LOKALNI ANESTETICI

A. Pregled lokalnih anestetika

1. Lokalni anestetici produciraju prolazni i reverzibilni gubitak osjeta (ne samo boli) u ograničenom
području tijela bez gubitka svijesti
a) Primjenjuju se izravno na ciljni organ, a sistemska cirkulacija služi samo da smanji ili ukloni njegov
učinak
b) Izazivaju diferencijalni blok - očituje se postupnom blokadom počevši od autonomnog prijenosa,
temperature, boli, laganog dodira i u konačnici završava motoričkom blokadom
c) Učinak lokalne anestezije nastaje prekidom aferentnog živčanog prijenosa inhibicijom stvaranja
impulsa ili njegove propagacije u CNS
d) Manja, nemijelinizirana vlakna vlakna (npr. C vlakna uključena u prijenos boli i temperaturnih
senzacija) su blokirana prije većih, mijeliniziranih vlakana (npr. podtip A vlakna koja prenose
informacije o propriocepciji i motornoj funkciji), dok su mijelinizirana vlakna blokirana prije
nemijeliniziranih vlakana istog promjera (B prije C)
e) Blokada može dovesti i do paralize mišića ili supresije somatskih ili visceralnih refleksa (poželjni ili
nepoželjni učinci ovisni o kontekstu)
i) Motorička paraliza – korisna tijekom kirurškog zahvata, ali ne i tijekom epiduralne anestezije
(smanjeno potiskivanje djeteta kroz porođajni kanal), može dovesti i do ometanja respiracije
ii) Blokada autonomnih živaca – hipotenzija, zadržavanje mokraće
f) Anatomski smještaj perifernog živčanog snopa ima utjecaja na početak djelovanja lokalnog
anestetika – anestetik primjenjen izvan snopa prvo će doprijeti i i anestezirati proksimalna vlakna
smještena u vanjskom dijelu snopa, dok će osjet biti blokiran u smjeru od proksimalnog prema
distalnom
g) Oporavak nastupa spontano, predividljivo i bez ostatnih učinaka
h) Sistemska primjena se koristi s određenim uspjehom u liječenju kronične boli
B. Klasifikacija i kemijska svojstva lokalnih anestetika
1. Većina dostupnih lokalnih anestetika su klasificirani kao esteri ili amidi
a) Uglavnom se sastoje od lipofilne aromatske grupe povezane intermedijarnim lancem za hidrofilni,
ionizirajući tercijarni amin
b) Esterske veze su sklonije hidrolizi od amidskih pa esteri obično djeluju kraće
2. Većina su slabe baze (klinički dostupni kao soli koje im povećavaju topljivost i stabilnost) s pKa
vrijednošću između 7,5 i 9 te pri su pri fiziološkom pH primarno u nabijenom, kationskom obliku*
a) pKa i pH tjelesnih tekućina određuju hoće li lokalni anestetik u tijelu postojati u nenabijenom ili
nabijenom obliku
b) Niži pkA – veći udio nenabijenih slabih baza u zadanom pH
c) *Iznimka benzokain (pkA oko 3,5, tj. niži – oblik neionizirane baze)
d) Ioniziranost je važna zbog samog učinka lijeka (vidi mehanizam djelovanja)
3. Potentnost lokalnih anestetika je u pozitivnoj korelaciji s liposolubilnošću, a u negativnoj s molekularnom
veličinom
4. Liposolubilni anestetici su potentniji, imaju dulje djelovanje (doprinosi i opsežno vezanje za proteine
plazme) te im treba više vremena da postignu klinički učinak
5. Odabiru se za primjenu na temelju trajanja djelovanja lijeka (kratko 20 min; srednje 1-1,5 h; dugo 2-4 h),
učinkovitosti na mjestu primjene i potencijala za toksičnost
C. Mehanizam djelovanja
1. Lokalni anestetici djeluju tako da blokiraju natrijeve naponske kanale i kondukciju akcijskih potencijala
duž senzornih živaca
a) 9 tipova natrijskih kanala – svaki s jednom alfa podjedinicom sa središnjom provodnom porom za
ione i beta podjedinicom za regulaciju kinetike i o naponu ovisna vrata kanala
b) Tetrodotoksin i saksitoksin – blokiraju provodljivost kanala bez promjena u potencijalu mirovanja
(nalik na lokalne anestetike), dok batrahotoksin, akonitin, veratridin i neki otrovi škorpiona
sprječavaju inaktivaciju kanala (=produljivanje utoka natrija i depolarizacija potencijala mirovanja)
 2. Neionizirani (nenabijeni) oblik lijeka je važan za dosezanje receptorskog mjesta (prodiranje kroz biološke
membrane i ulazak u stanicu), a ionizirani (nabijeni) oblik za izazivanje anestetičkog učinka (kationski
oblik je najaktivniji oblik na ciljnoj molekuli, slabo prolazi kroz lipidnu membranu)
a) Izvanstanično se anestetik nalazi podjednako u nabijenom i nenabijenom obliku
b) Lijek mora proći lipidnu membranu da bi došao do citoplazme, stoga, liposolubilni (neionizirani,
nenabijeni) oblik lijeka dostiže unutarstanične koncentracije brže nego ionizirani oblik
c) Nakon što je dospio u citoplazmu, ionizirani (nabijeni) oblik lijeka je učinkovitiji u izazivanju blokade
osjeta. Dolazi do uravnoteženja, tj. zbog preraspodjele oblika dolazi do stvaranja i vezanja nabijenog
kationa za Na kanal, čime dolazi do kliničkog učinka
d) Lijek može doći do receptora i hidrofobnim putem, tj. lateralnom difuzijom
e) Lokalni anestetici manje su djelotvorni kad se primjene u upaljeno tkivo jer je zbog niskog pH
prevladava nabijeni oblik (manje je neutralnih baza dostupno za difuziju kroz membranu) – dodatak
bikarbonata povisit će koncentraciju neioniziranog oblika
3. Mehanizam membranskog potencijala u mirovanju i akcijskog potencijala
a) U mirovanju, o naponu ovisni Na kanali senzornih živaca su zatvoreni te se održava transmembranski
potencijal mirovanja od -90 do -60 mV u podražljivim neuronima i srčanom mišiću. Za vrijeme
ekscitacije, Na se kanali otvaraju i brzi utok struje natrija depolarizira membranu prema
membranskom potencijalu za natrij (+40 mV). Kao rezultat procesa depolarizacije, natrijski kanali se
zatvaraju (inaktiviraju), a kalijski otvaraju. Izlazak kalija repolarizira membranu prema kalijskom
potencijalu ravnoteže (oko -95 mV), a repolarizacija vraća natrijske kanale u stanje mirovanja s
karakterističnim vremenom oporavka koji određuje refraktorno razdoblje. Natrijska pumpa održava
transmembranske ionske gradijente.
b) Blokada Na kanala je ovisna o protoku i vremenu – manji je afinitet kanala za lokalne anestetike u
stanju mirovanja (pri negativnijim membranskim potencijalima), a veći za aktivirane (otvoreno
stanje) i inaktivirane (koji prevladavaju pri pozitivnijim membranskim potencijalima) kanale
1) Stoga je učinak lijeka izraženiji u aksonima s brzim okidanjem nego u vlaknima u stanju mirovanja
2) Tijekom ekscitacije, ioniziran (nabijeni) oblik lijeka ulazi u interakciju s inaktiviranim oblikom Na
kanala te blokira struju natrija – povećava se prag za ekscitaciju, provođenje impulsa se
usporava, brzina rasta akcijskog potencijala pada, amplituda akcijskog potencijala se smanjuje i
na kraju se gubi sposobnost stvaranja akcijskog potencijala
3) Između dva uzastopna akcijska potencijala jedan dio natrijskih kanala će se oporaviti od blokade,
ali je oporavak sporiji nego poslije normalne inaktivacije – produljen je refraktorni period i živac
provodi manje električnih impulsa
4) Povišenje izvanstaničnih koncentracija - antagonistički učinak kalcija i agonistički učinak kalija
4. Ostali učinci
a) Lokalni anestetici se vežu i za druge kanale, enzime, receptore i sl. – moguć temelj za razlike između
lokalnih anestetika u anestetičkim i toksičnim učincima
b) Neki su učinci korisni – epiduralna anestezija (slabljenje odgovora na stres i poboljšanje
postoperativnog oporavka), antitrombotički učinak cirkulirajućih anestetika, mijenjanje upalnog
odgovora
D. Farmakokinetika
- Korištenje farmakokinetike lokalnih anestetika ima drugačiji naglasak nego kod većine drugih lijekova,
budući da se ti agensi primjenjuju izravno na mjesto svog djelovanja umjesto da se transportiraju
krvotokom do tog mjesta.
- Važna je zbog trajanja djelovanja anestetika i mogući nastanak neželjenih učinaka.
- Uglavnom se odnosi na amidne lokalne anestetike jer se esteri brzo razgrađuju. (poluvijek eliminacije < 1
min)
1. Primjena
a) Lokalni anestetici primjenjuju se topikalno, injekcijom u blizini završetaka perifernih živaca, velikih
živčanih debla te injekcijom u epiduralni ili subarahnoidalni prostor kralježnične moždine
b) Svi lokalni anestetici, osim kokaina i prilokaina, su vazodilatatori
1) Zbog toga se koadministriraju s vazokonstriktorom kao što je adrenalin da bi se smanjio protok
krvi i sistemska apsorpcija
 (1) To može smanjiti sistemsku apsorpciju i maksimalnu razinu anestetika u plazmi, kao i
potencijalnu toksičnost te produljiti trajanje
(2) To je posebice vidljivo kod anestetika koji su kratkodjelujući, manje potentni i slabije topivi u
lipidima
(3) Adrenalin ima i analgetički učinak posredovan postsinaptičkim alfa2-adrenoreceptorima
unutar leđne moždine (koristi se i klonidin)
(4) Adrenalin se ne smije primjenjivati za blokadu živaca u područja prstiju na rukama i nogama
koji su opskrbljivani završetcima arterija jer može uzrokovati ishemiju ili nekrozu, a potreban
je oprez i za spinalnu anesteziju te za blokiranje perifernih živaca (može pojačati
neurotoksičnost)
2. Apsorpcija
a) Brojni čimbenici utječu na brzinu i opseg apsorpcije, uključujući fizikalno-kemijska svojstva lijeka,
dozu, mjesto injekcije, vezanje lijeka za tkivo, lokalni protok krvi u tkivu, uporabu vazokonstriktora
(npr. adrenalina)
b) Liposolubilni anestetici su potentniji, imaju dulje djelovanje (doprinosi i opsežno vezanje za proteine
plazme) te im treba više vremena da postignu klinički učinak
c) Lokalni anestetici su manje učinkoviti kada se injiciraju u upaljeno tkivo jer niska koncentracija pH
pogoduje nabijenom obliku (ioniziranom) lijeka, pa je manje neutralne baze dostupno za difuziju
preko membrane
1) Fiziološki pH je oko 7,4, a u inficiranom ili upaljenom tkivu pH se može spustiti i do 6,4
2) Većina lokalnih anestetika su slabe baze te im je pKa između 8,0 i 9,0
d) Primjena lokalnog anestetika u dobro prokrvljena područja (npr. sluznica dušnika i okolno tkivo
interkostalnih živaca) rezultira bržom apsorpcijom i višim razinama u krvi nego u slabo prokrvljena
tkiva (koža, tetive i supkutano masno tkivo)
e) Kod regionalne anestezije koja uključuje blokadu velikih živaca, razine lokalnog anestetika u krvi
razlikuju se u skladu s mjestom primjene (tablica)
f) Primjena s vazokonstriktorima – smanjenje apsorpcije (vidi gore)
3. Distribucija
a) Lokalna. Raspodjela unutar organa u koji se primjenjuje je ključna za postizanje anestetičkog učinka.
(npr. primjena u subarahnoidalno područje – doći će do razrjeđenja s cerebrospinalnom tekućinom,
a raspodjela tad ovisi o gustoći tvari u odnosu na CST i položaju bolesnika)
b) Sustavna. Anestetik se prvo raspodjeljuje u krv i dobro prokrvljene organe kao što su mozak, jetra,
srce i bubreg (tkz- početna, afa faza, obilježena naglim padom koncentracije). Potom se
raspodjeljuje u manje prokrvljena tkiva (mišići, crijeva, linearni pad koncentracije).
c) Potencijalnu toksičnost lokalnih anestetika smanjuje zaštitni učinak pluća (ulazak u pluća –
smanjivanje arterijske koncentracije)
4. Metabolizam
a) Esterski tip se metabolizira plazmatskom butirilkolinesterazom i imaju vrlo kratak poluvijek u plazmi
1) Koncentracije u plazmi mogu biti veće u bolesnika sa sniženom razinom tog enzima ili s atipičnim
enzimom
b) Amidni tip se metabolizira jetrenim mikrosomalnim enzimima (biotransformacija citokromima P450)
1) Najbrže se metabolizira prilokain, a najsporije levobupivakain
2) Smanjeno uklanjanje u jetri (=povećanje poluvijeka elminacije → toksičnost) može doći u
bolestima jetre, smanjenim protokom krvi kroz jetru (npr. zatajenje srca) i u istovremenoj
primjeni lijekova koje također metaboliziraju izoenzimi P450
5. Izlučivanje
a) Lokalni anestetici se metaboliziraju u metabolite topljive u vodi i izlučuju urinom
1) Zakiseljavanja urina pospješuje ionizaciju i vodovi do brže eliminacije
E. Specifični lokalni anestetici i njihove indikacije
1. Amidi uključuju lidokain (prototip), bupivakain, levobupivakain, ropivakain, prilokain, mepivakain,
artikain,
a) Lidokain
 1) Koristi se za kratke zahvate, primjena - površinska (sluznice), intravenska, infiltracijska, spinalna,
epiduralna manje i velike periferne blokade
b) Bupivakain –
1) Koristi se za dulje zahvate (ali ne za površinsku ni za intravensku primjenu)
2) Kardiotoksičan (izomer levobupivakain manje)
3) za dulje zahvate (ne za površinsku ili intravensku primjenu)
4) Mepivakain ima sposobnost vazokonstrikcije (dulje trajanje, pogodan za veliku perifernu
blokadu)
c) Ropivakain - kao bupivakain
d) Prilokain - kao lidokain
1) Najveći klirens (smanjen rizik od sistemske toksičnosti)
2) Induktor methemoglobinemije zbog nakupljanja metabolita
e) Mepivakain - kao lidokain
1) Loš za epiduralnu anesteziju (fetus ga sporo metabolizira)
f) EMLA – lidokain + prilokain – prodiranje anestetika kroz keratinizirani sloj kože, pedijatrija
g) Artikain –
1) dentalna medicina – 4% otopina (uz prilokain) → parestezije
2) jedinstven – tiofen umjesto benzenskog prstena (pojačanje lipofilnosti) i dodatna esterska
skupina (kraći poluvijek života u plazmi – bolji terapijski indeks)
2. Esteri uključuju klorprokain, kokain, prokain, tetrakain, benzokain
a) Klorprokain
1) za vrlo kratke postupke (ne topikalno ili intravenski)
b) Kokain –
1) klinička upotreba je ograničena zbog štetnih efekata – simpatomimetički učinci - stimulacija
2) CNS-a, tahikardija, hipertenzija nemir, tremor, konvulzije i aritmije, moždani udar
3) ugl. za površinsku anesteziju uha, nosa i grla (intenzivna vazokonstrikcija – smanjivanje
krvarenja)
c) Prokain –
1) kao kloroprokain ali se ne primjenjuje epiduralno
d) Tetrakain –
1) sporo djelovanje i dugotrajni učinak
2) spinalna anestezija i oftalmologija
e) Benzokain –
1) iznimno lipofilan (topikalna primjena)
2) ograničena uporaba zbog indukcije methemoglobinemije
F. Štetni učinci i toksičnost
1. Štetni učinci lokalnih anestetika uglavnom su posljedica predoziranja ili nenamjernog ubrizgavanja u
vaskularni sustav
2. Sistemski učinci su češći s primjenom amidnih lokalnih anestetika
3. Učinci na CNS
a) Štetni učinci na CNS uključuju ošamućenost, vrtoglavicu, nemir, tinitus, tremor i smetnje vida
1) Lidokain i prokain mogu izazvati sedaciju
2) Rani simptomi toksičnosti – utrnulost jezika i perioralnog područja te metalni okus
b) Pri visokim koncentracijama u krvi mogu izazvati nistagmus, drhtavicu, toničko-kloničke napadaje,
respiratornu depresiju, koma i smrt
1) Kao profilaksa toksičnosti za CNS koristi se premedikacija benzodiazepinom (nema učinka na
kardiovaskularnu toksičnost)
2) U slučaju konvulzija – sprječavanje hipoksemije i acidoze (trahealna intubacija – oksigenacija i
sprječavanje plućne aspiracije želučanog sadržaja), benzodiazepini također ili male doze
propofola, motorika konvulzija – prekidanje neuromuskularnim blokatorima
c) neurotoksičnost – nije rezultat bloka naponskog natrijskog kanala
4. Kardiovaskularni učinci
a) Štetni kardiovaskularni učinci se pojavljuju pri puno većim dozama od onih za CNS
b) Bradikardija nastaje kao rezultat blokade Na kanala u srcu i depresije pacemaker aktivnosti
 c) Hipotenzija nastaje zbog arteriolarne dilatacije i smanjene kontrakcije srca
5. Neuralna ozljeda
a) Sindrom cauda equina
6. Prolazni neurološki simptomi
a) Sindromi prolazne boli s neuraksijalnom (spinalnom i epiduralnom) primjenom anestetika – lidokain
– visoka učestalost