1

Sveuilite u Splitu
Prirodoslovno-matematiki fakultet
Odjel za kemiju
prof. dr. sc. Maja Pavela-Vrani
Stanina signalizacija
Autokrina signalizacija: signalne
molekule djeluju na stanicu koja ih
izluuje (interleukin-2)
Parakrina signalizacija: signalne
molekule djeluju na stanice bliske
signalnoj stanici (prostaglandini i
polipeptidni hormoni rasta)
Endokrina signalizacija: signalne
molekule djeluju na udaljene stanice
(inzulin i adrenalin)
molekule
hormona
endokrine
stanice
krvotok
ciljne
stanice
2
Osnovne endokrine lijezde
titna
lijezda
guteraa
jajnici
testisi
nadbubrena
lijezda
epifiza
hipofiza
grudna
lijezda
Signalne molekule stvorene u endokrinim
stanicama: hormoni
MUKARAC ENA
Godinje se primjenjuje oko 1000 novih kemijskih agensa,
od kojih veina nije ispitana na tetno djelovanje
3
Fungicidi, insekticidi,
herbicidi, industrijski agensi,
neki sintetiki proizvodi i
metali
Posljedice:
disfunkcija titne lijezde
smanjena plodnost
smanjena uspjenost izlijeganja
deformacije od roenja
metaboliki poremeaji u ptica,
riba i sisavaca
poremeaji u ponaanju
gubitak mukih obiljeja i
feminizacija mujaka
ugroenost imunolokog sustava
Mnogi sintetiki kemijski agensi u okoliu,
remete endokrine sustave u ovjeka i ivotinja
utjecaj se najee ispoljava kod potomaka, rijetko kod izloenog roditelja
posljedice izloenosti za vrijeme embrionalnog razvoja, ne moraju se ispoljiti
prije zrele dobi
Pesticidi razliito utjeu na
embrio, fetus ili odrasli organizam
4
poremeaj grudne lijezde
autoimune bolesti
poremeaj guterae
dijabetes
poremeaji titne lijezde
pojaan ili usporen bazalni
metabolizam
poremeaji hipofize:
GIGANTIZAM (divovski rast)
AGROMEGALIJA (naknadni rast
pojedinih dijelova tijela)
NANOSOMIJA (patuljasti rast)
Poremeaji funkcije
endokrinih lijezda
kemijski glasnici (prvi glasnici)
specifino mijenjaju djelovanje odreenih tkiva - ciljnih
stanica
utjeu na brzinu sinteze enzima i drugih proteina
djeluju na brzinu enzimske katalize
mijenjaju propusnost staninih membrana
HORMONI
5
male molekule nastale od aminokiselina
adrenalin (ili epinefrin) tiroksin
polipeptidi i proteini
glukagon inzulin
steroidi (izvedeni od kolesterola)
kortizol progesteron
Kemijska priroda hormona
krvni sud
inzulin
-stanica
signalni
slijed
C lanac
preproinzulin
proinzulin
(nastaje u ER)
inzulin
(nastaje u
Golgijevom tijelu)
B lanac
B lanac
B lanac
C lanac
C lanac
A lanac
A lanac
A lanac
Langerhansovi
otoii
Inzulin se sintetizira u
-stanicama guterae
guteraa
INZULIN signalizira stanicama da glukoze
ima u izobilju
signalni
slijed
6
Visoka razina glukoze u krvi
potie luenje inzulina
3. zatvara se
ATP-osjetljivi
kanal za K
+
5. otvara se naponski-
reguliran kanal za Ca
2+
granule inzulina
6. luenje
inzulina
1. unos
glukoze
4. depolarizacija stanice
-stanice
guterae
glikoliza
respiracija
glukokinaza
2. fosforilacija
glukoze
sintetizira se
u -stanicama guterae
u manjoj mjeri u tankom
crijevu
nastaje iz preproglukagona,
odnosno proglukagona
prvenstveno djeluje na
stanice jetre
preproglukagon
29 aminokiselina
proglukagon
glukagon
glukagon
glukagon
GLUKAGON signalizira stanicama da
nema dovoljno glukoze
7
sintetizira se u nadbubrenoj lijezdi iz aminokiseline
tirozin
tirozin L-DOPA dopamin noradrenalin adrenalin
prvenstveno djeluje na stanice miia
Adrenalin (epinefrin) je katekolamin
nadbubrena lijezda
bubreg
Kako stanica prima signale iz svoje
okoline?
Kako prerauju primljene
informacije?
Kako se odaziva na njih?
P
R
I
J
E
M
P
R
E
T
V
A
R
A
N
J
E
O
D
A
Z
I
V
stanini
odaziv
na primljeni
signal
T
R
A
N
S
D
U
K
C
I
J
A
S
I
G
N
A
L
A
Transdukcija signala
8
Hormoni djeluju preko receptora
stanini povrinski receptori
vezuju u vodi topljive hormone,
koji ne prolaze kroz plazmatsku
membranu
na unutarstanine receptore
vezuju se
steroidni hormoni
prolaze kroz plazmatsku
membranu difuzijom
hormoni titnjae
ulaze u stanicu
olakanom difuzijom
u vodi topljivi
hormon
krvotok
ciljna stanica
RECEPTOR
RECEPTOR
steroidni
hormon
kompleks
hormon-
receptor
citosol
jezgra
protein
plazma
membrana
Regulacija enzimske aktivnosti
fosforilacijom/defosforilacijom
fosforilacija
defosforilacija
Fosaforilaciju proteina
kataliziraju protein kinaze
Defosaforilaciju proteina
kataliziraju fosfoprotein fosfataze
9
G-protein
Unutarstanini posrednik u prijenosu signala na
unutatrstanine druge glasnike i signalne putove
heterotrimer
i podjedinice su usidrene u
membranu preko kovalentno vezanih
masnih kiselina
GTP-aza
djeluje kao molekularna sklopka koja
oscilira izmeu dva konformacijska
stanja
u neaktivnom obliku vee GDP
u aktivnom obliku vee GTP

GDP
G-proteini nadziru tri unutarstanina signalna
puta u kojima sudjeluje pet drugih glasnika
DRUGI GLASNICI
su unutarstanine molekule ija se koncentracija mijenja kao
odgovor na signale iz okoline
glavni uinak drugih glasnika: regulacija procesa
fosforilacije i defosforilacije ciljnih proteina procesom
reverzibilne kovalentne modifikacije
UNUTARSTANINI SIGNALNI PUTOVI
put ciklikih nukleotida: cAMP i cGMP
put inozitolnih fosfolipida (IP
3
i diacilglicerol, DAG)
put iona kalcija (Ca
2+
)
10
hormon
receptor
citosol
G protein
vezanje liganda u vanstaninom
prostoru inducira
konformacijske promjene u 7TM
receptoru koje se prenose na
citosolne petlje i karboksilni
kraj receptora
Stanini povrinski receptori
povezani s trimernim G-proteinom
7TM receptor
7 transmembranskih
uzvojnica
Aktivacija G-proteina
u aktiviranom stanju G-protein zamijeni GDP s GTP
aktivacija G-proteina uzrokuje disocijaciju G-proteina na
(GTP) podjedinicu i dimer
receptor
hormon
G protein
PUT ciklikog adenozin-monofosfata (cAMP)
11
ATP cAMP + PP
i
adenilat
ciklaza
adenilat
ciklaza
(GTP) podjedinica
G-proteina aktivira
adenilat ciklazu
Adenilat ciklaza
katalizira
sintezu cAMP
G protein
Djelujui na adenilat ciklazu
G-protein mijenja koncentraciju cAMP u stanici
Aktivacija adenilat ciklaze
cAMP je drugi glasnik u
djelovanju
adrenalina
glukagona
noradrenalina
kalcitonina
kortikotropina
lipotropina
paratiroidnog hormona
itd.
Cikliki AMP (cAMP) prenosi unutar stanice
bioloke uinke hormona
adenilat
ciklaza
12
cAMP
neaktivna
katalitika
podjedinica
kompleks cAMP i
regulacijske
podjedinice
regulacijska
podjedinica
aktivna
katalitika
podjedinica
cAMP aktivira protein kinaze
Protein kinaze fosforiliraju proteine i
tako mijenjaju njihovu aktivnost
Fosforilacija proteina kao nain
prijenosa informacije
Najee se fosforilira specifini Ser,
Tyr ili Thr ostatak aminokiselinskog
lanca ciljnog proteina
Fosforilacijom se mijenja
konformacija proteina
protein fosfat
13
protein kinaza
enzim 1 enzim 1
enzim 2 enzim 2
Protein kinaze aktiviraju
fosforilacijsku kaskadu
P
P
stanini odaziv
drugi glasnik
adrenalin
adenilat ciklaza
cikliki
AMP
protein
kinaza A
protein
kinaza A
fosforilaza
kinaza
fosforilaza
kinaza
P
protein protein
P
ATP
receptor
GDP GTP
Signalizacija
adrenalinom
14
aktivirana protein
kinaza
fosforilacija
proteina
aktivirana adenilat ciklaza
aktivirani G protein
aktivirani receptor
porast [cAMP]
hormon
Put unutarstaninog prijenosa signala:
cAMP (drugi glasnik) i fosforilacija
na prijelazu iz aerobnih u
anaerobne uvjete smanjuje
se aktivnost cAMP-zavisne
protein kinaze A
smanjuje se aktivnost niza
enzima koje aktivira protein
kinaza A
usporava se metabolizam
Kod morskih pueva, kljuni regulatorni mehanizam na
prijelazu iz aerobnog u anaerobni metabolizam je
reverzibilna fosforilacija proteina
Littorina littorea
15
Inaktivacija adenilat ciklaze
GTP vezan na G-protein
hidrolizira se u GDP
G-protein: GTP-aza
Razgradnja cAMP
cAMP + H
2
O AMP + H
+
Enzim: fosfodiesteraza
Inhibitor fosfodiesteraze: kofein
Gaenje signala
Put inozitolnih fosfolipida
hormon
(prvi glasnik)
receptor
G-protein
fosfolipaza C
PIP
2
= fosfatidil inozitoldifosfat
DAG = diacilglicerol
IP
3
= inozitoltrifosfat
lumen ER
(drugi glasnik)
protein kinaza C
stanini
odaziv
plazma
membrana
kanal za Ca
2+
PIP
2
IP
3
otvara
kanal za Ca
2+
(drugi glasnik)
16
JETRA
inzulin
MII
GLUT-4
MASNE
STANICE
Krv - [glukoza]
glukoza
glukoza
glikogen
glukoza
glikogen
piruvat
GUTERAA
GLUT-4
masti
-stanica
GUTERAE
INZULIN
potie ulazak glukoze,
nekih drugih eera i
aminokiselina u miie i
masne stanice
smanjuje koncentraciju
glukoze u krvi
inzulin
inzulin-osjetljiva
protein kinaza
Inzulin, preko tirozin-kinazne
domene receptora,
u unutarstaninom prostoru
aktivira inzulin-osjetljivu
protein kinazu
(eng. insulin receptor supstrate)
-podjedinice
-podjedinice
tirozin-kinazna domena
Inzulin djeluje preko tirozin-kinaznog receptora
17
aktivirana
inzulin-osjetljiva
protein kinaza
aktivna
fosfoprotein
fosfataza 1
PP1
PP1
P
Rgl
R
gl
neaktivna
fosfoprotein
fosfataza 1
ATP
ADP
Inzulin-osjetljiva protein kinaza aktivira
fosfoprotein fosfatazu
inzulin-osjetljiva
protein kinaza
Fosfoprotein fosfataze
defosforiliraju proteine
i tako
mijenjaju njihovu aktivnost
18
inzulin
aktivirani receptor
aktivirana inzulin-osjetljiva protein kinaza
aktivirana fosfoprotein fosfataza
defosforilacija proteina
Signalizacija inzulinom
Uinci inzulina
INZULIN
unos glukoze u
masno tkivo i miie
glikoliza
sinteza
glikogena
sinteza
proteina
unos iona
(posebno K
+
i PO
4
3-
)
glikoneogeneza
razgradnja
glikogena
lipoliza
ketogeneza
proteoliza
NE
NE
NE
NE
NE
DA
DA
DA
DA
DA