Mehanizam djelovanja hormona

 Hormoni su hemijski, hranom neuneseni, međućelijski prenosioci

informacija, koji su aktivni u mikromolarnim i manjim
koncentracijama.
Hormon je hemijsko jedinjenje koje ćelija ili grupa ćelija luči u telesne
tečnosti da bi kontrolisala druge ćelije tela.

 Osnovni princip endokrinog regulacijskog sistema

prikazan je na slici:
Najvažniji segmenti tog sistema su
stanice (u žlijezdama) koje luče hormon,
krv kao prenosno sredstvo, stanice
ciljnog tkiva (ciljni organ) i na kraju
organ u kome se inaktiviraju i
eliminiraju suvišne količine hormona.
Velike endokrine žlezde kod
čoveka (muškarac lijevo, žena
desno):

1. epifiza
2. hipofiza
3. štitna žlezda
4. grudna žlezda
5. nadbubrežna žlezda
6. gušterača
7. jajnik
8. sjemenik
 Hipotalamus: kortikoliberin (CRH), faktor lučenja hormona
rasta (GRH), faktor inhibicije lučenja melatonina (MIH),
faktor inhibicije lučenja prolaktina (PIH), gonadotropin,
somatostatin.
 Epifiza: melatonin.
 Hipofiza: hormon rasta (GH), tireotropni hormon (TSH),
adenokortikotropni hormon (ACTH), folikulostimulirajući
hormon (FSH), prolaktin (PL), luteinizirajući hormon (LH),
vazopresin, oksitocin.
 Štitna žlijezda: toriksin (T4), tirjodtironin (T3).
 Pankreas: insulin, glukagon.
 Nadbubrežne žlijezde: estrogen, testosteron, adrenalin,
noradrenalin.
Podjela hormona
Prema hemijskoj prirodi dijele se na:

 steroidne hormone - svi koji imaju hemijsku strukturu slični

holesterolu ili nastaju iz holesterola. Ovde spadaju (A) kortizol i
aldosteron,(kora nadbubrega), (B) estrogen i progesteron,
(ovarijum, placenta), (C) testosteron, (testis)

 derivate amino kiseline tirozina - jodirani derivati tirozina su

tiroksin i trijodtironin, (hormoni štitaste žlezde), kateholamini,
adrenalin i noradrenalin, (hormoni srži nadbubrega)

 proteine ili peptide ili njihove neposredne derivate - svi preostali

važniji hormoni (hormoni hipofize, pankreasa, paratireoidne
žlezde).
Prema rastvorljivosti u vodi:

 hidrofobni (liposolubilni), lako prolaze ćelijsku membranu i

deluju intracelularno (npr., steroidni hormoni).

 hidrofilni, ne prolaze membranu ili zahtevaju nosače, uglavnom

deluju na membrani (npr., proteinski i peptidni hormoni).

Prema mestu delovanja:

 lokalni hormoni deluju u svojoj neposrednoj blizini na mestu na

kojem su izlučeni, (parakrini hormoni – prenose se difuzijom), ili
na same ćelije u kojima su stvoreni (autokrini hormoni)

 opšti hormoni deluju u čitavom organizmu (endokrini hormoni –

prenose se krvotokom do ciljanih tkiva).
U odnosu na mjesto vezivanja za receptor, imamo hormone čije je
vezivanje u:

 vezivanje u staničnoj membrani:

 vezivanje u citoplazmi(steroidni hormoni);
 vezivanje u jedru(hormoni štitne žlijezde).

Hormoni preko membranskih receptora ostvaruju svoje dejstvo na više načina:

- Ili promjenom permeabilnosti membrane (vezivanjem hormona za membranski
receptor i stvaranjem kompleksa hormon-receptor dolazi do promena u
konfiguraciji i konformaciji, što dovodi do promene propustljivosti ćelijske
membrane, za različite elemente i supstance).
- Ili aktivacijom intracelularnih enzima (sekundarnih glasnika) vezivanjem
hormona za membranski receptor. Vezivanjem hormona za receptor i
formiranjem kompleksa hormon receptor dolazi do promena u konfiguraciji i
konformaciji transmembranskih receptora i njihove aktivacije, aktivira se neki od
enzima koji prominira sa unutrašnje strane membranskog receptora, npr., adenil
ciklaza, koja dovodi do stvaranja cikličnog adenozin monofosfata, koji je u ovom
slučaju sekundarni glasnik. Sem njega, postoje i drugi sekundarni glasnici, kao što
su, npr. cGMP, joni kalcijuma i kalmodulin, te proizvodi razlaganja fosfolipidne
membrane. Sekundarni glasnik obično dalje aktiviše kaskadu enzima.
 Vezivanje u staničnoj membrani

 1.Receptor + jonski kanal – hormon se veže za odgovarajući receptor, te izaziva

otvaranje jonskih kanala npr. djelovanje noradrenalina i acetilholina na rad srca.

 2.Receptor + G-protein – Mehanizam drugog glasnika - hormon, koji je u ovom

slučaju prvi glasnik, veže se za odgovarajući receptor. Nastali kompleks
hormon/receptor, veže se za G-protein u staničnoj membrani, koji aktivira enzim adenil
ciklazu. Ona prevodi ATP u cAMP, koji predstavlja drugi glasnik. Drugi glasnik, u ovom
slučaju cAMP, uzrokuje određene hemijske promijene, dolazi do lučenja odgovarajućih
enzima koji obavljaju funkciju koju je trebao obaviti sam hormon. Ovaj mehanizam
koriste glukagon, antidiuretni hormon, hormoni adenohipofize. Pored toga G protein
može aktivirati enzim fosfolipazu C, pri čemu njenim djelovanjem nastaju inozitol 3 fosfat
(I3P) i diacil glicerol ( DAG), koji su takođe drugi glasnici. I3P u svom djelovanju koristi
parathormon, dok DAG koristi TRH kada stimulira lučenje TSH.

 3.Receptor + enzim-za odgovarajući receptor, veže se npr. enzim leptin, ovaj kompleks
aktivira enzim janus-kinazu, čija se funkcija ogleda u sintezi i fosforilaciji proteina u
stanici, čime se obavlja funkcija hormona koji koristi ovaj mehanizam. Inzulin posjeduje
svoj specifičan receptor, koji je takođe vezan za enzim I koji je u staničnoj membrani.
Receptor ima 2 podjedinice α i ß. Inzulin se prvo veže za α-podjedinicu, koja zatim
aktivira ß-podjedinicu. Ona dovodi do nastajanja enzima koji vrše funkciju u stanici koju
je trebao izvršiti sam inzulin.
 Vezivanje u citoplazmi ili nucleusu

 Bilo da se hormon veže u citoplazmi (steroidni hormoni) ili u nucleusu (hormoni štitne
žlijezde), ovdje je u upotrebi mehanizam aktivacije gena.

 Vezivanje u citoplazmi koriste steroidni hormoni (aldosteron, progesteron,

testosteron), zbog činjenice da su u pitanju steroidni, a samim tim i liposolubilni, lako
prolaze staničnu membranu difuzijom. Ulaze u citoplazmu, gdje se vežu za receptor.
Kompleks receptor-hormon trpi alosterične promene i do tada neaktivni receptor na
ovaj način biva aktiviran. Zatim kompleks receptor-hormon difunduje ili biva
transportovan u jedro.U njemu dolazi da sinteze i-RNK (inhibira ili stimuliše transkripciju
iRNA), ona zatim izlazi iz nucleusa i ide na ribosome, gdje se obavlja translacija ili sinteza
proteina, odnosno enzima koji će obaviti funkciju tog hormona.

 Vezivanje u nucleusu koriste hormoni štitne žlijezde. Zbog malih dimenzija lako prolaze
kroz staničnu memranu, ulaze u citoplazmu, a zatim u nucleus, gdje se vežu za receptor,
nastaje i-RNK. Ona izlazi iz nucleusa, odlazi na ribosome gdje se vrši sinteza proteina,
odnosno enzima koji će izvršiti njihovu funkciju.
Dvije su važne odlike djelovanja ovih hormona:
 Aktivišu genske mehanizme za sintezu sto i više različitih vrsta intracelularnih proteina.
Mnogi od ovih enzima povećavaju intracelularnu metaboličku aktivnost skoro svih ćelija
u telu.
 Jednom vezani tireoidni hormoni za svoje receptore u jedru danima ili čak sedmicama
izazivaju svoje kontrolno dejstvo.
 AKTIVACIJA G PROTEINA

JONSKI KANAL
 Jonski kanal : čine hidrofilni
proteini koji se protežu kroz čitavu
membranu , te na taj način
povezuju citoplazmu sa
vanćeliijskom tekućinom.
 Mehanizam djelovanja: signalna
molekula se veže na vezno mjesto
izvanstaničnog ili unutarstaničnog
dijela kanala. Vezanje signalne
molekule uzrokuje konformacijsku
promjenu strukture proteina, što
dovodi do otvaranja kanala i toka
spojeva/iona kroz membranu.
 Aktivacija G protein-receptora: G
protein-receptor se sastoji od Gα i
Gβγ jedinica. Vezivanjem liganda za
G protein-receptor dolazi do
promjene konformacijske
promjene u receptoru koja dopušta
receptoru da djeluje kao gvanin
nukelotid razmjenjujući faktor, koji
vrši razmjenu GDP i GTP,čime GCRP
biva uključen / “on”. Ova razmjena
potiče disocijaciju Gα jedinice. Oba
nastala spoja Gα-GTP i Gβγ mogu
pokrenuti niz reakcija, odnosno
aktivirati sekundarni mesendžer.
Biosinteza hormona
 Biosinteza hormona odvija se u stanicama specifičnih endokrinih
žlijezda. Nastanak i lučenje hormona strogo su regulirani, ali
postoje razlike između peptidnih i steroidnih hormona.

 Kod biosinteze peptidnih i proteohormona nastaju prvo duži

polipeptidni lanci (preprohormoni), koji na svom N-terminalnom
kraju imaju hidrofobni signalni peptid.

 Odcjepljenjem signalnog peptida nastaje prohormon.

Proteolitičkim cijepanjem (endoproteazama) u endoplazmatskom
retikulumu prohormon se cijepa, kovalentno modificira i uvija u
konačnu strukturu koja će biti izlučena kao hormon:
 Tako npr. C peptid kao konektivni peptid u proinzulinu (povezuje α i β
subjedinicu) olakšava uvijanje pri formiranju konačnog inzulina
(utiče na pravilno formiranje disulfidnih veza između A i B lanaca i
unutar A lanca).

Inzulin
Zreli (aktivni) inzulin nastaje iz njegovog većeg prekursora preproinzulina proteolitičkim cijepanjem.
Uklanjanjem peptidnog segmenta od 23 aminokiseline (signalna sekvenca) na amino terminalu
preproinzulina i formiranjem triju disulfidnih veza nastaje proinzulin. Daljnja proteolitička cijepanja
uklanjaju C-peptid iz proinzulina, stvarajući zreli inzulin, sastavljen od A i B lanaca .
 Sinteza steroidnih hormona vrši se
iz holesterola brojnim enzimskim
reakcijama, koje se odvijaju u
citosolu i mitohondrijima.

 Posebnu ulogu u biosintezi imaju

specifične hidroksilacije sa
citokrom P450-sistemima vezanim
na membranu. Za razliku od
hormona proteinske prirode i
kateholamina, nastali steroidni
hormoni se ne zadržavaju u
endokrinim stanicama, već je
sinteza praćena direktnim
lučenjem (sekrecijom) hormona u
krvotok.
Regulacija hormonske sekrecije
 Sinteza i sekrecija hormona od strane endokrinih žlijezda je
dinamički proces koji varira kao odgovor na unutrašnje i
vanjske stimulanse.

 Primarni mehanizam kojim organizam održava nivo

cirkulirajućih hormona u fiziološkim granicama je
mehanizam povratne sprege (“feed-back” mehanizam). Ovaj
mehanizam je sistem kod kojeg dvije varijable međusobno
zavise u odnosu na količinu i funkciju. U prirodi postoje dva
glavna tipa ovog mehanizma: pozitivni (rjeđi) i negativni
(češći).
 U negativnom mehanizmu povratne sprege povećanje
varijable B izaziva smanjenje varijable A. Ova dva sistema
(pozitivni i negativni) mogu da se kombiniraju u kontinuirani
kružni sistem, npr. spoj A izaziva povećanu sintezu spoja B,
koji potom uzrokuje pad sinteze spoja A, težeći pri tome da
se spriječi primarna promjena (efekat). Ovi mehanizmi
koriste se za kontrolu sistema u kojima učestvuju
hipotalamus – hipofiza – ciljna endokrina žlijezda:
 Regulacija biosinteze kortizola nadreñenim žlijezdama
Crne strelice označavaju lučenje hormona, a zelene njihovo djelovanje, odnosno djelovanje centara (“-” označava
inhibiciju, a “+” stimulaciju). Hipotalamus (meñumozak) luči kortikoliberin. Njegovo lučenje reguliraju centar za ritam i
impulsi centralnog nervnog sistema (CNS). Kortikoliberin stimulira hipofizu, koja luči kortikotropin, koji djeluje na koru
nadbubrežne žlijezde inicirajući je da stvara i luči kortizol u krv. Oslobođeni kortizol djeluje periferno na ciljne organe, a
ujedno negativnim MPS-om djeluje na hipotalamus i inhibira lučenje kortikoliberina. Dio regulacijskog ciklusa je i jetra koja
inaktivira kortizol.