Signalna transdukcija

Interakcije organizma i okoline posredovane su signalima

- primanje signala iz okoline, odgovor na signale te odailjanje signala u okolinu - svojstvo su ivih organizama - posebno je vano i kompleksno kod ivih organizama-nuno za koordinaciju biolokih procesa - interakcija signalnih molekula i specifinih receptoraokida za unutarstanine promjene koje nadziru stanino ponaanje (metabolizam, kretanje, diferencijacija, preivljavanje, proliferacija) - poremeaj prenosa, odgovora ili odailjanja signalauzrok mnogih bolesti

 Openito, neuroni su (ali i druge stanice) genetski i razvojno programirani da na jedan skup signala odgovore diferencijacijom, na drugi proliferacijom, a na trei izvoenjem neke specijalizirane funkcije. tovie, veina neurona tako je programirana da odreen skup signala mora trajno primati da bi uope preivjela-izostankom tih signala u neuronu se aktivira "suicidni program" i neuron samog sebe ubije Taj proces nazivamo programirana smrt stanica, a iznimno je znaajan tokom normalnog razvoja CNS

 Signalne molekule openito djeluju u kombinacijama, pa valja zakljuiti da nervni sistem nekoliko stotina takvih molekula moe koristiti u mnotvu raznolikih kombinacija i time istodobno osigurati i dovoljnu preciznost i veliku prilagodljivost svojih funkcija S druge strane, specifini odgovor neurona na podraaje iz okoline ovisi o dva glavna initelja: a) specifinom skupu receptora (molekula za prijem signala) na povrini (ili u citoplazmi) dotinog neurona b) skupu signalnih kaskada malih unutarstaninih signalnih molekula (drugih glasnika - engl. second messengers) i pridruenih enzimskih sustava, karakteristinom za taj neuron.

 Stoga ista vrsta signalne molekule u pravilu razliito djeluje na razliite ciljne neurone, bilo stoga to ti ciljni neuroni imaju razliite receptore za tu signalnu molekulu, bilo stoga to imaju razliite sisteme drugih glasnika povezanih s istom vrstom receptora Tako ista vrsta signalne molekule moe u dva razliita neurona izazvati ne samo razliite nego ak i suprotne uinke (npr. ekscitaciju jednog, a inhibiciju drugog neurona).

1.Tri glavne vrste meustanine signalizacije i njihovu ulogu u nervnom sistemu (parakrina, endokrina i sinaptika signalizacija). 2. Dvije glavne vrste receptora na staninoj povrini neurona (jonotropne receptore, tj. receptore-kanale te metabotropne receptore, tj. receptore povezane s trimernim G-proteinima ili specifinim enzimima).

3. Pet glavnih unutarstaninih drugih glasnika (i pridruene enzime), to sudjeluju u tri glavna signalna puta: putu ciklikih nukleotida (cAMP i cGMP i uloga ciklaza i fosfodiesteraza), putu inozitolnih fosfolipida (IP3 i DAG i uloga fosfolipaza) i putu kalcijevih jona (Ca2+)

4. Glavni uinak drugih glasnika- regulaciju procesa fosforilacije i defosforilacije (protein kinaze i fosfataze). 5. Kljunu ulogu Ca2+ u integraciji svih navedenih signalnih mehanizama. 6. Tri glavne vrste uinaka uzrokovanih aktivacijom receptora: kratkorone (promjene ekscitabilnosti), srednjorone (promjene metabolizma) i dugorone (promjene ekspresije gena).

 Meustanini signali prenose se izravnim dodirom stanica ili izluenim signalnim molekulama Signal se moe prenijeti izravnim dodirom dvaju stanica. Osim u imunolokom prepoznavanju, ovakva vrsta signalizacije ima vanu ulogu u histogenezi CNS. Mnogo ee, signalna stanica izlui u svoju okolinu signalnu molekulu, to se potom (nakon kraeg ili duljeg putovanja) vee za receptor (molekulu za prijem signala) na ciljnoj stanici

 Ponekad je receptor smjeten unutar ciljne stanice, pa do njega dospijevaju samo male i hidrofobne signalne molekule to mogu difundirati kroz staninu membranu. Tako primjerice djeluju steroidni hormoni. U ranom fetalnom razdoblju, muki i enski spolni hormoni prodiru u neurone, mijenjaju ekspresiju njihovih gena i tako odreuju budui spol mozga Mnogo ee, receptor je transmembranski protein, a signalna molekula se vee na vezno mjesto takvog proteina, izloeno na staninoj povrini.

 Neke protein kinaza su aktivirane sa Ca kalmodulinom, dok je protein-kinaza A aktivirana sa cAMP koji nastaje u reakciji: ATP cAMP + PPi cAMP je poznat kao sekundarni glasnik

15

 Membranski receptori djeluju kao pretvarai, tj. prevoditelji signala - na sebe veu signalnu molekulu i taj izvanstanini dogaaj pretvaraju u jedan ili vie unutarstaninih signala to onda mijenjaju aktivnost ciljne stanice Membrane sadre dvije glavne vrste receptora: jonotropne i metabotropne. Jonotropni receptori zapravo su jonski kanali regulirani neurotransmiterom, a ukljueni su u brzu sinaptiku signalizaciju izmeu neurona i drugih neurona ili ciljnih stanica.

 Tri glavna primjera takvih receptora su: - nAChR, tj.nikotinski receptor za acetilkolin (neurotransmiter neuromiine sinapse) - GABAA receptor i - glutamatni receptori (GABA je glavni inhibicijski, a glutamat glavni ekscitacijski neurotransmiter u CNS)

 Metabotropni receptori vezani su uz Gproteine, a djeluju na signalne funkcije ciljnih neurona neizravno, regulirajui aktivnost zasebnih ciljnih proteina (enzima ili jonskih kanala) vezanih uz staninu membranu Naime, u tom sluaju u reakciju izmeu receptora i ciljnog proteina ukljueni su posrednici - trimerni G-proteini Aktivacija ciljnog proteina ili promijeni koncentraciju jednog ili vie drugih glasnika (ako je ciljni protein enzim) ili promijeni jonsku propusnost membrane (ako je ciljni protein jonski kanal).

 Metabotropni receptori djeluju sporije od jonotropnih, ali mono djeluju na biokemijske procese u neuronu Svi receptori vezani uz G-proteine lanovi su iste nadporodice homolognih transmembranskih proteina to imaju sedam transmembranskih domena povezanih unutarstaninim i izvanstaninim petljama, obino 350500 aminokiselina i molekulsku teinu od 40-55 kDa

 Trimerni G-proteini zdruuju metabotropni receptor s ciljnim enzimima ili jonskim kanalima U stanicama su prisutne dvije vrste G-proteina tj. proteina to na sebe veu GTP: a) monomerni G-proteini ili monomerne GTPaze, to imaju jednu podjedinicu i b) trimerni G-proteini, to imaju tri podjedinice (, , ). I monomerni i trimerni G-proteini su GTPaze i djeluju kao molekularne sklopke to osciliraju izmeu dva konformacijska stanja. U aktivnom stanju na njih je vezan GTP, a u inaktivnom stanju vezan je GDP. "Aktivno" ovdje znai da G-protein djeluje kao signalna molekula to mijenja aktivnost drugih ciljnih molekula u stanici

 Svi trimerni G-proteini su sastavljeni od tri razliite podjedinice - , , . Aktivacija uzrokuje razdvajanje heterotrimernog G-proteina na podjedinicu i dimer. Alfa podjedinica ima vezno mjesto za GTP/GDP. U neaktivnom stanju, sve tri podjedinice su spojene i usidrene (preko dimera) u membranu uz odgovarajui receptor; pritom je na podjedinicu vezan GDP U aktiviranom stanju, podjedinica na sebe vee GTP, odvoji se od dimera i djeluje na ciljne proteine Prema tome, podjedinica odreuje i receptornu i efektornu specifinost dotinog G-proteina

22

 G-proteini izravno djeluju na niz ciljnih proteina, a te dijelimo u dvije skupine: enzime (npr. adenilil ciklaza, fosfodiesteraza aktivirana cGMPom, fosfolipaza C i fosfolipaza A2) i jonske kanale (za K+, Na+ i Ca2+) Djelujui na adenilil ciklazu, G-proteini mijenjaju koncentraciju cAMP

24

25

Opi slijed zbivanja u fosforilacijskim procesima je ovakav: -izvanstanina signalna molekula (prvi glasnik) vezanjem za receptor promijeni aktivnost drugog glasnika. Taj potom mijenja aktivnost odreene protein kinaze, a ona djeluje na specifini ciljni protein u stanici -Posljedica cjelokupnog zbivanja u takvom signalnom putu je specifina promjena aktivnosti ciljne stanice.

27