Čimbenici patogeneze

karcinoma glave i vrata

pušenje i EB virus
Antonela Perić, Karla Poljančić
 Pušenje

● Duhan je poznat zapadnoj kulturi od 16.

stoljeća
● U 20. stoljeću pušenje se svrstava među
ovisnosti s najvećim medicinskim i
socijalnim posljedicama
● U indoeuropljana, 90% zloćudnih
novotvorevina je više ili manje povezano s
pušenjem
Bolesti povezane s pušenjem
● Mjesta nastanka tumora?
○ pluća, usna šupljina, ždrijelo, jednjak, grkljan, gušterača, mokraćni
mjehur, jetre, želuca, kolona, rektuma, akutna mijeloidna leukemija
● najveća povezanost sa rakom pluća - 90% slučajeva
● kod tumora usne šupljine, grkljana i želuca alkohol i pušenje djeluju
sinergistički
● Osim tumora sudjeluje u patofiziologiji bolesti srca, ateroskleroze,
dijabetesa, kronične opstruktivne bolesti pluća (KOBP, emfizem i
kronični bronhitis) i mnoge druge
Duhanski dim

● heterogeni aerosol - nastaje nepotpunim izgaranjem dunaha

● dio tvari podliježe pirolizi (toplinskom raspadu)
● neke tvari sudjeluju u pirosintezi (tvore tvari nepostojeće u duhanu)
● oko 4000 raznih tvari
● farmakološki aktivne, citotoksične, mutagene i karcinogene
● mililitar dima - 3 bilijuna čestica
● 90-95% mase su plinovi
Ksenobiotici

● strane tvari koje se međusobno slično biotransformiraju (utjecaj gena, spola, dobi, kroničnih bolesti…)
● najčešće su prirodne tvari, farmakološke tvari, dodatci hrani, razne okolišne tvari, insekticidi…
● ksenobiotik mora doći u kontakt s tijelom kako bi bio toksičan, a može biti lokalno ili sustavno
toksičan
● toksičnost može biti akutna ili opetovana (kratka, subkronična, kronična)
● trebaju se aktivirati kako bi postali kancerogenici
● aktiviraju se biotransformacijom koja se može dogoditi u jetri ili na mjestu doticaja s tijelom (npr.
pluća, sluznica), ili na mjestu izlučivanja
● ukupni učinak ovisi o dozi i vremenu izloženosti
Kemijska karcinogeneza

● kemijski karcinogenici - kesenobiotici (egzogene tvari) i endogene tvari koje potiču zloćudnu
preobrazbu stanica
● imaju genotoksični učinak, kemijski oštećuju DNA i uzrokuju somatske mutacije
● mogu biti primarni (djeluju u izvornom obliku) ili prokancerogenici koji su tek nakon biotransformacije
kancerogeni
● aktivni oblici su uglavnom kratkog vijeka jer se inaktiviraju s biotransformacijom 2. stupnja
(karcinogenici se konjugiraju s nekom endogenom tvari ili se na njih veže neka atomska skupina)
● inicijacija - bar 2 stupnja biokemijski (može doći do popravka DNA) i drugi koji nastaje nakon nekoliko
dioba (učvršćivanje somatskih promjena) - tome pogoduju popratna oštećenja koja potiču proliferaciju
● sudjeluju i promotori, kokarcinogenici (npr. katekolol) - sami nemaju genotoksičan učinak, ali
povećavaju učinak kemijskih karcinogenika
● promotori skraćuju vrijeme latencije, djeluju putem poticanja sinteze DNA i množenja stanica što
omogućuje fiksiranje mutacija (nikal i azbest iz dima)
● Aktivirani karcinogenik uzrokuje zloćudnu preobrazbu putem oštećenja DNA
● oštećenja moraju izbjeći sustav popravka DNA i izazvati somatske mutacije gena koji reguliraju
stanično množenje (protoonkogeni i antionkogeni)
● zloćudna preobrazba nastaje nakupljanjem mutacija različitih gena (mnogostupan i dugotrajan proces),
može imati dugotrajnu latenciju (nekoliko godina)
Sastojci duhanskog dima

● neki sastojci se progutaju otopljeni u slini, neki

djeluju izravno na sluznicu dok se neki apsorbiraju
u krv
● oko 40 genotoksičnih tvari
● dim sadrži karcinogene (inicijatori),
kokarcinogene, promotori tumorskog rastav
(nikal, azbest…)
● iritansi i ciliotoksini pogoduju smanjenju plućne
funkcije te su povezani s razvojem KOPB-a
 ● glavni karcinogenici u cigaretnom dimu
Policiklički ● oni su kemijski karcinogenici i svi imaju jednake
aromatski mehanizme
najčešći aromatski spojevi su benzo(a)piren,
ugljikovodici: ●
fenol, karbazol
● nitrozamini, osim u duhanskom dimu nalaze se i
Nitrozamini i konzerviranoj hrani, hrani pečenoj na otvorenom
ognjištu itd., povezuju se s rakom jednjaka, želudca,
aromatski jetre i mokračnog mjehura
amini
 Slobodni kisikovi radikali

● ROS - reaktivni kisikovispojevi

● najvažniji kemijski endogeni kemijski karciogenici, a i duhanski dim ih sadrži (egzogeni karcinogenici)
● mutageno djelovanje (oštećuju DNA) - točkasta mutacija sa zamjenom baza G:C u T:A gena p53 (tmor supresor
gen koji kontrolira proliferaciju, na isti gen djeluje i benzo(a)piren)
●
● remete ravnotežu proteaza i antiproteaza, što u kombinaciji s povećanim brojem neutrofilnih leukocita u plućima
pušaća (otpuštaju elastaze i dodatne kisikove radikale) dovodi do razvoja emfizema
● uloga u aterosklerozi
● razaraju stanične membrane - lipidna peroksidacija
 Nikotin
● glavni uzrok ovisnosti
● visoko toksični alkalodi,
ganliostimulativno i
gangliodepresivno djelovanje
Nikotin

● većina učinaka posredovana je otpuštanjem kateholamina (porast f. srca, podražljivosti (aritmije),

periferna vazokonstrikcija -> porast tlaka)
● povećava serumsku konc. glukoze, slobodnih masnih kiselina, beta-endorfina, vazopresina i kortizola
● povećava agregabilnost trombocita - zbog smanjena prostaglandina PGI2
● smanjuje odnos HDL i LDL-kolesterola što povećava rizik od ateroskleroze, slobodni radikali koji su
također prisutni u duhanskom dimu također sudjeluju
● ateroskleroza vodi do koronarne bolesti srca, cerebrovaskularne bolesti, trombangitisa…
● pridonosi i razvoju ulkusne bolestu želudca povećanjem lučenja HCl
 Epstein-Barr virus

● Virus interferencijom sa staničnim ciklusom može uzrokovati zloćudnu pretvorbu stanice, virusi obično proizvode
proteine koji (in)aktiviraju stanične proteine (cikline, p53, p21...) koji djeluju u kontrolnim točkama staničnog ciklusa
● točke st. ciklusa na koje virusi “ciljaju”:
○ G0 / G1 kontrolna točka (HTLV-1 → prelazak točke; EBV, SARS → zaustavljanje u točki indukcijom
p21 proteina)
○ G1 / S kontrolna točka onkoproteini → inhibicija p53 i RB proteina, koji inače zaustavljaju stanični ciklus u točki
prelaska iz G1 u S fazu → gubitak ove regulacije dovodi do nekontroliranog prelaska u S fazu, množenja stanica
s defektnim DNA i nastanka tumora
○ G2 / M kontrolna točka (omogućava replikaciju virusa prije ulaska stanice u mitozu)
● Mehanizmi kojima virus uzrokuje zloćudnu transformaciju:
○ akutna zloćudna transformacija: ekspresija virusnog onkogena – stanica je transformirana čim se v-onc
eksprimira.
○ spora zloćudna transformacija: aktivacija staničnih (proto-)onkogena – virus se integrira pokraj
proto-onkogena te pomoću virusnih promotora dovodi do pretjerane ekspresije proto-onkogena
○ poticanje upalnog odgovora
EBV
● prenosi se slinom/krvlju, infekcija doživotna
● uzrokuje infektivnu mononukleozu, povezan je s
nastankom Burkittova limfoma i s nastankom određenog
postotka Hodgkinove bolesti i nazofaringealnog
karcinoma
Burkittov limfom
● Virus u latentnoj fazi proizvodi LMP-1 protein
→aktivira NF-κB kompleks proteina i potiče ekspresiju
bcl-2 gena čiji produkt koči apoptozu.
● Virus proizvodi i BHRF1 koji ima funkciju BCL-2
proteina u kočenju apoptoze te dovodi do besmrtnosti B
limfocita čak i u mononukleozi
● Za limfom je potrebna i translokacija c-myc (8,14).
● EBV kodira nekoliko virusnih proteina koji imaju transformacijski potencijal, uključujući latentne
membranske proteine LMP1 i LMP2 (engl. latent membrane protein), nuklearne antigene EBNA 1-6
(engl. Epstein Barr nuclear antigen).
● EBV je poliklonski aktivator B-limfocita i izaziva njihovu imortalizaciju.
● Kod Burkittovog limfoma dolazi do prekomjerne ekspresije EBNA1 (latentna inf), u stanicama non-
Burkittovog limfoma EBNA2, EBNA5, LMP1 i LMP2, a u stanicama nazofaringealnog karcinoma
EBNA1, LMP1 i LMP2.( EBNA2 + EBNA5 protein aktiviraju G1 ciklin→ imortalizacija B limfocita)
● EBNA5 inaktivira p53 i RB protein.
● LMP1 i LMP2 su transaktivatori staničnih gena, inhibiraju apoptozu,neophodan je za sposobnost EBV
da imortalizira B-limfocite, regulira ekspresiju brojnih antiapoptotičkih gena
Izvori:

● https://www.cdc.gov/media/releases/2016/p1110-vital-signs-cancer-tobacco.html
● https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24751582/
● https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5709040/
● PATOFIZIOLOGIJA, 7. izdanje, Stjepan Gamulin , Matko Marušić , Zdenko Kovač