See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/309429770

Neurobiology of addiction by George F. Koob

Article · January 2010

CITATIONS READS

0 929

1 author:

Michal Patarák
F.D. Roosevelt Teaching Hospital with Policlinic Banska Bystrica - Fakultná Nemocnica s Poliklinikou F. D. Roosevelta Banská Bystrica
148 PUBLICATIONS 53 CITATIONS

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Parkinson's disease associated psychopathology View project

Nové behaviorálne závislosti (New behavioral addictions). View project

All content following this page was uploaded by Michal Patarák on 26 October 2016.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI
(PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR)

45,2010,5, s. 267 - 274

PREHLADNÉ PRAcE

NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI
PODĽA GEORGA F. KO OBA

M. PATARÁK

Psychiatrické oddelenie
FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica
Prednosta: MUDr . L. Nábelek, PhD.

Súhrn

Veľkým prínosom Georga F. Kooba do súčasnej adiktológie je jeho alostatický

model závislosti, v ktorom brilantne využíva staršie psychologické (teória opo-
nentného procesu ) a fyziologické teórie (alostáza). Implementuje ich do integrujúce-
ho a holisticky nahliadaného modelu a v súlade s novými poznatkami im dáva
príslušný neurobiologický základ.

KIú č o v é s lov á : alostáza - neurobiológia - oponentný proces - systém odme-

ny - závislosť

M. Patarák: NEUROBIOLOGY OF ADDICTION

BY GEORGE F. KOOB

Summary

An important George F. Koob s contribu tion to current addictology is his allosta-

tic dependence model, which brilliantly uses the ol der psychological (opponent pro-

267
M . PATARÁK / NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI PODLA
GEORGA F. KOOBA

cess theory) and physiological theories (allostasis). He implements them in integra-

tive and holistic model and with new current knowledge gives them their neurobio-
logical basis.

Key w o r ds: allostasis - neurobiology - opponent process - reward system -

addiction

Úvod

Všeobecný princíp neurobiologických zmien počas závislosti od psycho-

aktívnych látok možno podľa prác Georga F. Kooba charakterizovať ako po-
stupnú dysreguláciu systému odmeny a aktiváciu stresových systémov, kto-
ré sa manifestujú ako strata kontroly nad drogou a jej kompulzívne užíva-
nie. Preto zahrnuje aj systémy pre kompulzívne správanie ako sú kortiko-
striato-thalamické okruhy. V práci sa budeme stručným spôsobom snažiť
identifikovať hlavné piliere týchto dejov.

Špirála závislosti

Medzi príležitostným siahaním po psychoaktívnej látke, jej spoločenským

užívaním (alkohol, THe) a stratou kontroly nad jej užívaním existujú me-
dzery, ktoré ešte stále nie sú výskumom adekvátne vyplnené. Ide o sériu
zmien v správaní jednotlivca, ktoré by sa dali zjednodušene charakterizovať
ako posun od impulzivity v pití (ak za drogu dosadíme napríklad alkohol)
smerom ku kompulzivite a od kontrolovaného užitia až po nekontrolované,
pri ktorom sa zužujú s drogou nesúvisiace aktivity človeka na úkor času ve-
novaného jej získavaniu a samotnej konzumácii.
Koob predstavuje akúsi špirálu závislosti, v ktorej uvádza tri kľúčové
štádiá, menovite 1. záujem/anticipácia, 2. opojenie/intoxikácia a napokon 3.
odňatie/negatívne afekty. Medzi týmito fázami existujú plynulé prechody,
ktor é sa v rámci závislosti neustále striedajú. Každým striedaním však člo­
veka akoby v dolu sťahujúcom vodnom vire vrhajú ďalej a ďalej od hladiny,
v ktorej sú ešte jednotlivé systémy or ganizmu ako t ak vyvážené.
Záujem/anticipácia ja stav anticipácie pozitívnych afektívnych stavov
zviazaných spožitím psychoaktívnej látky. Koob k nemu priraďuje mecha-
nizmus podmieneného posilňovania závislosti. Opojenie / intoxikácia je sta-
vom konzumácie odmeny združeným s pozitívnym posilňovaním, kým odňa­
tie/ negatívne afekty je štádiom bez drogy, v ktorom sa negatívne posilňuje

268
M. PATARÁK / NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI PODĽA
GEORGA F. KOOBA

jej opätovné vyhľadanie a príjem s cieľom zmierniť averzívne a deficitné sta-

vy (tab. 1).

Tabuľka 1. Štádiá závislosti s príradenými zdrojmi ich posilnenia.

Upravené a zjednodušené podľa Kooba, 2008.

Štádium Mechanizmus posilnenia

1. Záujem/anticipácia Podmienené posilňovanie

2. Opojenie/intoxikácia Pozitívne posilňovanie

3. Odňatie/negatívny afekt Negatívne posilňovanie

Popísaná špirála pacienta vrhá do ťažko zastaviteľného kolotoča, z kto-

rého sa už nedá len tak ľahko kedykoľvek vystúpiť a ktorý sa právom
nazýva závislosťou .

Oponentné procesy

Koncept oponentných procesov zverejnil Solomon a Corbit (Solomon,

1980) pred viac ako troma desaťročiami (r. 1974). Koob si ich teóriu "adopto-
val" a udelil jej jadrný neurobiologický základ (viac dalej). Pri požití drogy
dochádza k pozitívnemu hedonickému/afektívnemu stavu (opilosť), ktorý je
v rámci (kontra)regulačných procesov nahradený negatívnym stavom (napr.
takzvaná "opica"). Pri intermitentnom podávaní drogy sa z negatívneho sta-
vu opäť prejde do "nulovej hladiny", avšak pri opakovaných intoxikáciách
dochádza k prehlbovaniu averzívnych stavov neschopných návratu do ba-
zálneho nastavenia. Táto dysregulácia súvisí so špirálou uvedenou v pred-
chádzajúcom odseku, ako i s dysreguláciou systému odmeny, ktorý podlieha
prestavbe v rámci alo statických zmien.

Alostatický pohlad

Alostatický model predstavil svetu r. 1988 Sterling (Sterling, 2004) ako

centrálny koncept fyziológie, ktorý by podľa neho mal nahradiť široko po-
užívaný koncept homeostázy. Nejde len o nový pojem, ale o zásadne inova-
tívny pohľad na regulačné deje organizmu. Homeostáza počíta s orgánmi
ako relatívne autonómnymi jednotkami, ktoré princípom spätných väzieb

269
M . PATARÁK I NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI PODľA
GEORGA F. KO OBA

kontrolujú nastavenie určitých premenných na predurčených hodnotách

(krvný tlak, glykémia). Alostáza je však sieťou komplexných mechanizmov,
ktorá sa nespolieha na lokálne nápravné sily, ale je centrálne riadená (mo-
zog a súhra celého organizmu) a čo je najdôležitejšie, premenné neudržuje
na vopred určených hodnotách, ale pohybuje nimi podľa aktuálnych potrieb
a podnetov (mizne teda princíp spätnej väzby). Kým Sterling hovorí, že
všetky telesné premenné sú regulované alostaticky (i krvný tlak a glykémia,
ktoré sa môžu kvantitatívne meniť, čo sa deje napriklad pri hypertenzii ale-
bo diabetes mellitus), zdá sa, že Koob chápe alostázu ako regulačnú možnosť
tam, kde už nestačí úzke operačné rozmedzie homeostázy (prehľad pozri
tab. 2).

Aby sme sa vrátili k problematike závislosti, alostáza ako koncept umož-

ňuje elegantne interpretovať sústavne sa prehlbujúcu patologickú špirálu,
ako aj stále viac sa vzďaľujúci negatívny kontraregulačný proces zmenou
nastavenia (predtým homeostatického?) systému odmeny. Tak je závislosť
ruka v ruke s toleranciou na pozitívne a vyhľadávané účinky drogy.

Systém odmeny

V posledných rokoch sme svedkami problematického pohľadu na tento

"systém" a dochádza k jeho anatomickému drobeniu i rozširovaniu a k jeho
kritike spočívajúcej na poznaní, že to nie je dopamín, čo je prenášačom od-
meny, ale viaceré neurotransmitery a peptidy vo vzájomnej orchestrálnej
súhre, kým dopamin zodpovedá skôr za motivačnú zložku správania a pri-
sudzovanie polárnych (apetitívnychlaverzívnych) hodnôt rôznym podnetom
a procesom (Spanagel, 1999; Berridge a Robinson, 2003; Nestler, 2005).
Koob nepokračuje v problematizácii tohto systému, nevykladá jeho jednot-
livé funkčné aspekty, čo mu umožňuje obísť konfrontácie a rozpory a využí-
va ho skôr ako východisko. Je totiž nepochybné, že mezolimbický systém sa
kľúčovo podieľa na patogenéze závislosti, či už dopamín závislými alebo do-
pamín nezávislými dejmi alebo ich kombináciou pri tej ktorej droge. Záro-
veň naďalej používa pojem odmeny konsonujúci s pozitívnym afektom pri
konzumácii drogy, ako aj zavádza pojem antiodmeny ako odraz limitovanej
schopnosti mozgových systémov pociťovať odmenu a udržiavať jej reguláciu
(čím sa podľa Kooba opúšťa pole homeostázy, ako sme to popísali vyššie)
s nutnosťou kontraregulačného zásahu.

270
M. PATARÁK / NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI PODľA
GEORGA F. KOOBA

Tabuľka 2. Definície dôležitých pojmov používaných G. F. Koobom,

zozbierané z jeho prác z rokov 2001-2009.
Definovanie homeostázy a alostázy doplnené o pohľady
Sterlinga (r. 2004) a McEwana (r. 2004).

Termín Definícia
impulzivita tendencia k rýchlym nemotivovaným reakciám na vnútorné
alebo vonkajšie podnety, bez ohľadu na ich negatívne
následky
kompulzivita správaníe s perseveráciou určitých reakcií napriek
nepriaznívým následkom takejto perseverácie
pozitívny posilňovač podnet/udalosť, ktorá zvyšuje pravde podobnosť istej
odpovede
negatívny proces, v ktorom odstránenie určitého podnetu (abstinenčná
posilňovač symptomatika bez drogy) zvyšuje pravdepodobnosť istej
odpovede (príjem drogy)
oponentný proces raz iniciovaný afektívny stav (pozitívny/negatívny) je
automaticky modulovaný centrálnym nervovým systémom,
príčom sa znižuje intenzita tohto stavu

homeostáza fyziologické mechanizmy, ktoré udržujú organizmus pri

živote. Týka sa limitovaného počtu telesných dejov, ktoré sú
udržované úzko obmedzenou šírkou homeostatických
mechanizmov (napríklad telesná teplota, pH, oxygenácia,
glykémia). Regulačným princípom je spätná väzba a cieľom
udržiavať regulovanú premennú v stabilnej hodnote.
Výchylka od nej musí byť korigovaná. Homeostáza je
stabilita cez konštantnosť.
alostáza fyziologické mechanizmy, ktoré udržujú organizmus
relatívne stabilný, na čo v istých situáciách nestačia
homeostatické regulácie 1. Regulačný princípom je predikcia
potrebnej hodnoty ako reakcia na vnútorné alebo vonkajšie
požiadavky. Cieľom nie je stabilita premennej, ale jej zmena
vzhľadom na meniace sa podmienky. Výchylka od určitej
hodnoty nie je automaticky korigovaná, naopak, často
potrebná (nie je teda vždy patológiou ako v prípade
homeostázy). Alostáza je stabilita cez zmenu .

271
M. PATARÁK / NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI PODĽA
GEORGA F. KOOBA

Úloha stresu

Vieme, že vyššia aktivita stresovej osi, dlhšie pretrvávajúca hladina kor-

tizolu po strese a centrálna senzitivita na glukokortikoidy ovplyvňujú akti-
vitu mezolimbického dopaminergného systému (Hyrnan a kol., 2006) a zvy-
šujú vulnerabilitu k drogovej závislosti. Periférne glukokortikoidy síce spät-
nou väzbou inhibujú činnosť stresovej (HPA) osi, ale majú stále schopnosť
potenciovať mozgové (extrahypothalamické) stresové systémy. Tak dochá-
dza k zvyšovaniu kortikotropínu (CRF) v štruktúrach predÍženej amygdaly
a k jeho vzájomnej facilitácii s noradrenergným systémom nielen pri chro-
nickom príjme mnohých drog, ale aj pri akútnej abstinencii, čo zároveň zvy-
šuje možnosť relapsu. Dysfória v rámci abstinencie vzniká poklesom dopa-
mínu a endogénnych opioidov a eleváciou dynorfínu, úzkosť eleváciou CRF
a redukciou GABAergnej transmisie s neuropeptidom Y (NPY) a depresia
zvýšením dynorfínu a znížením serotonínu. Tieto nepríjemné deje majú aj
svoju regionálnu špecificitu (čo vzhľadom na rozsah práce nie je možné pre-
brať ) a vedú k negatívnemu posilňovaniu v rámci fázy odňatie / negatívne
afekty.

Integrovaná kaskáda dejov

V priebehu chronickej expozície drogou dochádza k postupnej hyperakti-

vite stresových systémov, dvíha sa CRF apoklesáva NPY. CRF a noradre-
nalín sa v mozgu vzájomne posilňujú vo svojej aktivite a teda aj prejavoch.
CRF senzitizuje aj samotný mezolimbický dopaminergný systém, ktorý pod-
lieha mnohým celulárnym a epigenetickým adaptačným zmenám (Nestler,
2005). Zo začiatku hrá dôležitú úlohu psycho motorická senzitizácia, najmä
vo fáze záujem/anticipácia, kedy má pitie impulzívne črty, spojené s tenziou
a jej uvoľnením a pozitívnymi pocitmi po vyhovení impulzu. Postupne však
narastá averzívny proces, pitie prechádza do alo statického stavu a na-
dobúda kompulzívne črty, zahrnujúc zmeny v kortiko-striato-thalamickom
okruhu. Kompulzie sú totiž repetitívnym správaním, ktoré už neprináša
úľavu a uspokojenie. V psycho motorickej senzitizácii sú dôležité dopamín
a glukokortikoidy, v senzitizácii negatívneho afektívneho stavu už stresové
mozgové systémy, pričom dochádza k dysfunkcii systému odmeny pre deplé-
ciu dopamínu, opioidov a serotonínu.
Celkovo teda možno povedať, že okrem progresívnej redukcie v pociťo­
vaní odmeny (zvyšovanie jej prahu v rámci prehlbujúceho sa oponentného
procesu) dochádza aj k aktivácii antiodmeny, reprezentovanej činnosťou
CRF, noradrenalínu a dynorfínu.

272
M. PATARÁK / NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI PODĽA
GEORGA F. KOOBA

Záver

Koobov model predstavuje snahu o komplexný a holistický pohľad na

závislosť,ktorý prepája biologické a neurotransmiterové procesy prísnej re-
gionálnej špecificity s psychologickými stavmi a zmenami jedinca. Tento ce-
lok zmien prítom interpretuje alostaticky, čo vrhá nové svetlo nielen na sa-
motné mechanizmy poklesu odmeny prí opakovanom príjme drogy a jej ne-
kontrolované užívanie, ale aj na dlho neutíchajúcu vulnerabilitu závislého
jedinca na relaps. Pre komplexnosť takéhoto prístupu sa určite oplatí veno-
vať tomuto modelu nemalú pozorno sť.

Literatúra

Berridge K. C. - Robinson T. E.: Parsing reward. Trends Neurosc, 26, 2003, 9, s. 507
- 513
Hyman S . E. - Malenka R. C. - Nestler E. J .: Neural mechanisms of addiction: The
role of reward-related leaming and memory. Ann Rev Neurosci , 29, 2006, s. 565
-598
Koop G. F.: Alcoholism: Allostasis and beyound. Alcohol elin Exp Res, 27 , 2003, 2,
s. 232 - 243
Koob G. F. : A Role for brain stress systems in addiction. Neuron, 59, 2008, 1, s. 11 -
34
Koob G. F.: Dynamics of neuronal eircuits in addiction: Reward, antireward, and
emotional memory. Pharmacopsychiatry, 42, 2009, SuppIL , s. 32 - 41
Koob G. F. - Le Moal M.: Drug abuse : hedonic homeostatic dysregulation. Science
278,1997, s. 52 - 58
Koob G. F. - Le Moal M. : Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis
Neuropsychopharmacology, 24, 2001, s. 97 -129
Koob G. F. - Le Moal M.: Plasticity of reward neuroeircuitry and the darks side of
the drug addiction, Nature Neurosci, 8, 2005, 11, s. 1442 - 1444
Koob G. F.: Neuroadaptive mechanisms of addiction: studies on the extended amyg-
dala. Eur Neuropsychopharm, 13, 2003, s. 442 - 452
Koob G. F.: Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction.
Neuropharmacology, 56, 2009, SupplI, s. 18 - 31
Koob G. F.: The neurobiology of addiction: a neuroadaptational view relevant for
diagnosis. Addiction, 101, 2006, Suppl. 1, s. 23 - 30
McEwen B. S. : Protection and damage from acute and chronic stress. Allostasis and
allostatic overload and relevanee to the pathophysiology of psychiatrie disorders.
Ann N. Y. Acad Sei, 1032, 2004, s. 1 - 7
Nestler E . J. : Is there a common molecuIar pathway for addiction? Nature Neurosci,
8, 2005, 11, s. 1445 - 1449

273
 M. PATARÁK / NEUROBIOLÓGIA ZÁVISLOSTI PODLA
GEORGA F. KOOBA

Solomon R. L.: The opponent process theory of acquired motivation. The Costs of
pleasure and the benefits of pain. Amer Psycholog, 35, 1980, 8, s. 691 - 712
Spanagel R.: Alcoholism: A systems approach from molecuIar physiology to addicti-
ve behavior. Physiol Rev, 89, 2009, s. 649 - 705
Spanagel R. - Weiss F.: The dopamine hypothesis ofreward: past and current status
Trends Neurosci, 22, 1999, s. 521 - 527
Sterling P.: Principles of allostasis: optimal design, predictive regulation, pathophy-
siology and rational therapeutics. In: Schulkin J. (Ed) Allostasis, Homeostasis,
and the Costs of Adaptation, s. 17 - 65. Cambridge University Press, 2004

Pozn. č. 1: Podľa Sterlinga je každá premenná v organizme udržovaná alo staticky,

Koob však alostázu chápe skôr ako nadstavbu homeostázy

Poznámka: Na článok nebol použitý žiadny grant ani nie je viazaný na žiadne spon-
zorstvo. Pri jeho písani a zostavovaní som si nebol vedomý žiadneho porušenia
etických, či vedeckých zásad.

Do redakcie prišlo 6. 9. 2010

Prijaté na publikáciu 20. 10. 2010

Adresa autora: MUDr. M. Patarák, Psychiatrické oddeleníe, FNsP F . D. Roosevelta

Banská Bystrica, Cesta k nemocníci 1,97401 Banská Bystrica
e-mail: patarakmichal@gmail.com

274

View publication stats