บทความวิชาการสําหรับการศึกษาตอเนื่อง

รหัส 1015-1-000-004-06-2565
หนวยกิตการศึกษาตอเนื่อง 1.5 หนวยกิต
วันที่รับรองบทความ 1 มิถุนายน พ.ศ. 2565
วันที่หมดอายุ 31 พฤษภาคม พ.ศ. 2566
เรื่อง Drugs for Refractory Status Epilepticus
ผูเขียน ศุภกิต ปนทอง1, วีรยุทธิ์ แซลิ้ม2
1อาจารย สาขาวิชาเภสัชกรรมปฏิบัติและการบริบาล คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยบูรพา
2ผูชวยศาสตราจารย ภาควิชาเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร

วัตถุประสงค
1. เพื่อใหเภสัชกรเขาใจถึงภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา
2. เพื่อใหเภสัชกรทราบถึงแนวทางการเลือกใชยาเพื่อรักษาภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา โดยอิงจาก
คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร และ/หรือเภสัชพลศาสตร การบริหารยา อาการไมพึงประสงค รวมถึงวิธีการ
ติดตามการใชยาในแงทั้งประสิทธิภาพและความปลอดภัย

คําสําคัญ
Refractory status epilepticus, midazolam, thiopental, propofol, ketamine
 Drugs use in Refractory Status Epilepticus 2

บทคัดยอ
ยาที่ใชรั กษาภาวะชั กต อเนื่องที่ ดื้อตอการรักษาตามแนวทางการรักษาในปจ จุบันมี 4 ชนิด ไดแก 1)
Midazolam สามารถคุมอาการชักไดอยางรวดเร็ว แตมักเกิดการดื้อยาไดงาย สงผลใหผูปวยเกิดการชักซ้ําได 2)
thiopental สามารถคุ ม อาการชั ก ได ดี การให ย าอย า งต อ เนื่ อ ง อาจส ง ผลให ย าออกฤทธิ์ ไ ด ย าวนานขึ้ น อั น
เนื่องมาจากการสะสมยาในรางกาย สงผลใหผูปวยฟนคืนสติจากยาไดชา 3) propofol เปนยาที่มีลักษณะทาง
เภสัชจลนศาสตรที่ดี แตตองระมัดระวังการใหยาอยางยาวนาน รวมทั้งขนาดของยาตองเหมาะสม เนื่องจากยาอาจ
ทําใหเกิด propofol related infusion syndrome ที่เปนเหตุการณไมพึงประสงคถึงแกชีวิตได นอกจากนี้ ยาทั้ง
3 ชนิดมีกลไกการออกฤทธิ์ผานตัวรับ GABA จึงมักพบอาการขางเคียงดานการกดระบบหมุนเวียนโลหิต โดยเฉพาะ
ภาวะความดันโลหิตต่ําและการกดการหายใจ ซึ่งแตกตางจาก 4) ketamine ที่ไมไดออกฤทธิ์ผานตัวรับ GABA จึง
ไมมีฤทธิ์กดระบบหมุนเวียนโลหิต แตการใชยาในระยะยาวอาจทําใหเกิดพิษตอระบบประสาท เภสัชกรผูซึ่งมีหนาที่
ดูแลการรักษาดานยา จึงมีความจําเปนอยางยิ่งที่ขะตองทราบถึงขอบงใช ประสิทธิภาพ ขนาดยา เภสัชจลนศาสตร
เภสัชพลศาสตร อาการไมพึงประสงคจากยา รวมถึงการติดตามการรักษาอยางสม่ําเสมอ เพื่อสามารถใชยาใหเกิด
ประโยชนสูงสุดแกผูปวย
3 ยาที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา

บทนํา
ภาวะชักตอเนื่อง (status epilepticus) หมายถึง ภาวะชักที่เกิดอยางตอเนื่อง หรือเกิดการชักซ้ําๆ โดยไม
พบการฟนคืนสติระหวางการชักนานกวา 5 นาที พบไดทั้งภาวะชักตอเนื่องแบบเกร็งกระตุกทั้งตัว (Generalized
Convulsive Status Epilepticus; GCSE) และภาวะชักตอเนื่องแบบไรการเกร็งกระตุก (Non-Convulsive
Status Epilepticus; NCSE) ซึ่งผูปวยจะมีการเปลี่ยนแปลงของสติสัมปชัญญะ และพฤติกรรมรวมกับตรวจพบ
คลื่ น สมองผิ ด ปกติ ลั ก ษณะเป น คลื่ น ชั ก ต อ เนื่ อ ง (continuous epileptiform discharge on
electroencephalogram) โดยภาวะชั กตอเนื่องแบบ GCSE มักพบไดบอยและมีความรุน แรงมากกวาแบบ
NCSE[1-2]
ภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา (refractory status epilepticus) หมายถึง ภาวะชักแบบตอเนื่องที่
ยังคงดําเนินอยูแมไดรับการรักษาดวยยากันชักกลุมหนึ่ง และกลุมสองที่เหมาะสมเพิ่มเติมอีกหนึ่งชนิด แตผูปวยยัง
ไมสามารถควบคุมอาการชักไดภายใน 60 นาที[2] ซึ่งภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษานี้ ถือเปนภาวะวิกฤติที่
สงผลใหเกิดภาวะทุพพลภาพ หรือเพิ่มโอกาสการเสียชีวิตในผูปวยได โดยพบอุบัติการณการเสียชีวิตจากภาวะนี้สูง
ถึ ง ร อ ยละ 38 [3] ดั ง นั้ น ผู ป ว ยภาวะชั ก ต อ เนื่ อ งจึ ง ควรได รั บ การรั ก ษาอย า งถู ก ต อ งและเหมาะสม ทั้ ง ในแง
ประสิทธิภาพและความปลอดภัย เพื่อลดโอกาสการเสียชีวืตที่อาจเกิดขึ้น

กลไกพื้นฐานและพยาธิสรีรวิทยาของภาวะชักตอเนื่อง
การชักเกิดจากการเปลี่ย นแปลงการทํางานของเซลลป ระสาทอยางเฉียบพลัน โดยเซลลประสาทจะ
ปลดปลอยคลื่นไฟฟาที่ผิดปกติ (epileptiform activity) จํานวนมากพรอม ๆ กันจากจุดใดจุดหนึ่งของสมองหรือ
ทั้งหมด โดยสวนใหญ การชักแตละครั้งมักเกิดขึ้นเปนระยะเวลาสั้น ๆ (นอยกวา 5 นาที) เนื่องจากสมองมีกลไก
การยับยั้งการสงกระแสประสาทที่ผิดปกติใหเกิดกลับคืนสมดุลปกติของการสงกระแสประสาทเสมอ (balance of
nomal neurotransmission)[1]
ปจจุบันยังไมทราบกลไกของการชักที่แนชัด แตคาดวาสาเหตุอาจเกิดจากความไมสมดุลระหวางสารสื่อ
ประสาทชนิ ด กระตุ น (excitatory neurotransmitter) กั บ สารสื่ อ ประสาทชนิ ด ยั บ ยั้ ง (inhibitory
neurotransmitter) โดยเฉพาะ glutamate ซึ่งเปนสารสื่อประสาทชนิดกระตุน ไปออกฤทธิ์ตอตัวรับ N-methyl-
D-aspartate (NMDA) และ α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionate (AMPA) บริเวณ
ปลายประสาท postsynaptic ทําให Calcium (Ca2+) และ Sodium (Na+) channel เปดออก เหนี่ยวนําให
เซลลประสาทเกิดภาวะ depolarization โดยหากเซลลประสาทถูกกระตุนลักษณะนี้อยางตอเนื่อง อาจสงผลให
เกิดการชักอยางตอเนื่อง รวมถึงทําใหเซลลประสาทเสื่อมสภาพและเกิดการตายของเซลลในทายที่สุด อยางไรก็
ตามยังมีกลไกอื่นๆ ที่ทําใหการชักอยางตอเนื่องซึ่งจะไมกลาวถึงในบทความนี้
 Drugs use in Refractory Status Epilepticus 4

สําหรับสาเหตุของภาวะชักตอเนื่องจะแตกตางกันออกไประหวางเด็กและผูใหญ[1] โดยพบวาสาเหตุสําคัญ
ในผูใหญ (ประมาณรอยละ 35) เกิดจากระดับยากันชักในเลือดทีต่ ่ํากวาชวงการรักษา (therapeutic range)
ตามมาดวยการมีโรครวมหลอดเลือดสมองหรือไดรับบาดเจ็บบริเวณสมอง สวนสาเหตุสําคัญของภาวะชักในเด็กนั้น
มักเกิดจากอาการไข (febrile seizure)
ยาที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา
1. ไมดาโซแลม (midazolam)
เปนยากลุม benzodiazepines ออกฤทธิ์กระตุนตัวรับ gamma-aminobutyric acid (GABA) ชนิด A
(GABAA receptor agonist) ทํ า ให ส ารสื่ อประสาท GABA จับ ตัว รับ ได ดีขึ้น , เพิ่มความถี่การเป ด chloride
channel สงผลยับยั้งกระบวนการสงกระแสประสาท จึงชวยรักษาการชักได[6] และตามแนวทางเวชปฏิบัติโรค
ลมชักสําหรับแพทยแหงประเทศไทย พ.ศ. 2559 แนะนําใหใช midazolam เปนยาทางเลือกแรกสําหรับรักษา
ภาวะชั ก ต อเนื่ อ ง (น้ํ า หนั ก คํ า แนะนํ า +, ระดั บ คุ ณภาพ ข๑)[1] โดยแนะนําใหบ ริ ห ารยาทางหลอดเลือดดํา
(intravenous route) ในขนาดเริ่มตน (loading dose) และขนาดที่ใชควบคุมอาการ (maintenance dose) ดัง
ตารางตอไปนี้
ตาราง 1 ขนาดยา intravenous midazolam ที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา[1, 7-9]
แนวทางเวชปฏิบัติ ขนาดเริ่มตน อัตราการบริหารยา ขนาดที่ใชควบคุมอาการ

Thai Epilepsy 0.1-0.3 มก./กก.

ต่ํากวา 4 มก./นาที
Guideline 2017 (สูงสุด 2 มก./กก.)
0.05-0.4 มก./กก./ชั่วโมง
EFNS Guideline 2010 0.2 มก./กก. -

NICE Guidance 2004 0.1–0.2 มก./กก. - 0.05–0.5 มก./กก./ชั่วโมง

NCS Guideline 2012 0.2 มก./กก. 2 มก./นาที 0.05–2 มก./กก./ชั่วโมง

คุ ณ สมบั ติ เ ภสั ช จลนศาสตร: Intravenous midazolam มีป ริม าตรการกระจายยา (volume of
distribution; Vd) ประมาณ 1.24-2.02 L/kg ในเด็ก และ 1-3.1 L/kg ในผูใหญ, ยาจับกับ plasma protein
สูงถึง 94-97%, มีคาครึ่งชีวิต (half life; t1/2) เฉลี่ย 3 ชั่วโมงในผูใหญ, ยาสามารถผานรก น้ํานม น้ําเลี้ยงสมอง
และไขสันหลังได โดยยามีการเปลี่ยนแปลง (metabolism) เปน active metabolites ผานเอนไซม Cytochrome
P450 (CYP450) ชนิ ด 3A4 ดั งนั้ น จึ งตองระวังการใหรว มกับ ยาที่มีผ ลตอเอนไซมดังกลาว รวมทั้งเกิด N-
glucuronidation ผานเอนไซม UGT1A4 และขับออกทางปสสาวะเปนหลัก[10]
5 ยาที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา

การปรับขนาดยาในผูปวยตับหรือไตบกพรอง:
- ไมจําเปนตองปรับขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของตับผิดปกติ ยกเวนกรณีไดรับยาแบบ continuous
infusion อาจพิจารณาลดขนาดยาลง ทั้งนี้ขึ้นกับการตอบสนองของผูปวย
- ไมจําเปนตองปรับขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของไตผิดปกติ อยางไรตาม ในผูที่การทํางานของไตลมเหลว
ยาอาจถูกกําจัดออกไดนอยลง จึงเสี่ยงตออาการไมพึงประสงคที่เพิ่มขึ้น ดังนั้นควรมีการติดตามการใชยาในผูปวย
กลุมนี้อยางใกลชิด นอกจากนี้ยายังสามารถถูกขจัดผานเครื่องฟอกไตไดอยางมีนัยสําคัญ (sieving coefficient =
0.45)
ผูปวยสวนใหญจะตอบสนองตอยา midazolam ภายใน 1 ชั่วโมง หลังบริหารยา แตเนื่องจากยามีคาครึ่ง
ชีวิตสั้น จึงนิยมบริหารยาดวยการหยดเขาหลอดเลือดดําแบบตอเนื่อง (continuous infusion) และพบวาวิธี
บริหารยาดังกลาวผูปวยสามารถทนตอยาไดดี แตตองระวังอาการไมพึงประสงคดานการกดการหายใจ
(respiratory depression) และความดันโลหิตต่ํา (hypotension)[1] นอกจากนี้ยังพบอุบัติการณการแพยาแบบ
anaphylaxis แตมโี อกาสเกิดไดนอยมาก [11]
ขอดอยสําคัญของยา midazolam คือ สามารถเกิดการดื้อตอยา (tolerance) ไดรวดเร็ว โดยพบวาผูปวย
มักดื้อตอยาภายหลังการบริหารยาประมาณ 1 วัน จึงพบรายงานความเสี่ยงการชักซ้ําหลังจากควบคุมการชักได
แลว นอกจากนี้ midazolam ยังมีฤทธิ์กดการทํางานของระบบไหลเวียนโลหิต แตพบวาสามารถเกิดเหตุการณ
ดังกลาวในอัตราที่ต่ําเมื่อเทียบกับยาในกลุม barbiturates
การบริหารยา: ยา midazolam 5 mg/mL/vial สามารถผสมกับ 0.9% NSS หรือ D5W โดยหลังผสม
ควรใชใหหมดภายใน 24 ชั่วโมง หากผสมในสารละลาย ringer lactate ควรใชใหหมดภายใน 4 ชั่วโมง[1]
2. ไทโอเพนทาล (Thiopental)
เปนยาในกลุม barbiturates ที่ออกฤทธิ์ตานชักไดดี และมีการศึกษาดานประสิทธิภาพอยางแพรหลาย
โดยกลไกของยาจะออกฤทธิ์กระตุนตัวรับ GABAA เชนเดียวกับยาในกลุม benzodiazepines แตจะจับบริเวณ
ตัวรับที่ตางกัน, ยาสามารถเพิ่มระยะเวลาการเปดของ chloride channel นอกจากนี้หากไดรับยา barbiturates
ในขนาดที่สูงขึ้น จะมีผลใหยาออกฤทธิ์คลายสารสื่อประสาท GABA ซึ่งนําไปสูการยับยั้งการสงกระแสประสาทใน
ทายที่สุด[12] ตัวอยางยาในกลุม barbiturates ที่นํามาใชในการรักษาภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา ไดแก
thiopental และ pentobarbital เปนตน อยางไรก็ตาม มีรายงานการศึกษาในประชากรไทยพบวา การให very
high dose phenobarbital (ขนาดยาเฉลี่ย 70 mg/kg/day) ก็สามารถใชรักษาภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการ
รักษาไดเชนเดียวกัน[13]
จากแนวทางเวชปฏิบัติโรคลมชักสําหรับแพทยแหงประเทศไทย พ.ศ. 2559 แนะนําใหใช intravenous
thiopental เปนยาทางเลือกแรกในการรักษา (น้ําหนักคําแนะนํา +, ระดับคุณภาพ ข๑)[1] โดยใหยาขนาดเริ่มตน
(loading dose) และขนาดที่ใชควบคุมอาการ (Maintenance dose) ดังตารางตอไปนี้
 Drugs use in Refractory Status Epilepticus 6

ตาราง 2 ขนาดยา intravenous thiopental ที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา[1, 7-9]

แนวทางเวชปฏิบัติ ขนาดเริ่มตน อัตราการบริหารยา ขนาดที่ใชควบคุมอาการ

100-250 มก. ใหในเวลา >

Thai Epilepsy 20 วินาที ตามดวย 50 มก.
- 3-5 มก./กก./ชั่วโมง
Guideline 2017 ทุก 2-3 นาที
จนหยุดชัก
3–5 มก./กก. ตามดวย 1–2
EFNS Guideline 2010 มก./กก. ทุก 2–3 นาที - 3–7 มก./กก./ชั่วโมง
จนกวาจะควบคุมอาการได

NICE Guidance 2004 3–5 มก./กก. - 3–5 มก./กก./ชั่วโมง

NCS Guideline 2012 2–7 มก./กก. ไมเกิน 50 มก./นาที 0.5–5 มก./กก./ชั่วโมง

คุณสมบัติเภสัชจลนศาสตร: thiopental เปนยาที่ออกฤทธิ์ไดอยางรวดเร็ว (ultrashort-acting) โดยใช
เวลาเพียง 30-40 วินาทีในการออกฤทธิ์, ยามีปริมาตรการกระจายประมาณ 1.7-2.5 L/kg และมีคุณสมบัติ
กระจายตัวในเนื้อเยื่อไขมันไดดีมาก ดังนั้น ในผูป วยที่มีไขมันมากหรือผูปวยภาวะอวนอาจพบปริมาตรการกระจาย
ยาไดสูงถึง 7.9 L/kg โดยความเขมขนยาในเนื้อเยื่อเปน 6 - 12 เทาเมื่อเทียบกับในพลาสมา และตัวยาจะถูก
ปลดปลอยออกจากเนื้อเยื่ออยางชา ๆ ดังนั้นในผูที่ไดรับยาหลายครั้ง อาจพบวายามีระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่
ยาวนานขึ้น[14] ยาจับกับ plasma protein ประมาณ 72-93% ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับ (คาครึ่งชีวิตประมาณ 1 -
3 ชั่วโมง) โดยผานเอนไซม CYP2B และ 2C families เปนสวนใหญ โดยมีเภสัชจลนพลศาสตรแบบอันดับหนึ่ง
(first order pharmacokinetic) อยางไรก็ตาม หากผูปวยไดรับยาในปริมาณมากจะเกิดการอิ่มตัวของเอนไซมที่
ทําลายยา ทําใหความเขมขนของยาในกระแสเลือดเพิ่มสูงขึ้นอยางรวดเร็ว และสงผลใหเภสัชจลนพลศาสตรยา
ในชวงนีเ้ ปลี่ยนแปลงไปเปนแบบอันดับศูนย (zero order pharmacokinetic)[15]
การปรับขนาดยาในผูปวยตับหรือไตบกพรอง:
- ไมมีการระบุการปรับขนาดยาในผูที่ตับผิดปกติ อยางไรก็ตาม ยาถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับเปนหลัก จึงควร
พิจารณาลดขนาดยาลง ทั้งนี้การปรับขนาดยาขึ้นกับการตอบสนองตอยาของผูปวยแตละราย
- ไมมีการระบุการปรับขนาดยาในผูท ี่ไตผิดปกติ แตทั้งนี้หากผูปวยมีคา creatinine clearance ต่ํากวา
10 mL/min ควรพิจารณาลดขนาดยาลง 25% ของขนาดปกติ เพื่อลดโอกาสการเกิดอาการไมพึงประสงคจาก
ระดับยาที่สูงขึ้น
ยา barbiturates มีขอดอยสําคัญ 2 ประการ ประการแรก ในกรณีที่ไดรับยาปริมาณมาก ยาจะมีเภสัช
จลนศาสตรเ ป นแบบอั นดั บศู น ย อัน เนื่องมาจากการสะสมของยาบริเวณเนื้อเยื่อไขมัน ซึ่งเหตุการณดังกลาว
7 ยาที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา

นอกจากจะทําใหยาออกฤทธิ์นานขึ้นแลว ยังทําใหผูปวยที่ไดรับยาใชเวลาฟนคืนสตินานขึ้นอีกดวย รวมทั้งยายังมี

ฤทธิ์เหนี่ยวนําเอนไซม (autoinduction) โดยเฉพาะเอนไซม CYP1A2, 2C9, 2C19, และ 3A4 จึงอาจเกิด
ปญหาดานอันตรกิริยาระหวางยาได[16]
ประการที่ ส อง ยาทํ า ให เกิ ดภาวะความดัน โลหิต ต่ําและกดการทํางานของระบบการหมุ น เวีย นโลหิ ต
(cardiorespiratory depression) ได ม าก มั ก สั ม พั น ธ กั บ ยาในขนาดสู ง รวมทั้ ง ผู ป ว ยยั ง สามารถดื้ อ ยา
(tolerance) ไดงาย และตองระมัดระวังการใชยาในผูปวยที่การทํางานของตับและตับออนแยลง โดยเฉพาะอยาง
ยิ่งในผูสูงอายุ[16]
การบริหารยา: ยาเปนผงแหงขนาดบรรจุ 1 g/vial ผสมไดทั้งใน 0.9% NSS หรือ D5W หรือ sterile
water for injection ใหมีความเขมขน 2.5% solution (คิดเปน 1 vial ผสมน้ํา 40 mL)[1]
3. Propofol
ปจจุบันยังไมทราบกลไกการออกฤทธิ์ของยาที่แนชัด แตคาดวาเกี่ยวของกับการเพิ่มผลของสารสื่อ
ประสาท GABA ผานตัวรับ GABAA โดยจับกับ beta subunit และขนาดยาที่สูงขึ้นสามารถออกฤทธิ์กระตุน
chloride channel ไดโดยตรง[17]
แนวทางเวชปฏิบัติโรคลมชักสําหรับแพทยแหงประเทศไทย พ.ศ. 2559 แนะนําใหใช intravenous
propofol เปนยาทางเลือกแรกในการรักษา (น้ําหนักคําแนะนํา +, ระดับคุณภาพ ข๑)[1] โดยการใหยาขนาด
เริ่มตน (loading dose) และขนาดที่ใชควบคุมอาการ (maintenance dose) ดังตารางตอไปนี้
ตาราง 3 ขนาดยา intravenous propofol ที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา[1, 7-9]
แนวทางเวชปฏิบัติ ขนาดเริ่มตน อัตราการบริหารยา ขนาดที่ใชควบคุมอาการ

Thai Epilepsy 2 มก./กก. ต่ํากวา 0.05 มก./กก./ 5-10 มก./กก./ชั่วโมง แลวลดลง

Guideline 2017 นาที เปน 1-3 มก./กก./ชั่วโมง เมื่อ
ควบคุมอาการได
EFNS Guideline 2010 เริ่มที่ 2–3 มก./กก. ตามดวย - 4–10 มก./กก./ชั่วโมง
1–2 มก./กก./ครั้ง จนกวาจะ
ควบคุมอาการได
NICE Guidance 2004 1–2 มก./กก. - 2–10 มก./กก./ชั่วโมง

NCS Guideline 2012 1–2 มก./กก. ระมัดระวังการใหใน 30–200 มคก./กก./นาที

ขนาดสูงกวา 80 มคก./
กก./นาที และ/หรือ
รวมกับการใหระยะยาว
(มากกวา 48 ชั่วโมง)
 Drugs use in Refractory Status Epilepticus 8

คุณสมบัติเภสัชจลนศาสตร: Propofol เปนยาที่อยูใ นรูปอีมัลชัน (emulsion) สามารถออกฤทธิ์ไดอยาง

รวดเร็ว แตมีฤทธิ์อยูไดไมนาน ทําใหผูปวยฟนคืนสติไดงาย เมื่อเทียบกับยานําสลบอื่นๆ ทั้งนี้เนื่องมาจากยาละลาย
ในไขมันไดดี (high lipid solubility) จึงกระจายไปตามเนื้อเยื่อไขมันไดมาก โดยมีปริมาตรการกระจายสูงถึง 60
L/kg และจับกับ plasma protein ประมาณ 97-99%[18]
ยาถู ก เปลี่ ย นแปลงที่ ตั บ เป น หลั ก โดย 75% ของยาถู ก เปลี่ ย นแปลงผ า นเอนไซม uridine 5′-
diphosphate (UDP) glucuronosyltransferase และมีบางสวนถูกเปลี่ยนแปลงผาน CYP โดยเฉพาะ CYP2C9
และ CYP2B6 ดังนั้น อาจตองระวังอันตรกิริยาระหวางยารวมทั้งลักษณะทางพันธุกรรมที่อาจมีความแปรผันใน
กลุมประชากร [17]
ยาถูกขจัดออกทางไตเปนหลัก โดยพบวา 88% ของยาในกระแสเลือดถูกขจัดออกทางปสสาวะ ในรูปที่ไม
ออกฤทธิ์ ภายในระยะเวลา 5 วัน[19] และคาครึ่งชีวิตของยาถูกแบงเปน 2 ชวง ไดแก ชวงแรกประมาณ 40 นาที
และชวงหลัง (หลังใหยาแบบ intravenous infusion ติดตอกัน 3-10 วัน) ประมาณ 4-7 ชั่วโมง[18]
ขอดอยประการสําคัญของ propofol คือการเกิด Propofol Related Infusion Syndrome (PRIS) ถือ
เปนเหตุการณไมพึงประสงคที่สําคัญและมีความรุนแรงถึงแกชีวิต ซึ่งมักพบในผูปวยเด็กมากกวาผูใหญ อยางไรก็
ตามในผูปวยสูงอายุก็มีความเสี่ยงเกิดเหตุการณนี้ไดมากขึ้นเชนเดียวกัน ภาวะ PRIS มักพบในผูปวยวิกฤติที่มีการ
ใช propofol ในขนาดสูง คือมากกวา 5 mg/kg/h หรือใชติดตอกันเปนเวลานานมากกวา 2 วัน อาการแสดงใน
ชว งแรกของภาวะนี้ ได แก ภาวะเลื อดเป น กรดเมตาบอลิก (metabolic acidosis) คลื่น ไฟฟาสมองมีความ
เปลี่ยนแปลง และเกิดภาวะกลามเนื้อลายสลาย (rhabdomyolysis) ตอมาจะเกิดภาวะไตบาดเจ็บเฉียบพลัน
(acute kidney injury : AKI) โพแทสเซียมในเลือดสูง (hyperkalemia) ภาวะไขมันในเลือดสูง (hyperlipidemia)
หัวใจลมเหลว (cardiac failure) ไข คาเอนไซมตับสูงขึ้น ตับโต (hepatomegaly) และระดับ lactate ในเลือด
สูงขึ้น
ในปจจุบันภาวะ PRIS ยังไมมีแนวทางการรักษาที่ชัดเจน ในทางปฏิบัติจะทําการรักษาโดยใหการรักษา
ตามอาการที่เกิดขึ้น โดยหลังจากมีอาการควรหยุดยา propofol และแทนดวยยาชนิดอื่น อาทิ midazolam ทั้งนี้
ปริมาณยาที่อยูในรางกายจะถูกขจัดออกทางไตอยางรวดเร็ว และในผูที่มีภาวะไตบาดเจ็บเฉียบพลันนั้น ควรไดรับ
การฟอกเลือดดวยเครื่องไตเทียมแบบตอเนื่อง (continuous hemodialysis) เพื่อชวยในการขจัดเมแทบอไลต
(metabolite) ที่เปนพิษของยา propofol ออกจากรางกาย[20]
ขอดอยประการอื่นของ propofol คือ ผูปวยมักเจ็บปวดบริเวณที่ฉีด รวมทั้งยายังทําใหเกิดภาวะความดัน
โลหิตต่ําและกดการทํางานของระบบหมุนเวียนโลหิต แตพบไดนอยและมีความรุนแรงนอยกวายา midazolam
และยาในกลุม barbiturates[17]
การบริ ห ารยา: propofol 200 mg/20 ml/vial ผสมได ทั้ ง ใน 0.9% NSS หรื อ D5W ควรใช
volumetric infusion pump ในการบริหารยา และหลังผสมยาควรใชใหหมดใน 6 ชัว่ โมง[1]
9 ยาที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา

4. Ketamine
เปนยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งตัวรับ NMDA แบบไมจําเพาะ (nonselective NMDA receptor antagonist)
เนื่องจากเมื่อเกิดการชักอยางตอเนื่อง จะมีการเพิ่มขึ้นของตัวรับ NMDA บริเวณเยื่อหุมเซลลประสาท ยาจึงมีขอดี
ที่แตกตางจากยา 3 ชนิดขางตน คือ ไมกดการทํางานของระบบหมุนเวียนโลหิต จึงไมทําใหเกิดภาวะความดัน
โลหิตต่ํา รวมทั้งยังมีฤทธิ์ลดการดูดซึมสารสื่อประสาท glutamate และคาดวายาสามารถปกปองเซลลประสาท
จากพิษของ glutamate ทั้งนี้ยังเสริมฤทธิ์ของยาในกลุม benzodiazepines เมื่อบริหารยารวมกัน[21]
แนวทางเวชปฏิบัติโรคลมชักสําหรับแพทยแหงประเทศไทย พ.ศ. 2559 แนะนําใหใชยา intravenous
ketamine ในผูปวยทีย่ ังคงเกิดอาการชักภายหลังจากไดยากลุม anesthetic agents (midazolam, thiopental,
propofol) ไปแลว 24 ชั่วโมง (น้ําหนักคําแนะนํา +/-, ระดับคุณภาพ ข๔)[1] โดยใหยาในขนาดเริ่มตน (loading
dose) และขนาดที่ใชควบคุมอาการ (Maintenance dose) ดังตารางตอไปนี้
ตาราง 4 ขนาดยา intravenous ketamine ที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา[1]
แนวทางเวชปฏิบัติ ขนาดเริ่มตน อัตราการบริหารยา ขนาดที่ใชควบคุมอาการ

Thai Epilepsy 1-2 มก./กก. - 0.6-5 มคก./กก./ชั่วโมง

Guideline 2017
คุณสมบัติเภสัชจลนศาสตร: Ketamine สามารถกระจายตัวเขาสูเนื้อเยื่อสมองไดอยางรวดเร็ว โดยมี
ปริมาตรการกระจายยาประมาณ 2.4 L/kg, ยาจับกับ plasma protein เพียง 27% และถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับ
เปนหลัก โดยเอนไซม CYP3A, CYP2B6 และ CYP2C9 ไดสาร metabolite ที่สําคัญคือ norketamine ที่มีฤทธิ์
ประมาณ 33% ของยาเดิ ม ยาถู ก ขั บ ออกจากไตเป น หลั ก ประมาณ 91% ของยาถู ก ขั บ ออกทางป ส สาวะ
นอกจากนี้ยังพบวาการเปลี่ยนแปลงยานั้นจะขึ้นกับ hepatic blood flow ดังนั้น ในผูที่มี hepatic blood flow
ลดลง อาทิเชน ผูสูงอายุ ผูปวยตับแข็ง ยาจะถูกขจัดยาออกจากรางกายลดลง แตทั้งนี้ไมมีการระบุการปรับขนาด
ยาตามการทํางานของตับและไต
ขอดอยประการสําคัญคือ การใชยาเปนเวลานาน อาจเปนพิษตอระบบประสาทได โดยมีรายงานการเกิด
สมองฝอ (cerebral atrophy) อันเนื่องมาจากยา ketamine[22] อยางไรก็ดี ketamine ยังเปนยาที่นิยมใชใน
ผูปวยที่ไมสามารถคุมอาการชักไดจากยา midazolam, barbiturates หรือ propofol หรือเปนยาทางเลือกเมื่อ
ผูปวยเกิดภาวะระบบหมุนเวียนโลหิตลมเหลวอันเนื่องมาจากยา 3 ชนิด ขางตน แตทั้งนี้ยามีอาการไมพึงประสงคที่
สําคัญคือ อาจทําใหเกิดภาวะความดันโลหิตสูง เพิ่มอัตราการเตนของหัวใจ (heart rate) เนื่องจากยาออกฤทธิ์
กระตุนระบบประสาทซิมพาเทติก (sympathetic) ซึ่งอาจสงผลเสียตอผูปวยที่มีโรคหลอดเลือดหัวใจ ภาวะหัวใจ
ลมเหลว ผูที่มีความดันในโพรงกะโหลกสูง (severe intracranial hypertension) รวมทั้งยังทําใหเกิดภาวะติดยา
(drug dependence) ได [17]
 Drugs use in Refractory Status Epilepticus 10

การบริหารยา: 500 mg/10 ml/vial ผสม ไดทั้งใน 0.9% NSS หรือ D5W หรือ sterile water for
injection ใหมีความเขมขนไมเกิน 2 mg/ml หามผสมยานี้รวมกับ barbiturate หรือ diazepam เนื่องจากอาจ
เกิดการตะกอน[1]
ตาราง 5 ขอดี-ขอควรคํานึงของยา midazolam, thiopental, propofol และ ketamine
ยา ขอดี ขอควรคํานึง
Midazolam - มีฤทธิ์ตานชักดี - มีแนวโนมที่ผูปวยจะเกิดการทนตอยา
- สะสมในรางกายไดนอยเมื่อเทียบกับยาใน (tolerance) ไดงายกวายากลุมอืน่
กลุม barbiturate และ benzodiazepine - อาการไมพึงประสงค เชน ความดันโลหิตต่ํา,
ตัวอื่น ๆ การกดการทํางานของระบบหายใจ
- การแปรสภาพยาผานเอนไซม CYP3A4
อาจเกิดปญหาอันตรกิริยาระหวางยา
Thiopental - มีฤทธิ์ตานชักดี - มีแนวโนมที่จะสะสมในรางกายไดมาก
- มีประสบการณการใชยาวนาน เนื่องจากเกิดการอิม่ ตัวของการเปลี่ยนแปลง
ยา
- มีแนวโนมที่ผูปวยจะเกิดการทนตอยา
- อาการไมพึงประสงค เชน ความดันโลหิตต่ํา,
การกดการทํางานของระบบหายใจ ได
มากกวายาในกลุมอื่น
- การแปรสภาพยาผานเอนไซม CYP1A2,
2C9, 2C19, และ 3A4 อาจเกิดปญหา
อันตรกิริยาระหวางยา
Propofol - ลักษณะทางเภสัชจลนศาสตรดี - Propofol-Related Infusion Syndrome
- มีการศึกษาทางคลินิกมาก (PRIS)
- เจ็บบริเวณที่ฉีดยา
Ketamine - ไมกดการทํางานของระบบหมุนเวียนโลหิต - พิษตอระบบประสาทหากใชเปนเวลานาน
- เสริมฤทธิ์ของยาในกลุม benzodiazepine - เพิ่มความดันโลหิต เพิ่มอัตราการเตนของ
เมื่อบริหารยารวมกัน หัวใจ
- สามารถปกปองเซลลประสาทจากพิษของ - ทําใหติดยาได
glutamate
11 ยาที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา

บทสรุป
ภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษา ถือเปนภาวะฉุกเฉินที่ตองใหการรักษาผูปวยอยางทันทวงที เพื่อลด
อัตราเสียชีวิตและภาวะทุพพลภาพ ในปจจุบันตามแนวทางการรักษาของประเทศไทยมีการแนะนําการใชยา 3
ชนิด ในการรักษา ไดแก midazolam, thiopental และ propofol ทั้งนี้หากผูปวยไมสามารถควบคุมอาการชักได
จากยาทั้งสามชนิดนี้ได สามารถพิจารณาการใช ketamine เพิ่มเติม เพื่อควบคุมอาการชักได ในปจจุบันขอมูล
การศึกษาที่เปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาที่ใชในภาวะชักตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษานั้นมีอยู
อยางจํากัด และพบการศึกษาแบบ randomized control trial นอย ดังนั้น การเลือกใชยาเพื่อรักษาภาวะชัก
ตอเนื่องที่ดื้อตอการรักษาจึงมักอาศัยประสบการณของบุคลากรทางการแพทย และสภาวะของผูปวยในขณะนั้น
เปนสําคัญ
เอกสารอางอิง
(1) สถาบันประสาทวิทยา. แนวทางเวชปฏิบัติโรคลมชักสําหรับแพทย (Clinical Practice Guidelines for
Epilepsy). กรุงเทพมหานครฯ: สถาบันประสาทวิทยา; 2559.
(2) D Kasper, A Fauci, S Hauser, D Longo, J Jameson, et al. Harrison’s principles of internal
medicine. 19th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2015.
(3) R Sutter, S Marsch, P Fuhr, S Rüegg. Mortality and recovery from refractory status
epilepticus in the intensive care unit: a 7-year observational study. Epilepsia. 2013;54(3):502-
11.
(4) J DiPiro, R Talbert, G Yee, G Matzke, B Wells, et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic
Approach. 9th ed: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2014.
(5) T Glauser, S Shinnar, D Gloss, B Alldredge, R Arya, J Bainbridge, et al. Evidence-Based
Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the
Guideline Committee of the American Epilepsy Society [Internet]. Epilepsy currents. American
Epilepsy Society; 2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26900382
(6) C Griffin III, A Kaye, F Bueno, A Kaye. Benzodiazepine pharmacology and central nervous
system-mediated effects. Ochsner. 2013;13(2):214-33.
(7) H Meierkord, P Boon, B Engelsen, K Gocke, S Shorvon. EFNS guideline on the
management of status epilepticus in adults. Eur Jou Neu. 2010; 17:348–355
(8) National Institute of Health and Care Excellence The epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care (CG137).
Appendix F. Protocols for treating convulsive status epilepticus in adults London: NICE, 2004.
 Drugs use in Refractory Status Epilepticus 12

(9) G Brophy, R Bell, J Claassen, B Alldredge, T Bleck, et al. Guidelines for the Evaluation and
Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care. 2012;17(1):3-23
(10) Midazolam [package insert]. Lake Zurich (IL): Fresenius-kabi; 2017.
(11) J Shin, J Hwang, B Lee, H Park, S Lee, et al. A Case of Midazolam Anaphylaxis. Clin
Endosc. 2014;47(3):1093-105.
(12) I Ho. Mechanism of action of barbiturates. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1981; 21:83-
111
(13) S Tiamkao, N Mayurasakorn, P Suko, S Jitpimolmard, S Arunpongpaisal, et al. Very High
Dose Phenobarbital for Refractory Status Epilepticus. J Med Assoc Thai. 2008;90(12):2597-
600
(14) B Swerdlow, F Holley. Intravenous anaesthetic agents: pharmacokinetic-
pharmacodynamic relationships. Clin Pharmacokinet. 1987;12: 79-110.
(15) M Wood, A Wood. Drugs and anesthesia: pharmacology for anesthesiologists. Baltimore,
MD: Williams & Wilkins. 1983
(16) S Shorvon, M Ferlisi. The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review
of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain. 2011;134(10):2802-18
(17) M Sahinovic, M Struys, A Absalom. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of
Propofol. Clin Pharmacokinet. 2018; 57:1539-58
(18) Diprivan [package insert]. Lake Zurich (IL): Fresenius-kabi; 2017.
(19) P Simons, I Cockshott, E Douglas, E Gordon, K Hopkins, et al. Disposition in male
volunteers of a sub anaesthetic intravenous dose of an oil in water emulsion of 14C-propofol.
Xenobiotica.1988;18:429–40.
(20) S Hemphill, L McMenamin, M Bellamy, P Hopkins. Propofol infusion syndrome: a
structured literature review and analysis of published case reports. BJA. 2019;122(4):448-59
(21) A Rosati, S De Masi, R Guerrini. Ketamine for Refractory Status Epilepticus: A Systematic
Review. CNS Drugs. 2018;32(11):997-1009
(22) E Ubogu, S Sagar, A Lerner, B Maddux, J Suarez, M Werz. Ketamine for refractory status
epilepticus: a case of possible ketamine-induced neurotoxicity. Epilepsy Behav. 2003;4(1):70-5.