การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต

The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

บทความวิชาการเพื่อการศึกษาตอเนื่องทางเภสัชศาสตร
3.0 หนวยกิตการศึกษาตอเนื่อง
รหัส 1001-1-000-003-06-2566 ภก. ปริญญา เพิ่มลาภ1, รศ.ภญ.ดร. ณัฏฐดา อารีเปยม2
วันที่รับรอง 26 มิถุนายน 2566 1
เภสัชกรประจำบาน สาขาผูปว ยภาวะวิกฤต สังกัดจุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย
วันที่หมดอายุ 25 มิถุนายน 2567 2
อาจารยภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ คณะเภสัชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย

วัตถุประสงคเชิงพฤติกรรม
หลังจากศึกษาบทความนี้จบแลว ผูอานสามารถ
1. อธิบายเภสัชจลนศาสตรที่เปลี่ยนแปลงไปของยาฟอสโฟมัยซินในผูปวยวิกฤต
2. กำหนดขนาดยาฟอสโฟมัยซินในผูปวยวิกฤตไดเหมาะสมตามขอบงใชและสภาวะผูปวย

บทคัดยอ
ยาฟอสโฟมัยซิน (fosfomycin) ชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำ อยูในรูปของเกลือ disodium เปนยา
ตานจุลชีพที่มีฤทธิ์ฆาเชื้อ และครอบคลุมเชื้อกวาง รวมถึงแบคทีเรียที่ดื้อยา นอกจากนี้มีการศึกษาทั้งในหลอด
ทดลองและสัตวทดลอง ใหขอมูลวาหากใชรวมกับยาตานจุลชีพชนิดอื่นสามารถลดการดื้อยาได จากปญหาเชื้อ
ดื้อยาที่เพิ่มมากขึ้นในปจจุบัน จึงทำใหเปนยาทางเลือกที่นาสนใจ ยามีกลไกการออกฤทธิ์ทเี่ ปนเอกลักษณ โดย
ออกฤทธิ์ยับยั้งตั้งแตขั้นตอนแรกของกระบวนการสังเคราะห peptidoglycan ซึ่งแตกตางจากยาตานจุลชีพ
กลุม -lactams และ vancomycin จึงไมเกิดการดื้อยาขามกลุมกับ ยาดังกลาว ยามีคุณลักษณะชอบน้ำ
มีขนาดโมเลกุลต่ำ กระจายเขาสูเนื้อเยื่อตาง ๆ ไดดี และถูกขจัดออกทางไตเปนหลัก มีขอมูลการศึกษาแสดง
ประสิทธิภาพของยา fosfomycin ชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในการรักษาภาวะติดเชื้อที่หลากหลาย ซึ่งใน
ผูปวยวิกฤตอาจมีการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร และขอมูลขนาดยาที่แนะนำในผูปวยวิกฤตยังมีจำกัด
ดังนั้นการประยุกตใชขอมูลการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตรและเภสัชพลศาสตรของยา fosfomycin ในผูปวย
วิกฤต จะชวยใหไดแบบแผนการใหยาที่เหมาะสมสำหรับการรักษาภาวะติดเชื้อดื้อยาตาง ๆ และอาจชวยเพิ่ม
ประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการใชยาได

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปว ยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 1 จาก 23
คำสำคัญ:
fosfomycin ชนิดฉีด, เภสัชจลนศาสตร, ผูปวยวิกฤต

บทนำ
การดื้อยาตานจุลชีพที่เพิ่มขึ้นเปนปญหาดานสุขภาพที่สำคัญทั่วโลก ความชุกของเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ
ที่ ดื ้อยาหลายขนาน (multidrug resistant gram negative bacteria, MDR-GNB) ที ่เพิ่มขึ ้น นั ้นทำให มี ย า
ตานจุลชีพที่เปนตัวเลือกใชนอยลง ซึ่งเปนปญหาที่พบไดบอยในผูปวยที่เขารักษาในโรงพยาบาล โดยเฉพาะ
อยางยิ่งในหอผูปวยวิกฤต ดังนั้นการนำยาตานจุลชีพรุนเกากลับมาใชใหม จึงเปนอีกทางเลือกในการรักษา
นอกจากนี้ยังตองนำความรูทางดานจุลชีววิทยา เภสัชจลนศาสตรที่เปลี่ยนแปลงไปในผูปวยวิกฤต เภสัชพลศาสตร
และผลการรักษาทางคลินิกมาประยุกตใชรวมกัน เพื่อใหเกิดความปลอดภัยและประสิทธิภาพสูงสุดในการ
รักษาเชื้อดื้อยาและปองกันการเกิดเชื้อดื้อยาในอนาคต
fosfomycin เดิมชื่อ phosphonomycin จัดอยูในกลุม phosphonic acid ถูกคนพบครั ้งแรกใน
ประเทศสเปน เมื่อป ค.ศ. 1969 สำหรับใชรักษาโรคติดเชื้อทางเดินปสสาวะ ในประเทศไทยมียา 2 รูปแบบ
ไดแก ยารับประทาน (เกลือ trometamol/tromethamine) ซึ่งมีขอบงใชสำหรับรักษาภาวะติดเชื้อทางเดิน
ปสสาวะสวนลาง และรูปแบบยาฉีดทางหลอดเลือดดำ (เกลือ disodium) สำหรับขอบงใชอื่น ๆ รวมถึงการ
รักษาการติดเชื้อดื้อยาในโรงพยาบาล
fosfomycin เปนยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์กวาง มีฤทธิ์ฆาเชื้อแบคทีเรีย (bactericidal activity) ทั้ง
แกรมบวกและแกรมลบ มีรายงานการศึกษาทางคลินิกใชรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียดื้อยา เชน Methicillin-
resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-resistant Enterococci (VRE), เชื้อแบคทีเรีย
แกรมลบที ่ ส ร า งเอนไซม extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs), Carbapenem-resistant
Enterobacterales (CRE), Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa (MDR P. aeruginosa),
Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii (MDR A. baumannii) เป น ต น ยามี โ ครงสร า งที ่ ไ ม
สัมพันธกับยาปฏิชีวนะชนิดอื่น ๆ มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ มีความชอบน้ำสูง และจับกับโปรตีนในเลือดเพี ยง
เล็กนอย จึงแทรกผานเขาไปในเนื้อเยื่อตาง ๆ ไดดี รวมถึงมีรายงานการเกิดอาการไมพึงประสงคนอย

คุณสมบัติทางเภสัชเคมีและเภสัชวิทยา
fosfomycin ชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำ อยูในรูปของเกลือ disodium เปนยาในกลุมอนุพันธของ
กรดฟอสโฟนิคที่มีขั้วสูง (highly polar phosphonic acid derivative)10, 32 มีสูตรโมเลกุล คือ C3H5Na2O4P
(น้ำหนักโมเลกุล 182.02 ดาลตัน) และมีสูตรโครงสรางของยา12 (ดังรูปที่ 1)

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 2 จาก 23
 รูปที่ 1 โครงสรางยา fosfomycin disodium3, 12

เภสัชพลศาสตร
1. กลไกการออกฤทธิ์ของยา 7, 10, 12, 24, 33, 34, 44
fosfomycin เปนยาปฏิชีวนะออกฤทธิ์ฆาแบคทีเรีย
(bactericidal antibiotic) ที ่ ม ี ก ลไกการออกฤทธิ ์ เ ป น
เอกลัก ษณ โดยการยับ ยั ้ งขั ้น ตอนแรกของกระบวนการ
สังเคราะห peptidoglycan ซึ่ง เปนองค ประกอบที่สำคัญ
ของผนังเซลล ยาจะออกฤทธิ์ฆาเชื้อไดเมื่อเขาสูไซโตพลาสซึม
ของเชื้อแบคทีเรีย ผา นทางระบบ active transporter ได
2 ทาง คื อ uhpT (hexose-monophosphate transport
system) และ glpT (L-⍺-glycerophosphate transport
system) โดยถู ก เหนี ่ ย วนำจาก glucose-6-phosphate
(G-6-P) และglyceraldehyde-3-phosphate (G-3-P) ตามลำดับ
รูปที่ 2 กลไกการออกฤทธิ์ของยา FOSFOMYCIN9 เมื่อเขาสูภายในเซลล ยาจะออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม UDP-
GlcNAc enolpyruvyl transferase (MurA) แบบถาวร โดย
กระทำตัวเปนอนุพันธข อง phosphoenolpyruvate (PEP) ทำใหไมสามารถสราง N-Acetylmuramic
acid (NAM) ซึ่ง เปนสารสำคัญ ในการสร าง peptidoglycan ได เมื่อ กระบวนการสร า งผนั งเซลล มี ค วาม
บกพรอง เซลลจะแตกและเชื้อแบคทีเรียจะเสียชีวิต (ดังรูปที่ 2)
การศึกษาทางเภสัชพลศาสตรของยา fosfomycin หลาย ๆ การศึกษา ใหผลที่แตกตางกันขึ้นอยูกับ
ชนิดของเชื้อแบคทีเรีย ซึ่งพบวายามีลกั ษณะของการฆาเชื้อแบบขึ้นกับความเขมขนของยา (concentration-
dependent) ต อ เชื ้ อ Escherichia coli และ Proteus mirabilis ในหลอดทดลอง (in vitro) รวมถึ ง
Streptococcus pneumoniae จากการศึ ก ษา in vivo และมี ล ั ก ษณะการฆ า เชื ้ อ ขึ ้ น กั บ เวลา (time-
dependent) ตอเชื้อ Staphylococcus aureus และ Pseudomonas aeruginosa33, 34
การศึกษา in vivo ของ Alexander และคณะ24 ทำการศึกษาเภสัชจลนศาสตรและเภสัชพลศาสตร
ของยา fosfomycin รู ป แบบฉี ด ในโมเดล Neutropenic murine thigh infection ต อ เชื ้ อ E. coli,
Klebsiella pneumoniae และ P. aeruginosa รวมถึง ESBL-producing/CRE stains พบวา AUC0-24/MIC
ratio เปนพารามิเตอรที่สัมพันธก ับประสิทธิภาพของยามากที่สุด โดยควรมีคามากกวา 24, 21 และ 15
ตามลำดับ

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปว ยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 3 จาก 23
 2. ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา 34
นอกจากฤทธิ์ฆาเชื้อแบคทีเรียแลว การศึกษา in vitro และ in vivo ยังพบวายามีฤทธิ์ในการปกปอง
ไตจากยาที่ ม ี พ ิ ษต อ ไต (nephrotoxic drugs) เชน glycopeptide, gentamicin, cisplatin, และ colistin
จากการยับยั้งไมใหยาที่เปนพิษผานเขาสู epithelium cells ของทอไตและทำให lysosomal membrane มี
ความคงตัว ซึ่งกลไกนี้ยังอธิบายผลที่ fosfomycin ชวยปองกันความเปนพิษตอหู (ototoxicity) จากการใชยา
กลุ ม aminoglycosides ไดอีกดว ย รวมถึงยังมีฤ ทธิ์ปรับ ภูมิคุมกัน (immunomodulatory effects) โดย
ปรับ เปลี่ย นการทำงานของ lymphocyte, monocyte และ neutrophil เช น ยั บ ยั้ งการสร า ง IL-2 จาก
T-cells เปนตน
3. ขอบเขตในการออกฤทธิ์ตานจุลชีพ 26, 32, 44
fosfomycin เปนยาที่ออกฤทธิ์กว าง โดยออกฤทธิ์ตอเชื้ อแบคที เรียแกรมบวกและแกรมลบที ่ ใช
ออกซิเจน (ดังตารางที่ 1) ยาครอบคลุมเชื้อแกรมบวก ไดแก Staphylococcus aureus ทั้งชนิดที่ไวและดื้อ
ตอยา methicillin (MSSA, MRSA), Staphylococcus epidermidis ทั้งชนิดที่ไวและดื้อตอยา methicillin
(MSSE, MRSE), รวมถึง Streptococcus spp. ทั้งชนิดที่ไวและดื้อตอ penicillin (PSSP, PRSP) และเชื้อกลุม
Enterococcus spp. ทั้งชนิดที่ไว และดื้อตอ vancomycin (VRE)
สำหรับเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ ยาครอบคลุมเชื้อกลุม Enterobacterales ออกฤทธิ์ไดดี และมีคา
Minimum inhibitory concentration (MIC) ต่ำตอเชื้อ E. coli และมี MIC สูงขึ้นตอเชื้ออื่น ๆ ในกลุม เชน
Klebsiella spp., Enterobacter spp., และ Proteus spp. เปนตน รวมถึงยังมีฤทธิ์ตอเชื้อ P. aeruginosa
แต MIC คอนขางสูง สำหรับการศึกษาในประเทศไทยพบวา K. pneumoniae, P. aeruginosa มีคา MIC ที่
สูงใกลจุดตัดความไวตอยา หรือดื้อยา สวนเชื้อ Acinetobacter baumannii มักดื้อตอยา
ตารางที่ 1 คา MIC90 ของเชื้อแบคทีเรียตอยา fosfomycin
การศึกษาในตางประเทศ32 การศึกษาในประเทศไทย4, 8, 16, 17, 23, 41
ชนิดของแบคทีเรีย
(ไมโครกรัม/มิลลิลติ ร) (ไมโครกรัม/มิลลิลิตร)
Staphylococcus aureus 8-64 >1,024 (MRSA)17
Staphylococcus. 32-64* ไมมีขอมูล
epidermidis
Group A Streptococcus ≥ 64 ไมมีขอมูล
Group B Streptococcus ≥ 64 ไมมีขอมูล
Streptococcus 8-16* ไมมีขอมูล
pneumoniae
Enterococcus faecalis 64 ไมมีขอมูล
Escherichia coli ≤ 64 1.8 (ESBL)41
Klebsiella spp. 32-128 32 (ESBL)41
Klebsiella pneumoniae ไมมีขอมูล > 102423

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 4 จาก 23
 การศึกษาในตางประเทศ32 การศึกษาในประเทศไทย4, 8, 16, 17, 23, 41
ชนิดของแบคทีเรีย
(ไมโครกรัม/มิลลิลติ ร) (ไมโครกรัม/มิลลิลิตร)
Enterobacter spp. 128 ไมมีขอมูล
Proteus mirabilis ≥ 128 ไมมีขอมูล
Proteus spp. 128 ไมมีขอมูล
Pseudomonas aeruginosa 128 non MDR-PA16: 128; MDR-PA: >1024
(mono), 1024 (combined with
Carbapenems)4
Acinetobacter baumannii ไมมีขอมูล 20488
*Older studies, MIC90 คือ ความเขมขนนอยสุดที่สามารถยับยั้งเชื้อไดรอยละ 90 จากเชื้อทั้งหมด

- ขอมูลความไวยา
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) กำหนดจุดตัดความไวของเชื้อ E. coli และ
E. faecalis ตอ fosfomycin มีคา MIC นอยกวาหรือเทากับ 64 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร (มคก./มล.) สำหรับการ
ติดเชื้อทางเดินปสสาวะเทา นั้น สำหรับ The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing (EUCAST) กำหนดจุดตัดความไวของเชื้อกลุม Enterobacterales และ Staphylococcus spp. ตอ
fosfomycin มีคา MIC นอยกวาหรือเทากับ 32 มคก./มล.
สำหรับเชื้ออื่น ๆ ยังไมขอมูลจุดตัดความไว สำหรับเชื้อ P. aeruginosa คา MIC 128 มคก./มล. จัดอยูในกลุม
wild-type ตาม Epidemiological cut-off values (ECOFF) ของ EUCAST (ดังตารางที่ 2)
ตารางที่ 2 คาจุดตัดความไว (MIC Breakpoints) ของเชื้อตอยา fosfomycin IV 9, 42
CLSI 2021 (มคก./มล.) ☆ EUCAST 2021 (มคก./มล.) ☆
S I R S I R
Enterobacterales† ≤ 64 128 ≥ 256 ≤ 32 - > 32
¶
Pseudomonas aeruginosa - - - 128
Acinetobacter spp. - - - - - -
Staphylococcus spp. - - - ≤ 32 - > 32
Enterococcus spp.‡ ≤ 64 128 ≥ 256 - - -
☆
Agar dilution is the reference method. MICs must be determined in the presence of glucose-6-phosphate (25 mg/L in the
medium).
† CLSI apply only to E. coli urinary tract isolates ‡CLSI apply only to E. faecalis urinary tract isolates ¶Epidemiological cut-off

values (ECOFF): wild-type isolations

- การศึกษาการเสริมฤทธิ์ของ fosfomycin
ผลเสริม ฤทธิ์ก ันระหวา งยา fosfomycin และยากลุม β-lactams คาดว า เกิดขึ ้น จากการยั บ ยั้ ง
กระบวนการสั ง เคราะหผนังเซลล ในขั้น ตอนแรกโดย fosfomycin และขั้ น ตอนสุดทา ยโดย β-lactams
การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients
หนา 5 จาก 23
นอกจากนี้ fosfomycin อาจปรับเปลี่ยน penicillin-binding proteins activity ซึ่งอาจอธิบายถึงผลเสริม
ฤทธิ์กันระหวางยา fosfomycin และ β-lactams10
จากการศึกษาในหลอดทดลองหลายการศึกษาพบวา fosfomycin เสริมฤทธิ์ (synergistic effect) ใน
การตา นเชื ้ อแบคที เรี ย ทั้ง แกรมบวกและแกรมลบ เช น เมื่อ ใหรว มกับ ยา cefamandole, cephazolin,
ceftriaxone, ciprofloxacin, imipenem, หรือ rifampicin สามารถเสริมฤทธิ์กัน ตอเชื้อ MRSA และ เมื่อให
รวมกับ gentamicin, amikacin, ceftazidime, cefepime, ciprofloxacin, levofloxacin, หรือ aztreonam
สามารถเสริมฤทธิ์กัน ตอเชื้อ P. aeruginosa เปนตน20 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาการเสริมฤทธิ์กันระหวางยา
fosfomycin และยาตานจุลชีพอื่นๆ ตอเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยา ดังตารางที่ 3
ตารางที่ 3 ทบทวนวรรณกรรมสำหรับขอมูลการเสริมฤทธิ์กันระหวางยา fosfomycin และยาตานจุลชีพ
อื่น ๆ ตอเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยา
การศึกษา ชนิดของเชื้อที่แยก วิธีทาง นิยามของ ผลการศึกษา
ไดในการศึกษา หองปฏิบัติการ synergy
ESBL-producing Enterobaterales
Samonis และ Clinical Etest FICI ≤ 0.5 ผลตอเชื้อ ESBL-producing K. pneumoniae
คณะ specimens method - เสริมฤทธิ์กันรอยละ 78.6 เมื่อใหรว มกับยา
37
(ค.ศ. 2012) - K. pneumoniae imipenem, รอยละ 42.9 ตอยา
14 isolates meropenem, รอยละ 42.9 ตอยา
- E. coli 20 doripenem, รอยละ 7.1 ตอยา colistin,
isolates รอยละ 42.9 ตอยา netilmicin และรอยละ
21.4 ตอยา tigecycline
ผลตอเชื้อ ESBL-producing E. coli
- เสริมฤทธิ์กันรอยละ 55 เมื่อใหรวมกับยา
imipenem, รอยละ 25 ตอยา
meropenem, รอยละ 30 ตอยา
doripenem, รอยละ 15 ตอยา colistin,
รอยละ 25 ตอยา netilmicin และรอยละ
25 ตอยา tigecycline
MDR P. aeruginosa
Tessier และ Clinical Agar plate FICI ≤ 0.5 fosfomycin มีประสิทธิภาพสูงสุดเมื่อให
คณะ specimens checkerboard รวมกับยา ciprofloxacin (synergy รอยละ
40
(ค.ศ. 1997) จำนวน 40 method 15, addition รอยละ 80) รองลงมาคือ
isolates amikacin (synergy รอยละ 7.5, รอยละ 52.5)
สำหรับ imipenem และ ceftazidime ใหผล
เฉพาะ addition* รอยละ 37 และ 20
ตามลำดับ

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 6 จาก 23
 การศึกษา ชนิดของเชื้อที่แยก วิธีทาง นิยามของ ผลการศึกษา
ไดในการศึกษา หองปฏิบัติการ synergy
Samonis และ Clinical Etest FICI ≤ 0.5 ใหผลเสริมฤทธิ์กันรอยละ 46.7 เมื่อใหรวมกับ
คณะ specimens method ยา imipenem, รอยละ 53.3 ตอยา
37
(ค.ศ. 2012) จำนวน 15 meropenem, รอยละ 73.3 ตอยา
isolates doripenem, รอยละ 13.3 ตอยา colistin,
รอยละ 13.3 ตอยา netilmicin และรอยละ
13.3 ตอยา tigecycline
Okazaki และ Clinical Efficacy time ETI ≥1 to การใหยา fosfomycin รวมกับ cefepime
คณะ specimens index (ETI) <8 good, (excellent รอยละ 26.7, good รอยละ 50)
28
(ค.ศ. 2002) จำนวน 30 assay ≥8 หรือ aztreonam (excellent รอยละ 20,
isolates excellent good รอยละ 56.7) ใหประสิทธิภาพในการ
เสริมฤทธิ์กันมากที่สุด
Carbapenem-resistant A. baumanii
Chomnawang Clinical specimens Broth FICI ≤ 0.5 ใหผลเสริมฤทธิ์กันรอยละ 34.18 เมื่อใหรวมกับ
และคณะ จากโรงพยาบาล microdilution ยา biapenem, รอยละ 29.11 ตอยา
(ค.ศ. 2016)8 3 แหงตามภูมิภาค checkerboard imipenem, รอยละ 27.43 ตอยา
ตาง ๆ ของ meropenem และ รอยละ 23.63 ตอยา
ประเทศไทย doripenem
จำนวน 99 isolates
Leelasupasri Clinical specimens Broth FICI ≤ 0.5 เมื่อใหยา fosfomycin รวมกับยา colistin
และคณะ จากโรงพยาบาล microdilution ใหผลทั้ง synergy และ addition* รอยละ
(ค.ศ. 2018)22 พญาไท 2 checkerboard 26.7 และ รอยละ 46.7 ตามลำดับ
จำนวน 15 isolates

Saelim และ Clinical specimens Broth FICI ≤ 0.5 เมื่อใหยา fosfomycin รวมกับยา colistin
คณะ จากโรงพยาบาลพระ microdilution ใหผลทั้ง synergy และ addition* รอยละ 22
(ค.ศ. 2021)36 มงกุฎเกลา checkerboard และ รอยละ 66 ตามลำดับ
จำนวน 55 isolates

Nwabor และ Clinical specimens Broth FICI ≤ 0.5 - การใหยา fosfomycin รวมกับยากลุม
คณะ จากโรงพยาบาลใน microdilution carbapenems (imipenem, doripenem,
27
(ค.ศ. 2021) ภาคใตของประเทศ checkerboard และ meropenem) สวนใหญใหผลการ
ไทย ยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อเปนแบบ
จำนวน 193 addition* ยกเวน doripenem ที่ใหผลแบบ
isolates synergy โดยมีคา FICI อยูในชวง 0.31-0.50
- การใหยา fosfomycin รวมกับยากลุม
aminoglycosides (gentamicin,
amikacin, และ tobramycin) ใหผลแบบ
synergy โดยมีคา FICI อยูในชวง 0.25-0.50
- การใหยา fosfomycin รวมกับยา
glycylcycline (tigecycline หรือ
minocycline) ใหผลแบบ synergy โดยมีคา

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 7 จาก 23
 การศึกษา ชนิดของเชื้อที่แยก วิธีทาง นิยามของ ผลการศึกษา
ไดในการศึกษา หองปฏิบัติการ synergy
FICI อยูในชวง 0.14-0.50 และ 0.25-0.50
ตามลำดับ
- การใหยา fosfomycin รวมกับยากลุม
fluoroquinolone (ciprofloxacin หรือ
levofloxacin) ใหผลแบบ synergy โดยมีคา
FICI อยูในชวง 0.31-0.50 และ 0.25-0.50
ตามลำดับ
- การใหยา fosfomycin รวมกับยา colistin
ใหผลแบบ synergy โดยมีคา FICI อยูในชวง
0.25-0.50 ในขณะที่เมื่อใหรวมกับ
trimethoprim/sulfamethoxazole ไมมี
synergistic effect
FICI = (MIC of fosfomycin in combination/MIC of fosfomycin alone) + (MIC of the other antibiotic in combination/MIC of the
other antibiotic alone) *Addition (ใหผลรวมกัน) เมื่อ FICI >0.5 แต ≤1
ETI = (serum concentration 3h after administration of antimicrobial agent A alone)/ (MIC of antimicrobial agent A in
combination) + (serum concentration 3h after administration of antimicrobial agent B alone)/ (MIC of antimicrobial
agent B in combination)

4. กลไกการดื้อยา10, 26, 32, 44

การดื้ อ ยา fosfomycin ผา น 3 กลไกที ่ ส ำคั ญ โดย 2 กลไกแรกเป น การกลายพั น ธุ ข องยี น บน
chromosome ของแบคทีเรีย สวนอีกกลไกเปนการกลายพันธุของยีนผาน plasmid
- การกลายพันธุที่ chromosome ของแบคทีเรีย
เชื ้อแบคทีเรีย ที ่ดื ้อตอ ยา fosfomycin อาจเกิดจากการกลายพั น ธุ  ของยี น ที่ ควบคุม Transport
system ไดแก glpT และ/หรือ uhpT ซึ่งมีหนาที่นำ fosfomycin เขาสูเซลล หรือเกิดจากการกลายพันธุของ
ยีน ในตำแหนง binding site ของเอนไซม MurA ซึ่งเปนเอนไซมเปาหมายในการออกฤทธิ ์ของยา (target
enzyme)
- การกลายพันธุผาน plasmid
การดื้อผานกลไกนี้จะมียีนที่สรางเอนไซมมาทำลายยา (fosfomycin-modifying enzyme) โดยทำ
ใหเกิดการแตกของวง epoxide (เชน FosA, FosB และ FosX) หรือ เกิดกระบวนการ phosphorylation ที่
phosphonate group (FomA, FomB) ของโครงสรางยา ทำใหยาไมมฤี ทธิ์ในการฆาเชื้อแบคทีเรีย
เนื ่ องจากตำแหนง ยั บ ยั ้ง การสร า งผนัง เซลล แ ตกต า งจากยาต า นจุ ล ชี พ กลุ ม -lactams และ
vancomycin จึงไมเกิดการดื้อยาขามกลุม (cross resistance) กับยาดังกลาว

เภสัชจลนศาสตรของยา fosfomycin ชนิดฉีด

ยา fosfomycin ชนิดฉีด มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตรดังตารางที่ 4 หลังจากเริ่มใหยาทางหลอด
เลื อดดำจะใหร ะดับยาในเลือดสูงสุดประมาณ 0.5-1.5 ชั่วโมง ยาจับกับโปรตีน ในเลื อดนอยมาก จึงมีการ
กระจายเข า สู เ นื ้ อ เยื ่ อ ตา ง ๆ และ extracellular space fluid ไดม าก ถู ก ขั บ ออกทางไต (glomerular
filtration) ในรูปไมเปลี่ยนแปลงเปนหลัก ประมาณรอยละ 90 มีคาครึ่งชีวิต 1.5-2 ชั่วโมง และมีคายาวนาน
ขึ้น ในผู ป ว ยที่ มีก ารทำงานของไตบกพรอ ง โดยเฉพาะอยา งยิ ่ง เมื่ อ creatinine clearance (CrCl) < 40

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 8 จาก 23
ml/min อาจจะต อ งพิ จ ารณาปรั บ ขนาดยา ยาไม ถ ู ก เปลี ่ ย นแปลงที ่ ต ั บ และไม เ กิ ด enterohepatic
circulation จึงไมตองปรับขนาดยาในผูปวยโรคตับ

ตารางที่ 4 คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตรของยา fosfomycin 10, 14, 18, 21, 26, 30, 32, 44
พารามิเตอรทางเภสัช
จลนศาสตร
การกระจายตัวของยา
การเปลีย่ นแปลงยา
การขจัดยา
Cmax: ความเขมขนสูงสุดในเลือด, AUC: พื้นที่ใตกราฟของความเขมขนของยากับเวลา
ขอมูล
 ยาจับกับโปรตีนในเลือด (protein binding) ไดนอยมาก
 ปริมาตรการกระจายยา 22 ลิตร (~ 0.3 L/kg) ในอาสาสมัครสุขภาพดี
 ยากระจายไปยังเนื้อเยื่อ ตาง ๆ ไดดี ระดับ ในเลือ ด ไต ผนั งกระเพาะป สสาวะ ต อม
ลูกหมาก ปอด เนื้อเยื่อที่อักเสบ กระดูก น้ำหลอเลี้ยงสมองและไขสันหลัง (CSF) หนอง
(abscess fluid) และลิ้นหัวใจ เพียงพอในการรักษาทางคลินิก
 เมื่อใหยาขนาด 4 กรัม และ 8 กรัม หยดทางหลอดเลือดดำนาน 30 นาที14 ในอาสาสมัคร
สุขภาพดี ใหความเขมขนของยาในเลือดสูงสุด (Cmax ) เทากับ 202±20, 395±46 mg/L
ตามลำดับ และ ใหคา AUC0-8 เทากับ 443.3±41.7, 886.7±70 mg·h/L ตามลำดับ
 ระยะเวลาตั้งแตเริ่มใหยาจนถึงเวลาที่ระดับยาในเลือดสูงสุด (Tmax) ~0.5-1.5 ชั่วโมง18, 30
 ไมพบการเปลี่ยนแปลงยา
 Serum clearance = 120 ml/min/1.73 m2
 Renal clearance = 110 ml/min/1.73 m2 (ประมาณรอยละ 90 ของ CrCl)
 ขจัดยาออกทางไตในรูปไมเปลี่ยนแปลง (unchanged form) เปนหลัก
- การขจัดยาออกทางไตประมาณรอยละ 90 ของขนาดยา ขจัดผาน glomerular
filtration ใน 24 ชั่วโมง ซึ่งรอยละ 50-60 เกิดขึ้นใน 3-4 ชั่วโมงแรก
- ไมมีรายงานการขจัดยาผาน tubular secretion
 คาครึ่งชีวิต (t1/2) 1.5-2 ชั่วโมง และอาจยาวนานขึ้นในผูที่มีการทำงานของไตบกพรอง
โดยเฉพาะอยางยิ่งใน CrCl < 40 ml/min

เภสัชจลนศาสตรที่เปลี่ยนแปลงไปของยา fosfomycin ในผูปวยวิกฤต6, 29, 39, 43

ผลของการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสรีรวิทยาในผูปวยวิกฤตตอเภสัชจลนศาสตรสามารถอธิบายไดจาก
การเปลี่ยนแปลงพารามิเ ตอรทางเภสัชจลนศาสตร (PK parameters) โดยเฉพาะอยา งยิ่ง ตอการขจัด ยา
(clearance; CL) และปริมาตรการกระจายยา (volume of distribution; Vd) ซึ่งการเปลี่ยนแปลงดังกล าว
สงผลตอระดับความเขมขนยา fosfomycin ที่ตำแหนงติดเชื้อ อาจนำไปสูความสามารถในการฆาเชื้อที่ลดลง
1. การขจัดยา (Clearance)
การขจัดยาที่เปลี่ยนแปลงไปในผูปวยวิกฤตสงผลตอยาปฏิชีวนะที่ชอบน้ำ (hydrophilic) เชน ยากลุม
-lactams, glycopeptides และ aminoglycosides เปนตน ซึ่งขจัดออกทางไตเปนหลั ก โดยการขจัดยา
อาจเพิ่มขึ้นหรือลดลงขึ้นอยูกับการทำงานของไต ซึ่งอาจมีการเปลี่ยนแปลงไดตลอดในผูปวยวิกฤต การขจัดยา
ที่เพิ่มขึ้นอาจเกิดจาก augmented renal clearance (>130 mL/min/1.73 m2) ซึ่งเปนผลมาจากการไดรับ
สารน้ำ, ยา vasopressor, การเพิ่มขึ้นของ cardiac output (CO) และ renal blood flow หรือการขจัดยา
เพิ่มขึ้นจากการไดรับบำบัดทดแทนไต ในขณะที่การขจัดยาลดลงพบไดในผูปวยที่มีภาวะไตวายเฉียบพลัน

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 9 จาก 23
 fosfomycin เปนยาปฏิชีวนะที่ชอบน้ำ (hydrophilic) และจับกับโปรตีนในเลือดเพียงเล็กนอย ทำให
การขจัดยาเกือบทั้งหมดผานการกรองที่ไต ทำใหการขจัดยา fosfomycin ทั้งหมด (total clearance) มี
ความสัมพันธอยางมากกับอัตราการกรองที่โกลเมอรูลัส (glomerular filtration rate) ซึ่งวัดไดจาก CrCl
การขจัดยา fosfomycin ที่เพิ่มขึ้นทำใหแนวโนมระดับยาในเลือดลดลง จึงอาจทำใหมีความเสี่ยงใน
การรักษาลมเหลวได สำหรับขอมูลเกี่ยวกับอัตราการขจัดยา fosfomycin ในผูปวยวิกฤตที่มีการทำงานของไต
บกพรองยังมีขอมูลจำกัด (ดังตารางที่ 5) จึงจำเปนตองมีการศึกษาวิจัยเพิ่มเติมเพื่อใหมีแนวทางในการปรับ
ขนาดยาอยางมีเหตุผลตามหลักฐานวิชาการ (evidence-based dosing)
2. ปริมาตรการกระจายยา (Volume of distribution; Vd)
fosfomycin มีปริมาตรการกระจายยาที่สอดคลองกับปริมาตรน้ำนอกเซลลของรางกาย (ประมาณ
0.3 L/kg) ในอาสาสมัครสุขภาพดี เชนเดียวกับยาปฏิชีวนะที่ชอบน้ำสวนใหญ เชน aminoglycosides และ
-lactams มีแนวโนมที่จะเพิ่มขึ้นในผูปวยวิกฤต (มากถึง 50%) ซึ่งอาจสงผลใหความเขมขนของยาสูงสุด
(Cmax) ลดลงได ดังแสดงในตารางที่ 3 คา Cmax สามารถลดลงไดมากถึง 35% เมื่อเปรียบเทียบกับผูปวยที่ไม
วิกฤต14, 30 ดังนั้นอาจจำเปนตองพิจารณาการใหขนาดยาโถม (Loading dose) สำหรับ Vd ที่เพิ่มขึ้น เพื่อให
แนใจวาความเขมขนที่เปาหมายเพียงพอ
การเพิ่มขึ้นของ Vd ในผูปวยที่มีภาวะพิษเหตุติดเชื้อ (sepsis) และ ภาวะช็อกจากภาวะพิษเหตุติดเชื้อ
(septic shock) อาจเกิดจากพยาธิกำเนิดของการติดเชื้อแบคทีเรียและสงผลใหเกิดการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุ
ผนังหลอดเลือดซึ่งทำใหความสามารถในการซึมผานของเสนเลือดฝอย (capillary leak syndrome) เพิ่มขึ้น
รวมถึงการไดรั บสารน้ำปริมาณมากในขณะกูช ีพ (fluid resuscitation) นอกจากนี้ อาจเกิ ดจากการได รับ
หัตถการบางอยาง เชน การใสเครื่องชวยหายใจ extra-corporal circuits (เชน cardiopulmonary bypass
หรือ plasma exchange) และ การระบายน้ำเหลืองหรือของเสียหลังการผาตัด
3. การซึมผานเนื้อเยื่อ (Tissue penetration)
ยา fosfomycin มีความสามารถในการแทรกซึมไปยังเนื้อเยื่อประเภทตาง ๆ ไดดี รวมทั้งน้ำระหวาง
เซลล (interstitial fluid) ของกลามเนื้อ เนื้อเยื่อปอดที่ติดเชื้อ หนอง ลิ้นหัวใจ ผนังกระเพาะปสสาวะ ตอม
ลูกหมาก และน้ำหลอเลี้ยงสมองและไขสันหลัง (cerebrospinal fluid, CSF)
การศึก ษาของ Joukhadar และคณะ ใช เ ทคนิ ค ไมโครไดอะไลซิส (microdialysis technique)
เพื่อเปรียบเทียบความเขมขนของยา fosfomycin ในน้ำระหวางเซลลของกลามเนื้อกับความเขมขนของยา
ในเลือดในผูปวยวิกฤต 9 ราย พบวาระดับความเขมขนสูงสุดของ fosfomycin ในเลือดมีความคลายคลึงกับ
ที่พบในการศึกษาในผูที่มีสุขภาพดี (357 mg/L และ 395 mg/L ตามลำดับ) ความเขมขนของยาในกลามเนื้อ
ของผูป วยที่มีภ าวะ sepsis สูงกวา ที่พบในอาสาสมัครสุขภาพดี (247 mg/L เปรี ยบเทียบกับ 156 mg/L)
ซึ่งบงชี้วาภาวะติดเชื้ออาจไมสงผลลบตอการแทรกซึมของยา fosfomycin18 ดังที่พบในยาปฏิชีวนะอื่น ๆ
(เชน piperacillin, meropenem) แมวายังไมมีการคนควาวิจัยถึงผลของความลมเหลวของหลอดเลือดขนาด
เล็ก(microvascular failure) ตอการซึมผานเนื้อเยื่อของ fosfomycin นอกจากนี้การศึ กษายั งพบวา ความ
เขมขนของยาในกลามเนื้อเขาสูสมดุลกับในเลือดอยางรวดเร็วในผูปวยวิกฤต (ภายใน 80 นาที) ซึ่งเปนสิ่งสำคัญ
เนื่องจากน้ำระหวางเซลล (interstitial fluid) ของเนื้อเยื่อมักจะเปนบริเวณที่มีการติดเชื้อมากที่สุด

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 10 จาก 23
 การศึกษาของ Matzi และคณะ ใชเทคนิคไมโครไดอะไลซิส เชนเดียวกับการศึกษากอนหนา ทดสอบ
ความสามารถของ fosfomycin ในการซึมผานเนื้อเยื่อปอดที่ติดเชื้อและเนื้อเยื่อปอดที่ ไมติดเชื้อในผูปวยที่ มี
ภาวะ sepsis ซึ่งการศึ กษาพบวาภาวะการอัก เสบของปอดที ่รุน แรงในระหวา งเปน โรคปอดบวมจากเชื้อ
แบคทีเรียไมไดลดการซึมผานของ fosfomycin เขาสูปอด จึงสนับสนุนการใชยา fosfomycin เพื่อใหไดความ
เขมขนของยาเพียงพอสำหรับรักษาการติดเชื้อที่ปอดชนิดรุนแรง25
การศึกษาของ Pfeifer และคณะ ถึงเภสัชจลนศาสตรของยา fosfomycin ในผูปวย 39 รายที่ได รับ
การผาตัดระบบประสาท ซึ่งมีการระบาย CSF ผลการศึกษาพบวา การซึมผานของยา fosfomycin เขาสู CSF
ในผูปวยเหลานี้เพียงพอสำหรับการรักษาภาวะการติดเชื้อที่ไวตอยา นอกจากนี้ยังพบวามีการซึมผานของยา
เขาสู CSF ที่เพิ่มขึ้นเมื่อมีการอักเสบของเยื่อหุมสมอง31 ซึง่ คลายคลึงกับการศึกษาของ Pfausler และคณะ30
การศึกษาเหลานี้สนับสนุนวา fosfomycin มีการซึมผานที่ดี เขาไปในบริเวณเนื้อเยื่อที่มีการซึมผาน
ไดยาก ดังนั้นยาจึงมีศักยภาพในการนำไปใชรักษาตำแหนงติดเชื้อที่รักษาไดยากอยางมากมาย

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 11 จาก 23
 ตารางที่ 5 ทบทวนวรรณกรรมสำหรับขอมูลเภสัชจลนศาสตรในผูปวยวิกฤตที่ไดรับยา fosfomycin ชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำ (ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงหมายเลข 29)
การศึกษา ประชากร, อายุ, เพศ, ขนาดยา fosfomycin พารามิเตอรทางเภสัชจลนศาสตร (PK parameter)
อื่นๆ Vd (L) t1/2 (h) CL (L/h) Cmax (mg/L) Tmax (h) AUC (mg• h/L)
a b
Bergan และคณะ อาสาสมัครสุขภาพดี 12 คน 3 กรัม ทางหลอดเลือดดำ 20.6 2.1 ± 0.1 6.8 370.6 ± 92 0.02±0 AUC0-inf 443.6 ± 48.9
(ค.ศ. 1993)5 อายุ 26.5±5.7 ป เพศชาย/ ครั้งเดียว
เพศหญิง: 6/6
b
Frossard และ อาสาสมัครสุขภาพดี 6 คน 4 กรัม หยดเขาหลอดเลือด nd nd 9.0 97 ± 13 (muscle) AUC0-8: 201.7 ± 56.7 (muscle),
คณะ อายุ 23-29 ป เพศชาย ดำนาน 30 นาที ครั้งเดียว (serum) 144 ± 1 (subcutis) 313.3 ± 43.3 (subcutis),
14
(ค.ศ. 2000) 202 ± 20 (serum) 443.3 ± 41.7 (serum)
b
8 กรัม หยดเขาหลอดเลือด nd nd 9.0 156 ± 16 (muscle) AUC0-8: 460 ± 40 (muscle),
ดำนาน 30 นาที ครั้งเดียว (serum) 209 ± 30 (subcutis) 596.7 ± 48.3 (subcutis)
395 ± 46 (serum) 886.7 ± 70 (serum)
Joukhadar และ ผูปวย Sepsis 9 ราย ที่ 8 กรัม หยดเขาหลอดเลือด 31.5 ± 4.5 3.9 ± 0.9 7.2 ± 1.3 357 ± 28 (plasma) 0.4 ± 0.1 (plasma) AUC0-4: 721 ± 66 (plasma)
คณะ จำเปนตองไดรับ sedation ดำนาน 20 นาที ครั้งเดียว 4.1 ± 0.6 247 ± 38 (muscle) 1.2 ± 0.2 (muscle) AUC0-4: 501 ± 69 (muscle)
(ค.ศ. 2003)18 และ MV อายุ 67±3 ป (muscle)
APACHE II score 23±3
a b
Matzi และคณะ ผูป วย Sepsis 7 ราย 4 กรัม หยดเขาหลอดเลือด 31.7 2.5 ± 0.5 8.8 243.3 ± 58.5 (plasma) 0.33 ± 0 (plasma) AUC0-4: 453.0 ± 113.4 (plasma)
(ค.ศ. 2003)25 อายุ 26 - 80 ป ดำนาน 30 นาที ครั้งเดียว (plasma)
d d d d
n = 7 healthy lungs nd 2.2 ± 0.8 nd 131.6 ± 110.6 1.1 ± 0.4 AUC0-4: 242.4 ± 101.6
e e e e
n = 5 infected lungs nd 2.7 ± 1.5 nd 107.5 ± 60.2 1.4 ± 0.5 AUC0-4: 203.5 ± 118.4
Pfeifer และคณะ ผูปวยศัลยกรรมประสาท 5 กรัม หยดเขาหลอดเลือด 15.4 2 7.2 253 ± 108 0.25
(ค.ศ. 1985)31 ระหวางผาตัด 39 ราย ดำนาน 30 นาที ครั้งเดียว 9–10 (CSF) 3–6
10 กรัม หยดเขาหลอด nd nd nd 14–17 (CSF) 2–6
เลือดดำนาน 30 นาที ครั้ง
เดียว
5 กรัม หยดเขาหลอดเลือด nd nd nd 32 (CSF) Between 2 days and 5 days
ดำนาน 30 นาที วัน
ละ 3 ครั้ง
Pfausle และคณะ ผูปวย ventriculostomy- 8 กรัม หยดเขาหลอดเลือด 30.8 ± 10.2 3.0 ± 1.0 7.4 ± 2.3 260 ± 85 (plasma) 1.2 ± 0.4 (plasma) AUC0-8: 929 ± 280 (plasma),
(ค.ศ. 2004)30 associated ventriculitis ดำนาน 30 นาทีครั้งเดียว 43 ± 20 (CSF) 3.8 ± 1.8 (CSF) 225 ± 131 (CSF)
6 ราย ในหอผูปวยวิกฤตทาง 8 กรัม หยดเขาหลอดเลือด 26.3 ± 9.7 4.0 ± 0.5 5.0 ± 2.0 307 ± 101 (plasma) 1.5 ± 1.2 (plasma) AUC0-8: 1035 ± 383 (plasma),
ระบบประสาท ดำนาน 30 นาที วันละ 3 62 ± 38 (CSF) 4.5 ± 2.7 (CSF) 295 ± 179 (CSF)
ครั้ง
Gattringer และ ผูปวย anuric ในหอผูปวย 8 กรัม หยดเขาหลอดเลือด 33.7 ± 12.7 12.1 ± 5.2 6.4 ± 7.6 442.8 ± 124.0 0.4 ± 0.1 AUC0-12: 2159.4 ± 609.8
คณะ วิกฤต 12 ราย (ชาย 10, ดำนาน 30 นาที ครั้งเดียว (total)
c
(ค.ศ. 2006)15 หญิง 2 ราย) อายุ 68±8 ป 1.1 ± 0.2 (HF)
ที่ไดรับการทำบำบัดทดแทน
ไตดวย CVVH
Vd, volume of distribution; t1/2, terminal elimination half-life; CL, clearance; Cmax, maximum concentration; Tmax, time to reach Cmax; AUC, area under the concentration–time curve; nd, not described; AUC0-x,
AUC from time 0–x h; CVVH, continuous venovenous haemofiltration; HF, haemofiltration; CSF, cerebral spinal fluid. a Calculated based on the approximation that ke = 0.693/t1/2 = CL/Vd b Calculated based
on the approximation CL = dose/AUC c The clearance of haemofiltration (CLHF) was calculated with the formula CLHF = (UFR × CUF)/CA, where UFR refers to the ultrafiltration rate and CUF and CA refer to the
ultrafiltrate and arterial (dialyzer inlet) serum fosfomycin concentrations, respectively. d Healthy lung e Infected lung
ขอบงใชและขนาดยา fosfomycin ชนิดฉีด2, 11, 12, 26, 29
มีข อมูลการศึกษาแสดงประสิทธิภาพของยา fosfomycin ชนิดฉีดทางหลอดเลือดดำในการรั กษา
ภาวะติดเชื้อที่ระบบหรืออวัยวะตาง ๆ เชน โรคปอดอักเสบ (pneumonia) หรือ การติดเชื้อทางระบบหายใจ
อื่ น ๆ การติ ด เชื ้ อ ที ่ ก ระดู ก (osteomyelitis) หรื อ ข อ (septic arthritis) การติ ด เชื ้ อ ที ่ เ ยื ้ อ หุ  ม สมอง
(meningitis) หรือเนื้อสมอง (encephalitis) การติดเชื้อที่ห ู จมูก และ คอ การติดเชื้อทางสูติศาสตรแ ละ
นรี เวช การติดเชื้อในกระแสเลือด หรือลิ้นหัวใจ (endocarditis) เยื่อบุช  องท องอักเสบ (peritonitis) ตอม
น้ำเหลืองที่คออักเสบ (cervical lymphadenitis) การติดเชื้อที่ตา การติดเชื้อแผลเบาหวานที่เทา และไข
ไทฟอยด (typhoid fever)
ขนาดและแบบแผนการใหยาที่แนะนำคือ 12-16 กรัมตอวัน แบงใหวันละ 2-4 ครั้ง สำหรับการติดเชื้อ
ที่รุนแรง เชื้อดื้อยา หรือการติดเชื้อในอวัยวะที่ยาเขาถึงยาก เชน การติดเชื้อในระบบประสาท อาจเพิ่มขนาด
ยาเปน 20-24 กรัมตอวัน (ขนาดยาสูงสุด 24 กรัมตอวัน) และควรพิจารณาปรับขนาดยาในผูปวยที่ มี ค า
CrCl < 40 ml/min
สำหรับในผูปวยวิกฤต ที่มีภาวะ septic shock หรือมีการติดเชื้อในโรงพยาบาล เชน MRSA, VRE
และการติด เชื้ อ แบคทีเ รี ย แกรมลบที่ด ื้ อ ยาหลายขนาน โดยเฉพาะอยา งยิ ่ ง carbapenem-resistant K.
pneumoniae ควรใช fosfomycin รวมกับยาตานจุลชีพอื่น ๆ เนื่องจากกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกตางจากยา
อื่น รวมถึงยังมีฤทธิ์ในการปองกันการเกิดพิษตอไตจากยา aminoglycosides หรือ colistin
ในบริบทของประเทศไทย ที่มีอัตราการดื้อยาของเชื้อแบคทีเรียแกรมลบคอนขางสูง โดยเฉพาะอยาง
ยิ่งในหอผูปวยวิกฤต ดังนั้นในทางปฏิบัติจึงมักนำมาใชในการรักษาการติดเชื้อ MDR/XDR Enterobacterales,
P. aeruginosa หรือ A. baumannii โดยใหรว มกับยาอื่น เชน colistin, carbapenems เปนตน โดยมีขนาด
ยาแตกตางกันไปตามชนิดของเชื้อ คา MIC ของเชื้อ อวัยวะที่ติดเชื้อ และการทำงานของไต ซึ่งในผูปวยวิกฤต
อาจจะตองคำนึงถึงเภสัชจลนศาสตรที่เปลี่ยนแปลงไปรวมดวย ดังนั้นการประยุกตใชขอมูลการศึกษาทาง
เภสัชจลนศาสตรและเภสัชพลศาสตรมาพิจารณาแบบแผนการใหยาอาจชวยเพิ่มประสิทธิภาพและความ
ปลอดภัยในการใชยาได

การประยุกตใชยาทางคลินิกในผูปวยวิกฤต
1. Multidrug-resistant Enterobacterales
การศึกษาของ พรรณี ลีลาวัฒนชัย และคณะ23 ถึงแบบแผนการใหยา fosfomycin ในผูปวยวิกฤต
สำหรับการรักษาภาวะติดเชื้อแบคทีเรียในกลุม Enterobacterales ที่ดื้อตอยา carbapenems ดวยวิธีจำลอง
มอนติคารโล (Monte Carlo Simulation) โดยใชพารามิเตอรทางเภสัชจลนศาสตรจากการศึกษากอนหนา
ในผูปวยวิกฤตจำนวน 12 ราย แนะนำแบบแผนการใหยาตามการทำงานของไต เพื่อใหได Probability of
target attainment (PTA) ≥ 90% ของเปาหมาย AUC0-24/MIC ≥ 21.5 พบวาขนาดยาที่เหมาะสมแสดงดัง
ตารางที่ 6 และ 7

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 13 จาก 23
ตารางที่ 6 ขนาดยา fosfomycin ชนิดฉีดที่แนะนำสำหรับการรักษาการติดเชื้อในผูปวยที่มีน้ำหนักตัว
50 กิโลกรัม
การทำงานของไต MIC 64 (มคก./มล.) MIC 96 (มคก./มล.) MIC 128 (มคก./มล.)
CrCl ≥ 80 ≥ 12 กรัม/วัน ≥ 18 กรัม/วัน 24 กรัม/วัน
ml/min 4 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 6 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 8 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
6 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 4 ชม.) 8 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
8 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
CrCl 50 - <80 ≥ 12 กรัม/วัน ≥ 12 กรัม/วัน ≥ 18 กรัม/วัน
ml/min 4 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.) 6 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 6 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
6 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.) 8 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 4 ชม.) 8 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
CrCl 30 - <50 ≥ 6 กรัม/วัน ≥ 12 กรัม/วัน 16 กรัม/วัน
ml/min 6 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 4 ชม.) 4 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 8 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
4 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 6 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
CrCl 15 - <30 ≥ 6 กรัม/วัน 12 กรัม/วัน -
ml/min 6 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.) 4 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
4 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
CrCl < 15 ≥ 4 กรัม/วัน 6 กรัม/วัน -
ml/min 4 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 6 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.)

ตารางที่ 7 ขนาดยา fosfomycin ชนิดฉีดที่แนะนำสำหรับการรักษาการติดเชื้อในผูปวยที่มีน้ำหนักตัว

70 กิโลกรัม
การทำงานของไต MIC 64 (มคก./มล.) MIC 96 (มคก./มล.) MIC 128 (มคก./มล.)
CrCl ≥ 80 ≥ 12 กรัม/วัน ≥ 18 กรัม/วัน 24 กรัม/วัน
ml/min 6 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.) 6 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 8 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
8 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 8 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
CrCl 50 - <80 ≥ 12 กรัม/วัน ≥ 12 กรัม/วัน ≥ 18 กรัม/วัน
ml/min 4 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.) 8 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 4 ชม.) 6 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
6 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 8 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.)
CrCl 30 - <50 ≥ 6 กรัม/วัน ≥ 12 กรัม/วัน 16 กรัม/วัน
ml/min 6 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 4 ชม.) 4 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1-4 8 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
4 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) ชม.)
6 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
CrCl 15 - <30 ≥ 6 กรัม/วัน ≥ 6 กรัม/วัน 12 กรัม/วัน
ml/min 6 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 1-4 ชม.) 6 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 4 กรัม ทุก 8 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
4 กรัม ทุก 12 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)
CrCl < 15 ≥ 4 กรัม/วัน 6 กรัม/วัน -
ml/min 4 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.) 6 กรัม ทุก 24 ชม. (ใหยานาน 1 ชม.)

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 14 จาก 23
 การศึกษาของ สุกฤษฏิ์ กาญจนสุระกิจ และคณะ19 ถึงผลลัพธทางคลินิกของการรักษาภาวะติดเชื้อ
แบคทีเรียในกลุม Enterobacterales ที่ดื้อตอยา carbapenems ดวยยา fosfomycin ชนิดฉีด โดยมีแบบ
แผนการใหยาดังตาราง ซึ่งไดจากวิธีจำลองมอนติคารโล โดยใชพารามิเตอรทางเภสัชจลนศาสตรจากการศึกษา
ก อ นหน า ในผู ป  ว ย sepsis ที ่ จ ำเป น ต อ งใช เ ครื ่ อ งชว ยหายใจ จำนวน 9 ราย ซึ ่ ง กำหนดดั ช นีท างเภสัช
จลนศาสตร/เภสัชพลศาสตร (PK/PD index) เปนความเขมขนของยาในเลือดอยูเหนือคา MIC (T>MIC) ที่รอ ย
ละ 70 และ 100 โดยพิจารณาเลือกใชตามความรุนแรงของการติดเชื้อ และตำแหนงที่ติดเชื้อ ไดขอมูลดัง
ตารางที่ 8
ตารางที่ 8 PTA ที่ความเขมขนของยาในเลือดอยูเหนือคา MIC (T>MIC) รอยละ 70 และ 100 เมื่อใหยา
fosfomycin แบบแผนตางๆ ที่ MIC ตางกันในผูปวยที่ติดเชื้อ CRE
PTA ที่ได 70% T>MIC (รอยละ) PTA ที่ได 100% T>MIC (รอยละ)
ขนาดยา
โถมa 
ขนาดยาตอเนืองb MIC (มคก./มล.) MIC (มคก./มล.)
8 16 32 64 96 128 8 16 32 64 96 128
ยืดระยะเวลาการหยดยาทางหลอดเลือดดำ
2 กรัม 2 กรัม ใหยานาน 4 ชม. ทุก 12 94.26 32.71 0.05 0.00 0.00 0.00 42.67 2.37 0.00 0.00 0.00 0.00
ชม.
2 กรัม ใหยานาน 4 ชม. ทุก 8 ชม. 100.00 98.67 26.73 0.02 0.00 0.00 99.38 76.83 5.51 0.00 0.00 0.00
4 กรัม 2 กรัม ใหยานาน 4 ชม. ทุก 6 ชม. 100.00 99.99 91.13 1.62 0.00 0.00 99.99 99.88 68.38 0.27 0.00 0.00
4 กรัม ใหยานาน 4 ชม. ทุก 8 ชม. 100.00 100.00 98.49 27.09 0.60 0.00 99.99 99.35 75.74 5.52 0.05 0.00
4 กรัม ใหยานาน 6 ชม. ทุก 8 ชม. 100.00 100.00 99.93 47.94 1.49 0.00 100.00 100.00 96.93 21.46 0.38 0.00
4 กรัม ใหยานาน 4 ชม. ทุก 6 ชม. 100.00 100.00 100.00 90.96 27.44 1.78 100.00 100.00 99.86 67.91 10.65 0.49
8 กรัม 8 กรัม ใหยานาน 4 ชม. ทุก 12 100.00 99.92 94.57 31.78 2.58 0.09 98.63 87.55 42.23 2.48 0.08 0.00
ชม.
8 กรัม ใหยานาน 4 ชม. ทุก 8 ชม. 100.00 100.00 100.00 98.48 74.86 26.20 100.00 99.98 99.29 76.77 27.62 5.29
8 กรัม ใหยานาน 6 ชม. ทุก 8 ชม. 100.00 100.00 100.00 99.94 92.72 48.57 100.00 100.00 99.98 97.33 66.00 20.95
หยดยาเขาหลอดเลือดดำอยางตอเนื่อง 24 ชั่วโมง
4 กรัม 16 กรัม 100.00 100.00 100.00 98.54 45.80 4.19 100.00 100.00 100.00 98.54 45.80 4.19
24 กรัม 100.00 100.00 100.00 100.00 98.54 70.84 100.00 100.00 100.00 100.00 98.54 70.84
aขนาดยาโถมใหยานาน 30 นาที bขนาดยาตอเนื่องเริ่มใหทันทีหลังจากขนาดยาโถม

ผลการศึกษาพบวาผูปวยจำนวน 11 ราย จากทั้งหมด 12 ราย (รอยละ 91) สามารถกำจัดเชื้อไดหมด

(microbiologic cure) แตในจำนวนนี้มีผูปวยเสียชีวิต 2 รายถึงแมวาผลเพาะเชื้อเปนลบ สวนผูปวยอีก 1 ราย
ยังตรวจพบผลเชื้อแบคทีเรีย (bacterial persistence) แตมีอาการทางคลินิกดีขึ้น เชน ไมมีไข ไมพบอาการ
หรืออาการแสดงของตำแหนงติดเชื้อ เปนตน หลังจากการรักษา 2 สัปดาห อาการไมพึงประสงคที่พบ ไดแก
hypernatremia (3 ราย), hypokalemia (3 ราย) และ AKI (3 ราย ทุกรายไดรวมกับยา colistin)
2. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa
จากการศึกษาของ โอฬาริก อะสุพล และคณะ4 โดยใชแบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตรและเภสัช
พลศาสตร เพื ่อ หาแบบแผนการใหย า fosfomycin ที ่เหมาะสมสำหรับ รั กษาการติ ดเชื ้อ P. aeruginosa
ในผูป ว ยวิก ฤต พบวา ขนาดยา fosfomycin 16 กรัม หยดเขา หลอดเลื อ ดดำอยา งตอ เนื ่ อง 24 ชั ่ว โมง
หรือ fosfomycin 8 กรัม หยดเขาหลอดเลือดดำ 6 ชั่วโมง ทุก 8 ชั่วโมง รวมกับ meropenem 2 กรัม หยด
เขาหลอดเลือดดำนาน 3 ชั่วโมง ทุก 8 ชั่วโมง ประสบความสำเร็จตามเปาหมายทางเภสัชจลนศาสตรและ
เภสัชพลศาสตร (70% T>MIC for fosfomycin, 40% T>MIC for Carbapenems) รอยละ 80 และ มากกวา
ร อยละ 90 ตามลำดับ ตอเชื้อ P. aeruginosa ที่มีคา MIC90 128 มคก./มล. สำหรับ fosfomycin เมื่อใช
รวมกับยาในกลุม carbapenems
การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients
หนา 15 จาก 23
 จากการศึกษาของ วิชัย สันติมาลีวรกุล และคณะ38 เพื่อหาขนาดยา fosfomycin ที่เหมาะสมในการ
รักษาการติดเชื้อ P. aeruginosa ในผูปวยวิกฤต โดยการจำลองสถานการณของมอนติคารโล พบวาคา MIC
ของยาฟอสโฟมัยซินอยูระหวาง 3 มคก./มล. ถึงมากกวา 1,024 มคก./มล.โดยมีคา MIC50 และ MIC90 เทากับ
64 มคก./มล. และ 128 มคก./มล. ตามลำดับ เมื่อกำหนดเปาหมาย T>MIC ที่รอยละ 100 ในวันแรกของ
การใหยา จะตองใชขนาดสูง 24-32 กรัม/วัน จึงประสบความสำเร็จตามเปาหมายทางเภสัชจลนศาสตรและ
เภสัชพลศาสตรมากกวารอยละ 90 ที่ MIC สูงสุดเทากับ 64 มคก./มล.โดยแบบแผนการใหยาที ่เหมาะสม
คื อ fosfomycin 8 กรัม หยดเขาหลอดเลือ ดดำนาน 30 นาที ทุก 8 ชั่ว โมง หรือ ใหข นาดยาโถม 8 กรัม
ตามดวย 8 กรัม หยดเขาหลอดเลือดดำนาน 4 ชั่วโมง ทุก 8-12 ชั่วโมง และเมื่อพิจารณาในวันที่ 5 (steady
state) การใหยาขนาดยาขนาดสูงดังกลาวครอบคลุมเชื้อไดถึง MIC 128 มคก./มล. ซึ่งการใหยาหยดเขาหลอด
เลือดดำอยางตอเนื่อง 24 ชั่วโมง ดวยขนาด 16-24 กรัม หลังใหขนาดยาโถม 4 กรัม ก็ใหผลเชนเดียวกัน ถึงแม
จะไมไดเปาหมายในวันแรกก็ตาม
3. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii
สำหรับเชื้อ A. baumannii สวนใหญมักมีคา MIC ของยา fosfomycin สูง จากการรวบรวมขอมูลที่
มีรายงานในประเทศไทยพบคา MIC50 อยูในชวง 256-512 มคก./มล.8, 36 โดยมีการกระจายของ MIC ดังรูปที่
3 อยางไรก็ตามพบวา เมื่อให fosfomycin รวมกับยาตานจุลชีพชนิดอื่น สามารถเสริมฤทธิ์กันได

Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii

35
29
30
Number of Isolations at MIC

25
20
15
10
10 8
6
3 4 4
5 1
0
MIC 64 MIC 96 MIC 128 MIC 192 MIC 256 MIC 512 MIC 1024 MIC 2048

รูปที่ 3 กราฟแสดงคา MIC distribution ของ CR A. baumannii จาก 65 isolation22, 36

Alessandro และคณะ35 ทำการศึกษาวิจัยเชิงสังเกตไปขางหนา เพื่อศึกษาประสิทธิภาพของแบบ

แผนการใหยาที่มี fosfomycin รวมดวย (fosfomycin-containing regimen) ในการรักษา severe
pneumonia ที่มีสาเหตุมาจากการติดเชื้อ Acinetobacter baumannii ที่ดื้อยาหลายขนาน (MDR A.
baumannii) จำนวน 180 ราย พบวากลุมที่ไดรับ fosfomycin รวมดวย (ขนาด 12-24 กรัม แบงใหทุก 6-8
ชั่วโมง) มีอัตราการเสียชีวิตที่ 30 วัน (รอยละ 15.9) ต่ำกวาแบบแผนการใหยาตานจุลชีพอื่นๆ (รอยละ 69.1)
ไดแก aminoglycoside-containing regimen, tigecycline-containing regimen, carbapenem-
containing regimen เปนตน อยางมีนัยสำคัญทางสถิติ (p-value < 0.001) โดยแบบแผนการใหยาที่มี
การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients
หนา 16 จาก 23
fosfomycin รวมดวยเปนสวนใหญ ไดแก fosfomycin + colistin (รอยละ 25), fosfomycin + carbapenem
+ tigecycline (รอยละ 18.2), fosfomycin + colistin + tigecycline (รอยละ 15.9), fosfomycin + rifampin
(รอยละ 15.9) เปนตน

อาการไมพึงประสงคจากการใชยา13, 26, 30, 44

การใหยา fosfomycin ทางหลอดเลือดดำพบอุบัติการณการเกิดอาการไมพึงประสงคต่ำ โดยทั่วไป
ผูปวยมักทนได และไมจำเปนตองหยุดใชยา อาการไมพึงประสงคที่สำคัญจะสัมพั นธ กับการไดรับโซเดียม
ปริมาณสูง เชน hypernatremia จึงอาจเปนขอจำกัดการใชยานี้ในผูปวยที่มีภาวะหัวใจลมเหลวหรือไตวาย
เรื้ อ รั ง อาการไมพึ ง ประสงคอ ื่ น ๆ ที่พบนอ ย ไดแ ก อาการแพ คลื่ นไส ภาวะเม็ ดเลื อ ดขาวในเลื อ ดต่ ำ
hypereosinophilia และหลอดเลือดดำอักเสบเฉพาะที่
จากการศึกษาของ Florent และคณะ13 เกี่ยวกับอาการไมพึงประสงคท่สี ัมพันธกับยา fosfomycin ที่
ใหทางหลอดเลือดดำในผูปวยจำนวน 72 ราย โดยรอยละ 86 ของผูปวยไดรับยาขนาด 12 กรัมตอวัน เปน
ระยะเวลาเฉลี่ย 11 วัน พบอาการไมพึงประสงคทั้งหมด 27 เหตุการณ (รอยละ 38) ในผูปวย 25 ราย โดยพบ
ภาวะ hypokalemia (รอยละ 26) ซึ่งผูวิจัยคาดวานาจะเกิดจากการใหยาอัตราเร็ว พบภาวะ injection site
reaction (รอยละ 4) หัวใจลมเหลว/ความดันโลหิตสูง (อยางละรอยละ 3) ในผูปวยที่มีประวัติเดิม และคาการ
ทำงานของตับ เพิ่ มขึ้น (รอยละ 1) อยางไรก็ตาม จากการศึกษาในผูป วย ventriculostomy-associated
ventriculitis จำนวน 6 ราย โดยให ย า fosfomycin ขนาดสูง (24 กรั ม ต อ วั น ) ทางหลอดเลื อดดำ เป น
ระยะเวลา 8-10 วัน ไมพบอาการไมพึงประสงคจากการใชยานี้30

ขอควรระวังในการใชยา1, 26
เนื่องจากสวนประกอบของยา fosfomycin disodium มีปริมาณโซเดียมคอนขางมาก (fosfomycin
disodium 1 กรัม มีปริมาณโซเดียม 0.33 กรัม หรือ 14.4 mEq) จึงแนะนำใหผสมยาใน 5% dextrose in
water (D5W) มากกว าสารละลาย normal saline (NSS) เพื่อ ปอ งกันการไดร ับ ปริ มาณโซเดีย มมากเกิ น
โดยเฉพาะอยางยิ่งในผูปวยความดันโลหิตสูง ไตวายเรื้อรัง และภาวะหัวใจลมเหลว และควรใหยาแบบหยดเขา
หลอดเลือดดำนาน 1-2 ชั่วโมง เพื่อปองกันการเกิด thrombophlebitis จากคุณสมบัติยาที่เปนดาง

บทสรุป
fosfomycin เปนยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์กวาง มีฤทธิ์ฆาเชื้อแบคทีเรีย (bactericidal acitivity) ทั้ง
แกรมบวกและแกรมลบ รวมถึงเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อยา เชน MRSA, VRE, เชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่สรางเอนไซม
ESBLs, CRE, MDR P. aeruginosa, MDR A. baumannii เปนตน นอกจากนี้ยังออกฤทธิ์เสริม (synergistic
effect) เมื่อใหรวมกับยาอื่น ยามีโครงสรางที่ไมสัมพันธกับยาปฏิชีวนะชนิดอื่น ๆ และมีกลไกการออกฤทธิ์เปน
เอกลั ก ษณ โดยยั บ ยั ้ ง เอนไซม MurA แบบถาวร ซึ ่ ง เป น ขั ้ น ตอนแรกของกระบวนการสั ง เคราะห

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 17 จาก 23
peptidoglycan และเปนสวนประกอบที่สำคัญของผนังเซลล นอกจากนี้การศึกษา in vitro และ in vivo ยัง
พบวายามีฤทธิ์ในการปกปองไตจากยาที่มีพิษตอไต และมีฤทธิ์ปรับภูมิคมุ กันไดอีกดวย
ยา fosfomycin มีน้ำหนักโมกุลต่ำ มีความชอบน้ำสูง ยารูปแบบฉีดจะอยูในรูปของเกลือ disodium
หลังจากเริ่มใหยาทางหลอดเลือดดำจะใหระดับยาในเลือดสูงสุดประมาณ 0.5-1.5 ชั่วโมง จับกับโปรตีนในซีรัม
นอยมาก จึงแทรกผานเขาไปในเนื้อเยื่อไดอยางดีเยี่ยม และถูกขับออกทางไตในรูปไมเปลี่ยนแปลงเปนหลัก
ประมาณรอยละ 90 มีคาครึ่งชีวิต 1.5-2 ชั่วโมง โดยมีคายาวนานขึ้นในผูปวยที่มีการทำงานของไตบกพรอง ใน
ผูปวยวิกฤตอาจมีการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตรของยานี้ ไดแก มีการเพิ่มขึ้นของปริมาตรการกระจาย
ยาสงผลทำใหระดับยาในเลือดสูงสุดลดลง และมีอัตราการขจัดยาที่เพิ่มขึ้นหรือลดลงไดขึ้นอยูกับการทำงาน
ของไต
ขอมูลการศึกษาทางเภสัชพลศาสตรหลาย ๆ การศึกษา ใหผลที่แตกตางกันขึ้นอยูกับชนิดของเชื้อ
แบคทีเรีย ซึ่งพบวายามีลักษณะของการฆาเชื้อแบบขึ้นกับความเขมขนของยา (concentration-dependent)
ตอเชื้อ E.coli P. mirabilis และ S. pneumoniae และมีลักษณะการฆาเชื้อขึ้นกับเวลา (time-dependent)
ต อ เชื ้ อ S. aureus และ P. aeruginosa ซึ ่ ง ดั ช นี ท างเภสั ช จลนศาสตร / เภสั ช พลศาสตร ท ี ่ ส ั ม พั น ธ กั บ
ประสิทธิภาพของยามากที่สุด คือ AUC/MIC, %T>MIC ตอเชื้อในกลุม Enterobacterales และ S. aureus
ตามลำดับ สำหรับเชื้อ P. aeruginosa ยังมีขอมูลที่ขัดแยงกัน สามารถใชไดทั้งคู
มีข อมูลการศึกษาแสดงประสิทธิภาพในการรักษาภาวะติดเชื้อที่ห ลากหลาย โดยมีขนาดยาเฉลี่ย
12-16 กรัมตอวัน แบงใหวันละ 2-4 ครั้ง สำหรับการติดเชื้อที่รุนแรง เชื้อดื้อยา หรือการติดเชื้อในอวัยวะที่ยา
เขาถึงยาก มีรายงานการใชยาขนาดสูง 20-24 กรัมตอวัน อยางไรก็ตามขอมูลขนาดยาที่แนะนำในผูปวยวิกฤต
ยังมี จำกัด ดังนั้นการประยุกตใชขอมูลการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตรและเภสั ชพลศาสตรในผูปวยวิกฤต
เพื่อใหไดแบบแผนการใหยาที่เหมาะสมสำหรับการรักษาภาวะติดเชื้อดื้อยาตาง ๆ อาจชวยเพิ่มประสิทธิภาพ
และความปลอดภัยในการใชยาได อาการไมพึงประสงคที่สำคัญสัมพันธกับการไดรับโซเดียมปริมาณสูง เชน
hypernatremia จากสวนประกอบของยา จึงแนะนำใหผสมยาใน D5W มากกวาสารละลาย NSS และควร
ระวังการใชในผูปวยที่มีภาวะหัวใจลมเหลวหรือไตวายเรื้อรัง

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 18 จาก 23
เอกสารอางอิง
1. Fosfomycin [package insert]. Tokyo:Meiji Seika Kaisha; 2007.
2. Fosfomycin. In: Lexi-drugs online [database on the Internet]. Hudson (OH): Lexicomp, Inc.;
2021 [cited 2021 Sep 14]. Available from: http://online.lexi.com. Subscription required to
view.
3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for
Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 123133922,
Fosfomycin disodium salt; [cited 2021 Sep 14]. Available from: https://pubchem.ncbi.
nlm.nih.gov/compound/Fosfomycin-disodium-salt
4. Asuphon O, Montakantikul P, Houngsaitong J, Kiratisin P, Sonthisombat P. Optimizing
intravenous fosfomycin dosing in combination with carbapenems for treatment of
Pseudomonas aeruginosa infections in critically ill patients based on pharmacokinetic/
pharmacodynamic (PK/PD) simulation. Int J Infect Dis. 2016;50:23-9.
5. Bergan T, Thorsteinsson SB, Albini E. Pharmacokinetic Profile of Fosfomycin Trometamol.
Chemotherapy. 1993;39(5):297-301
6. Blot SI, Pea F, Lipman J. The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically
ill patient — Concepts appraised by the example of antimicrobial agents. Adv Drug Deliv
Rev. 2014;77:3-11.
7. Castañeda-García A, Blázquez J, Rodríguez-Rojas A. Molecular Mechanisms and Clinical
Impact of Acquired and Intrinsic Fosfomycin Resistance. Antibiotics. 2013;2(2):217-36.
8. Chomnawang MT, Poungplub A, Khuntayaporn P, Montakantikul P, Thirapanmethee K.
Effectiveness of carbapenems in combination therapy with fosfomycin on multidrug-
resistant Acinetobacter baumannii. 26th European congress of clinical microbiology and
infectious disease; Apr 9-12, 2016.
9. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing: M100. 31 ed. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2021.
10. Dijkmans AC, Zacarías NVO, Burggraaf J, Mouton JW, Wilms EB, Van Nieuwkoop C, et al.
Fosfomycin: Pharmacological, Clinical and Future Perspectives. Antibiotics. 2017;6(4):24.
11. Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI. Fosfomycin: Use Beyond Urinary
Tract and Gastrointestinal Infections. Clin Infect Dis. 2008;46(7):1069-77.
12. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin. Clin Microbiol Rev.
2016;29(2):321-47.
13. Florent A, Chichmanian RM, Cua E, Pulcini C. Adverse events associated with intravenous
fosfomycin. Int J Antimicrob Agents. 2011;37(1):82-3.
14. Frossard M, Joukhadar C, Erovic BM, Dittrich P, Mrass PE, Van Houte M, et al. Distribution
and antimicrobial activity of fosfomycin in the interstitial fluid of human soft tissues.
Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(10):2728-32.
15. Gattringer R, Meyer B, Heinz G, Guttmann C, Zeitlinger M, Joukhadar C, et al. Single-dose
pharmacokinetics of fosfomycin during continuous venovenous haemofiltration. J
Antimicrob Chemother. 2006;58(2):367-71.
การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients
หนา 19 จาก 23
16. Hortiwakul T, Chayakul P, Ingviya N, Chayakul V. In Vitro Activity of Colistin, Fosfomycin,
and Piperacillin/tazobactam Against Acinetobacter baumannii and Pseudomonas
aeruginosa in Songklanagarind Hospital, Thailand. J Infect Dis Antimicrob Agents.
2009;26(3):91-96.
17. Hortiwakul T, Siripaitoon P, Ingviriya N. In Vitro Activities of Vancomycin, Fosfomycin, Fusidic
Acid and Linezolid Against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, Year 2011-2012.
Songkla Med J. 2014;32(4):231-6.
18. Joukhadar C, Klein N, Dittrich P, Zeitlinger M, Geppert A, Skhirtladze K, et al. Target site
penetration of fosfomycin in critically ill patients. J Antimicrob Chemother.
2003;51(5):1247-52.
19. Kanchanasurakit S, Santimaleeworagun W, McPherson CE, Piriyachananusorn N, Boonsong
B, Katwilat P, et al. Fosfomycin Dosing Regimens based on Monte Carlo Simulation for
Treated Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infection. Infect Chemother.
2020;52(4):516-29.
20. Kastoris AC, Rafailidis PI, Vouloumanou EK, Gkegkes ID, Falagas ME. Synergy of fosfomycin
with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria. Eur J Clin Pharmacol.
2010;66(4):359-68.
21. Kirby WM. Pharmacokinetics of fosfomycin. Chemotherapy. 1977;23 Suppl 1:141-51.
22. Leelasupasri S, Santimaleeworagun W, Jitwasinkul T. Antimicrobial Susceptibility among
Colistin, Sulbactam, and Fosfomycin and a Synergism Study of Colistin in Combination with
Sulbactam or Fosfomycin against Clinical Isolates of Carbapenem-Resistant Acinetobacter
baumannii. J Pathog. 2018:3893492.
23. Leelawattanachai P, Wattanavijitkul T, Paiboonvong T, Plongla R, Chatsuwan T, Usayaporn
S, et al. Evaluation of Intravenous Fosfomycin Disodium Dosing Regimens in Critically Ill
Patients for Treatment of Carbapenem-Resistant Enterobacterales Infections Using Monte
Carlo Simulation. Antibiotics. 2020;9(9):615.
24. Lepak AJ, Zhao M, VanScoy B, Taylor DS, Ellis-Grosse E, Ambrose PG, et al. In Vivo
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ZTI-01 (Fosfomycin for Injection) in the
Neutropenic Murine Thigh Infection Model against Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(6).
25. Matzi V, Lindenmann J, Porubsky C, Kugler SA, Maier A, Dittrich P, et al. Extracellular
concentrations of fosfomycin in lung tissue of septic patients. J Antimicrob Chemother.
2010;65(5):995-8.
26. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. The revival of fosfomycin. Int J Infect Dis.
2011;15(11):e732-9.
27. Nwabor OF, Terbtothakun P, Voravuthikunchai SP, Chusri S. Evaluation of the Synergistic
Antibacterial Effects of Fosfomycin in Combination with Selected Antibiotics against
Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(3).

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 20 จาก 23
28. Okazaki M, Suzuki K, Asano N, Araki K, Shukuya N, Egami T, et al. Effectiveness of fosfomycin
combined with other antimicrobial agents against multidrug-resistant Pseudomonas
aeruginosa isolates using the efficacy time index assay. J Infect Chemother. 2002;8(1):
37-42.
29. Parker S, Lipman J, Koulenti D, Dimopoulos G, Roberts JA. What is the relevance of
fosfomycin pharmacokinetics in the treatment of serious infections in critically ill patients?
A systematic review. Int J Antimicrob Agents. 2013;42(4):289-93.
30. Pfausler B, Spiss H, Dittrich P, Zeitlinger M, Schmutzhard E, Joukhadar C. Concentrations of
fosfomycin in the cerebrospinal fluid of neurointensive care patients with ventriculostomy-
associated ventriculitis. J Antimicrob Chemother. 2004;53(5):848-52.
31. Pfeifer G, Frenkel C, Entzian W. Pharmacokinetic aspects of cerebrospinal fluid penetration
of fosfomycin. Int J Clin Pharmacol Res. 1985;5(3):171-4.
32. Popovic M, Steinort D, Pillai S, Joukhadar C. Fosfomycin: an old, new friend? Eur J Clin
Microbiol Infect Dis. 2010;29(2):127-42.
33. Rodríguez-Gascón A, Canut-Blasco A. Deciphering pharmacokinetics and pharmacodynamics
of fosfomycin. Rev Esp Quimioter. 2019;32(Suppl 1):19-24.
34. Roussos N, Karageorgopoulos DE, Samonis G, Falagas ME. Clinical significance of the
pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fosfomycin for the treatment of
patients with systemic infections. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(6):506-15.
35. Russo A, Bassetti M, Bellelli V, Bianchi L, Marincola Cattaneo F, Mazzocchetti S, et al.
Efficacy of a Fosfomycin-Containing Regimen for Treatment of Severe Pneumonia Caused
by Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii: A Prospective, Observational Study. Infect
Dis Ther. 2021;10(1):187-200.
36. Saelim W, Changpradub D, Thunyaharn S, Juntanawiwat P, Nulsopapon P, Santimaleeworagun
W. Colistin plus Sulbactam or Fosfomycin against Carbapenem-Resistant Acinetobacter
baumannii: Improved Efficacy or Decreased Risk of Nephrotoxicity? Infect Chemother.
2021;53(1):128-40.
37. Samonis G, Maraki S, Karageorgopoulos DE, Vouloumanou EK, Falagas ME. Synergy of
fosfomycin with carbapenems, colistin, netilmicin, and tigecycline against multidrug-
resistant Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa clinical
isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31(5):695-701.
38. Santimaleeworagun W, Leelasupasri S, Sitaruno S. Optimization of Fosfomycin Doses for
Treating Pseudomonas aeruginosa Infection in Critically Ill Patients by using Monte Carlo
Simulation. Thai Journal of Pharmacy Practice. 2019;11(3):870-8.
39. Shah S, Barton G, Fischer A. Pharmacokinetic considerations and dosing strategies of
antibiotics in the critically ill patient. J Intensive Care Soc. 2015;16(2):147-53.

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 21 จาก 23
40. Tessier F, Quentin C. In vitro activity of fosfomycin combined with ceftazidime, imipenem,
amikacin, and ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis. 1997;16(2):159-62.
41. Tharavichitkul P, Khantawa B, Bousoung V, Boonchoo M. Activity of Fosfomycin Against
Extended-Spectrum- β-Lactamase-Producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli
in Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital. J Infect Dis Antimicrob Agent. 2005;22(3):121-6.
42. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for
interpretation of MICs and zone diameters 2021 [2021 Jan 1]. Available from:
https://www.eucast.org/clinical_breakpoints.
43. Tsai D, Lipman J, Roberts JA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations for the
optimization of antimicrobial delivery in the critically ill. Curr Opin Crit Care. 2015;21(5):412-
20.
44. มานั ส สิ ท ธิ ช ั ย , โอฬาริ ก อะสุพ ล. Fosfomycin: Its Role for Gram Negative ang Gram Positive
Bacterial Infections. ใน: วิชัย สันติมาลีวรกุล, ชาญกิจ พุฒิเลอพงศ, นิรันดร จางคง, ปรีชา มนทกานติกุล,
บรรณาธิการ. คูมื อเภสัช กร: การใชยาตานจุลชีพอยา งเหมาะสม. พิ มพครั ้ง ที่ 1. กรุงเทพฯ: บริ ษั ท
ประชาชน จำกัด; 2556. หนา 219-35.

การใชยาฟอสโฟมัยซินชนิดฉีดเขาทางหลอดเลือดดำในผูปวยวิกฤต The use of intravenous fosfomycin in critically ill patients

หนา 22 จาก 23