với NST 9 tạo các tổ hợp gen
BCR/ABL, có tác dụng làm tăng hoạt
tính tyrosine kinase.
Triệu chứng: Vì đây là một loại ung thư tiến
triển chậm nên nhiều bệnh nhân có thể chưa
có triệu chứng nếu chẩn đoán sớm. Một số
triệu chứng có thể gây ra khi bệnh đã kéo dài
như mệt mỏi, suy nhược, sốt, sụt cân, đổ mồ
hôi đêm, đau mạn sườn trái do lách to.
Xét nghiệm chẩn đoán: Tổng phân tích tế
bào máu - phết máu ngoại biên, sinh hoá
máu (men gan, chức năng thận, điện giải,
đường huyết, axit uric,…), chọc hút tuỷ
xương xét nghiệm tế bào học, FISH (Tìm
NST đột biến Philadelphia), PCR (Tìm gen
đột biến BCR-ABL),…
Điều trị: Tùy thuộc vào giai đoạn của bệnh
mà có hướng điều trị phù hợp
CÂU HỎI ÔN TẬP
CÂU HỎI ÔN TẬP
Câu 1. Vì sao tổ hợp gen BCR/ABL đột
biến lại dẫn đến ung thư bạch cầu mạn
dòng tủy (CML)?
A. Do tổ hợp gen BCR/ABL giúp hoạt động
phiên mã của ABL diễn ra mạnh mẽ hơn làm
tăng hoạt tính tyrosine kinase.
B. Do tổ hợp gen BCR/ABL giúp hoạt động
phiên mã của BCR diễn ra mạnh mẽ hơn làm
tăng hoạt tính tyrosine kinase.
C . Do tổ hợp gen BCR/ABL hạn chế hoạt
động phiên mã của BCR dẫn đến giảm ức chế
khối u.
D. Do tổ hợp gen BCR/ABL làm giảm hoạt
động chức năng bình thường của ABL
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Đáp án: A
Câu 2. Protein p210BCR-ABL tương tác
với các yếu tố của các con đường truyền
tín hiệu và gây ức chế apotosis qua cơ chế
nào?
A. Sự hoạt hóa Paxillin và CAS
B. Sự hoạt hóa của AKT và STAT5
C. Điều hòa Bcl-Xs
D. Hoạt hóa con đường MAPK
Đáp án: B
Câu 3: Nhiễm sắc thể số 22 trong tế bào
của bệnh nhân CML ngắn hơn nhiễm sắc
thể tương tự trong tế bào bình thường.
Chính vì vậy, nhiễm sắc thể 22 có nhánh
dài bị ngắn đi được đặt tên là “nhiễm sắc
thể Philadelphia”. Vậy NST Philadel- phia
là kết quả của đột biến gì?
A. Đột biến chuyển vị giữa NST 8 và 22
B. Đột biến chuyển vị giữa NST 9 và 22
C. Đột biến mất đoạn của NST 22
D. Đột biến đảo đoạn NST 22
Đáp án: B
Câu 4: Diễn tiến bệnh bạch cầu mạn dòng
tuỷ có:
A. 3 giai đoạn
B. 4 giai đoạn
C. 5 giai đoạn
D. 2 giai đoạn
Đáp án: A
Câu 5: Hội chứng tăng chuyển hoá trong
bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ gây ra:
A. Sốt nhẹ
B. Vã mồ hôi đêm
15
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
C. Sụt cân Đáp án: D
D. Tất cả đáp án trên đều đúng

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

16
 CASE PREVIEW – BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Giáo trình Huyết học cơ sở, 2022, Đại học Y Dược TP. HCM
[2] Giáo trình Huyết học lâm sàng, 2015, Đại học Y Dược TP.HCM
[3] https://www.msdmanuals.com/vi-vn/chuyên-gia/huyết-h%E1%BB%8Dc-và-ung-thư-
h%E1%BB%8Dc/bệnh-bạch-cầu/bệnh-bạch-cầu-kinh-dòng-tủy-
cml?fbclid=IwAR37a3LTLoAh14NuKHwn_kkwpIvgzsCxgKZ6uoFLa_VLCVcwuJwjD53atG4
[4] Williams hematology 9th edition
[5] Obesity, Weight Gain, and Risk of Chronic Myeloid Leukemia - PMC (nih.gov)
[6] ResearchGate: https://s.net.vn/ANc1

____________________________________________________________________________________________________________

Bản quyền thuộc về CLB Học thuật Forum Khoa Y

Mọi ý kiến đóng góp về Case Preview vui lòng gửi đến CLB qua fanpage hoặc qua đường
dẫn:https://forms.gle/Cv3P4KFsHkDCHKtL6

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

17