“pvod u farmakologiju jjekova koji djeluju | jsredisnjem jcanom sustav | jin. Gray” snc pripadniciiudske vist kao prvu skupinu lije- sil ones djelovanjem na sredignji Ziveani sustav (S25). Jovi danas najire upocrebljavana skupina farmakoloéki U nju se ubrajaju lijekovi 22 lijegenje Sirokog spek- aol ipsihijatijskih bolest, kao i lijekovi za olakSanje sje maine te sien wri, i nck dre sip Pe a 10, mnogi se lijekovi s djelovanjem na SZS koriste Pu 2a poboljéanje opéeg stanja. fe | bine Re ompleksnosti, mehanizri koja ral Iijekovi lean une bil pose jas. Now zadjim deseile- “bdo damattnog napretka metodologijiistrazivanja loge S25-a. Danas je moguée proucavati djelovanjelije- | i ] bape enc hienone pa ana pojedineecprore unr : a dbivene tkvim ispitivanjma tne em ve Sgn etvanjima S25. Kao pve, joi daskoro inden SES delay na specifgne cine mole- aga snap transmis Velo malo tvari, kao ‘cticli alkohol, mogu imati nespecifiéne ucinke na My being uj dt. Rogeru A. Nicollu za doprinos prethodnim membranama (iako te iznimke nisu do kraja prihvaéene), ali ak {ti uéinci koji nisu postedovani specifignim ciljnim molekulams reaultiraju dokazivim promjenama u sinapricko} cransmisijt. Deu~ go> liekovi spadaju med najvabnije instrumente za proutavanic funkcioniranja SZS-a, od razumijevanja mehanizma konv sulzijs do pohranjivanja dugoroéne memorije. | agonisti koji opon ju prirodne cransmitore (a u mnogim sluésjevima su sl keivnil fod endogenih wari) i antagonist izuzetno st Korisnd u tabs iey istrativanjima. Treée,rzjasnjenje djetovanja ljekovas posnstom klinikom djelocvornoséu dovelo je do nekih od maiplod jih hipoceza o mehaniemima bolesti. Na primes inform djelovanja ancpsihorika na dopaminske recepiore dala j + shizofrenije. Ispicivanja utine za vaine hiporere 0 puohitiolos lea raznih agonista i antagonista na recepror® Igeeline (GABA) dovele su do novil koncepats 0 pxtofuiologi we oltco bolest,ubuéujueianksiounost ellepsin Poepuino lijekova na SZS zaheijeva poznaanie mal od gena do neurons krugoss ninomastagne sazumijevanje utinaker tilt avna organiace MOUs ponafanja, Ovo poglavle dale tqvod u funkcionalnu organize aera njegove sinapicke wansitore Kao temelj 2a azumijeva nije djelovana liekova opisanih w slededim pogleijina iu 36 —_———Sv 368 DIOW Leda s elvan needing 2 ORGANIZACUA SZS-a Spm od ages penn Fa eect mn mens oh $e nak i 100 seta neuroma lei oi promt ‘stanicama. U SZS-u sa neuront ili u nakupinama fre ee a Spa cj aan a tela it hipokampus, Vee med neronioa junta | imal epee ms nro 0S2S Neuroni “Neuron su elekvihi podraijve stance koje obraduj ipso Jnformacie prem eletarokenih process. Postoje ROBE TE eoronau SPS-, a asian su na rane natin: prem unk Tram tnjelaj prema nerovarsmientka orp Ms aie aplenineuron ssi se od tea sae (some) sedi ‘Granh nasavakaavanih dendeijaksoni (21-1). Dent kof foamirja wl angranae kompleks rane dena bl" r= maja itepiaj ulame informacje «drug neuronaj pro teinformacije utiieo stance. Akson vod ila signal neurons iz tela tance, ponekad ina velie daljenas, Neuron mog iat ‘Sotine dendeit, no obiéno samo jedan akso, ik se aksoni mogu disalno granat da bi ora koncakts ie cle. Aksonsi 22 {etak oswaruje kontakt s drugim neuronima uspelaliiranim spo jevima rvanim snapse, na kojima se otpusaju neurotansmitorke (vari koje djeluju na reoepore na drugim neuronims Neuroglija Uz neurone, postoji velikbroj nencuronskih porpozih sania svanih glia, koje imaju rife bitnefunkeje w SZS-u Astro- pote segment ‘ahsona oigodendrocit projekeshh neurona dugeg dome izlan sum fa kos nal Sehvannoum tarcamauperrar ppovereni sneuronalnim sinapsara, verte stavu ($25), 7) ratnskin kanala, Ak je 2apotet acs potencol one Sat eo sion ivéanom: Sustavy, As Sroatie iéni neuron ima stani cance u mong male logs homeo, proj Sy neurona metabalifk hang a pe gne koncentracife ona, roger “oder su blisko Veni snetroq oct Oh ojanj ecbiranja neue suds oN ee itn} a Si obadan ima} cen eet iv. dalje. Oligodendtoci me ro son projekcskih neurona S252, ene Scrannovin sae ijelinska ovojnica stincna od age nic gin ins vi i set poekaa bin prevodi oe dla do ota oligedendrocia | er oka ronal ikaw i cal make sre ae, seg ine navel manos obranbey oraivno sudjebuja ¥ neutoinfamaoriy | ny. San eh egos sana wud newode, tune bole: Krvno-mozdana barijera enon baja (KM abn je failed ene jac krviod ivanstaniéne eekutine S7S- lj mars prod Ht, Uk uejut howe. Ta od arena je possjanjem® desi spars j2medu tpn | om nih tania, ao i okruujudim slojem zaveinih ne | svi, § obzirom na navedeno, da bi mogli ui S2S evi mor bi il visokohidrofobot ii ubljuéeniu specie ttansportne mehaniame. Na primjer, druga generacj aii: | pina lijekova manje uzrokue sedaciju jr su ranvijeni lod bud znaeajno polaniji nego starianthistaminici, to opain niihov prijelaz KMB-a (. pogl. 16). Mnogi nutrijenti, popurge ore i esencijanih aminokiselina imaju specifiéne prijenstt oj im omogueuju prijelaz KMB-a. Prekursor neurotanstina sinapse tent sony il som) Koja rime sina inp satec ie Sat Msoku koncenraciuo PO S28a¥jenom og ae Kontakt s rag neo eit Salgranih membranskihnastavak® Oo Soc maja M4 Potpome uloge u S25-u, a njhovi ns ‘ei | ~Maat, wt 1 a tla i Pea ge ata isprekidona srl). ‘C pokazuje receptor ( i SOF poker da natin na koe metaboron "ag modulrao ionski kanal (0) ii G-protein moze aktiv POGLAVIJE21 smote udu mozak Koriste se prifenosni- 1.000 apusin eae pre KMD, Dak, io ek LDOPA, al ne | dopamin, moe e ee ranine dopamina w S2S-u u lijedenjy fe Ree il mona tkoran cums. eM nrmaln! KMB. Tee koe ima on otoplenims & krvi, popur centra 2a regia koje iluduju neurohormone port mi wea steak 8 ai poem ANALIIRECEPTORI wn ROTRANSITORE y ih sanica sade dvije vese kan hana koji Kontroiraj njihovo owvaranje oF 1 arene) Kanali ovis o naponu i anal ov lonskikanal ovisan onapony ‘Uvod ufarentotog Fonsi kanal ouisan ligands i 3 ekova ko deh waredenjem tivtanom sus 09 snbolgad (2.2411) Kral ovo apo ol cate mesbsog post ater ip an ot haa Utivaim susan kee ih prin jee pre anal sok pagetnom segment sotinje se. e en ason (21-1) kj apc nab see {ala bs pon und arp pop a otencijal do Ziveanog ravréetka, Postoje vane ese kl hls lanl ovnihompona mse itima i pogetnom segmentu kc pee Seti tani, kj dil po spnie ‘moi ‘rain kojom neuron iia, Primjric, nce orn lls hana os ova eps ac vee do amen aie nace de ost Senna dine ian sph preci Bi ive sk lank cj rie nae oa i ttc larale veo nepons plus semen pa nh ter alt kaka ork kane metabotroi ms receptorima ograniena na membranu > * regulacija onskih kanala metabotroprim prcten £o regula tonskin karla metabotoprin {stat pede stamens Tipo ionsih kanal ireceptora za neuotransmitore uS2S 20 naponskisenzor, kontrola otvarane (spre isi ionskim kanalom ili moze aktivrati Kinazu koja fosforilir ime aid glasnik nee inaza (metabotror receptor mot! irati enzim koji proizvodi du ula kanal -u, A pokazuje onap ‘dana stelico) kanala, B pokazvje pregnut sG-proteinom. Ke ye requlrat ionske kanale, A ony ovisan kanal u kojem komponents pro- igand ovian Kanal Kojem vezanje newrotan- cojinakon vezania aktivrahete tvirani G protein mote iravno : rin drugiglasrik (E), npr. cAMP koji moze ____sea ve 370 DOV Lijekavsdlovaner Se cubed roth tsa. Velie) fe jeneumara ura tT Ge posto mao ucvostetavnla ppt, ose the le, ose i3korpione. Biljne vrste stoksignim (li terapljskin) t¥a- [Neuroransmitor osvaryja soe ulinke ma neuonima vu se za dia ral tipa receptors Prise pov kanal visi © lgandima (igend-vsl ork taal), ionotopni receptor. se reepor saxo od vie podjdinica, a veane eurowansmitora (iganda) nani vo otara kal kj je saa’ do exptor Skog komplks (22-6, Ts anal neosjedjivio sabo cx bivinamembransk poten. Aktvacj ov anal bio seal tna kratkim (neolkomilsluni do dese milla oor, jem kanal. Liga ovis anal edgoomi sa ba nape nani piu arb pare v8. da Drugi tp receprora 2a neuroteansmicore nativa se metabotro.. pai receptri (21-20) To su receptor geen od? woman bran pedi peg sG-peinam op pgian a2 Veanjeneaocanoitn ma eon omg ea ‘ati ovaaem kanal, nego aka C-ptcn fo dng lo soatanjadrugh gst oj pose unuantaiens pe — po. 2). Akiva metabocropnih neurotaneminay inecpaau neaoni sx dvd damon rsh ah Oe os piv puna oj membran i naivaj se interakeieopranitegs nu (4. 21-20) U ovom sts Gop eae na membre: djednica) uiatavn jc interakeijis kanalom eye PY PO- Opéenit, die su vest ionskih kanala ovisnih ont © POR ‘lel log natin piensa sgnal baleen KadaG. i ‘Sek prottini medudyju skaleskim argh ajhow funk. Ts mekaisan obi nk ‘eurotransmitora do koje dolazi kadaseaktiviay SP utanja i rcepor pose. OnW cing liski kanal ina oni inhibi, “7. Nekiod toksina koji se ko qaplicA 21 [erakterizacijiionskih kang’ | atin djelovanja | toksina, tree svikonal natesii karl canal izvana | eecxenr™ = enrol Mahe | we usporvainakivaclv, okie | poootoisn TD Ce sktvaci aye | pee ous tokira,male Ca- Peel ety, Soin dhavane”Kanale a bloke Ce Seypion taribdotoksin aktivirane” K-kanale : | kealcjski kanal - eeoroattin — WORRIONAINCA Bay | werk pu agatlsin(wAGANVA) BLOKE HANI SIPS — atk | tigandovisn fons Kanal iol Ach stor ebungaotoksin. _ Keverabll rnin antagonist U GABA, receptor rikotoksin blokia kanal judropeta bike sfc receptor stritnin kompetitivni indies bits antagonist AMPA receptor Slantooisin loka koral sa eel oni kia (uarokajuowvarane kali am® or porsiapiceinkibcje, Meabotropi cepa smodulirato naponu ovisne kanale ina manje arevant0% i ai Pa difwzibilnih drugih glasnikea (sl. 21-28). Ks cae ova talovog tipa je B-adrenoreceptor, koji uit ke ai Pa pucem alcivacieadenilatciklae (pd? krodomeng nn oBtanigene na membranu odijajy umvas® og e dopa eat wine posedovani dagim si poshatca ogi i *agjnim udaljenostima, Ina kas cle je a de Ot G-proteina u proces receprosse sgt si fal od krackotrajnog uéinka ionotepit® eptora, udinc aktivacis, i deste sera Ks eit metabotropni ecprors 08! nit lvaju u diftenim SINA\ x PSASINAPTICKI POTENCUAL! muni ody ase sie uu vetiai seh,Se IOV Ujehor sae aie on jvanjen na sea ive rangaaola possinaptch ear eenteoereetean peer te eee ape eae signala Lijekovi koji elju na sineerw, pohranu, metabolizam i ot- pula neroranntra spusa uprima, kage Sinaptika wansmisija mote se smanjti blokadom sinteze i po- hnrane wansmaitora, Na primjer, tezerpin iscpljujetransmitor iz ‘monouminlh napa ako io inefriasnegovom unarte signom pobranom,Blokada katabolizma tansmitra unuear div anog zavrieda mote poveéati Koneentracjetansmicora, te ako mmole deci i do poveéanja kolitine transmitora koja se ocpuica po jednom impuls.Lijckov takoder mogu mijnjalorputanje ‘eansmitoa, Stmlirgjuéa var amferamin prite orputenje ka. ‘ckolamina in advenerptkihsinapsi(.pogl. 6,9 132) Kapescin Uusrokje otpubanje peptidne tari P i osjtnih neurona atoksin ‘ezanus Blokira orputane transmitora, Nakon oipuStanja neu. ‘otransmicorausinapeitku pukotinu,njegovodjelovanjezavreva i anosom ili argradsjom. Za vetinu neuouansmsitra posto ‘mehaniami unosa iu sinapidki zveterak, 2 takoder iu oho! mu neuroglij Primjerce, kok blokiea unos katekolamina ng Sctenerpiékim sinapsama jtko pocenciradelvane th aminy Meduti, acto naka enimatskom ragradjem, ¢ ibicriacuilinsteraze bloke ako produjujunjegovedjelovane jedan mehanizam usa able koji tel je potebno urveditiprekida i ge mitorarazgadnjom specfiénim ena. ‘agradnju aceilkolina ie Pogl. 7). Jo nije pronaden 6d brojaih neuropeptida i elovanje pepridnih tans mina. U postsinaprickom podrudju receptor za transmitore isi ammo mjesto djelovanjalijckova. Lijekovi mogu djelovati il io agonist neurotransmitorski receptora (iaravni agonist), poput opiotia koji oponafsju djelovanje encefalina, i mogu blokial ankefju eceptora (receptorski antagonist). Antagoniziranje <:prora dest je mehanizam djelovanja ljekova s udinkom na SIS, Froimjer je blokada svihainom receptora za inhibi transit lcin. Tako djelovanje, koje Je podloga nastanka konvulaij pei aoc) eti shina, pokazuje kako blokada inhibicjkih procea Primjer 2a navedeno praia met ati odgovore neurotransmiora post cAMP-om, Pri visokim koncentac- "atinu cAMP-a blokiranjem ois cionaln aéin produljuju njegovo djelovane. Tad ae shvadar se bilo pace ona funlconia kao jejasno de tl informaciew jednom smjeru, Medutim, danas Prema presnay iene Sat signale kai se prenose nate ‘eansmiton, Feet 22¥Hetku i tke modi ciraju orpustan *Motenbinid Sine nable dokument ‘ma, metillcantini podiiy mecbolizma ina ta naspngendingsignalitcana (x kasnije). Potsinaptigha 1.o898 "7 do sintete i otpustanja endokanabinoida, koji se at do 7 Sot de eproce ma pesinaptigkom zavtetka, ko pin ed ead (NO) dogo sac retogrdni li Fae ijeme dovolno dobro njegor files vlogs soi mos djlovanjaUijekorasuBinkom na SZS te 15054 pa osnovna Eimbenika.Prv, uz nekoliko iznimaka, Fe ine neuroma otpuitaj. caliteneuroeransmitor Fe deta eaadvojeni u neuronalne sstve koji sha- | are funkjuma S2S-. Cena dt pode ual je neuroznanstvenicima moéanfermakoloik ran funkelja SZS-a i ijeEenju patoloskih tana. era neurtranmitor posto vite vst recepora, Na rj barem 14 ral receptora 2a serotonin kod oe Jovi gents Tl ecepor esto imaju eit sani o bucju uedub S2S-a So omogueuje raz} liekova koji a io deuju na tono odtedene receprore i funkcije SZS-a. stanICNA ORGANIZACUA MOZGA re aie P {gua neurons sustava u SZS-u mogu se podijeliti u dvje pe kaepoie:hijerarhijski sustav i nespecfigné i difwzn sk tsa Hijerarhijski sustavi irre sustave ubrajaj se svi previ koji su iravno ukliu- esiu semoritku percepciju i motoritku kontrolu. Ti su putevi ugar podeobno opisani, te se sastoje od velikih mijeiniz- rik vakana koja mogu provoditi akcijske potencijale breinom veiom od 50 m/s. Informacija je tipiéno fazna, 2 pojavljuje se u sbi ibijanjaakcjskih porencjala. U senzoritkim sustavima infosmacija se sekvencijski obraduje uzastopnim integriranjem usvakoj usputno} jezgri na svom putu do korteksa. Lezija na bilo kojoj poveznici onesposobit ée sustav. Unutar svake jezgre, teu korteksu postoje dva tipa stanica: relejni ili projekcijski ‘euroni i neuroni lokalnih neuronskih krugova (sl. 21-5). Pojekjki neuroni koji oblieuju incerkonekcijske puceve pre- sos signal navelike udaljenost. Tijla stanica relativno su ve- la, a njthovi aksoni se mogu projicirati na velike udaljenosti, no kode pruiaju i kolacrale koje stvaraju sinapse s lokalnim inemeuronima.Ti su neuroni eksctacjs, a njihovo singrigko clovanje koje ukljuéuje ionotropne receptore traje jako kratko. Exsciacjski transmitor koji se orpuSta iz ovih stanica jeu ve~ ni suéajeva glutamat. Neuroni lokalnih neuronskih krugova ‘pigno su manji od projekcjskih neurone, a njihovi se aksonti sranaju u nepostednoj blizini tijela stanice. Ti su neuroni ve~ ‘nom inhibicis { orpustaju ili GABA-u ili glicin. Osevaruju sinapte prvenswveno s tijelom stanice projekcijskih neurona, ali ‘ogu mogusevaratisinapse i s dendritima projekcijskih neurona, ‘an ijedns drugima. Dva uobiéajena tipa puteva za ove neurone (8.21.58) uljudaju pureve opetovane povratne veze i pureve Drosledujuge vee, Poscbna skupina neurona lokalnih sklopova \elinioj moni star aksoaksonse sinapse na zaiiet- “ma osetnih aksona (sI. 21-5B). Unatoé rome Sto postoji velika POGLAVIJE21 Uvod u fermakclogij bekova koi detujuu seditnjers Hivéanom sustava a3 medudelovarie rapriedunatag | aksoabsonsko J medudjelovanie & é unapried neuronal qe kugove unatas ) \. Lp, vwsion okalnn proleke ski reuronskih peuroni krugove projekis neuron t SLIKA 21-5. Hijecarijski puteviu sredisnjer Zivéanom sustave 'A pokazuje dijelove ti ekscitatorna releina neurona (plavo) i dva tiga lokalnihinhibitornih interneuronskih puteva, povratnog i pre rma naprijed.Inhibitorni neuroni su prikazantsivo, B pokazuje put ‘odgovoran za aksoaksonsku presinapticku inhibicju u kojem akson Inhibitornog neurona (sive) stvara sinapsu na presinaptickor akson- ‘kom zavtietka ekscitatornog vlakna (plavo) da bi inhibirao njegovo ‘otpustanje neurotransmitore saznovrsnost sinaptiékih veza u takvim hijerathijskim sustavima, injenica da ti neuroni koriste samo ograniéen bro} transmitora uupucuje na coda ée bilo koja veéa farmakoloika manipulacija tog ssustava imati dubok utjecaj na sveukupnu ekscitabilnost SZS-a Primjerice, elektivno blokiranje GABA, receprora lijekom ko Sto je pikrotoksin dovest ée do generaliziranih konvulzija, Dakle, iako je mehanizam djelovanja pikroroksina specifitan u blokira- nju udinaka GABA-e, &ini se da je sveukupni funkcionalni uéinak. prilizno nespecifgan jer je GABA-om posredovana inbibicija u rmozgu Siroko rasprostranjena, Nespecifiéni ili difuzni neuronski sustavi Neuronski sustavi koji sadrée mnoge od drugih neurotransmi- tora, ukljudujuéi monoamine i acetilkolin, temeljno se azlikuju od hijerathijskih sustava, Te neurotransmitore stvara samo ogra- nigeni broj neurona éija stanitna tijela se nalaze u velo malimsedi vga sustay 574 DIOV_ Lijekovis djeovanjem na seein Jeena u sediinjoj si does caerulens koja je smjeicena i aarodalnog pons | broji samo otprilike 12 000 neurons ‘revake sane judskog mowga. Meduim, od gh se opranite in jergara ovi neuron! Scoko i difuzno proicaju rox cel Fak rajeinns enon (21-6) Budd su gon! Ifseno projciajudih newcona tank’ inemijeliniirani, oni aoe eras va sporo,bzinom od pike 0,5 mis. Ale provode impulse vito spore, m le {Joni ee opetovano granaju i iavanredno su divergental 7" seanica ano} z ative fankconaleo toje pied od istog nerona mou in tlic dijelva S25, svarajii snaps na neuroaima hij Jotove sve regije 25-20 ‘rssh sustav nije prikazang). Al-A7, Srokin pojas MSN, medijany adrenersickejezare mod Septal nulleus SN, supstania nig 2 :danog debla; Chs.c Asmitorski * CNS-Cha, kolinergiey i pute, VA vet tegmeang e 2S Mok vat modulizajut ih, U neokorckes waka veanizaciiy ako mogu wsjecal na vein cin neurorransmirora koje Koriste widjutajuch noradrenali, delujupre- otrapne receprore i t#ko 2apotinj dugo- he. Ne cemelju vib opadana jan Je kako i copogeafski specifizne ie biel da velka podrutja S2S-a mo- vdjeajem iro na prliéno uniforman ica da su ti sustavi ukjueni w je i budenje, padnja, ashijseog susta imaju cangencijalnu © podrugja korceks, Uso, ifuani neuronalni sustavh domino na ne ae mk san ne moge PETA vetnfooaci Pe Taj bei pod siraulranim wtjecae Te Zak ne nenadue een take labalne fankeije kao Bo 89 spavan petit} emocionalna stanja, \eurotransmitorskih puteva, ko kroz S25, Ovi difuani su- ‘alna area, Ng debla; DB, dijagonalni