Kako djeluju lijekovi

Prof dr sc Josip Čulig dr med

 Paul Ehrlich
Lijek je kemijski spoj koji specifično utječe
na neku fiziološku funkciju
Lijek neće djelovati ako nije vezan
Vezna mjesta su molekule proteina
Iznimke potvrđuju pravilo !!!-
izravno na DNA : npr neki antitumorski lijekovi
kalcijeva soli u koštanom matriksu : bifosfonati
 Specifičnost lijekova
Djelotvoran lijek mora imati visoki stupanj
selektivnog vezanja na ciljno mjesto
Npr. triciklički antidepresivi blokiraju
monoaminske prijenosnike, ali suhoća
usta je posljedica vezanja na druge
receptore !
U pravilu : niska potentnost / visoka doza
su znak vezanja lijeka za sekundarna
mjesta
Ciljni proteini za vezanje lijeka
Receptori-ionotropni, metabotropni,
kinaza, nuklearni
Ionski kanali-selektivni za katione ili
anione
Enzimi-npr. acetilkolinesteraza,
ciklooksigenaza
Nosači (prijenosnici) - ako je molekula
previše polarna ili premalo liposolubilna
 Receptori
Receptori kao naziv se ponekad šire
upotrebljavaju, kao vezna mjesta lijeka
Receptori u smislu službenog udžbenika
su regulatorni proteini koji imaju fiziološku
funkciju, pa vezanje na njih ima
agonistički/antagonstički učinak
Osim vezanja lijeka na receptor (afinitet),
važan je fenomen aktivacije / blokade
 Agonisti - Antagonisti
Agonisti izazivaju promjene u staničnoj funkciji
dovodeći do različitih učinaka
Antagonisti se vežu na receptore bez izazivanja
promjena
Potentnost agonista ovisi o afinitetu i
djelotvornosti
Agonisti su selektivni za aktivirani oblik, obrnuti
agonisti su selektivni za receptor u mirovanju,
npr receptori za benzodiazepine
 Kompetitivni antagonizam
Vezanje lijekova za receptore zbiva se
prema zakonu o djelovanju masa
Molekule dva lijeka međusobno se natječu
za receptor
Reverzibilni kompetitivni antagonizam je
najčešći
Antagonist pomiče u desno krivulju
koncentracija-učinak agonista
 Antagonizam lijekova
Kemijski antagonizam
Farmakokinetički antagonizam
Antagonizam zbog blokade receptora
Nekompetitivni antagonizam (blokada
veze između receptora i djelatne
sastavnice)
Fiziološki antagonizam
 Desenzitizacija i tahifilaksija-
sinonimi
Učinak lijeka se postupno smanjuje kad se
primjenjuje kontinuirano ili opetovano
Tolerancija, refraktornost, rezistencija
Mehanizmi: promjena građe receptora,
gubitak receptora, iscrpljenje medijatora,
povećanje metaboličke izgradnje,
fiziološka prilagodba, aktivno izbacivanje
lijeka iz stanice (npr kemoterapija)
 Ionotropni receptori
Membranski proteini slične strukture
drugih ionskih kanala, a razlikuju se što
sadrže vezno mjesto na ekstracelularnoj
domeni
Tim putem djeluju brzi neurotransmitori :
nikotinski receptor za acetilkolin, GABAa
receptor, glutamat NMDA (N-metil-D-
aspartat)
 Ionotropni receptori
Kontroliraju najbrža sinaptička zbivanja
Povećavaju propusnost membrane za Na i
K, dovodi do depolarizacije membrane i
stvaranja akcijskog potencijala
Prvi je bio kloniran nikotinski receptor za
acetilkolin: 4 podjedinice molekularne
mase 40-58 kDa
Metabotropni receptori (spregnuti s
G-proteinima)
Ime je posljedica interakcije s gvaninskim
nukleotidima - GTP i GDP
Sastoje se od 7 transmembranskih
podjedinica, oko 1000 aminokiselina
Muskarinski (kolinergički) receptori,
adrenergički, dopaminski, serotoninski,
opioidni, purinski…
 Metabotropni receptori
Razlikuju se po duljini izvanstaničnog repa
N-terminala
Tip rodopsin: aminski neurotransmitori,
neuropeptidi, prostanoidi, kanabinoidi
Tip sekretin: peptidni hormoni, glukagon,
kalcitonin
Tip glutamatni: GABAa, receptori osjetljivi
na ione Ca (koštani metabolizam)
 Stanični medijatori receptora
spregnutih s G-proteinima
Adenilat ciklaza - iz ATP-a sintetizira
cAMP, kojeg fosfodiesteraza hidrolizira u
AMP
cAMP regulira aktivacijom protein kinaza
(fosforilacija): energetski metabolizam,
staničnu diobu i diferencijaciju, ionski
transport, kontraktilne proteine glatkih
mišića
 Fosfoinozitidni sistem
Fosfolipaza C/inozitol fosfat
IP 3 - kontrolira otpuštanje iona Ca iz
unutarstaničnih skladišta
DAG- (diacilglicerol) - aktivira
membransku protein kinazu koja katalizira
fosforilaciju unutarstaničnih proteina
Interakcija G-proteina i ionskih kanala, npr
u srčanom mišiću , muskarinski receptori
pojačavaju propusnost membrane za kalij
 Kinaza receptori
Za inzulin i faktor rasta je unutarstanična
domena tirozin kinaza
Unutarstanični prijenos signala omogućen
je fosforilacijom na tirozinu, vezna su
mjesta za SH2 domenu
Nadziru stanični rast i diferencijaciju,
signalnim putem Ras/Raf/MAP kinaza
(mutacije gena kod malignih bolesti)
 Nuklearni receptori
Ovi su receptori unutarstanični, pa ligand
mora ući prvo u stanicu
Steroidni hormoni, tiroidni, vitamin D…
Nakon vezivanja steroida, receptor se
mijenja, stvara dimere koji se vežu za
DNA
Aktiviraju se RNA polimeraze koje
mijenjaju obrasce sinteze proteina
 Regulacija unutarstaničnog
sadržaja kalcija
Većina kalcija je dok stanica miruje
pohranjen u endoplazmatskom retikulumu
i mitohondrijima, slobodnog kalcija je
svega 0,0001 mmol/l
Vanstanični kalcij je 2,4 mmol/l , što
pogoduje ulasku kalcija u stanicu
Mehanizmi su: kontrola ulaska, kontrola
izbacivanja i izmjena između citosola i
unutarstaničnih spremišta
 Kalcijevi kanali
O naponu ovisni – L (regulacija kontrakcije
srčanog i glatkog mišića), T (ulazak kalcija
u neurone), N (oslobađanje
neurotransmitora i hormona), P , R
Kontrolirani ligandom - ekscitatorni
neurotransmitori - glutamatni receptor u
SŽS
SOC-i se otvaraju da bi kalcij ušao u
spremišta u ER
 Izbacivanje kalcija
O kalciju ovisne ATPaze
Na-Ca izmjena (osobito važno u srčanom
mišiću - djelovanje digoksina)
 Kontrola otpuštanja kalcija
Receptor za inozitol trifosfat - ionski kanal
kontroliran ligandom, ali unutarstanični
Rajanodinski receptor - osobito važan u
skeletnom mišiću - kofein mu povećava
osjetljivost
Oslobađanje kemijskih medijatora
Medijatori koji nastaju i pohranjuju se u
vezikulima oslobađaju se egzocitozom:
neurotransmitori, hormoni, citokini, faktori
rasta
Medijatori koji se stvaraju po potrebi i
oslobađaju se difuzijom ili putem nosača:
dušikov oksid, lipidni (npr prostanoidi)
 Prijenos iona kroz epitel
ENaC- natrijevi kanali koji na jednoj strani
membrane dopuštaju ulaz Na u stanicu, a
na drugoj strani ga aktivno izbacuju ili
izmjenjuju (bubrežni tubuli, dišni putovi,
egzokrine žlijezde)
Aldosteron povećava prisutnost tih kanala,
amilorid ih blokira
 Moderni lijekovi
Poznavanje suptilnih staničnih
mehanizama omogućilo je kreiranje vrlo
selektivnih lijekova
Budućnost će biti individualizirana
farmakoterapija
Potencijalna mjesta djelovanja lijekova