STANINO SIGNALIZIRANJE

STANINO SIGNALIZIRANJE
Sve stanice primaju i odgovaraju na signale iz
svog okolia.
Bakterije zapaaju i plivaju prema visokim
koncentracijama hranidbenih tvari.
Sparivanje stanica kvasca signalizirano je s
pomou peptida koje jedna stanica izluuje, a
veu se za receptore na povrini druge stanice.
Komunikacija izmeu stanica dosee najviu
razinu sofisticiranosti u viestaninim
organizmima - metabolizam, kretanje,
proliferacija, preivljenje i diferencijacija.

SIGNALNE MOLEKULE I NJIHOVI

RECEPTORI

Signalne molekule po svojoj se sloenosti

rasprostiru od jednostavnih plinova do proteina.
Neke od ovih molekula prenose signale na velike
udaljenosti, dok druge djeluju lokalno kako bi
prenijele informaciju izmeu susjednih stanica.
Neke signalne molekule mogu proi kroz staninu
membranu i vezati se za unutarstanine
receptore u citoplazmi ili jezgri, dok se veina
vee za receptore izloene na povrini ciljne
stanice.

OBLICI SIGNALIZIRANJA IZMEU DVIJU

STANICA

Stanino signaliziranje moe biti posljedica

izravnoga meudjelovanja stanice sa susjednom
stanicom ili djelovanja izluenih signalnih
molekula.
Primjerice, integrini i kadherini djeluju kao
signalne molekule koje nadziru staninu
proliferaciju i preivljenje u odgovoru na dodir
dviju stanica ili stanice i matriksa.

OBLICI SIGNALIZIRANJA IZMEU DVIJU

STANICA

U endokrinom signaliziranju, specijalizirane

endokrine stanice izluuju signalne molekule
(hormone), koje se prenose cirkulacijom, kako bi
djelovale na ciljne stanice na udaljenim mjestima
u tijelu.
Primjer steroidni hormon estrogen, koji stvaraju
ovariji, a potie razvoj i odravanje enskoga
reproduktivnoga sustava, kao i sekundarnih
spolnih osobina.

OBLICI SIGNALIZIRANJA IZMEU DVIJU

STANICA

Neke signalne molekule djeluju lokalno na

ponaanje susjednih stanica. U parakrinom
signaliziranju, molekula koju otputa jedna
stanica djeluje na susjednu ciljnu stanicu.
Primjer je djelovanje neurotransmitora koji
prenosi signal u sinapsi izmeu ivanih stanica.

OBLICI SIGNALIZIRANJA IZMEU DVIJU

STANICA

Neke stanice odgovaraju na signalne molekule

koje same stvaraju. Jedan vaan primjer
autokrinog signaliziranja je odgovor stanica
imunolokoga sustava kraljenjaka na strane
antigene. Odreene vrste limfocita T odgovaraju
na poticaj antigenima tako da stvaraju faktor
rasta, koji potie njihovu proliferaciju te tako
poveava broj T-limfocita koji odgovara na
podraaj i pojaava imunoodgovor.

STEROIDNI HORMONI I SUPERPORODICA

RECEPTORA U JEZGRI

Signalne molekule se veu za receptore koji su

izraeni na ciljnim stanicama.
Receptori su esto smjeteni na povrini ciljnih
stanica, ali neki receptori su unutarstanini
proteini, koji su smjeteni u citoplazmi ili jezgri.
Unutarstanini receptori odgovaraju na male,
hidrofobne, signalne molekule koje mogu
difundirati kroz staninu membranu.
Steroidni hormoni su klasian primjer ove
skupine signalnih molekula, koja takoer
ukljuuje tireoidni hormon, vitamin D3 i
retinoinu kiselinu.

STEROIDNI HORMONI I SUPERPORODICA

RECEPTORA U JEZGRI

Sintetiziraju se iz kolesterola.
Testosteron, estrogen i progesteron stvaraju
spolne lijezde.
Kortikosteroide stvaraju nadbubrene lijezde,
a ukljuuju glukokortikoide i
mineralokortikoide.
Ekdison je hormon u kukaca koji potie
metamorfozu liinke u odrasloga kukca.
Brasinosteroidi su steroidni hormoni specifini
za biljke, a nadziru brojne razvojne procese kao
to su rast i diferencijacija.

STEROIDNI HORMONI I SUPERPORODICA

RECEPTORA U JEZGRI

Iako strukturno i funkcionalno razliiti od

steroida, tireoidni hormon, vitamin D3 i
retinoina kiselina djeluju istim mehanizmom u
ciljnim stanicama.
Tireoidni hormon sintetizira se iz tirozina u
tireoidnoj lijezdi, te ima vanu ulogu u nadzoru
nad metabolizmom.
Vitamin D3 nadzire metabolizam Ca2+ i kotani
rast.
Retinoina kiselina i slini spojevi (retinoidi),
koji se sintetiziraju iz vitamina A, imaju vanu
ulogu u razvoju kraljenjaka.

STEROIDNI HORMONI I SUPERPORODICA

RECEPTORA U JEZGRI

Zbog svoje hidrofobnosti ulaze u stanicu

difuzijom kroz staninu membranu i veu se za
unutarstanine receptore - superporodica
receptora u jezgri.
To su transkripcijski faktori koji imaju
odgovarajue domene za vezanje liganda, vezanje
DNA i aktivaciju transkripcije.

DUIKOV OKSID I UGLJIKOV MONOKSID

Duikov oksid (NO), jednostavni plin, glavna je
parakrina signalna molekula u ivanom,
imunolokom i cirkulacijskom sustavu.
Moe difundirati izravno kroz membranu svojih
ciljnih stanica te mijenja aktivnost
unutrastaninih ciljnih enzima.
NO izuzetno nestabilan, s poluvijekom od svega
nekoliko sekunda. Glavni unutarstanini cilj NO
je gvanil-ciklaza. NO se vee za hem-skupinu
na aktivnom mjestu tog enzima, te potie sintezu
drugoga glasnika ciklikoga GMP.
CO je vrlo slian NO i ini se da isto tako djeluje
kao neurotransmitor i posrednik u dilataciji
krvnih ila.

DUIKOV OKSID - DILATACIJA KRVNIH ILA

Prvi je korak u tom procesu otputanje

neurotransmitora, kao to je acetilkolin, iz
zavretaka ivanih stanica u stijenkama krvnih
ila. Ti neurotransmitori djeluju na endotelne
stanice tako da potiu sintezu NO. Potom NO
difundira u susjedne glatke miine stanice,
gdje potie gvanil-ciklazu, to uzrokuje nastanak
ciklikoga GMP koji potie relaksaciju miinih
stanica i iri krvne ile.

NEUROTRANSMITORI
Neurotransmitori prenose signale izmeu
ivanih stanica ili od ivanih stanica do drugih
vrsta ciljnih stanica.
Ukljuuju acetilkolin, dopamin, adrenalin,
serotonin, histamin, glutamat, glicin i aminomaslanu kiselinu, GABA.
Signal za otputanje neurotransmitora je
pristizanje akcijskoga potencijala na ivani
zavretak, Neurotransmitori difundiraju u
sinaptiku pukotinu i veu se za receptore na
povrini ciljnih stanica.

NEUROTRANSMITORI

Neurotransmitori su hidrofilni pa djeluju tako da

se veu za receptore na staninoj povrini.

Mnogi receptori za neurotransmitore ujedno su i

ionski kanali.
Drugi receptori za neurotransmitore povezani su
s G-proteinima glavnom skupinom signalnih
molekula.
G-proteini esto djeluju tako da neizravno
nadziru aktivnost ionskoga kanala.

PEPTIDNI HORMONI
Primjeri peptidnih hormona jesu inzulin,
glukagon i hormoni koje stvara hipofiza (hormon
rasta, folikulostimulacijski hormon, prolaktin i
drugi).
Neke ivane stanice izluuju neuropeptide
npr. enkefalini i endorfini koji djeluju kao
neurohormoni. Enkefalini i endorfini djeluju
kao prirodni analgetici koji smanjuju odgovor na
bol u sredinjemu ivanome sustavu. Ti prirodni
spojevi se veu za iste receptore kao i morfij na
povrini stanica u mozgu.

FAKTORI RASTA

Polipeptidni faktori rasta - signalne molekule

koje nadziru rast i diferencijaciju stanica.
NGF, faktor rasta neurona - nadziru razvoj i
preivljenje neurona.
EGF, epidermalni faktor rasta potie
proliferaciju stanica.
PDGF, trombocitni faktor rasta pohranjen je
u krvnim ploicama, otputa se tijekom procesa
zgruavanja krvi na mjestu rane. Potie
proliferaciju fibroblasta u neposrednoj blizini
ugruka, te pridonosi obnavljanju oteenoga
tkiva.

DJELOVANJE STANINIH POVRINSKIH

RECEPTORA

Neki receptori za neurotransmitore ujedno su

ionski kanali koji tako izravno nadziru
protjecanje iona kroz staninu membranu.
Drugi receptori kao to su receptori za peptidne
hormone i faktore rasta, djeluju tako da nadziru
djelovanje unutarstaninih proteina.

RECEPTORI POVEZANI S G-PROTEINIMA

Najvea porodica receptora na povrini stanice

prenosi signale do unutarstaninih ciljeva
posredstvom proteina koji veu gvanin-nukleotid,
nazvanih G-proteinima. Identificirano je vie od
tisuu receptora povezanih s G-proteinima,
ukljuujui receptore za eikozanoide, mnoge
neurotransmitore, neuropeptide i peptidne
hormone, veliki broj receptora koji su odgovorni
za miris, vid i okus.

RECEPTORI POVEZANI S G-PROTEINIMA

Sedam
membranskih uzvojnica koje
prolaze kroz
membranu

RECEPTORI POVEZANI S G-PROTEINIMA

G-protein je posrednik u aktivaciji adenil-ciklaze

koja stvara cAMP, drugi glasnik koji posreduje
stanine odgovore na razliite hormone.

RECEPTORSKE PROTEIN-TIROZIN-KINAZE

Drugi receptori na staninoj povrini izravno su

povezani s unutarstaninim enzimima.
Najvea porodica - receptorske proteintirozin-kinaze, koje fosforiliraju proteinske
supstrate na tirozinu.
Ljudski genom kodira 58 receptorskih proteintirozin-kinaza, ukljuujui receptore za EGF,
NGF, PDGF, inzulin i mnoge druge faktore rasta.

RECEPTORSKE PROTEIN-TIROZIN-KINAZE

izvanstanina domena na N-kraju koja vee ligand

jedna (dvije) -uzvojnica koja se protee kroz membranu
citosolna domena na C-kraju koja ima protein-tirozinkinaznu aktivnost

RECEPTORSKE PROTEIN-TIROZIN-KINAZE

dimerizacija receptora u odgovoru na vezanje liganda

autofosforilacija receptora jer se dva polipeptidna
lanca uzajamno fosforiliraju
fosforilacija tirozina unutar katalitike domene
poveava aktivnost protein-kinaze,

RECEPTORSKE PROTEIN-TIROZIN-KINAZE

fosforilacija tirozina izvan katalitike domene

oblikuje vezno mjesto za dodatne proteine koji
prenose unutarstanine signale nizvodno od
aktiviranih receptora.

RECEPTORI ZA CITOKINE I NERECEPTORSKE PROTEINTIROZIN-KINAZE

Nemaju vlastitu enzimsku aktivnost ve potiu

unutarstanine protein-tirozin-kinaze s kojima su
povezani s pomou nekovalentnih veza.
Superporodica receptora za citokine
ukljuuje receptore za citokine (interleukin-2 i
eritropoetin) i za neke polipeptidne hormone
(hormon rasta).
receptori za citokine djeluju zdrueno s
nereceptorskim protein-tirozin-kinazama,
koje se aktiviraju u odgovoru na vezanje liganda.
porodica Janus-kinaza ili JAK i porodica Src
(onkogeni proteini).

RECEPTORI POVEZANI S DRUGIM ENZIMSKIM

AKTIVNOSTIMA

Ukljuuju protein-tirozin-fosfataze, proteinserin/treonin-kinaze i gvanil-ciklaze.

Protein-tirozin-fosfataze uklanjaju fosfatnu
skupinu s fosfotirozinskih ostataka, te tako
odravaju ravnoteu uinku protein-tirozinkinaza. U mnogim sluajevima, protein-tirozinfosfataze imaju negativnu nadzornu ulogu u
staninim signalnim putevima.
Receptori za transformirajui faktor rasta
(TGF) i srodne polipeptide su protein-kinaze
koje, umjesto tirozina, fosforiliraju serinske ili
treoninske ostatke na svojim proteinskim
supstratima.
Receptorske gvanil-ciklaze uzrokuju stvaranje
cGMP-a kao drugoga glasnika.

PUTEVI UNUTARSTANINOGA PRIJENOSA

SIGNALA

Lanac reakcija koji prenosi signale od povrine

stanice do razliitih unutarstaninih ciljeva i taj
se proces naziva unutarstanini prijenos
signala.

CAMP-PUT

Cikliki AMP nastaje iz ATP djelovanjem adenilciklaze putem G-proteina koji potie enzimsku
aktivnost, te tako poveava unutarstaninu
koncentraciju cAMP.
Veina uinaka cAMP u ivotinjskim stanicama
posredovana je djelovanjem protein-kinaze
ovisne o cAMP ili protein-kinaze A.
Cikliki AMP se vee za regulacijske podjedinice i
odvaja ih od katalitikih podjedinica proteinkinaze A. Slobodne katalitike podjedinice tada
su enzimski aktivne.
Primjer: uloga adrenalina u razgradnji glikogena.

CGMP-PUT

Cikliki GMP nastaje iz GTP djelovanjem gvanilciklaze.

Duikov oksid, ugljikov monoksid i peptidni
ligandi aktiviraju gvanil-ciklaze. Stimulacija
gvanil-ciklaza uzrokuje porast razine cGMP, koji
potom posreduje bioloke odgovore, kao to je
irenje krvnih ila.
Najbolje okarakterizirana uloga cGMP je u oku
kraljenjaka, gdje djeluje kao drugi glasnik
odgovoran za pretvorbu vidnih signala, kao to je
svjetlost, u ivane impulse.

FOSFOLIPIDI I CA2+
Najraireniji put unutarstaninoga
signaliziranja.
Zasniva se na uporabi drugih glasnika koji
potjeu od membranskoga fosfolipida fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfata (PIP2).
Razliiti hormoni i faktori rasta potiu hidrolizu
PIP2 aktivacijom fosfolipaze C. U toj reakciji
nastaju dva druga glasnika: diacil-glicerol i
inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3). Diacil-glicerol i
IP3 stimuliraju razliite nizvodne signalne puteve
(protein-kinazu C, odnosno mobilizaciju Ca2+),
tako da hidroliza PIP2 pobuuje dvije kaskade
unutarstaninoga signaliziranja.

RAS, RAF I SIGNALNI PUT MAP-KINAZE

Sredinji je element toga puta porodica proteinserin/treonin-kinaza koje se zovu MAP-kinaze ili
protein-kinaze aktivirane mitogenom (MAP,
prema engl. mitogen-activated protein kinases), a
aktiviraju se u odgovoru na razliite faktore rasta
i druge signalne molekule.

JAK/STAT-PUT

Signalni put MAP-kinaze omoguuje posrednu

vezu izmeu stanine povrine i jezgre jer
kaskada protein-kinaza u konanici dovodi do
fosforilacije transkripcijskih faktora. Alternativni
put, poznat kao JAK/STAT-put, predstavlja
izravnu vezu izmeu protein-tirozin-kinaza i
transkripcijskih faktora. U tom putu, proteintirozinska fosforilacija izravno utjee na smjetaj
i funkciju transkripcijskih faktora.

REGULACIJA PROGRAMIRANE STANINE SMRTI

Programirana stanina smrt je normalan,
fizioloki oblik stanine smrti.
Odrava konstantnim broj stanica u tijelu dnevno se uklanja oko 5 1011 krvnih stanica s
pomou programirane stanine smrti.
Uklanjaju se oteene i potencijalno opasne
stanice.
Oteenja DNA takoer pobuuju programiranu
staninu smrt.
Tijekom embrionalnoga razvoja - tijekom
formiranja prstiju ruku i nogu, razvoj ivanoga
sustava u sisavaca.

KASPAZE I APOPTOZA
Tijekom apoptoze, kromosomska DNA obino je
fragmentirana zbog kidanja izmeu nukleosoma.
Kromatin se kondenzira i jezgra se raspada u
male komadie. U konanici se i sama stanica
skvri i raspadne u komadie okruene
membranom, koje nazivamo apoptotikim
tjelecima.
Makrofagi i susjedne stanice odmah prepoznaju i
fagocitiraju takve apoptotike stanice.

KASPAZE I APOPTOZA
Prouavanja programirane stanine smrti u
razvoju Caenorhabditis elegans, otkrila su tri
gena: ced-3 i ced-4 nuna da bi se zbila apoptoza
te ced-9 koji je negativni regulator apoptoze.
Ced-3 je prototip porodice koja sadrava vie od
desetine proteaza, poznate kao kaspaze.
Kaspaze su konani efektori programirane
stanine smrti i uzrokuju fragmentaciju jezgrine
DNA, kidaju jezgrine lamine, to uzrokuje
fragmentaciju jezgara i citoskeletnih proteina, pa
se citoskelet prekida, membrana bubri, a stanica
raspada u komadie.

KASPAZE I APOPTOZA
Kaspaze se sintetiziraju kao inaktivne pretee, a
pretvaraju se u aktivni oblik s pomou
proteolitikoga kidanja, koje kataliziraju druge
kaspaze. Tako aktivacija poetne kaspaze
zapoinje lananu reakciju koja potie aktivaciju
dodatnih nizvodnih kaspaza i uzrokuje smrt
stanice.
Ced-4 i njegov homolog u sisavaca (Apaf-1) veu
se na kaspaze i potiu njihovu aktivaciju.
Nasuprot tomu, Ced-9 koi aktivaciju kaspaza.
Sisavci nose uputu za sintezu cijele porodice
proteina (porodica Bcl-2), koja je srodna proteinu
Ced-9.

REGULATORI I EFEKTORI KASPAZA

Kaspaze su takoer regulirane s pomou porodice

proteina, koja se zove IAP (IAP, prema engl.,
inhibitors of apoptosis proteins). IAP koe apoptozu
jer izravno koe aktivnost kaspaza.

RECEPTORI STANINE SMRTI I AKTIVACIJA

KASPAZA

Faktori
tumorske
nekroze (TNF)
se veu za
lanove porodice
TNF-receptora,
jedan od
najpodrobnije
opisanih lanova
te porodice je
stanini receptor
Fas.

RECEPTORI STANINE SMRTI I AKTIVACIJA

KASPAZA

Osim to kida ostale kaspaze, kaspaza-8 kida i

lana porodice Bcl-2 koji se zove Bid. Bid je jedan
od onih lanova porodice Bcl-2 koji djeluje tako
da potie apoptozu, a ne da je koi. Bid se
normalno nalazi u inaktivnom obliku u citosolu.
Kad se pokida kaspazom-8, Bid se premjeta u
mitohondrij gdje razara membrane i otputanje
citokroma c u citosol. To pak dovodi do aktivacije
kaspaze-9, pa se tako dodatno pojaava kaskada
kaspaza.

SIGNALIZIRANJE STANINOGA PREIVLJENJA

Otprilike polovina neurona umire apoptozom, a

preivjeli su oni koji su primili dovoljnu koliinu
signala preivljenja od svojih ciljnih stanica. To
su polipeptidni faktori rasta koji su srodni
neuronskom faktoru rasta (NGF), a NGF potie
preivljenje neurona i diferencijaciju s pomou
aktivacije receptorskih protein-tirozin-kinaza.

SIGNALIZIRANJE STANINOGA PREIVLJENJA

pokree se s pomou enzima PI 3-2, kako bi nastao

PIP3, koji aktivira protein-serin/treonin-kinazu Akt.
Zatim Akt fosforilira brojne proteine koji nadziru
apoptozu

SIGNALIZIRANJE STANINOGA PREIVLJENJA

Jedan od supstrata kinaze Akt je lan porodice

Bcl-2, koji se zove Bad. Bad je jedan od onih
lanova porodice Bcl-2 (poput Bid) koji potie
staninu smrt jer potie otputanje citokroma c iz
mitohondrija. Akt fosforilira Bad i tako stvara
vezno mjesto za proteine koji mogu zadrati Bad
u citosolu i sprijeiti njegovo premjetanje u
mitohondrijsku membranu.