Ionski Kanali Kao Mete Psihofarmakološkog Djelovanja Lijekova - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

25. 12. 2022.
08:37 Ionski kanali kao mete psihofarmakološkog djelovanja lijekova - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Ba…
Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

temelj i praktične primjene, 4. izdanje.
Poglavlje 3. Ionski kanali kao mete psihofarmakološkog
djelovanja lijekova
Ligandom upravljani ionski kanali kao mete psihofarmakološkog djelovanja lijekova
Ionski kanali povezani s ligandom, ionotropni receptori i receptori povezani s ionskim
kanalima: različiti izrazi za isti kompleks receptor/ionski kanal
Ionski kanali upravljani ligandom: struktura i funkcija
Pentamerne podvrste
Tetramerne podvrste
Spektar agonista
Različita stanja ionskih kanala upravljanih ligandom
Alosterična modulacija: PAMs i NAMs
Ionski kanali osjetljivi na napon kao mete psihofarmakološkog djelovanja lijekova
Građa i funkcija
VSSC (naponski osjetljivi natrijevi kanali)
VSCC (kalcijevi kanali osjetljivi na napon)

Ionski kanali i neurotransmisija
https://doctorlib.info/pharmacology/stahls-essential-psychopharmacology-4/3.html 1/35
25. 12. 2022. 08:37 Ionski kanali kao mete psihofarmakološkog djelovanja lijekova - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Ba…
Sažetak
Mnogi važni psihofarmakološki lijekovi ciljano djeluju na ionske kanale. Uloga ionskih kanala kao
važnih regulatora sinaptičke neurotransmisije obrađena je u 1. poglavlju . Ovdje raspravljamo o
tome kako ciljanje tih molekularnih mjesta uzrokuje promjene u sinaptičkoj neurotransmisiji koje
su pak povezane s terapijskim djelovanjem raznih psihotropnih lijekova. Konkretno, pokrivamo
ionske kanale s ligandom i ionske kanale osjetljive na napon kao mete psihofarmakološkog
djelovanja lijekova.
Ligandom upravljani ionski kanali kao mete psihofarmakološkog djelovanja lijekova
Ionski kanali povezani s ligandom, ionotropni receptori i receptori povezani s ionskim

kanalima: različiti izrazi za isti kompleks receptor/ionski kanal
Ioni obično ne mogu prodrijeti kroz membrane zbog svog naboja. Kako bi se selektivno
kontrolirao pristup iona ui iz neurona, njihove membrane su ukrašene svim vrstama ionskih
kanala. Najvažniji ionski kanali u psihofarmakologiji reguliraju kalcij, natrij, klorid i kalij. Mnogi se
mogu modificirati različitim lijekovima i o tome će biti riječi u ovom poglavlju.
Postoje dvije glavne klase ionskih kanala, a svaka klasa ima nekoliko naziva. Jednu klasu ionskih
kanala otvaraju neurotransmiteri i nazivaju se ionski kanali povezani s ligandom , ionotropni
receptori i receptori povezani s ionskim kanalima . O ovim kanalima i njima povezanim
receptorima bit će riječi u nastavku. Drugu glavnu klasu ionskih kanala otvara naboj ili napon
preko membrane i nazivaju se ili naponski osjetljivi ili naponski usmjereni ionski kanali; o
njima će biti riječi kasnije u ovom poglavlju.
Ionski kanali koji se otvaraju i zatvaraju djelovanjem liganda neurotransmitera na receptore koji
djeluju kao vratari prikazani su konceptualno na slici 3-1 . Kada se neurotransmiter veže za
vratarski receptor na ionskom kanalu, taj neurotransmiter uzrokuje konformacijsku promjenu u
receptoru koji otvara ionski kanal ( Slika 3-1A ). Neurotransmiter, lijek ili hormon koji se veže na
receptor ponekad se naziva ligand (doslovno, "vezivanje"). Stoga se ionski kanali povezani s
receptorima koji reguliraju njihovo otvaranje i zatvaranje često nazivaju ionski kanali povezani
s ligandom . Budući da su ti ionski kanali također receptori, ponekad se nazivaju ionotropni
receptori ili receptori povezani s ionskim kanalima. Ovi pojmovi ovdje će se koristiti
naizmjenično s ionskim kanalima upravljanim ligandom.
Slika 3-1. Čuvar ionskog kanala s ligandom . Ova shema prikazuje ionski kanal s ligandom.
U panelu A, receptor služi kao molekularni vratar koji djeluje prema uputama neurotransmisije
da otvori kanal i omogući ionima da putuju u stanicu. U panelu B, vratar drži kanal zatvorenim
tako da ioni ne mogu ući u stanicu. Ionski kanali povezani s ligandom su vrsta receptora koji
formiraju ionski kanal i stoga se također nazivaju receptori povezani s ionskim kanalima ili
ionotropni receptori.
Brojni lijekovi djeluju na mnogim mjestima oko takvih kompleksa receptor/ionski kanal, što
dovodi do širokog spektra modifikacija djelovanja receptora/ionskog kanala. Ove modifikacije ne
samo da odmah mijenjaju protok iona kroz kanale, već s odgodom također mogu promijeniti
nizvodne događaje koji su rezultat transdukcije signala koji počinje na tim receptorima. Nizvodne
radnje opsežno su raspravljene u 1. poglavlju i uključuju i aktivaciju i inaktivaciju fosfoproteina,
pomicanje aktivnosti enzima, osjetljivost receptora i vodljivost ionskih kanala. Druge nizvodne
radnje uključuju promjene u ekspresiji gena, a time i promjene u tome koji se proteini
sintetiziraju i koje se funkcije pojačavaju. Takve funkcije mogu varirati od sinaptogeneze, do
sinteze receptora i enzima, do komunikacije s nizvodnim neuronima koje inervira neuron s
ionotropnim receptorom, i još mnogo toga. Čitatelj bi trebao dobro poznavati funkciju putova
prijenosa signala opisanih u 1. poglavlju kako bi razumio kako lijekovi koji djeluju na ionske
kanale povezane s ligandom modificiraju prijenos signala koji proizlazi iz ovih receptora.
Modifikacije izazvane lijekovima u prijenosu signala iz ionotropnih (ponekad zvanih ionotrofnih)
receptora mogu imati duboke učinke na psihijatrijske simptome. Poznato je da oko petine
psihotropnih lijekova koji se trenutno koriste u kliničkoj praksi, uključujući mnoge lijekove za
liječenje anksioznosti i nesanice, poput benzodiazepina, djeluju na te receptore. Budući da
ionotropni receptori odmah mijenjaju tok iona, lijekovi koji djeluju na te receptore mogu imati
gotovo trenutačni učinak, zbog čega mnogi anksiolitici i hipnotici koji djeluju na te receptore
mogu odmah imati klinički početak. Ovo je u suprotnosti s djelovanjem mnogih lijekova na
receptore povezane s G-proteinom opisanim u poglavlju 2 ., od kojih neki imaju kliničke učinke –
kao što je antidepresivno djelovanje – koji se mogu pojaviti s odgodom koja je uvjetovana
čekanjem pokretanja promjena u staničnim funkcijama aktiviranim kroz kaskadu prijenosa
signala. Ovdje ćemo opisati kako različiti lijekovi stimuliraju ili blokiraju različita molekularna
mjesta oko kompleksa receptor/ionski kanal. Kroz udžbenik ćemo pokazati kako određeni lijekovi
koji djeluju na specifične ionotropne receptore imaju specifično djelovanje na specifične
psihijatrijske poremećaje.
Ionski kanali upravljani ligandom: struktura i funkcija

Jesu li ionski kanali upravljani ligandom receptori ili ionski kanali? Odgovor je "da" - ionski kanali
upravljani ligandom su vrsta receptora i oni također tvore ionski kanal. Zato se ne nazivaju samo
kanalom (ionski kanal zatvoren od liganda) nego i receptorom (ionotropni receptor ili receptor
povezan s ionskim kanalom). Ovi izrazi pokušavaju obuhvatiti dvostruku funkciju ovih ionskih
kanala/receptora.
Ionski kanali ograničeni ligandom sastoje se od nekoliko dugih nizova aminokiselina okupljenih
kao podjedinice oko ionskog kanala. Ove podjedinice ukrašavaju i višestruka mjesta vezivanja za
sve, od neurotransmitera do iona i lijekova. To jest, ovi složeni proteini imaju nekoliko mjesta
gdje neki ioni putuju kroz kanal, a drugi se također vežu na kanal; gdje jedan neurotransmiter ili
čak dva kotransmitera djeluju na odvojenim i različitim veznim mjestima; gdje brojni alosterički
modulatori – tj. prirodne tvari ili lijekovi koji se vežu na mjesto različito od mjesta gdje se veže
neurotransmiter – povećavaju ili smanjuju osjetljivost otvaranja kanala.
Pentamerne podvrste
Mnogi ionski kanali upravljani ligandom sastavljeni su od pet proteinskih podjedinica; zato se i
nazivaju pentameri. Svaka podjedinica za pentamerne podtipove ionskih kanala upravljanih
ligandom ima četiri transmembranska područja ( Slika 3-2A ). Ovi membranski proteini ulaze i
izlaze iz membrane četiri puta ( Slika 3-2A ). Kada se odabere pet kopija ovih podjedinica ( Slika
3-2B ), one se udružuju u prostoru i tvore potpuno funkcionalni pentamerni receptor s ionskim
kanalom u sredini ( Slika 3-2C ). Receptorska mjesta su na različitim mjestima na svakoj od
podjedinica; neka mjesta vezivanja su u kanalu, ali mnoga su prisutna na različitim lokacijama
izvan kanala. Ova pentamerna struktura tipična je za GABA A receptore, nikotinske kolinergičke
receptore, serotoninske 5HT3 receptore i glicinske receptore ( Tablica 3-1 ) . Lijekovi koji djeluju
izravno na pentamerne ionske kanale povezane s ligandom navedeni su u tablici 3-2 .
Slika 3-2. Struktura ionskog kanala s ligandom . Četiri transmembranska područja jedne
podjedinice pentamernog ionskog kanala upravljanog ligandom tvore klaster, kao što je prikazano
na ploči A. Ikona za ovu podjedinicu prikazana je desno na ploči A. Pet kopija podjedinica dolazi
zajedno u prostoru ( ploča B) za formiranje funkcionalnog ionskog kanala u sredini (ploča C).
Pentamerni ionski kanali zatvoreni ligandom imaju mjesta vezanja receptora smještena na svih
pet podjedinica, unutar i izvan kanala.
Tablica 3-1 Pentamerni ionski kanali povezani ligandom
4 transmembranske regije 5 podjedinica
Neurotransmiter Podvrsta receptora
Acetilkolin Nikotinski receptori (npr. α 7 -nikotinski receptori; α 4 β 2- nikotinski receptori)
ISPRED GABA A receptori (npr. α 1 podjedinice)
Glicin Receptori glicina osjetljivi na strihnin
Serotonin 5HT3 receptore _
Tablica 3-2 Ključni ionski kanali ograničeni ligandom izravno ciljani psihotropnim

lijekovima
Podtip receptora ionskog

kanala upravljanog Farmakološko Terapeutsko
Neurotransmiter Klasa lijekova
ligandom izravno djelovanje djelovanje
usmjeren
Acetilkolin α 4 β 2- nikotinske receptore Djelomični Parcijalni agonist Prestanak

agonist nikotinskih pušenja
receptora (NRPA)
(vareniklin)
ISPRED GABA A benzodiazepinski Potpuni agonist Benzodiazepini Anksiolitik

receptori
GABA A nebenzodiazepinska Potpuni agonist “Z Poboljšati

PAM mjesta lijekovi”/hipnotici nesanicu
(zolpidem,
zaleplon,
zopiklon,
eszopiklon)
Glutamat Mjesta kanala NMDA Antagonista NMDA antagonist Usporavanje

NAM/mjesta Mg ++ glutamata progresije
(memantin) Alzheimerove
bolesti
Mjesta otvorenih kanala Antagonista PCP (fenciklidin) Halucinogeni

NMDA anestetik
Ketamin
Serotonin 5HT 3 Antagonista antidepresiv Nepoznato;

(mirtazapin) smanjiti
mučninu
5HT 3 Antagonista Antiemetik Smanjite

povraćanje
izazvano
kemoterapijom
PAM, pozitivni alosterički modulator; NAM, negativni alosterički modulator; NMDA, N -metil-D-

aspartat; Mg, magnezij.
Da ova struktura nije dovoljno komplicirana, pentamerni ionotropni receptori zapravo imaju
mnogo različitih podtipova. Podtipovi pentamernih ionotropnih receptora definirani su na temelju
toga koji su oblici svake od pet podjedinica odabrani za sastavljanje u potpuno konstituirani
receptor. To jest, postoji nekoliko podtipova za svaku od četiri transmembranske podjedinice, što
omogućuje spajanje nekoliko različitih konstelacija potpuno konstituiranih receptora. Iako se
prirodni neurotransmiter veže na svaki podtip ionotropnog receptora, neki lijekovi koji se koriste
u kliničkoj praksi, i mnogi drugi u kliničkim ispitivanjima, mogu se selektivno vezati na jedan ili
više od ovih podtipova, ali ne i na druge. To može imati funkcionalne i kliničke
posljedice.Specifični podtipovi receptora i specifični lijekovi koji se na njih selektivno vežu
raspravljaju se u poglavljima koja pokrivaju njihovu specifičnu kliničku upotrebu.
Tetramerne podvrste
Ionotropni glutamatni receptori imaju drugačiju strukturu od pentamernih ionotropnih receptora
o kojima smo upravo raspravljali. Ionski kanali za glutamat s ligandom se sastoje od podjedinica
koje imaju tri pune transmembranske regije i četvrtu re-entrant petlju ( slika 3-3A ), umjesto
četiri pune transmembranske regije kao što je prikazano na slici 3-2A . Kada se odaberu četiri
kopije ovih podjedinica ( Slika 3-3B ), one se spajaju u prostoru kako bi formirale potpuno
funkcionalan ionski kanal u sredini s četiri petlje za ponovni ulaz koje oblažu ionski kanal ( Slika
3-3C ). Stoga su tetramerni podtipovi ionskih kanala ( Slika 3-3 ) analogni pentamernim
podtipovima ionskih kanala ( Slika 3-2), ali imaju samo četiri podjedinice umjesto pet.
Receptorska mjesta su na različitim mjestima na svakoj od podjedinica; neka mjesta vezivanja su
u kanalu, ali mnoga su prisutna na različitim lokacijama izvan kanala.
Slika 3-3. Struktura tetramernog ligandnog ionskog kanala . Jedna podjedinica

tetramernog ionskog kanala upravljanog ligandom prikazana je kako tvori klaster na slici A, s
ikonom za ovu podjedinicu prikazanom desno na slici A. Četiri kopije ovih podjedinica spajaju se
u prostoru (ploča B) i formiraju funkcionalni ionski kanal u sredini (ploča C). Ionski kanali s
tetramernim ligandom imaju mjesta za vezanje receptora smještena na sve četiri podjedinice,
unutar i izvan kanala.
Ova tetramerna struktura tipična je za podtipove ionotropnih glutamatnih receptora poznatih kao
AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionska kiselina) i NMDA ( N -metil-D-
aspartat) ( Tablica 3-3 ). Lijekovi koji djeluju izravno na tetramerne ionotropne glutamatne
receptore navedeni su u tablici 3-2 . Podtipovi receptora za glutamat prema selektivnom
agonistu koji djeluje na taj receptor, kao i specifične molekularne podjedinice koje čine taj podtip,
navedeni su u Tablici 3-3 . Podtipovi selektivnih lijekova za ionotropne glutamatne receptore su
pod istragom, ali se trenutno ne koriste u kliničkoj praksi.
Tablica 3-3 Tetramerni ionski kanali upravljani ligandom
3 transmembranske regije i jedna re-entrant petlja 4 podjedinice
Neurotransmiter Podvrsta receptora
Glutamat AMPA (npr. podjedinice GluR1–4)
KAINAT (npr. GluR5–7, KA1–2 podjedinice)
NMDA (npr. NMDAR1, NMDAR2A–D, NMDAR3A podjedinice)
AMPA, a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionska kiselina; NMDA, N -metil-D-aspartat.

Spektar agonista
Koncept agonističkog spektra za G-protein-povezane receptore, o kojem se opširno raspravlja

u Poglavlju 2 , također se može primijeniti na ionske kanale povezane s ligandom ( Slika 3-4 ).
Stoga potpuni agonisti mijenjaju konformaciju receptora kako bi otvorili ionski kanal u
maksimalnoj količini i učestalosti koju dopušta to mjesto vezivanja ( Slika 3-5 ). To zatim pokreće
maksimalnu količinu nizvodne transdukcije signala koja je moguća posredstvom ovog veznog
mjesta. Ionski kanal se može otvoriti u čak većoj mjeri (tj. češće) nego sa samim punim
agonistom, ali to zahtijeva pomoć drugog receptorskog mjesta, onog pozitivnog alosteričkog
modulatora ili PAM-a, kao što će biti pokazano kasnije.
Slika 3-4. Spektar agonista . Ovdje je prikazan spektar agonista i njegovi odgovarajući učinci
na ionski kanal. Ovaj spektar kreće se od agonista (krajnje lijevo), koji otvaraju kanal
maksimalnom količinom i frekvencijom koju dopušta to mjesto vezivanja, preko antagonista
(sredina spektra), koji zadržavaju stanje mirovanja s rijetkim otvaranjem kanala, do inverznih
agonisti (krajnje desno), koji stavljaju ionski kanal u zatvoreno i neaktivno stanje. Između
agonista i antagonista nalaze se djelomični agonisti, koji povećavaju stupanj i učestalost
otvaranja ionskih kanala u usporedbi sa stanjem mirovanja, ali ne toliko kao potpuni agonist.
Antagonisti mogu blokirati bilo što u spektru agonista, vraćajući ionski kanal u stanje mirovanja u
svakom slučaju.
Slika 3-5. Djelovanje agonista . U panelu A, ionski kanal je u stanju mirovanja, tijekom kojeg
se kanal rijetko otvara (konstitutivna aktivnost). Na slici B, agonist zauzima svoje vezno mjesto
na ionskom kanalu upravljanom ligandom, povećavajući učestalost na kojoj se kanal otvara. To je
predstavljeno kao crveni agonist koji crveni receptor i otvara ionski kanal.
Antagonisti stabiliziraju receptor u stanju mirovanja, što je isto kao i stanje receptora u
odsutnosti agonista ( Slika 3-6 ). Budući da nema razlike između prisutnosti i odsutnosti
antagonista, kaže se da je antagonist neutralan ili tih. Stanje mirovanja nije potpuno zatvoren
ionski kanal, tako da postoji određeni stupanj protoka iona kroz kanal čak i u odsutnosti agonista
( Slika 3-6A ), pa čak i u prisutnosti antagonista ( Slika 3-6B ). To je zbog povremenog i rijetkog
otvaranja kanala čak i kada agonist nije prisutan, pa čak i kada je prisutan antagonist. To se zove
konstitutivna aktivnost i o njoj se također govori u 2. poglavlju za receptore vezane za G-
protein. Antagonisti receptora povezanih s ionskim kanalima poništavaju djelovanje agonista
( Slika 3-7 ) i vraćaju konformaciju receptora u osnovno stanje mirovanja, ali ne blokiraju
nikakvu konstitutivnu aktivnost.
Slika 3-6. Antagonisti koji djeluju sami . U panelu A, ionski kanal je u stanju mirovanja,
tijekom kojeg se kanal rijetko otvara. Na slici B, antagonist zauzima vezno mjesto koje normalno
zauzima agonist na ionskom kanalu upravljanom ligandom. Međutim, to nema nikakvih posljedica
i ionski kanal ne utječe na stupanj ili učestalost otvaranja kanala u usporedbi sa stanjem
mirovanja. To je predstavljeno kao žuti antagonist koji pristaje na vezno mjesto i pretvara
receptor u žuti, ali ne utječe na stanje ionskog kanala.
Slika 3-7. Djelovanje antagonista u prisutnosti agonista . U panelu A, ionski kanal vezan je
agonistom, što uzrokuje njegovo otvaranje većom frekvencijom nego u stanju mirovanja. To je
predstavljeno kao crveni agonist koji oboji receptor u crveno i otvori ionski kanal dok pristaje na
svoje mjesto vezivanja. Na slici B, žuti antagonist prevladava i gura crveni agonist s mjesta
vezivanja, poništavajući djelovanje agonista i vraćajući stanje mirovanja. Dakle, ionski kanal se
vratio u svoj status prije nego što je agonist djelovao.
Djelomični agonisti proizvode promjenu u konformaciji receptora tako da se ionski kanal
otvara u većoj mjeri i češće nego u stanju mirovanja, ali manje nego u prisutnosti potpunog
agonista ( Slike 3-8 i 3-9 ). Antagonist poništava djelomični agonist, baš kao što poništava
potpuni agonist, vraćajući receptor u stanje mirovanja ( Slika 3-10 ).). Djelomični agonisti tako
proizvode protok iona i nizvodnu transdukciju signala koja je nešto više od stanja mirovanja u
odsutnosti agonista, ali nešto manje od potpunog agonista. Baš kao što je slučaj s receptorima
povezanim s G-proteinom, koliko je ovaj djelomični agonist blizak punom agonistu ili tihom
antagonistu u spektru agonista odredit će utjecaj djelomičnog agonista na nizvodne događaje
transdukcije signala.
Slika 3-8. Djelovanje parcijalnog agonista . U panelu A, ionski kanal je u stanju mirovanja i
rijetko se otvara. Na slici B, djelomični agonist zauzima svoje vezno mjesto na ionskom kanalu
upravljanom ligandom i proizvodi konformacijsku promjenu tako da se ionski kanal otvara u većoj
mjeri i s većom frekvencijom nego u stanju mirovanja, iako manje nego u prisutnosti punog
agonista. To je prikazano narančastim djelomičnim agonistom koji pretvara receptor u narančasto
i djelomično, ali ne i potpuno otvara ionski kanal.
Slika 3-9. Neto učinak djelomičnog agonista . Parcijalni agonisti djeluju ili kao neto agonisti
ili kao neto antagonisti, ovisno o količini prisutnog agonista. Kada je puni agonist odsutan
(krajnje lijevo), djelomični agonist uzrokuje češće otvaranje kanala u usporedbi sa stanjem
mirovanja i stoga ima neto agonističko djelovanje (krećući se s lijeva na desno). Međutim, u
prisutnosti punog agonista (krajnje desno), djelomični agonist smanjuje učestalost otvaranja
kanala u usporedbi s punim agonistom i tako djeluje kao neto antagonist (krećući se s desna na
lijevo).
Slika 3-10. Djelovanje antagonista u prisutnosti parcijalnog agonista . U panelu A,

djelomični agonist zauzima svoje mjesto vezivanja i uzrokuje češće otvaranje ionskog kanala
nego u stanju mirovanja. To je predstavljeno kao narančasti djelomični agonist koji pristaje na
svoje mjesto vezivanja, pretvarajući receptor u narančasto i djelomično otvarajući ionski kanal.
Na slici B, žuti antagonist prevladava i gura narančasti djelomični agonist s mjesta vezivanja,
poništavajući djelovanje djelomičnog agonista. Tako se ionski kanal vraća u stanje mirovanja.
Idealno terapeutsko sredstvo u nekim slučajevima možda treba imati protok iona i transdukciju
signala koji nisu prevrući, ali ni prehladni, već taman kako treba, što se naziva rješenje
"Zlatokose" u poglavlju 2 , koncept koji se ovdje može primijeniti na ligand- zatvorene ionske
kanale također. Takvo idealno stanje može varirati od jedne kliničke situacije do druge, ovisno o
željenoj ravnoteži između potpunog agonizma i tihog antagonizma. U slučajevima kada postoji
nestabilna neurotransmisija kroz mozak, pronalaženje takve ravnoteže može stabilizirati izlaz
receptora negdje između previše i premalo nizvodnog djelovanja. Zbog toga se parcijalni agonisti
nazivaju i " stabilizatori ".,” budući da imaju teoretski kapacitet pronaći stabilno rješenje između
ekstrema previše punog agonističkog djelovanja i nikakvog agonističkog djelovanja ( Slika 3-9 ).
Baš kao što je slučaj s receptorima povezanim s G-proteinom, djelomični agonisti na ionskim
kanalima upravljanim ligandom mogu se pojaviti kao neto agonisti ili kao neto antagonisti, ovisno
o količini prisutnog prirodnog punog agonista neurotransmitera. Stoga, kada je odsutan potpuni
agonist neurotransmitera, djelomični agonist će biti neto agonist ( Slika 3-9 ). To jest, iz stanja
mirovanja, djelomični agonist inicira donekle povećanje protoka iona i nizvodnu kaskadu
prijenosa signala iz receptora povezanog s ionskim kanalom. Međutim, kada je prisutan potpuni
agonist neurotransmitera, isti djelomični agonist postat će neto antagonist ( Slika 3-9 ): smanjit
će razinu punog izlaznog signala na nižu razinu, ali ne na nulu. Dakle, parcijalni agonist može
istovremeno pojačavaju manjkavu aktivnost neurotransmitera , a
istovremeno blokiraju prekomjernu aktivnost neurotransmitera, što je još jedan razlog zašto se
parcijalni agonisti nazivaju stabilizatorima. Agonist i antagonist u istoj molekuli koji djeluju na
ionske kanale orijentirane ligandom prilično su zanimljiva nova dimenzija za terapiju. Ovaj
koncept je doveo do prijedloga da bi djelomični agonisti mogli liječiti ne samo stanja koja su
teoretski manjkava punim agonistom, već i stanja koja su teoretski u višku punog agonista. Kao
što je spomenuto u raspravi o receptorima vezanim za G-protein u 2. poglavlju, djelomični
agonist ionskih kanala upravljanih ligandom također bi teoretski mogao liječiti stanja koja su
mješavina prekomjerne i manjkave aktivnosti neurotransmitera. Djelomični agonisti ionskih
kanala upravljanih ligandom tek počinju ulaziti u upotrebu u kliničkoj praksi ( Tablica 3-2 ), a još
nekoliko njih je u kliničkom razvoju.
Inverzni agonisti na ionskim kanalima upravljanim ligandom razlikuju se od jednostavnih
antagonista i nisu neutralni niti tihi. Inverzni agonisti objašnjeni su u poglavlju 2 u odnosu na
receptore povezane s G-proteinom. Smatra se da inverzni agonisti na ionskim kanalima
upravljanim ligandom proizvode konformacijsku promjenu u tim receptorima koja prvo zatvara
kanal, a zatim ga stabilizira u neaktivnom obliku ( Slika 3-11 ). Dakle, ova neaktivna
konformacija ( Slika 3-11B ) proizvodi funkcionalno smanjenje protoka iona i posljedičnu
transdukciju signala u usporedbi sa stanjem mirovanja ( Slika 3-11A) što je čak manje od onog
proizvedenog kada ili nema prisutnog agonista ili kada je prisutan tihi antagonist. Antagonisti
preokreću ovo neaktivno stanje uzrokovano inverznim agonistima, vraćajući kanal u stanje
mirovanja ( Slika 3-12 ).
Slika 3-11. Djelovanje inverznog agonista . U panelu A, ionski kanal je u stanju mirovanja i
rijetko se otvara. Na slici B, inverzni agonist zauzima vezno mjesto na ionskom kanalu
upravljanom ligandom i uzrokuje njegovo zatvaranje. To je suprotno od onoga što radi agonist i
predstavljeno je ljubičastim inverznim agonistom koji pretvara receptor u ljubičasto i zatvara

ionski kanal. Na kraju, inverzni agonist stabilizira ionski kanal u neaktivnom stanju, što je
predstavljeno lokotom na samom kanalu.
Slika 3-12. Antagonist koji djeluje u prisutnosti inverznog agonista. U panelu A, ionski
kanal je stabiliziran u neaktivnom obliku inverznim agonistom koji zauzima svoje mjesto
vezivanja na ionskom kanalu upravljanom ligandom. To je predstavljeno kao ljubičasti inverzni
agonist koji pretvara receptor u ljubičasto te zatvara i zaključava ionski kanal. Na slici B, žuti
antagonist prevladava i gura ljubičasti inverzni agonist s mjesta vezivanja, vraćajući ionski kanal
u stanje mirovanja. Na ovaj način, učinci antagonista na djelovanje inverznog agonista slični su
njegovim učincima na djelovanje agonista; naime vraća ionski kanal u stanje mirovanja.
Međutim, u prisutnosti inverznog agonista, antagonist povećava učestalost otvaranja kanala, dok
u prisutnosti agonista, antagonist smanjuje učestalost otvaranja kanala.Stoga antagonist može
preokrenuti djelovanje bilo agonista bilo obrnutog agonista unatoč činjenici da ništa ne radi sam.
Na mnogo načina, dakle, inverzni agonist djeluje suprotno od agonista. Ako agonist povećava
transdukciju signala u odnosu na početnu liniju, inverzni agonist je smanjuje, čak i ispod
osnovnih razina. Također, za razliku od antagonista, koji stabiliziraju stanje mirovanja, inverzni
agonisti stabiliziraju inaktivirano stanje ( slike 3-11 i 3-13 ). Još nije jasno može li se
inaktivirano stanje inverznog agonista klinički razlikovati od stanja mirovanja tihog antagonista
na ionotropnim receptorima. U međuvremenu, inverzni agonisti ostaju zanimljiv farmakološki
koncept.
Slika 3-13. Inverzna djelovanja agonista preokrenuta antagonistom . Antagonisti

uzrokuju konformacijsku promjenu u ionskim kanalima upravljanim ligandom koji stabiliziraju
receptore u stanju mirovanja (gore lijevo), u istom stanju u kojem se nalaze kada nema agonista
ili inverznog agonista (gore desno). Inverzni agonisti uzrokuju konformacijsku promjenu koja
zatvara ionski kanal (dolje desno). Kada se inverzni agonist veže tijekom vremena, on može na
kraju stabilizirati ionski kanal u neaktivnoj konformaciji (dolje lijevo). Ovu stabiliziranu
konformaciju neaktivnog ionskog kanala može brzo preokrenuti antagonist, koji ga ponovno
stabilizira u stanju mirovanja (gore lijevo).
Ukratko, receptori povezani s ionskim kanalima djeluju duž spektra agonista, a opisani su lijekovi
koji mogu proizvesti konformacijske promjene u tim receptorima kako bi se stvorilo bilo koje
stanje od potpunog agonista, do djelomičnog agonista, do tihog antagonista, do inverznog
agonista ( Slika 3 -4 ). Kada se uzme u obzir transdukcija signala duž ovog spektra, lako je
razumjeti zašto se agensi u svakoj točki duž spektra agonista toliko razlikuju jedni od drugih i
zašto su njihova klinička djelovanja toliko različita.
Različita stanja ionskih kanala upravljanih ligandom
Postoji čak i više stanja ionskih kanala upravljanih ligandom od onih određenih agonističkim
spektrom o kojima se raspravljalo gore i prikazano na slikama 3-4 do 3-13 . Stanja o kojima se
do sada raspravljalo su ona koja se pretežno javljaju s akutnom primjenom sredstava koja
djeluju u čitavom spektru agonista. Oni se kreću od maksimalnog otvaranja ionskog kanala
uzrokovanog potpunim agonistom do maksimalnog zatvaranja ionskog kanala uzrokovanog
inverznim agonistom. Takve promjene u konformaciji uzrokovane akutnim djelovanjem agenasa u
ovom spektru podložne su promjenama tijekom vremena, jer ti receptori imaju sposobnost
prilagodbe, osobito kada postoji kronična ili pretjerana izloženost takvim agensima.
Već smo razgovarali o stanju mirovanja, otvorenom stanju i zatvorenom stanju prikazanom
na slici 3-14 . Najpoznatija adaptivna stanja su ona desenzibilizacije i inaktivacije, također
prikazana na slici 3-14 . Također smo ukratko raspravljali o inaktivaciji kao stanju koje može biti
uzrokovano akutnom primjenom inverznog agonista, počevši s brzom konformacijskom
promjenom u ionskom kanalu koja ga prvo zatvara, ali s vremenom stabilizira kanal u neaktivnoj
konformaciji koja može biti relativno brzo preokreće antagonist, koji zatim ponovno stabilizira
ionski kanal u stanju mirovanja ( slike 3-11 do 3-13 ).
Slika 3-14. Pet stanja ionskih kanala upravljanih ligandom. Ovdje je sažeto pet dobro
poznatih stanja ionskih kanala upravljanih ligandom. U stanju mirovanja, ionski kanali upravljani
ligandom otvaraju se rijetko, s posljedičnom konstitutivnom aktivnošću koja može ali ne mora
dovesti do detektabilne transdukcije signala. U otvorenom stanju, ionski kanali upravljani
ligandom otvaraju se kako bi omogućili vodljivost iona kroz kanal, što dovodi do prijenosa
signala. U zatvorenom stanju, ionski kanali povezani s ligandom su zatvoreni, ne dopuštajući
protok iona i time smanjujući transdukciju signala čak na manje nego što se proizvodi u stanju
mirovanja. Desenzibilizacija kanala je adaptivno stanje u kojem receptor prestaje reagirati na
agonist čak i ako je još vezan. Inaktivacija kanala je stanje u kojem se zatvoreni ionski kanal s
vremenom stabilizira u neaktivnoj konformaciji.
Desenzibilizacija je još jedno stanje ionskog kanala upravljanog ligandom prikazanog na slici 3-
14 . Desenzibilizacija receptora povezana s ionskim kanalima može biti uzrokovana produljenom
izloženošću agonistima i može biti način da se receptori zaštite od pretjerane stimulacije. Agonist
koji djeluje na ionski kanal zatvoren od liganda prvo izaziva promjenu u konformaciji receptora
koja otvara kanal, ali kontinuirana prisutnost agonista tijekom vremena dovodi do druge
konformacijske promjene gdje receptor u biti prestaje odgovarati na agonist iako je agonist još
uvijek prisutan. Tada se smatra da je ovaj receptor desenzibiliziran ( slike 3-14 i 3-15 ). Ovo
stanje desenzibilizacije može se isprva relativno brzo poništiti uklanjanjem agonista (Slika 3-15 ).
Međutim, ako agonist ostane puno dulje, reda veličine nekoliko sati, tada se receptor pretvara iz
stanja jednostavne desenzibilizacije u stanje inaktivacije ( Slika 3-15 ). Ovo se stanje ne
poništava jednostavno nakon uklanjanja agonista, budući da su također potrebni sati u
odsutnosti agonista da se vrati u stanje mirovanja gdje je receptor ponovno osjetljiv na novu
izloženost agonistu ( Slika 3-15 ).
Slika 3-15. Otvaranje, desenzibilizacija i inaktivacija agonistima . Agonisti uzrokuju češće

otvaranje ionskih kanala upravljanih ligandom, povećavajući ionsku vodljivost u usporedbi sa
stanjem mirovanja. Dugotrajno izlaganje agonistima može uzrokovati da ionski kanal određen
ligandom uđe u desenzibilizirano stanje u kojem više ne reagira na agonist čak i ako je još vezan.
Promptno uklanjanje agonista može prilično brzo preokrenuti ovo stanje. Međutim, ako agonist
ostane dulje, može uzrokovati konformacijsku promjenu koja dovodi do inaktivacije ionskog
kanala. Ovo se stanje ne poništava odmah nakon uklanjanja agonista.
Stanje inaktivacije može se najbolje opisati za nikotinske kolinergičke receptore, ionske kanale
povezane s ligandom koji normalno reagiraju na endogeni neurotransmiter acetilkolin. Acetilkolin
se brzo hidrolizira obiljem enzima acetilkolinesteraze, tako da rijetko ima priliku desenzibilizirati i
inaktivirati svoje nikotinske receptore. Međutim, lijek nikotin nije hidroliziran acetilkolinesterazom
i poznat je po stimulaciji nikotinskih kolinergičkih receptora tako duboko i tako dugotrajno da
receptori ne samo da su brzo desenzibilizirani, već i trajno inaktivirani, zahtijevajući sate u
odsutnosti agonista da se vrate u stanje mirovanja. država. Ovi prijelazi među različitim stanjima
receptora izazvani agonistima prikazani su na slici 3-15. O desenzibilizaciji nikotinskih receptora
detaljnije se govori u 14. poglavlju .
Alosterična modulacija: PAMs i NAMs
Ionske kanale upravljane ligandom regulira više od neurotransmitera(a) koji se na njih vežu.
Odnosno, postoje druge molekule koje nisu neurotransmiteri, ali koje se mogu vezati na
kompleks receptor/ionski kanal na različitim mjestima od kojih se vežu neurotransmiteri. Ta se
mjesta nazivaju alosteričnim (doslovno, "drugo mjesto"), a ligandi koji se tamo vežu nazivaju se
alosteričkim modulatorima. Ovi ligandi su modulatori, a ne neurotransmiteri, jer sami imaju malu
ili nikakvu aktivnost u odsutnosti neurotransmitera. Alosterični modulatori stoga djeluju samo u
prisutnosti neurotransmitera.
Postoje dva oblika alosteričkih modulatora – oni koji pojačavaju djelovanje neurotransmitera i
stoga se nazivaju pozitivni alosterički modulatori (PAM), i oni koji blokiraju djelovanje
neurotransmitera i stoga se nazivaju negativni alosterički modulatori (NAM).
Točnije, kada se PAM ili NAM vežu na svoja alosterična mjesta dok se neurotransmiter ne veže
na svoje mjesto, PAM i NAM ne rade ništa. Međutim, kada se PAM veže za svoje alosterično
mjesto dok je neurotransmiter na svom mjestu, PAM uzrokuje konformacijske promjene u
ionskom kanalu upravljanom ligandom koji otvara kanal još više i češće nego što se događa sa
samim punim agonistom ( Slika 3-16 ). Zato se PAM naziva "pozitivan". Dobri primjeri PAM-a su
benzodiazepini. Ovi ligandi pojačavaju djelovanje GABA-e na GABA A tipove kloridnih ionskih
kanala upravljanih ligandom. GABA se veže za GABA A mjesta povećava protok kloridnih iona
otvaranjem ionskog kanala, a benzodiazepini koji djeluju kao agonisti na benzodiazepinskim
receptorima drugdje na GABA A receptorskom kompleksu uzrokuju pojačanje učinka GABA u
smislu protoka kloridnih iona otvaranjem ionskog kanala u većem stupnju ili češće. Klinički se to
očituje kao anksiolitičko, hipnotičko, antikonvulzivno, amnestičko i mišiće opuštajuće djelovanje.
U ovom primjeru, benzodiazepini djeluju kao puni agonisti na PAM mjestu.
Slika 3-16. Pozitivni alosterički modulatori (PAM) . Alosterički modulatori su ligandi koji se
vežu na mjesta koja nisu neurotransmiterska mjesta na receptoru povezanom s ionskim
kanalom. Alosterički modulatori nemaju vlastitu aktivnost, već pojačavaju (pozitivni alosterički
modulatori ili PAM) ili blokiraju (negativni alosterički modulatori ili NAM) djelovanje
neurotransmitera. Kada se PAM veže na svoje mjesto dok je agonist također vezan, kanal se
otvara češće nego kada je vezan samo agonist, dopuštajući tako više iona u stanicu.
S druge strane, kada se NAM veže na svoje alosterično mjesto dok se neurotransmiter nalazi na
svom mjestu vezanja agonista, NAM uzrokuje konformacijske promjene u ionskom kanalu
upravljanom ligandom koje blokiraju ili smanjuju radnje koje se normalno javljaju kada
neurotransmiter djeluje sam ( Slika 3-17). Zato se NAM naziva "negativnim". Jedan primjer NAM
je benzodiazepinski inverzni agonist. Iako su samo eksperimentalni, kao što se i očekivalo, oni
imaju suprotna djelovanja od potpunih agonista benzodiazepina i tako smanjuju vodljivost klorida
kroz ionski kanal toliko da uzrokuju napadaje panike, napadaje i određeno poboljšanje pamćenja
– suprotni klinički učinci benzodiazepina puni agonist. Prema tome, isto alosterično mjesto može
imati djelovanje NAM ili PAM, ovisno o tome je li ligand potpuni agonist ili inverzni agonist. NAM
za NMDA receptore uključuju fenciklidin (PCP, koji se naziva i "anđeoska prašina") i njegov
strukturno srodni anestetik ketamin. Ti se agensi vežu za mjesto u kalcijevom kanalu, ali mogu
ući u kanal i blokirati ga samo kada je kanal otvoren.Kada se ili PCP ili ketamin vežu za svoje
NAM mjesto, oni sprječavaju kotransmisiju glutamata/glicina da otvori kanal.
Slika 3-17. Negativni alosterički modulatori (NAM) . Alosterički modulatori su ligandi koji se
vežu na mjesta koja nisu neurotransmiterska mjesta na receptoru povezanom s ionskim
kanalom. Alosterički modulatori nemaju vlastitu aktivnost, već pojačavaju (pozitivni alosterički
modulatori ili PAM) ili blokiraju (negativni alosterički modulatori ili NAM) djelovanje
neurotransmitera. Kada se NAM veže na svoje mjesto dok je agonist također vezan, kanal se
otvara rjeđe nego kada je vezan samo agonist, stoga dopušta manje iona u stanicu.
Ionski kanali osjetljivi na napon kao mete psihofarmakološkog djelovanja lijekova
Građa i funkcija
Nisu svi ionski kanali regulirani ligandima neurotransmitera. Doista, kritični aspekti živčanog
provođenja, akcijskih potencijala i otpuštanja neurotransmitera su svi posredovani drugom
klasom ionskih kanala poznatih kao naponski osjetljivi ili naponski usmjereni ; zovu se tako jer
je njihovo otvaranje i zatvaranje regulirano ionskim nabojem ili naponskim potencijalom na
membrani u kojoj se nalaze. Električni impuls u neuronu, također poznat kao akcijski potencijal,
pokreće se zbrajanjem različitih neurokemijskih i električnih događaja neurotransmisije. O njima
se opširno raspravlja u 1. poglavlju , koje pokriva kemijsku osnovu neurotransmisije i prijenosa
signala.
Ionske komponente akcijskog potencijala prikazane su na slici 3-18 . Prva faza je natrij koji juri
"nizbrdo" u negativno nabijeni unutarnji milje neurona s nedostatkom natrija ( Slika 3-18A ). To
je moguće kada naponski uvjetovani natrijevi kanali otvore vrata i propuste natrij unutra.
Nekoliko milisekundi kasnije, kalcijevi kanali dobivaju istu ideju, s njihovim naponskim ionskim
kanalima otvorenim promjenom naponskog potencijala uzrokovanog natrijem dojuriti ( Slika 3-
18B ). Konačno, nakon što akcijski potencijal nestane, tijekom oporavka osnovnog unutarnjeg
električnog miljea neurona, kalij se vraća u stanicu kroz kalijeve kanale, dok se natrij ponovno
ispumpava ( Slika 3-18C).). Sada je poznato ili se sumnja da nekoliko psihotropnih lijekova
djeluje na naponski osjetljive natrijeve kanale (VSSC) i naponski osjetljive kalcijeve kanale
(VSCC). Ovdje će se raspravljati o ovim klasama ionskih kanala. Manje je poznato da su kalijevi
kanali ciljani za psihotropne lijekove i stoga ih nećemo naglašavati.
Slika 3-18. Ionske komponente akcijskog potencijala . Ovdje su grafički prikazane ionske
komponente akcijskog potencijala. Prvo, naponski osjetljivi natrijevi kanali (VSSC) otvaraju se
kako bi omogućili priljev natrija "nizbrdo" u negativno nabijeni unutarnji milje neurona (A).
Promjena naponskog potencijala uzrokovana priljevom natrija pokreće naponski osjetljive
kalcijeve kanale (VSCC) da se otvore i omoguće dotok kalcija (B). Konačno, nakon što akcijski
potencijal nestane, kalij ulazi u stanicu dok se natrij ispumpava, obnavljajući osnovni unutarnji
električni milje neurona (C).
VSSC (naponski osjetljivi natrijevi kanali)
Mnoge dimenzije strukture ionskih kanala slične su za VSSC i VSCC. Oba imaju "pore" koje su
sami kanali, omogućujući ionima da putuju s jedne strane membrane na drugu. Međutim,
naponski upravljani ionski kanali imaju kompliciraniju strukturu od puke rupe ili pore u
membrani. Ovi kanali su dugački nizovi aminokiselina, koji se sastoje od podjedinica, a četiri
različite podjedinice povezane su da tvore kritičnu poru, poznatu kao α podjedinica. Osim toga,
drugi proteini povezani su s četiri podjedinice, a čini se da imaju regulatorne funkcije.
Izgradimo sada ionski kanal osjetljiv na napon od nule i opišemo poznate funkcije za svaki dio
proteina koji čine te kanale. Podjedinica proteina koji stvara pore ima šest transmembranskih
segmenata ( Slika 3-19 ). Transmembranski segment 4 može detektirati razliku u naboju preko
membrane i stoga je električki najosjetljiviji dio naponski osjetljivog kanala. Transmembranski
segment 4 tako funkcionira poput voltmetra, a kada detektira promjenu naboja iona preko
membrane, može upozoriti ostatak proteina i započeti konformacijske promjene ionskog kanala
kako bi ga otvorio ili zatvorio. Ova ista opća struktura postoji i za VSSC ( slika 3-19A ) i za VSCC
( slika 3-19B )), ali točne aminokiselinske sekvence proteinskih podjedinica očito su različite za
VSSC u usporedbi s VSCC.
Slika 3-19. Ionski filtar naponski osjetljivih natrijevih i kalcijevih kanala . Izvanstanična
petlja između transmembranskih segmenata 5 i 6 jedinice α pore djeluje kao ionski filter (ovdje
ilustriran kao cjedilo). U jedinici α pore natrijevog kanala osjetljivog na napon, ionski filtar
dopušta samo natrijevim ionima da uđu u ćeliju (A). U jedinici α pore kalcijevog kanala
osjetljivog na napon, ionski filtar dopušta samo ionima kalcija da uđu u stanicu (B).
Svaka podjedinica ionskog kanala osjetljivog na napon ima petlju izvanstanične aminokiseline
između transmembranskih segmenata 5 i 6 ( Slika 3-19 ). Ovaj dio aminokiselina služi kao
"ionski filtar" i nalazi se u položaju tako da može pokriti vanjski otvor pore. Ovo je ilustrirano kao
cjedilo konfigurirano molekularno kako bi se samo natrijevi ioni filtrirali kroz natrijev kanal s
lijeve strane i samo kalcijevi kanali za filtriranje kroz kalcijev kanal s desne strane ( Slika 3-19 ).
Četiri kopije verzije ovog proteina s natrijevim kanalom nanizane su zajedno kako bi tvorile jednu
cjelovitu poru ionskog kanala VSSC ( Slika 3-20A ). Citoplazmatske petlje aminokiselina koje
povezuju ove četiri podjedinice su mjesta koja reguliraju različite funkcije natrijeva kanala. Na
primjer, na konektorskoj petlji između treće i četvrte podjedinice VSSC-a, postoje aminokiseline
koje djeluju kao "čep" za zatvaranje kanala. Poput loptice na lancu aminokiselina, ovaj
"inaktivator pora" zaustavlja kanal na unutarnjoj površini membrane pore ( Slika 3-20A i B).
Ovo je fizičko začepljenje rupe u porama i podsjeća na staromodni čep za kadu koji zatvara
odvod u kadi. Jedinica VSSC-a za stvaranje pora također je prikazana kao ikona na slici 3-20B s
rupom u sredini pore i inaktivatorom pora koji je spreman začepiti rupu iznutra.
Slika 3-20. Alfa pora natrijevog kanala osjetljivog na napon . α pora natrijevog kanala
osjetljivog na napon sastoji se od četiri podjedinice (A). Aminokiseline u unutarstaničnoj petlji
između treće i četvrte podjedinice djeluju kao inaktivator pora, "začepljujući" kanal. Ovdje je
prikazana ikonična verzija α jedinice, s izvanstaničnim dijelom na vrhu (B) i s unutarstaničnim
dijelom na vrhu (C).
Mnoge slike u udžbenicima predstavljaju naponske ionske kanale s vanjskom stranom ćelije na
vrhu slike; ovo je način na koji je ionski kanal prikazan na slici 3-20A i B. Ovdje također
pokazujemo kako kanal izgleda kada je unutrašnjost stanice na vrhu slike, budući da će ti kanali
u ovoj knjizi često biti prikazano na presinaptičkim membranama gdje je unutrašnjost neurona
gore, a vanjski dio neurona, točnije njegova sinapsa, dolje, poput orijentacije prikazane na slici
3-20C . U svakom slučaju, natrij se drži izvan neurona kada je kanal zatvoren ili inaktiviran, a
smjer protoka natrija je u neuron kada je kanal otvoren, aktiviran, a pore nisu začepljene
aminokiselinama koje inaktiviraju pore kiselinske petlje.
Naponski osjetljivi natrijevi kanali mogu imati jedan ili više regulacijskih proteina, od kojih se
neki nazivaju β jedinice, smještene u transmembranskom području i uz α jedinicu koja stvara
pore ( Slika 3-20C). Funkcija ovih β podjedinica nije jasno utvrđena, ali one mogu modificirati
djelovanje α jedinice i time neizravno utjecati na otvaranje i zatvaranje kanala. Moguće je da β
jedinice mogu biti fosfoproteini i da njihovo stanje fosforilacije ili defosforilacije može regulirati
koliko će utjecati na regulaciju ionskih kanala. Doista, sama α jedinica također može biti
fosfoprotein, s mogućnošću da se njezino vlastito stanje fosforilacije može regulirati kaskadama
prijenosa signala i tako povećati ili smanjiti osjetljivost ionskog kanala na promjene u ionskom
okruženju. O tome se govori u 1. poglavlju kao dio kaskade prijenosa signala, a ionski kanali u
nekim slučajevima mogu djelovati kao treći, četvrti ili sljedeći glasnici potaknuti
neurotransmisijom. I β podjedinice i sama α podjedinica mogu imati različita mjesta na kojima
djeluju različiti psihotropni lijekovi, posebno antikonvulzivi, od kojih su neki također korisni kao
stabilizatori raspoloženja ili kao tretmani za kroničnu bol. O specifičnim lijekovima će se detaljnije
raspravljati u poglavljima o stabilizatorima raspoloženja ( poglavlje 8 ) i boli ( poglavlje 10 ).
Tri različita stanja VSSC-a prikazana su na slici 3-21 . Kanal može biti otvoren i aktivan, stanje
koje dopušta maksimalan protok iona kroz α jedinicu ( Slika 3-21A ). Kada natrijev kanal treba
zaustaviti protok iona, on ima dva stanja koja to mogu učiniti. Jedno stanje djeluje vrlo brzo i
okreće inaktivator pora na svoje mjesto, zaustavljajući protok iona tako brzo da se kanal još nije
ni zatvorio ( Slika 3-21B ). Drugo stanje inaktivacije zapravo zatvara kanal s konformacijskim
promjenama u obliku ionskog kanala ( Slika 3-21C ). Mehanizam inaktivacije pora može biti za
brzu inaktivaciju, a mehanizam zatvaranja kanala može biti za stabilnije stanje inaktivacije, ali to
nije sasvim jasno.
Slika 3-21. Stanja naponski osjetljivog natrijevog kanala . VSSC mogu biti u otvorenom
stanju, u kojem je ionski kanal otvoren i aktivan, a ioni teku kroz α jedinicu (lijevo). Također
mogu biti u inaktiviranom stanju, u kojem kanal još nije zatvoren, ali je "začepljen"
inaktivatorom pora, sprječavajući protok iona (u sredini). Konačno, konformacijske promjene u
ionskom kanalu mogu uzrokovati njegovo zatvaranje, treće stanje (desno).
Postoje mnoge podvrste natrijevih kanala, ali detalji o tome kako se međusobno razlikuju po
položaju u mozgu, funkcijama i djelovanju lijekova tek se počinju pojašnjavati. Za
psihofarmakologe je sada zanimljiva činjenica da različiti natrijevi kanali mogu biti mjesta
djelovanja nekoliko antikonvulziva, od kojih neki imaju svojstva stabilizacije raspoloženja i
smanjenja boli. Većina trenutno dostupnih antikonvulziva vjerojatno ima višestruka mjesta
djelovanja, uključujući višestruka mjesta djelovanja na više vrsta ionskih kanala. O specifičnom
djelovanju određenih lijekova raspravljat ćemo u poglavljima koja pokrivaju određene
poremećaje.
VSCC (kalcijevi kanali osjetljivi na napon)
Mnogi aspekti VSCC-a i VSSC-a su slični – ne samo njihova imena. Poput svojih rođaka natrijevih
kanala, naponski osjetljivi kalcijevi kanali također imaju podjedinice sa šest transmembranskih
segmenata, sa segmentom 4 koji je voltmetar i s izvanstaničnim aminokiselinama koje povezuju
segmente 5 i 6 koji djeluju kao ionski filtar – samo ovaj put kao cjedilo koje omogućuje kalcij uđe
u stanicu, a ne natrij ( slika 3-19B ). Očito, točan slijed aminokiselina razlikuje se između
natrijevog i kalcijevog kanala, ali imaju vrlo sličnu ukupnu organizaciju i strukturu.
Baš poput naponskih natrijevih kanala, VSCC-ovi također spajaju četiri svoje podjedinice kako bi
formirali poru, u ovom slučaju nazvanu α 1 jedinica ( Slika 3-22 ). Vezni niz aminokiselina
također ima funkcionalne aktivnosti koje mogu regulirati funkcioniranje kalcijevih kanala, ali u
ovom slučaju funkcije su drugačije od onih za natrijeve kanale. To jest, ne postoji inaktivator
pora koji radi kao čep za VSCC, kao što je gore opisano za VSSC; umjesto toga, aminokiseline
koje povezuju drugu i treću podjedinicu naponski osjetljivog kalcijevog kanala rade kao "zamka"
za povezivanje sa sinaptičkim vezikulama i reguliraju otpuštanje neurotransmitera u sinapsu
tijekom sinaptičke neurotransmisije ( Slike 3-22A i 3- 23). Orijentacija kalcijevog kanala
na slici 3-22B je s vanjskom stranom ćelije na vrhu stranice, a to je promijenjeno na slici 3-
22C tako da je unutrašnjost ćelije sada na vrhu stranice, tako da čitatelj može vidjeti kako ti
kanali mogu izgledati u različitim konfiguracijama u prostoru. U svim slučajevima, smjer protoka
iona je izvan stanice prema unutra kada se taj kanal otvori kako bi se omogućio protok iona.
Slika 3-22. Alpha-1 pora naponski osjetljivog kalcijevog kanala . α pora kalcijevog kanala
osjetljivog na napon, nazvana α 1 jedinica, sastoji se od četiri podjedinice (A). Aminokiseline u
citoplazmatskoj petlji između druge i treće podjedinice djeluju kao zamka za povezivanje sa
sinaptičkim vezikulama, čime kontroliraju otpuštanje neurotransmitera (A). Ovdje je također
prikazana ikonična verzija jedinice α 1 , s izvanstaničnim dijelom na vrhu (B) i s unutarstaničnim
dijelom na vrhu (C).
Slika 3-23. N i P/Q naponski osjetljivi kalcijevi kanali . Naponski osjetljivi kalcijevi kanali
koji su najrelevantniji za psihofarmakologiju nazivaju se N i P/Q kanali. Ti su ionski kanali

presinaptički i uključeni u regulaciju otpuštanja neurotransmitera. Unutarstanične aminokiseline
koje povezuju drugu i treću podjedinicu α 1 jedinice tvore zamku koja se zakači za sinaptičke
vezikule (A). Kada stigne živčani impuls, zamka se "pali", što dovodi do oslobađanja
neurotransmitera (B).
Nekoliko proteina okružuje α 1 jedinicu VSCC koja stvara pore, nazvanu γ, β i α 2 δ. Na slici 3-
22C prikazane su γ jedinice koje premošću membranu, citoplazmatske β jedinice i čudan protein
nazvan α 2 δ, jer ima dva dijela: δ dio koji je transmembranski i α 2 dio koji je izvanstanični
( Slika 3-22°C ). Funkcije svih ovih proteina povezanih s α 1 jedinicom koja stvara pore naponski
osjetljivog kalcijevog kanala tek se počinju shvaćati, ali već je poznato da je α 2 δ protein meta
određenih psihotropnih lijekova, kao što je npr. antikonvulzive pregabalin i gabapentin, te da je
ovaj α 2δ protein može biti uključen u regulaciju konformacijskih promjena ionskog kanala kako
bi se promijenio način na koji se ionski kanal otvara i zatvara.
Kao što bi se moglo očekivati, postoji nekoliko podtipova VSCC ( Tablica 3-4 ). Ogroman niz
kalcijevih kanala osjetljivih na napon ukazuje na to da je izraz "kalcijevi kanal" previše općenit i
zapravo može biti zbunjujući. Na primjer, kalcijevi kanali povezani s ionskim kanalima
upravljanim ligandom o kojima se raspravljalo u prethodnom odjeljku, posebno oni povezani s
glutamatnim i nikotinskim kolinergičkim ionotropnim receptorima, članovi su potpuno različite
klase ionskih kanala od naponski osjetljivih kalcijevih kanala o kojima se ovdje raspravlja . Kao
što smo spomenuli, kalcijski kanali povezani s ovom prethodno razmatranom klasom ionskih
kanala nazivaju se ionski kanali povezani s ligandom, ionotropni receptori ili receptori povezani s
ionskim kanalima, kako bi se razlikovali od VSCC-a.
Tablica 3-4 Podtipovi naponski osjetljivih kalcijevih kanala (VSCC)
Podjedinica koja stvara

Tip Mjesto Funkcija
pore
L Ca v 1.2, 1.3 Stanična tijela, Ekspresija gena, sinaptička integracija

dendriti
N Ca v 2.2 Živčani završeci Otpuštanje odašiljača
Dendriti, stanična Sinaptička integracija

tijela
P/QCa v 2.1 Živčani završeci Otpuštanje odašiljača
Dendriti, stanična Sinaptička integracija

tijela
R Ca v 2.3 Živčani završeci Otpuštanje odašiljača
Stanična tijela, Ponavljajuće paljenje, sinaptička integracija

dendriti
T Ca v 3.1, 3.2, 3.3 Stanična tijela, Pacemaking, repetitivno okidanje, sinaptička

dendriti integracija
Specifični podtipovi VSCC-a od najvećeg interesa za psihofarmakologiju su oni koji su

presinaptički, koji reguliraju oslobađanje neurotransmitera i koji su ciljani određenim
psihotropnim lijekovima. Ova oznaka podtipa VSCC-a prikazana je u tablici 3-4 , a takvi kanali
poznati su kao N ili P/Q kanali.
Drugi dobro poznati podtip VSCC je L kanal. Ovaj kanal postoji ne samo u središnjem živčanom
sustavu, gdje se njegove funkcije još razjašnjavaju, već i na glatkim mišićima krvnih žila, gdje
regulira krvni tlak i gdje skupina lijekova poznatih kao dihidropiridinski "blokatori kalcijevih
kanala" djeluju kao terapeutski antihipertenzivi na niži krvni tlak. R i T kanali su također
zanimljivi, a neki antikonvulzivi i psihotropni lijekovi također mogu tamo djelovati, no točna uloga
tih kanala još se razjašnjava.
Presinaptički N i P/Q VSCC imaju posebnu ulogu u regulaciji otpuštanja neurotransmitera jer su
povezani molekularnim "zamkama" sa sinaptičkim vezikulama ( Slika 3-23 ). To jest, ti kanali su
doslovno zakačeni za sinaptičke vezikule. Neki stručnjaci ovo smatraju napetim pištoljem –
napunjenim neurotransmiterima upakiranima u metak sinaptičke vezikule ( Slika 3-23A )
spremnim za ispaljivanje na postsinaptički neuron čim stigne živčani impuls ( Slika 3-23B ). Neki
od strukturnih detalja molekularnih veza – naime, s proteinima zamke – koji povezuju N i P/Q
VSCC sa sinaptičkim vezikulama prikazani su na slici 3-24 .. Ako lijek ometa sposobnost kanala
da se otvori i propusti kalcij, sinaptička vezikula ostaje vezana za naponski kontrolirani kalcijev
kanal. Neurotransmisija se tako može spriječiti, što može biti poželjno u stanjima prekomjerne
neurotransmisije, kao što su bol, napadaji, manija ili tjeskoba. Time se može objasniti djelovanje
određenih antikonvulziva.
Slika 3-24. Zamke proteina . Ovdje su prikazani proteini koji povezuju naponski osjetljivi
kalcijev kanal sa sinaptičkim mjehurićima, koji se nazivaju proteini zamke; uključuju SNAP 25,
sinaptobrevin, sintaksin i sinaptotagmin. VMAT (vezikularni transporter monoamina) prikazan je
lijevo. Drugi transporter, SV2A, prikazan je desno. Mehanizam ovog transportera još nije jasan,
ali poznato je da se antikonvulziv levetiracetam veže na ovo mjesto.
Doista, otpuštanje neurotransmitera je razlog postojanja presinaptičkih N i P/Q kanala
osjetljivih na napon. Kada živčani impuls prodre u presinaptičko područje, to uzrokuje promjenu
naboja kroz membranu, zauzvrat otvarajući VSCC, dopuštajući kalciju da uđe; to čini sinaptičku
vezikulu pristajanjem i stapanjem s presinaptičkom membranom, izbacujući svoj sadržaj
neurotransmitera u sinapsu kako bi se izvršila neurotransmisija ( slike 3-25 i 3-26 ). Ovu
pretvorbu električnog impulsa u kemijsku poruku pokreće kalcij i ponekad se naziva spregom
ekscitacije i sekrecije.
Slika 3-25. Širenje signala . Sažetak širenja signala od presinaptičkog do postsinaptičkog

neurona. Živčani impuls se stvara u neuronu A, a akcijski potencijal se šalje duž aksona preko
naponski osjetljivih natrijevih kanala sve dok ne dosegne naponski osjetljive kalcijeve kanale
povezane sa sinaptičkim vezikulama punim neurotransmitera u terminalu aksona. Otvaranje
naponski osjetljivog kalcijevog kanala i posljedični influks kalcija uzrokuje otpuštanje
neurotransmitera u sinapsu. Dolaskom neurotransmitera na postsinaptičke receptore na dendritu
neurona B dolazi do depolarizacije membrane u tom neuronu i posljedično širenja postsinaptičkog
signala.
Slika 3-26. Spoj ekscitacije i sekrecije . Ovdje su prikazani detalji sprege ekscitacije i
sekrecije. Neuron kodira akcijski potencijal i šalje ga na terminal aksona preko naponski
osjetljivih natrijevih kanala duž aksona (A). Natrij koji oslobađaju ti kanali pokreće natrijev kanal
osjetljiv na napon na terminalu aksona da se otvori (B), dopuštajući priljev natrija u presinaptički
neuron (C). Ulaz natrija mijenja električni naboj naponski osjetljivog kalcijevog kanala (D),
uzrokujući njegovo otvaranje i dopuštanje dotoka kalcija (E). Kako se intraneuronska
koncentracija kalcija povećava (F), sinaptička vezikula se pristaje i spaja s presinaptičkom
membranom, što dovodi do oslobađanja neurotransmitera (G).
Smatra se da antikonvulzivi djeluju na različite VSSC i VSCC i o njima će se detaljnije raspravljati
u relevantnim kliničkim poglavljima. Mnogi od ovih antikonvulziva imaju različite primjene u
psihofarmakologiji, od kronične boli do migrene, od bipolarne manije do bipolarne depresije do
bipolarnog održavanja, a moguće i kao anksiolitici i lijekovi za spavanje. Ove specifične primjene i
više pojedinosti o hipotetskim mehanizmima djelovanja detaljno su istraženi u kliničkim
poglavljima koja se bave različitim psihijatrijskim poremećajima.
Ionski kanali i neurotransmisija
Iako su različiti podtipovi ionskih kanala upravljanih ligandom i naponom prikazani odvojeno,
stvarnost je da oni rade kooperativno tijekom neurotransmisije. Kada su radnje svih tih ionskih
kanala dobro orkestrirane, moždana komunikacija postaje čarobna mješavina električnih i
kemijskih poruka koju omogućuju ionski kanali. Koordinirane radnje ionskih kanala tijekom
neurotransmisije ilustrirane su na slikama 3-25 i 3-26 .
Pokretanje kemijske neurotransmisije sposobnošću neurona da integrira sve svoje ulaze i zatim
ih prevede u električni impuls predstavljeno je u 1. poglavlju . Sada ćemo pokazati kako su
ionski kanali uključeni u ovaj proces. Nakon što neuron primi i integrira svoje ulaze od drugih
neurona, on ih zatim kodira u akcijski potencijal, a taj se živčani impuls zatim šalje duž aksona
preko naponski osjetljivih natrijevih kanala koji oblažu akson ( Slika 3-25 ).
Akcijski potencijal mogao bi se opisati kao paljenje fitilja, s fitiljem koji gori od početnog
segmenta aksona do terminala aksona. Pomicanje gorućeg ruba fitilja provodi se slijedom VSSC-
a koji se otvaraju jedan za drugim, dopuštajući natriju da prođe u neuron i zatim prenosi
električni impuls do sljedećeg VSSC-a u redu ( Slika 3-25 ). Kada električni impuls dođe do
terminala aksona, susreće se s kalcijevim kanalima osjetljivim na napon u presinaptičkoj
neuronskoj membrani, već napunjenoj sinaptičkim vezikulama i spremnoj za aktiviranje (vidi
terminal aksona neurona A na slici 3-25 ).
Kada voltmetar detektira električni impuls u kalcijskom kanalu osjetljivom na napon, on otvara
kalcijev kanal, dopuštajući kalciju da uđe, i prasak! – neurotransmiter se oslobađa u oblaku
sinaptičkih kemikalija iz presinaptičkog aksonskog terminala preko ekscitacijsko-sekrecijske
sprege (vidi aksonski terminal neurona A na slici 3-25 i uvećane ilustracije toga na slici 3-26 ).
Pojedinosti ovog procesa spajanja ekscitacije i sekrecije prikazane su na slici 3-26 , počevši s
akcijskim potencijalom koji će prodrijeti u presinaptički terminal i zatvorenim VSSC-om koji se
nalazi pokraj zatvorenog, ali spremnog VSCC-a uhvaćenog u njegovu sinaptičku vezikulu ( Slika
3- 26A). Kako živčani impuls stiže u terminal aksona, on prvo pogađa VSSC kao val pozitivnih
naboja natrija dostavljenih otvorima uzvodnih natrijevih kanala, koje detektira voltmetar
natrijevog kanala ( Slika 3-26B ). Ovo otvara zadnji prikazani natrijev kanal, dopuštajući ulazak
natrija ( Slika 3-26C ). Posljedica ovog ulaska natrija je promjena električnog naboja u blizini
kalcijevog kanala; to zatim detektira VSCC voltmetar ( Slika 3-26D ). Zatim se otvara kalcijev
kanal ( Slika 3-26E). U ovoj točki, kemijska neurotransmisija je sada nepovratno pokrenuta, a
prevođenje električne poruke u kemijsku je počelo. Ulazak kalcija iz VSCC-a sada povećava
lokalne koncentracije ovog iona u blizini VSCC-a, sinaptičke vezikule i mehanizma za otpuštanje
neurotransmitera ( Slika 3-26F ). To uzrokuje da sinaptička vezikula pristane u unutrašnjosti
presinaptičke membrane, zatim se spoji s njom, izbacujući svoj sadržaj neurotransmitera iz
membrane u sinapsu ( Slika 3-26G ). Ovaj nevjerojatni proces događa se gotovo trenutačno i
istovremeno iz mnogih VSCC-ova koji oslobađaju neurotransmiter iz mnogih sinaptičkih vezikula.
Do sada je opisana samo oko polovica sekvencijalnih fenomena kemijske neurotransmisije. Druga
polovica nalazi se na drugoj strani sinapse. Odnosno, primanje oslobođenog neurotransmitera
sada se događa u neuronu B ( Slika 3-25 ), koji može postaviti drugi živčani impuls u neuronu B.
Cijeli ovaj proces – od stvaranja živčanog impulsa i njegovog širenja duž neurona A do živčani
završetak, zatim slanje kemijskog neurotransmisije na neuron B, i konačno širenje ovog drugog
živčanog impulsa duž neurona B – sažeto je na slici 3-25. Na napon osjetljivi natrijevi kanali u
presinaptičkom neuronu A tamo šire impuls, a zatim naponski osjetljivi kalcijevi kanali u
presinaptičkom neuronu A oslobađaju neurotransmiter glutamat. Ligandom upravljani ionski
kanali na dendritima u postsinaptičkom neuronu B zatim primaju ovaj kemijski unos i prevode
ovu kemijsku poruku natrag u živčani impuls koji se u neuronu B širi na naponski osjetljivim
natrijevim kanalima u tom neuronu. Također, ionski kanali upravljani ligandom u postsinaptičkom
neuronu B prevode kemijski signal glutamata u drugu vrstu električnog fenomena koji se naziva
dugotrajno potenciranje, kako bi uzrokovali promjene u funkciji neurona B.
Sažetak
Ionski kanali su ključne mete mnogih psihotropnih lijekova. To nije iznenađujuće, jer su te mete
ključni regulatori kemijske neurotransmisije i kaskade prijenosa signala.
Postoje dvije glavne klase ionskih kanala: ionski kanali povezani s ligandom i ionski kanali
osjetljivi na napon. Otvaranje ionskih kanala upravljanih ligandom regulirano je
neurotransmiterima, dok je otvaranje naponski osjetljivih ionskih kanala regulirano nabojem na
membrani u kojoj se nalaze.
Ionski kanali s ligandom su i ionski kanali i receptori. Također se obično nazivaju ionotropni
receptori kao i receptori povezani s ionskim kanalima. Jedna podklasa ionskih kanala upravljanih
ligandom ima pentamernu strukturu i uključuje GABA A , nikotinske kolinergičke, serotonin 3 i
glicinske receptore. Druga podklasa ionskih kanala upravljanih ligandom ima tetramernu
strukturu i uključuje mnoge glutamatne receptore, uključujući podtipove AMPA, kainate i NMDA.
Ligandi djeluju na ionske kanale povezane s ligandom u spektru agonista, od punog agonista, do
djelomičnog agonista, do antagonista, do inverznog agonista. Ionski kanali vezani uz ligand
mogu se regulirati ne samo neurotransmiterima koji djeluju kao agonisti, već i molekulama koje
međusobno djeluju na drugim mjestima na receptoru, bilo pojačavajući djelovanje agonista
neurotransmitera kao pozitivnih alosteričnih modulatora (PAMs), ili smanjujući djelovanje
agonista neurotransmitera kao negativni alosterički modulatori (NAM). Osim toga, ti receptori
postoje u nekoliko stanja, od otvorenih, do mirovanja, do zatvorenih, do inaktiviranih, do
desenzibiliziranih.
Druga velika klasa ionskih kanala naziva se ili naponski osjetljivi ili naponski usmjereni, budući da
se otvaraju i zatvaraju naponom naboja preko membrane. Glavni kanali iz ove klase koji su od
interesa za psihofarmakologe su naponski osjetljivi natrijevi kanali (VSSC) i naponski osjetljivi
kalcijevi kanali (VSCC). Brojni antikonvulzivi vežu se za različita mjesta na tim kanalima i mogu
ispoljiti svoje antikonvulzivno djelovanje ovim mehanizmom, kao i svoje djelovanje kao
stabilizatori raspoloženja, tretmani za kroničnu bol, anksiolitici i lijekovi za spavanje

Ionski Kanali Kao Mete Psihofarmakološkog Djelovanja Lijekova - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Ionski Kanali Kao Mete Psihofarmakološkog Djelovanja Lijekova - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022.

Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

VSCC (kalcijevi kanali osjetljivi na napon)

Ionski kanali povezani s ligandom, ionotropni receptori i receptori povezani s ionskim

Ionski kanali upravljani ligandom: struktura i funkcija

Tablica 3-1 Pentamerni ionski kanali povezani ligandom

4 transmembranske regije 5 podjedinica

Neurotransmiter Podvrsta receptora

Acetilkolin Nikotinski receptori (npr. α 7 -nikotinski receptori; α 4 β 2- nikotinski receptori)

ISPRED GABA A receptori (npr. α 1 podjedinice)

Glicin Receptori glicina osjetljivi na strihnin

Tablica 3-2 Ključni ionski kanali ograničeni ligandom izravno ciljani psihotropnim

Podtip receptora ionskog

Acetilkolin α 4 β 2- nikotinske receptore Djelomični Parcijalni agonist Prestanak

ISPRED GABA A benzodiazepinski Potpuni agonist Benzodiazepini Anksiolitik

GABA A nebenzodiazepinska Potpuni agonist “Z Poboljšati

Glutamat Mjesta kanala NMDA Antagonista NMDA antagonist Usporavanje

Mjesta otvorenih kanala Antagonista PCP (fenciklidin) Halucinogeni

Serotonin 5HT 3 Antagonista antidepresiv Nepoznato;

5HT 3 Antagonista Antiemetik Smanjite

PAM, pozitivni alosterički modulator; NAM, negativni alosterički modulator; NMDA, N -metil-D-

Slika 3-3. Struktura tetramernog ligandnog ionskog kanala . Jedna podjedinica

3 transmembranske regije i jedna re-entrant petlja 4 podjedinice

Neurotransmiter Podvrsta receptora

Glutamat AMPA (npr. podjedinice GluR1–4)

KAINAT (npr. GluR5–7, KA1–2 podjedinice)

NMDA (npr. NMDAR1, NMDAR2A–D, NMDAR3A podjedinice)

AMPA, a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionska kiselina; NMDA, N -metil-D-aspartat.

Koncept agonističkog spektra za G-protein-povezane receptore, o kojem se opširno raspravlja

Slika 3-10. Djelovanje antagonista u prisutnosti parcijalnog agonista . U panelu A,

predstavljeno je ljubičastim inverznim agonistom koji pretvara receptor u ljubičasto i zatvara

Slika 3-13. Inverzna djelovanja agonista preokrenuta antagonistom . Antagonisti

Slika 3-15. Otvaranje, desenzibilizacija i inaktivacija agonistima . Agonisti uzrokuju češće

koji su najrelevantniji za psihofarmakologiju nazivaju se N i P/Q kanali. Ti su ionski kanali

Tablica 3-4 Podtipovi naponski osjetljivih kalcijevih kanala (VSCC)

Podjedinica koja stvara

L Ca v 1.2, 1.3 Stanična tijela, Ekspresija gena, sinaptička integracija

N Ca v 2.2 Živčani završeci Otpuštanje odašiljača

Dendriti, stanična Sinaptička integracija

P/QCa v 2.1 Živčani završeci Otpuštanje odašiljača

Dendriti, stanična Sinaptička integracija

R Ca v 2.3 Živčani završeci Otpuštanje odašiljača

Stanična tijela, Ponavljajuće paljenje, sinaptička integracija

T Ca v 3.1, 3.2, 3.3 Stanična tijela, Pacemaking, repetitivno okidanje, sinaptička

Specifični podtipovi VSCC-a od najvećeg interesa za psihofarmakologiju su oni koji su

Slika 3-25. Širenje signala . Sažetak širenja signala od presinaptičkog do postsinaptičkog

You might also like