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Yakushi 121 497
Yakushi 121 497
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サラシナショウマ属植物の含有成分に関する研究
草野源次郎
大阪薬科大学生薬学教室,〒5691094 高槻市奈佐原 4201
Genjiro KUSANO
Osaka University of Pharmaceutical Sciences, 4201, Nasahara, Takatsuki, Osaka 5691094, Japan
The chemical constituents of Cimicifuga simplex and its retated species were reexamined using HPLC and high
resolution spectral analysis. From C. simplex, C. acerina and C. japonica, a new alkaloid, 59 new cycloartane triterpene
glycosides and 11 new aromatic constituents were isolated with the previously reported compounds. The latter aromatic
constituents were identiˆed in HPLC analysis of the extracts from crude drugs due to C. dahurica, C. heracleifolia and
C. foetida. Several interesting topics in this study are reviewed about separation of unstable and closely related com-
pounds by HPLC, rearrangement reactions, chemical conversion for conˆrmation of absolute conˆguration, isomerism
in NMR solutions, X-ray crystal analysis, spectral analysis of complicated structures, isolation of glycoside malonates,
high yield of enzymatic hydrolysis, speciˆc CD curve due to a cycloart-7-ene system, and so on. Biological activities of a
major glycoside, cimicifugoside, a modiˆed triterpene, acerinol, and benzyltartaric acid derivatives such as fukinolic
acid and cimicifugic acids were also mentioned.
はじめに 穂升麻,北升麻,関升麻,西升麻である.4)
サラシナショウマ属植物はキンポウゲ科(Ranun- 現在の国内市場品の基原植物としては,サラシナ
culaceae )に属し,北半球温帯地域に約 10 種が分 シ ョ ウ マ C. simplex は 認 め ら れ ず , 主 に C. her-
布 す る .1) 日 本 に は サ ラ シ ナ シ ョ ウ マ Cimicifuga acleifolia ,あるいは C. heracleifolia と C. dahurica
simplex WORMSKJORD,1) イヌショウマ C. japonica の混合品で,希に C. foetida の混入品が確認される
(THUNB.) SPRENGEL,オオバショウマ C. acerina と報告されている.5,6)
(SIEB. et ZUCC.) C. TANAKA,2) 中国には興安升麻 升麻は神農本草経に上薬として収載されている.
(フブキショウマ) C. dahurica ( TURCZ. MAX-
IMOWICZ ,大三葉升麻(オオミツバショウマ) C.
cimicifugoside による,ヒトリンパ球の幼若化反応
でのチミジンなどのヌクレオシド取り込みを阻
害.14) 6) 升麻のメタノールエキスによる CCl4 肝障
害の抑制,血清 GOT, GPT 値の低下.その活性成
分 の 1 つ は cimigenol xyloside で あ っ た .15) 7 ) C.
heracleifolia は C. dahurica よ り も 強 い 抗 炎 症 作
用.また, isoferulic acid が高含量であった.16) 8 )
C. heracleifolia の熱水抽出煎液により, LPS 刺激
ラットでの好中球走化因子産生抑制.17) 9 ) 数種の
升 麻 の 成 分 で あ る isoferulic acid と ferulic acid が
イ ン タ ー ロ イ キ ン -8 産 生 の 抑 制 作 用 .18) 10 ) cy-
Photo. 2. Underground Parl (left) and Rhizoma (right) of
C. simplex cloartane 系 triterpenoid がパラチロイドホルモンに
より引き起こされる骨の再吸収を抑制.19)
しかし,基原植物に混乱があり,現在のサラシナシ サラシナショウマ属植物の成分に関する化学的研
ョウマ属(キンポウゲ科)の数種に由来する升麻は, 究
主に金元時代以降に珍重された生薬であると思われ サラシナショウマ属植物の成分又はその誘導体に
る.乙字湯,升麻葛根湯,補中益気湯,辛夷清肺 ついては多数の報告があり,主な化合物を以下に示
湯,立効散などの江戸時代あるいは金元時代に創製 す.
された漢方方剤に配合され,証を考慮しながら,痔 C. simplex: cimicifugenol,20) khellol, ammiol, caŠeic
疾,感冒の初期,食欲不振,胃下垂,子宮下垂,慢 acid dimethyl ether, cimifugin,12) ferulic acid, caŠeic
性鼻炎,歯痛などに解熱,消炎,発汗効果,あるい acid,21) cimigol,22) dahurinol, isodahurinol, de-
は脾や胃の機能回復及び鎮痛効果などを期待して使 hydroxydahurinol,23) acerinol,24) b-sitosterol, b-
われる.7) 民間療法としては煎液を口内炎,扁桃腺 sitosterol glucoside, cimigenol, cimigenol xyloside,
の時にうがい薬として,あせもに湿布薬として,ま 25-O-methylcimigenol, cimicifugoside, friedelin.25)
た,強肝や解毒の目的で服用される.ヨーロッパで C. acerina: b-sitosterol,26) cimigenol,27) acerinol,24,28)
は C. racemosa が鎮痛,解熱,抗炎症薬としてリュ methylcimigenol,29) 25-O-acetylcimigenol, dehydrox-
マチ,神経痛,月経不順,耳炎,発熱などに用いら y-15-O-methylcimigenol, 15-O-methylcimigenol,30)
れる.また,更年期のうつ症状を改善するとされ, 25-O-methylcimigenol xyloside, 25-O-acetylcimigenol
Remifemin, Cimicifuga-Oligoplex, Cimicifuga Pen- xyloside,31) cimicifugenol,20) cimigol,22) dahurinol,
takran などの製剤が市販されている.8) isodahurinol, 25-O-methyldahurinol,23) O-methyl-
サラシナショウマ属植物の成分及びエキスに関す cimiacerol,32) acetylshengmanol xyloside, 24-O-
る薬理学的研究 acetylhydroshengmanol xyloside, shengmanol xylo-
サラシナショウマ属植物の薬理作用に関する報告 side.33)
としては以下のものがある.1) C. dahurica のメタ C. japonica: 25-O-methylcimigenol xyloside,31)
ノールエキスによる,正常体温下降,解熱,鎮痛, cimicifugenol,20) cimigol,22) cimigenol xyloside, 25-O-
浮腫抑制,肛門部酢酸潰瘍抑制等の作用.また,含 acetylcimigenol xyloside, 25-anhydrocimigenol ara-
まれる isoferulic acid による正常体温下降,解熱, binoside,34) acetylshengmanol xyloside, isodahuri-
鎮痛,浮腫抑制等の作用.9) 2 ) C. simplex のメタ nol,35) 22-hydroxycimigenol xyloside, 24-O-acetyl-
ノールエキスによる,正常体温下降,解熱,鎮痛, hydroshengmanol xyloside,36) shengmanol xylo-
肛門部酢酸潰瘍抑制,運動抑制,睡眠延長,抗痙攣 side.37)
等の作用.10,11) 3 ) C. simplex の cimifugin による中 C. dahurica: ferulic acid, isoferulic acid, caŠeic
枢 神 経 抑 制 作 用 ,12) 4 ) C. dahurica の visamminol acid,21) b-sitosterol, cimigenol, dahurinol, cimigenol
及び visnagin に よる鎮 痙作用 .13) 5 ) C. simplex の xyloside,38) visamminol, visnagin,13) acetylsheng-
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Chart 1-2.
Table 1. HPLC Conditions for Isolation of Triterpene Glycosides and Suger Analysis
No. 7 501
Fig. 3. The Compounds Isolated from the Aerial Parts of C. simplex and Their Aglycones
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No. 7 503
Chart 3. Isolation Procedure of Malonyl Compounds (34, 35, 41, 54, 63) and Their Related Glycosides (36, 42)
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Fig. 4-1. The Compounds Isolated from Underground Parts of C. simplex and Their Aglycones
Fig. 4-2.
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No. 7 509
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Fig. 13. ROEs and NOEs in the D-Ring and Side-Chain Moieties of 25bS and 25bR
Fig. 15. The Level(Å) of Each Atom of Rings E, F and G from the Best Plane
Fig. 16. Dd(dS-dR) Values (Hz) of Protones of O-Methyl-Cimiacerol (61b) and H-26, 27 of Bugbanoside C (64) Obtained by a
New Modiˆed Mosher's Method
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Fig. 17. CD Data of Cycloart-7-enol Glycosides from the Underground Parts of Cimicifuga simplex
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Fig. 19. HPLC Proˆles of Compounds 67―73 from H2O-MeOH(4:1) Extracts of Dried Rhizomes of Cimicifuga Species
HPLC Condition: column, Cosmosil 5PE-MS (5 mM, 4.6×150 mm ); mobile phase, MeCN1% AcOH (10.5―24% 50 min, liner gradient); ‰ow rate: 1.0 ml/
min: column temperature: 40°
; detection: UV 330 nm
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常に弱い活性を示したと報告した.彼らは elastase
1) Tamura M., ``Useful Plant of The World,''
が創傷時に活性化するので,それを強く阻害するこ ed. by Hotta M., Ogata K., Nitta A., Hoshika-
れらの化合物が C. racemosa の抗炎症性成分である wa K., Yanagi M., Yamazaki K., Heibon Ltd.,
と報告した.96) Tokyo, 1989, p. 268.
乙字湯が更年期の不定愁訴や痔の治療薬として利 2) Ohwi J., ``Flora of Japan'', Shibundo,
用され,症例報告も多い.97) 乙字湯には当帰,柴 Tokyo, 1965, p. 632.
3) Mitsuhasi H., ``Illustrated Medicinal Plants of
胡,黄 ,甘草,大黄と共に,升麻が配合される.
The World in Colour,'' Hokuryukan Co.,
不 定 愁 訴 の 改 善 や 痔 の 治 療 に fukinolic acid や
Ltd., Tokyo, 1988, pp. 8790.
cimicifugic acid 類 が 関 与 し て い る こ と が 期 待 さ 4) ``The Interpretation of The Japanese Phar-
れ,興味が持たれる.補中益気湯は補剤の代表的な macopeia XIII,'' 1st Addition, Hirokawa,
漢方方剤で,多岐にわたる症例報告が見られる.98) Tokyo, 1998, D-11.
その方剤には人参,白朮(蒼朮),黄耆,当帰,陳 5) Komatsu K., Li X-B., Yamaji S., Namba T.,
皮,大棗,柴胡,甘草,生姜と共に,升麻が配合さ Nat. Med., 50, 222231 (1996).
6) Li X-B., Komatu K., Yamaji S., Takano A.,
れる.消化器系の機能改善に升麻が関与すると思わ
Namba T., Nat. Med., 51, 148161 (1997).
れ,さらなる研究が期待される.
7) Hanioka H., Tatsuno K., ``Treatments with
Yakkyoku Seizai, 212 Kampo Prescriptions,''
謝辞 本研究を進めるにあたり御協力を賜りま Yakuji-jiho Co., Tokyo, 1998.
した大阪薬科大学第 1 生薬学教室 草野昭子,客員 8) Weiss R. F., ``Lehrbuch der Phytotherapie'',
研究員,芝野真喜雄助手,高平正行博士,伊堂寺真 transd. by Yamagishi N., Yasaka Shobo,
弓元助手,北川智修士,塚本大介院生,柳正和修士 Tokyo, 1995, pp. 394400.
9) Shibata M., Yamatake M., Amatani S.,
はじめ大阪薬科大学第 1 生薬学教室の皆様に深く感
Fukushima M., Yakugaku Zasshi, 95, 539546
謝いたします.また,御助言と御協力を賜りました
(1975).
星薬科大学 永井正博教授,瀬山義幸教授,ノース 10) Shibata M., Sakurai N., Onoda M., Yakugaku
カロライナー大学研究員,桜井信子博士,東北大学 Zasshi, 97, 911915 (1977).
野副重男教授,伏谷眞二助教授,明治薬科大学 奥 11) Shibata M., Ikoma M., Onoda M., Sato H.,
山徹教授,徳島文理大学 在原重信教授,静岡薬科 Sakarai N., Yakugaku Zasshi, 100, 11431150
大学 宮瀬敏男助教授,東洋大学 野本享資教授, (1980).
12) Kondo Y., Takemoto T., Chem. Pharm.
岡山大学薬学部 綿矢有佑教授,神戸大学医学部
Bull., 20, 19401944 (1972).
塩見雅志助教授,昭和薬科大学 北條博史教授,サ
13) Ito M., Kondo Y., Takemoto T., Chem.
株 岩下隆研究員,に心より御礼申し上げま
ントリー Pharm. Bull., 24, 580583 (1976).
す. 14) a) Henmi H., Kitame H., Ishida N., Kusano
また本研究を進めるにあたり X 線結晶解析をし G., Proc. Symp. WAKANYAKU, 11, 6166
て下さった大阪薬科大学 石田寿昌教授,尹靖子助 (1978); b) Idem., J. Pharm. Dyn., 2, 339349
手,MS スペクトルを測定して下さった大阪薬科大 (1979); c) 3, 636642 (1980); d) 3, 643648
(1980).
学 藤嶽美穂代助手,NMR スペクトルを測定して
15) Yamahara J., Kobayashi M., Kimura H., Miki
下さった大阪薬科大学 箕浦克彦助手,各種サラシ
K., Kozuka M., Sawada T., Fujimura H.,
ナショウマ属植物を育成された東北大学薬学部薬用 Shyoyakugaku Zasshi, 39, 8084 (1985).
植物園 早坂英記文部技官,大場慶司文部技官,各 16) Shiotani Y., Terasawa K., Miyashiro H., Hat-
種酵素を惠与された天野製薬株式会社に心より御礼 tori M., Komatsu K., Li X-B, Namba T., J.
申し上げます. Traditional Medicines, 10, 110117 (1993).
17) Kato H., Mitamura M., Nitta J., Kachi M., O-
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hara M., Tanaka Y., Tsurufuji S., Hattori M., Planta Med., 65, 770772 (1998).
Nakagawa H., Idem., 10, 1320 (1993). 40) Baba K., Kozawa M., Hata K., Ishida T., In-
18) Hirabayashi Y., Ochiai H., Sakai S., Nakaji- oue M., Chem. Pharm. Bull., 29, 21822187
ma K., Terasawa K., Planta Med., 61, 221 (1981).
226 (1995). 41) Sakurai N., Koeda M., Inoue T., Nagai M.,
19) Li J. X., Kadota S., Li H. Y., Miyahara T., Chem. Pharm. Bull., 42, 4851 (1995).
Namba T., J. Traditional Medicines, 13, 50 42) Li J. X., Kadota S., Hattori M., Yoshimachi
58 (1996). S., Shiro M., Oogami N., Mizuno H., Namba
20) Takemoto T., Kusano G., Yamamoto N., T., Chem. Pharm. Bull., 41, 832841 (1993).
Yakugaku Zasshi, 90, 6872 (1970). 43) Kadota S., Li J. X., Tanaka K., Namba T.,
21) Inoue T., Tanaka T., Isawa K., Shoyakugaku Tetrahedron, 51, 11431166 (1995).
Zasshi, 24, 7680 (1970). 44) a) Corsano S., Spano G., Atti. Accad. Nazl.
22) Kusano G., Takemoto T., Yakugaku Zasshi, Lincei. Rend., Classe. Sci. Fis., Mat. Nat., 32,
95, 11331137(1975). 674678 (1962); b) Linde H., Arz.-Forsch.,
23) Kusano G., Murakami Y., Sakurai N., 14 , 13031039 (1964); c) Corsano S., Mellor
Takemoto T., Yakugaku Zasshi, 96, 8285 J. M., Ourisson G., J. Chem. Soc., 1965, 185
(1976). 186; d) Corsano S., Gazz. Chim. Ital., 95, 117
24) Kusano G., Uchida H. Murakami Y., Sakurai 126 (1965); d) Corsano S., Piancatelli G.,
N., Takemoto T., Yakugaku Zasshi, 96, 321 Ric., Sci., 37, 366369 (1967); e) Piancatelli
325 (1976). G., Corsano S., Ric., Sci., 38, 532536
25) Kusano G., Hojo S., Kondo Y., Takemoto T., (1968); f) Corsano S., Piancatelli G., Gazz.
Chem. Pharm. Bull., 25, 31823189 (1977). Chim. Ital., 99, 11401149 (1969).
26) Takemoto T., Kusano G., Yamamoto N., 45) a) Corsano S., Linde H., Piancatelli G.,
Yakugaku Zasshi, 86, 10061010 (1966). Panizzi. Chemia., 21, 130 (1967); b) Linde
27) Takemoto T., Kusano G., Yakugaku Zasshi, H., Arch. Pharma., 300, 885 (1967); c) Linde
87, 15691572(1967). H., Arch. Pharma., 300, 982 (1967); d) Linde
28) Takemoto T., Kusano G., Yamamoto N., H., Arch. Pharma., 301, 120138 (1968); e)
Yakugaku Zasshi, 87, 14891492 (1967). Piancatelli G., Corsano S., Scettri A., Grazz.
29) Takemoto T., Kusano G., Yakugaku Zasshi, Chem. Ital., 101, 797802 (1971); f) Radics
88, 623626 (1968). L., Kajitar-Peredy M., Corsano S., Standoli
30) Takemoto T., Kusano G., Yakugaku Zasshi, L., Tetrahedron, Lett., 1975, 42874290.
89, 964958 (1969). 46) a) Linde H., Arch. Pharm., 301, 335341
31) Takemoto T., Kusano G., Kawahara I., (1968); b) Bergar S., Junior P., Kopanski L.,
Yakugaku Zasshi, 90, 6467 (1970). Short Lectures and Posters of the 36th Annual
32) Kusano G., Nozoe S., Heterocycles, 20, 1951 Congress of the Society for Medical Plant
1952(1983) . Research. Frieburg, September (1988) ( Plan-
33) Kimura O., Sakurai N., Inoue T., Yakugaku ta Med., 54, 579(1988).
Zasshi, 103, 293299 (1983). 47) Bedir E, Khan K. A., Chem. Pharm. Bull., 48,
34) Sakurai N., Nagai M., Inoue T., Yakugaku 425427 (2000).
Zasshi, 95, 13541360 (1975). 48) Shao Y., Harris A., Wang M., Zhang H., Cor-
35) Sakurai N., Inoue T., Nagai M., Chem. dell G. A., Bowman M., Lemmo E., J. Nat.
Pharm. Bull., 27, 158165 (1979). Prod., 63, 905910 (2000).
36) Sakurai N., Kimura O., Inoue T., Nagai M., 49) Koeda M., Aoki Y., Sakurai N., Nagai M.,
Chem. Pharm. Bull., 29, 955960 (1981). Chem. Pharm. Bull., 43, 771776 (1995).
37) Kimura O., Sakurai N., Nagai M., Inoue T., 50) Sakurai N., Koeda M., Aoki Y., Nagai M.,
Yakugaku Zasshi, 102, 538545 (1982). Chem. Pharm. Bull., 43, 14751482 (1995).
38) Sakurai N., Nagai M., Inoue T., Yakugaku 51) Kusano G., Shibano M., Idoji M., Minoura
Zasshi, 92, 724728 (1972). K., Heterocycles, 36, 23672371 (1993).
39) Ye W., Zhang J., Che C. T., Ye T., Zhao S., 52) Gemeihardt K., Sadee H., Schenk G., Pharm.
hon p.24 [100%]
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90) Mahmoud H. K., Djiby D., Sungman C., terhoŠ H., Nahrstedt A., Planta Med., 65, 763
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 80, 66676670 764 (1999).
(1983). 96) Loser B., Kruse S. O., Melzig M. F.,
91) Sato K., Akiba Y., Kimura S., Horiguchi M., Nahrstedt A., Planta Med., 66, 751753
Comp. Biochem. Physiol Pharmacol. Toxicol. (2000).
Endocrinol., 112, 315319 (1995). 97) a) Ishida K., J. Clini. Exp. Med., 167, 756
92) Noguchi M., Nagai M., Koeda M., Nakayama 759 (1993). b) Gotou T., Ryomura K,
S., Sakurai N., Takahira M., Kusano G., Biol. Kawamura T., Shimizu K., Kodama H.,
Pharm. Bull., 21, 11631168 (1998). Itinowatari N., Prog. Med., 17, 367369
93) Kusano G., Takahira M., Shibano M., Kusa- (1997). c) Endou T., Prog. Med., 17, 2154
no A., Okamoto Y., Tsujibo H., Numata A., 2154 (1997).
Inamori Y., Biol. Pharm. Bull., 21, 997999 98) a) Kobayashi H., Ishii M., Kampo Kenkyu,
(1998 ). 2001, No. 2, 14(54)20(60). b) Mitani K., J.
94) Kusano A., Seyama Y., Shibano M., Kusano Ther., 82, 29512957 (2000). c) Igarashi T.,
G., 47th Annual Meeting of the Japanese Soci- Gonoi T., Hanada M., Sato H., Munakata G.,
ety of Pharmacognosy, Abs. Papers, 2000, p. Suzuki S., Kusano Y., Yoshinari T., Ther-
130. apeutic Res., 15, 45264530 (1995).
95) Kruse S. O., Lohning A., Pauli G. F., Win-