MULTIPLA

SKLEROZA
Doc.dr.sc. Ines Lazibat
 ŠTO JE MULTIPLA SKLEROZA (MS)?

Od MS boluje oko 2,5

milijuna ljudi širom svijeta,
u RH ima oko 6000 oboljelih
Bolest mladih odraslih
osoba (20–40 g.) Nastaje međudjelovanjem više
rizičnih čimbenika (genetski,
Češće obolijevaju žene
okolišni i imunološki) , ali točan
MS uzrok je nepoznat

Idiopatska kronična upalna i

degenerativna bolest SŽS-a

Multikomponentna bolest: Posredovana je autoimunim

• Upala poremećajem koji je potaknut
• Demijelinizacija infekcijom i supreponiran na
• Aksonalni gubitak genetsku predispoziciju

Munschauer et al. Clin Ther. 1997;19:868.

60º

45º

Mapa svijeta koja pokazuje da rizik (učestalost) MS, raste sa porastom udaljenosti od ekvatora  
visok rizik prevalencija: 100-120 oboljelih/100000 st.
moguć visok rizik
nizak rizik
moguć nizak rizik
razlika između sjevera i juga
drugi rizici
Neliječena MS je poražavajuća bolest s multimodalnim utjecajem
na bolesnike i društvo

Neurološko oštećenje, umor,

Utjecaj na osobne veze i brak bol, kognitivno oštećenje,
tolerancija terapije

Socijalni Fizički
utjecaj utjecaj

Ekonomski Psihološki
utjecaj utjecaj
Nezaposlenost, Emocionalno blagostanje,
nesamostalnost, pojačan stres, depresija,
troškovi liječenja kognitivna disfunkcija

Julian LJ, et al. J Neurol 2008;255:1354–1360; Sobocki P, et al. Multiple Sclerosis 2007;13:1054–1064; Stanton BR, et al. Mult Scler 2006;12:481–486;; Langdon DW. Curr Opin Neurol 2011;24:244–249; Hind D, et al. BMC Psychiatry 2014;14:5 Pfleger CC, et al.
Mult Scler 2010;16:878–882; Scalfari A, et al. Brain 2010;133:1914–1929; Drulovic J, et al. Pain Med 2015;16:1597–1602; Green G, Todd J. Chronic Illn 2008;4:160–172; Ziemssen T, et al. Mult Scler Relat Disord 2015;4:460–469;
Benito-Leon J, et al. European Journal of Neurology 2002:9:497–502; Briones-Buixassa L, et al. Health Psychology Open DOI: 10.1177/2055102915612271.
 MS – povijesni prikaz
• Jean-Martin Charcot (1825 – 1893)

• 1868.g. prvi opisao MS kao zasebnu bolest

• Charcotov trijas simptoma: nistagmus, tremor i

dizartrija 

• u 20.st. – EAE (animalni model MS)

• 1993.g. IFN-β-1b – prva IMT

1. Charcot JM. Histologie de la sclerose en plaques. Gaz HopParis1868; 41:554-558

2. Rivers TM, Sprunt DH, Berry GP. Observations on attempts to produce acute disseminated encephalomyelitis in monkeys. J Exp
Med. 1933; 58:39-53
Kako MS nastaje ?
U kompleksnoj interakciji genetskih i okolišnih čimbenika

Poligenska nasljedna
komponenta (HLA class II)

Čimbenici okoline: Čimbenici okoline:

(infektivni agens) (manjak vitamina D)
Epstein-Barr virus
Pušenje cigareta
Pretilost u djetinjstvu
Genetska heterogenost
 MS – patološka obilježja
• Imunopatološki supstrat u MS-u uključuje žarišnu i difuznu distribuciju
patoloških promjena

• žarišna demijelinizacija
• NAWM i NAGM
• aksonalno oštećenje
• meningealni upalni agregati
• gubitak aksona/neurona
• atrofija mozga

NAWM, normal-appearing white matter

NAGM, normal-appearing gray matter

1. Kutzelnigg A, Rauschka H, Stadelmann C, et al.:Pathological substrate of disease progression in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2004, 154:189.
2. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al.:Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 2005, 128:2705–2712.
3. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, et al.: Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004, 14:164–174.
Difuzna patologija, uključujući neurodegeneraciju, izraženija je kod
progresivne MS
Volumen mozga

Meningealna inflamacija Kortikalna patologija

Akutne Gd /T2 fokalne lezije
+
“Kronične lezije”

CIS – RRMS RRMS – SPMS Rana progresivna MS Kasna progresivna MS

Kortikalna patologija

Rano aksonalno oštećenje

CIS, clinically isolated syndrome; Gd +, gadolinium-enhancing; MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis; SPMS, secondary progressive multiple sclerosis.
Rice CM, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013:84:1100–1106; Antel J, et al. Acta Neuropathol 2012;123:627–638; Thompson AJ, et al. Ann Neurol 1991:29:53–62.
Limfociti i citokini imaju ključnu ulogu u MS-u

Cytokine secretion by T cells

T
LYMPHOCYTES
+
+
B
LYMPHOCYTES

Antigen presentation by B cells

CD4+ CD8+ Cytokines Memory Plasma Cytokines

B cell cell

Antibodies
Th1 Th17 Th2 Treg

T i B stanicama posredovana neuroinflamacija i oštećenje mijelina

doprinose patofiziologiji MS

Figure generated based on information given in Noseworthy JH et al. N Engl J Med 2000;343:938–52
Th, T helper; Treg, regulatory T cell
 • Aktivacija autoreaktivnih CD4+ T limfocita na periferiji

• Adheriranje aktiviranih T limfocita na endotel KMB pomoću adhezijskih molekula

• Migracija aktiviranih T limfocita u moždani parenhim

• Reaktivacija autoreaktivnih T limfocita, infiltracija B stanica i lučenje proinflamatornih citokina

• Demijelinizacija i aksonalno oštećenje  stvaranje demijelinizacijskog plaka

1. Matsui M. Multiple Sclerosis immunology for clinitians. Neurology Asia 2008; 13:195-8.
2. Prat E, Martin R. The immunopathogenesis of multiple sclerosis. J Rehabil Res Dev 2002; 39(2):187-99.
 Limfocitna infiltracija SŽS-a – ključni korak u
imunopatogenezi MS-a
• MS lezije (demijelinizacijski plakovi) su karakterizirane nakupljanjem upalnih mononuklearnih stanica,
prvenstveno T i B stanica koje infiltriraju perivaskularne prostore i okolnu bijelu tvar 1

• Limfocitna infitracija ne zahvaća cjelokupni moždani parenhim, već samo određena mjesta na kojima će
uvjetovati nastanak demijelinizacijskog plaka

Blood
Vessel

T Cells B Cells

Henderson AP, et al. Ann Neurol 2009;66(6):739–53 with permission from John Wiley & Sons.
1. Henderson AP, et al. Ann Neurol 2009;66(6):739–53.
 T stanice u MS
Diferencijacija CD4+ T limfocita nakon antigene stimulacije

Th1, Th17 i Treg su glavne subpopulacije CD4+ T-stanica angažirane u patogenezi MS

Figure adapted from Zhou L et al. Immunity 2009;30:646–55

GATA3, GATA binding protein 3; IFN, interferon; IL, interleukin; RA, retinoic acid; ROR, RAR-related orphan receptor; TGF, transforming growth factor; T-bet, T-box transcription factor; Th, T helper; Treg,
regulatory T cell
 Th 17 stanice Povećana KMB Smanjuje preživljavanje
permeabilnost2 oligodendrocita2,3

Relativna važnost Th1 u odnosu • Visoka razina detektirana je u CSL i

na Th17 u MS patogenezi je serumu MS bolesnika3
kontroverzna1 • Potiče poremećaj KMB3

Th1 IL-17 Regrutiranje perifernih makrofaga i

upalnih limfocita3
IL-22
IFN-γ GM-CSF
Naïve CD4+ Th2
Th17 stanice:
T cell
Th17 • Indukcijom aktivacije enzima MMP-3
IL-6
, TGF
-β
izazivaju oštećenje KMB, povećavajući
njenu permeabilnost2
• Eksprimiraju receptore koji im
Treg
omogućavaju lakši prelazak KMB od
drugih T stanica4
• Angažiraju druge štetne imunološke
Udio Th17 je povećan u MS stanice unutar SŽS-a (npr. monocite)2
bolesnika, osobito tijekom
• Potencijalno mogu izazvati izravno
akutnih epizoda bolesti4
oštećenje mijelina i aksona2
 Neispravne Treg stanice u MS

Treg subpopulacije
TGF-β Inducibilne (adaptivne) Treg Treg stanice tip 12
IL-2 stanice 1,2 Treg stanice imaju ključnu
• Produciraju protuupalni citokin IL-10
Naïve CD4+ T stanice RA
• Razvijaju se na periferiji
ulogu u održavanju
CD39+ Foxp3+3,4 periferne imunološke
Treg Prirodne Treg stanice 2
• Suprimiraju Th17 stanice tolerancije
CD4+ CD25+ • Razvijaju se u timusu
Foxp3

Brojčani, funkcionalni i/ili migracijski deficiti Treg stanica mogu doprinijeti patogenezi MS2
Zastupljenost Tregs je smanjena u MS BBB CNS
bolesnika, naročito u određenim
stadijima bolesti1 U MS bolesnika Treg stanice
U MS bolesnika, efektorske T Tregs u MS imaju
smanjene migratorne imaju smanjenu supresivnu
stanice mogu biti rezistentne na Treg-
posredovanu regulaciju2 sposobnosti, što znači da sposobnost
nisu u stanju regulirati
IFN-γ
druge imunološke stanice u
SŽS-u2
Th1 Treg
U MS bolesnika smanjena je
Smanjena supresivna zastupljenost Treg stanica
Th17
sposobnost Tregs može
dovesti do povećanog Smanjena je Tregs u MS vjerojatno imaju
stvaranja proupalnih citokina2 produkcija povećanu podložnost apoptozi2
protuupalnog citokina
IL-102

Figure generated using information given in the cited references.

BBB, blood–brain barrier; CNS, central nervous system; IL, interleukin; IFN, interferon; RA, retinoic acid; TGF, transforming growth factor; Th, T helper; Treg, regulatory T cell
1. Fletcher JM et al. Clin Exp Immunol 2010;162:1–11; 2. Danikowski et al. J Neuroinflammation 2017;14:117; 3. Fletcher JM et al. J Immunol 2009;183:7602–10; 4. Dendrou CA et al. Nat Rev Immunol 2015;15:545–58
 B stanice su važne u patogenezi MS

Prezentacija antigena Stvaranje citokina Stvaranje protutijela

Prezentacija autoantigena i
kostimulacijskih signala
aktivnim T stanicama1,2
Ektopične limfoidne strukture slične
Lučenje proinflamatornih citokina u folikulima
Stvaranje protutijela koja uzrokuju
većem omjeru nego protektivnih Stvaranje ektopičnih limfoidnih
oštećenje tkiva i aktivaciju
citokina3,4 struktura sličnih folikulima, vezano za
makrofaga i NK stanica 5,6

aktivaciju mikroglije, lokalnu upalu te

gubitak aksona u obližnjem korteksu 7,8

1. Constant SL. J Immunol 1999;162(10):5695–703; 2. Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498–506; 3. Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452–61; 4. Duddy M, et al. J Immunol 2007;178(10):6092-
9; 5. Genain CP, et al. Nat Med 1999;5(2):170‒5; 6. Storch MK, et al. Ann Neurol 1998;43(4):465‒71;
7. Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164–74; 8. Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477–93.
 Stvaranje citokina
B stanice u MS bolesnika mogu biti potaknute na In MS, higher levels of B-cell pro-inflammatory
abnormalno stvaranje proupalnih citokina čime se povećava cytokines (e.g. IL-6, TNF-α, LTs) are detected,
altering the activity of T cells1,2
upalni potencijal efektorskih T stanica
B cell
Pro-inflamatorni citokini
• MS bolesnici imaju povećan profil proinflamatornih
citokina (IL-6, TNF-) IL-10

Anti-inflamatorni citokini TNF-α

IL-10-secreting B cells suppress Th1
differentiation and downregulate TNF-α
• MS bolesnici imaju smanjen profil anti-inflamatornih production by monocytes1

citokina (IL-10)
Monocytes

Th1
 Klinička slika multiple skleroze
Kognitivni deficit

Vrtoglavica, nestabilnost pri Oštećenje vida, npr. optički

» MS dovodi do pojave niza različitih neuritis - sniženje oštrine vida
hodu
simptoma, uključujući one koji se
odnose na motoričku funkciju i
smetnje osjeta1 Duple slike
Podrhtavanje ruku,
intencijski tremor

Inkontinencija urina i
stolice
» Simptomi MS su raznoliki,
nepredvidljivi i specifični za
svakog pojedinačnog bolesnika.1
Seksualna disfunkcija

Mišićna slabost Trnjenje, žarenje

1. National Multiple Sclerosis Society. http://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms. Accessed April 2, 2014.

MS – zastupljenost simptoma
Najčešći simptomi

Senzorni 40%

Vizualni 30%

Ravnoteža 24%

Motorički 39%

Kognitivni 10%

Bol 15%

Urinarni 17%

Seksualni 20%

Umor 30%
Spektar kliničkih fenotipova MS

 Relapsno remitentna MS (RRMS)

AKTIVNI OBLIK
 Sekundarno progresivna MS (SPMS)
NEAKTIVNI OBLIK
 Primarno progresivna MS (PPMS)
 Klinički oblici MS
Sekundarno Progresivna
onesposobljenost

Primarno Progresivna

vrijeme

Relapsno Remitentna
onesposobljenost

vrijeme

Lublin et al. Neurology 2014

Većina oboljelih od MS-a ima relapsno-remitirajući fenotip
Kontinuum bolesti MS-a

~85%

PROGRESIJA ONESPOSOBLJENOSTI
bolesnika ima relapsno- Klinički tijek
remitirajući nastup MS-a4

Relapsno–remitirajuća Sekundarno progresivna

MS (SPMS) s relapsima SPMS bez relapsa
MS (RRMS)

~15%
bolesnika ima primarno
progresivni nastup MS-e4
Klinički tijek

GODINE Primarno progresivna MS (PPMS)

RRMS=relapsno-remitirajući multipla skleroza; SPMS=sekundarno progresivna multipla skleroza, MS=multipla skleroza

1. https://www.nationalmssociety.org/For-Professionals/Clinical-Care/About-MS, pristupljeno 25.5.2019.

2. Bar-Or A. Semin Neurol 2008;28(1):29-45.
3. Lublin FC et al. Neurology 2014; 83(3): 278–286
4. https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS, Pristupljeno 8.11.2018
• MS se dalje klasificira u podfenotipove na temelju progresije bolesti

• U bolesnika s klinički izoliranim sindromom, fenotip MS-a određuje se prospektivnim praćenjem

Relapsni oblici Progresivni oblici

Primarno progresivna MS
(PPMS) Aktivnaa i s progresijomc
Neaktivana Progresivna akumulacija onesposobljenosti
Klinički izolirani sindrom (CIS) od nastupa

Aktivana,b Aktivna ali bez progresije

Progresivna
bolest Neaktivna ali s progresijom

Nije aktivana
Relapsno–remitirajuća multipla
Neaktivna i bez progresije
skleroza(RRMS) Sekundarno progresivna
Aktivana (stabilna bolest)
MS (SPMS)
Progresivna akumulacija onesposobljenosti nakon incijalnog
relapsnog tijeka

a
Aktivnost se određuje prema kliničkim relapsima i /ili aktivnosti na MR-u (lezije pojačane kontrastnim sredstvom; nove ili neusmnjivo povećane T2 lezije
procijenjene barem na godišnjoj osnovi); ako procjene nisu dostupne, aktivnost je ‘neodređena’. bCIS, ako je naknadno klinički aktivan i ispunjava aktualne
dijagnostičke kriterije za MS, postaje RRMS. cProgresija mjerena kliničkom evaluacijom, procijenjena barem na godišnjoj osnovi. Ako procjene nisu dostupne,
aktivnost i progresija su ’neodređene’
CIS, klinički izolirani sindrom; MR, magnetna rezonancija; PPMS, primarno progresivni MS;
RRMS, relapsno-remitirajući MS; SPMS, sekundarno progresivni MS
1. Lublin FD et al. Neurology 2014;83:278-286
 Klinički izolirani sindrom (CIS)

“Prva klinička epizoda ili anamnestički događaj koji je sugestivan na

demijelinizaciju, trajanja od najmanje 24h i javlja se u odsutnosti febriliteta,
infekcije ili encefalopatije."

 Prognostički čimbenici rizika konverzije u CDMS:

nizak rizik: ženski spol, mlađa životna dob, non-ON prezentacija
srednji rizik: OCBs
visoki rizik: ≥10 lezija na MRI mozga

 Ako na MRI postoji multifokalna zastupljenost lezija – 1/2 do 2/3 pacijenta

će doživjeti transformaciju u CDMS
 Radiološki izolirani sindrom (RIS)

 “Incidentalni nalaz MRI mozga ili kralježnične moždine koji upućuje na MS

kod asimptomatskog bolesnika bez sugestivne anamneze, simptoma ili
znakova multiple skleroze."

34% bolesnika s RIS-om razvija prvi akutni klinički događaj u skladu s CIS-om
u roku od 5 godina

 Rizični čimbenici – muški spol, mlađe osobe (<37 god.)

 Akutni relaps
 Naziva se još napadajem ili akutnim pogoršanjem

“Definira se kao epizoda FND (functional neurological disorder) koja

traje >24h s prethodnim razdobljem kliničke stabilnosti od najmanje
30 dana i bez alternativnog objašnjenja poput infekcije ili febriliteta."

Pseudo relaps
 Privremeno pogoršanje – izlaganje toplini ili infekcija

 Razlikuje se od pravog relapsa – nove aktivne lezije na MRI

mozga/kralježnične moždine

 Suspektne relapse bi trebalo evaluirati s MRI nalazom

 Tipovi relapsa u MS

 Blagi: samo senzorni simptomi

 Ozbiljni: motorički, cerebelarni simptomi, simptomi senzornog ispada

(senzorna ataksija)

 Visoko aktivna RRMS (highly active relapsing form):

≥ 2 relapsa u jednoj godini i ≥1 Gad+ lezije na MRI T1-sekvenci

 Rapidno napredujuća RRMS (rapidly evolving severe RRMS):

≥ 2 onesposobljavajuća relapsa u jednoj godini i ≥1 Gad+ lezija ili značajno
povećenje broja T2 lezija u odnosu na prethodni MRI

 Inaktivna MS: bez relapsa i MRI aktivnosti u zadnjih 24 mjeseca (NEDA)

Kako se postavlja dijagnoza MULTIPLE SKLEROZE ?

DISEMINACIJA U PROSTORU
MS (klinički ili magnentskom rezonancijom)

DISEMINACIJA U VREMENU (klinički ili

Anamneza magnentskom rezonancijom)
Pregled
Dopunski testovi (MR, ISKLJUČENJE ALTERNATIVNIH DIJAGNOZA
likvor,…)

McDonald i sar, 2001, Polman i sar, 2005, 2010

 MS – dijagnostički kriteriji
McDonald-ovi kriteriji, etablirani u 2001., revidirani su 2005. i 2010. kako bi razjasnili vremensku i
prostornu diseminaciju neuroloških ispada i MR lezija
Clinical Attacks Additional Data Needed
≥2 attacks  None. Clinical evidence is sufficient.
Objective evidence of ≥2 lesions or objective clinical
evidence of 1 lesion with reasonable historical evidence

≥2 attacks For dissemination in space (DIS), demonstrated by

Objective clinical evidence of 1 lesion  ≥1 T2 lesion in at least 2 of 4 MS-typical regions of the CNS*; or await a further clinical attack implicating a different CNS site

1 attack For dissemination in time (DIT), demonstrated by

Objective clinical evidence of ≥2 lesions  Simultaneous presence of asymptomatic Gd+ and nonenhancing lesions; or a new T2 and/or Gd+ lesion on
follow-up MRI, irrespective of timing with reference to a baseline scan; or await a second clinical attack

1 attack  For DIS: ≥1 T2 lesion in at least 2 of 4 MS-typical regions of the CNS*; or await a further clinical attack implicating a
Objective clinical evidence of 1 lesion (CIS) different CNS site
 For DIT: Simultaneous presence of asymptomatic Gd+ and nonenhancing lesions; or a new T2 and/or Gd+ lesion on follow-up
MRI, irrespective of timing with reference to a baseline scan; or await a second clinical attack

Insidious neurological progression suggestive of MS One-year progression (retrospectively or prospectively determined), and 2 of the following:
(PPMS) A. Evidence for DIS in the brain based on ≥1 T2 lesions in the MS-typical regions of the CNS*
B. Evidence for DIS in the spinal cord based on ≥2 T2 lesions in the cord
C. Positive CSF†

*Periventricular, juxtacortical, infratentorial, or spinal cord; † isoelectric focusing evidence of oligoclonal bands and/or elevated IgG index. MS=multiple sclerosis; MRI=magnetic
resonance imaging; CNS=central nervous system; Gd+=gadolinium-enhancing; CIS=clinically isolated syndrome; PPMS=primary progressive MS; CSF=cerebral spinal fluid;
IgG=immunoglobulin G.
McDonald-ovi kriteriji za PPMS (2017.)

PPMS se može dijagnosticirati u bolesnika s:

Progresijom onesposobljenosti u trajanju 1 godine (utvrđena retrospektivno ili
prospektivno) neovisno o kliničkim relapsima

Plus dva od slijedećih kriterija:

1. Jedna ili više T2-hiperintenzivnih lezija karakterističnih za MS u jednoj ili više tipičnih
regija: periventrikularno, kortikalno ili jukstakortikalno te infratentorijalno

2. Dvije ili više T2-hiperintenzivne lezije* u kralježničnoj moždini

3. Prisutnost specifičnih oligoklonalnih traka u CSL-u

*Nije potrebna distinkcija između simptomatskih i asimptomatskih lezija

MR DISEMINACIJA U PROSTORU
≥ 1 T2 promena u 2/4 tipičn regije za MS

1. Periventrikularna
2. Jukstakortikalna
3. Infratentorijalna
4. Kralježnična moždina
Swanton et al. 2006, 2007

• Klinička diseminacija podrazumijeva kliničke dokaze zahvaćenosti dva

odvojena dijela SŽS-a: npr. optički neuritis i dvoslike
 MR diseminacija u prostoru i vremenu
PROSTORNA DISEMINACIJA (DIS) VREMENSKA DISEMINACIJA (DIT)
MS – dijagnoza: Cerebrospinalni likvor

• dobiva se lumbalnom punkcijom

• mjesto uboda niže od L1
• ne postoji opasnost ozljede
kralježnične moždine!
• nuspojava: postpunkcijska glavobolja
 ANALIZA LIKVORA
Limfocitna pleocitoza <50
IgG kvocijent ↑ OLIGOKLONSKE VRPCE
Oligoklonske vrpce
 većinom pozitivne (85-90%)
 perzistentne! • protutijela klase IgG koja stvaraju B-stanice
Pozitivna MRZ reakcija i klonovi plazma-stanica u SŽS-u
• zlatni standard u dg. potvrdi MS
• nisu patognomonične za MS
MS je heterogena bolest koja se
može uspješno liječiti
Novi ciljevi u liječenju MS-a
Tradicionalne mjere Razvijajući ciljevi

Zaustaviti aktivnost bolesti i

Smanjenje MR progresije smanjiti invaliditet
MR
Spora progresija Stop MR progresiji
onesposobljenosti

KLINIČKI POKAZATELJI Stop kl. progresiji Blagostanje

AKTIVNOSTI: Redukcija broja relapsa pacijenta
Progresija i relapsi Bez relapsa

Poboljšanje funkcije/Qol
KOGNITIVNA
FUNKCIJA/Qol
Vrijeme je mozak
Rano liječenje mijenja tijek bolesti

Time
Rano uvođenje terapije i brza interevencija u slučaju „proboja” bolesti ključni su za
minimiziranje ishoda invalidnosti
1.http://multiple-sclerosis-research.blogspot.co.uk/2012/06/research-dmt-slow-onset-of-progression.html
Prilagođeno prema Bergamaschi R et al. Imunomodulatory therapies delay disease progression in multiple sclerosis, Mult Scler 2012
 Liječenje MS-a treba započeti rano kako bi se poboljšali dugoročni
ishodi
Terapija za MS je doživotna
Smanjiti
Progresija bolesti dugoročnu
progresiju
onesposobljenosti

Smanjiti
stopu
atrofije mozga

Smanjiti
Smanjiti ARR aktivnost
na MR-u

Rano i učinkovito liječenje treba maksimalno povećati kontrolu bolesti, te istovremeno

maksimalno smanjiti opterećenje liječenjem

ARR, anualizirana stopa relapsa; MR, magnetna rezonancija,MS=multipla skleroza

1.Kavaliunas A et al. Mult Scler J 2017; 23(9):1233-1240, 2. Rich SJ. Adv Stud Pharm 2009;Vol 6;No3;72-76 3.Ziemssen T et al. Mult Scler Relat Disord
2015;460-469
 Liječenje MS

Liječenje akutnog relapsa

Terapija koja modificira tijek bolesti

Simptomatska terapija
TERAPIJA RELAPSA (POGORŠANJA)
• KRATKO KORTIKOSTEROIDI u visokoj dozi!
(tzv. pulsna kortikosteroidna terapija)

Metilprednizolon (SOLU MEDROL)

1. 5 dana po 500 ili 1000 mg u iv. infuziji ili
2. 3 dana po 1000 mg u iv. infuziji, zatim prestati ili nastaviti sa :
Medrol tbl. 64 mg 3 dana
32 mg 3 dana
16 mg 3 dana
8 mg 3 dana
uz gastroprotekciju inhibitorima protonske pumpe
Kontraindikacija: akutni gatritis ili čir na želucu
Terapija koja modificira tijek bolesti (DMT)
 Kompleksnost terapije
IFNβ
INFβ Betaferon
Rebif
Avonex
ALM
Az GA
GA Plegridy*
Copaxone
Remurel

NTL
Nz
7
7 Teri
TERI OCR
INFβ
GA

CLD
9
FNG
Fingo DMF
DMF TERI

ALM DMF
2014.
NTL FNG

2018.
Lijekovi 1. i 2. linije u liječenju RRMS –
način primjene i doziranje
Lijek I linije
INF ß 1a - 6 MIU 1xtj i.m.
INF ß 1a – 22 i 44 s.c. 3x tj.
INF ß 1b – 8 MIU s.c. SDD
pegINF ß 1a – s.c. sv. 2 tjedna
GA – 20/40 s.c. (1xdn, 3xtj.)
Dimetil fumarat – 2x240 mg p.o.
(2x120 prvi tjedan) p.o.
Teriflunomid – 14 mg p.o. 1x dn
Lijek II linije
Natalizumab – 300 mg i.v. / 28 dana
*Prema HZZO smjernicama,
Fingolimod – 0,5 mg p.o. 1x dnevno kladribin se može primijeniti
kao terapija 1.linije kod
bolesnika s visoko aktivnim i
Alemtuzumab** – dva ciklusa u razmaku od 12 mj.
1.ciklus: tijekom 5 dana 2.ciklus: brzo progresivnim oblikom
tijekom 3 dana bolesti, na teret sredstava
12 mg i.v. dnevno posebno skupih lijekova
Kladribin* – dva ciklusa u razmaku od 12 mj.
1.ciklus: 2 tj. liječenja (na početku 1. i 2. **EMA provodi ocjenu koristi i
mj.) 2.ciklus: 2 tj. liječenja (na početku 1. i rizika za alemtuzumab nakon
2.mj.) kumulativna doza 3,5 mg/kg p.o. što su zabilježeni slučajevi
ozbiljnih kardiovaskularnih
nuspojava te slučajevi
Okrelizumab – svakih 6 mj. i.v. početna novootkrivenog autoimunog
doza 300+300 mg u razmaku od 2 tj. slijedeće doze 600
hepatitisa
mg svakih 6 mj.
 
Podjela MS lijekova prema mehanizmu
djelovanja na upalne stanice:
1. IMUNOMODULATORI
• INF, GA, TERI, DMF

2. LIJEKOVI KOJI OGRANIČAVAJU KRETANJE UPALNIH STANICA

• FNG, NTL

3. LIJEKOVI KOJI DOVODE DO DEPLECIJE IMUNOSNIH STANICA

• ALM, CLD, OCR
INTERFERON-β (INF-β) – Rebif, Betaferon,
Avonex, Plegridy
• > 20 g. u kliničkoj primjeni
• Pretpostavljeni imunomodulacijski mehanizma djelovanja:
– inhibicija proinflamatornih citokina
– povećanje regulatornih citokina
– inhibicija proliferacije T limfocita
– smanjenje migracije upalnih stanica u SŽS

• Način aplikacije: 2-3x tjedno (s.c.), 1x tjedno (i.m.), sv. 2 tjedna (s.c.)
• Nuspojave: flu-like sindrom,  jetrenih enzima, limfopenija, lokalna
reakcija na mjestu aplikacije, depresija?
• Učinkovitost terapije: kod oko 50% bolesnika
GLATIRAMER ACETAT (GA) – Copaxone, Remurel

• Sintetski polipeptid sastavljen od 4 aminokiseline, po strukturi sličan MBP

– glavnoj komponenti mijelina
• Pretpostavljeni imunomodulacijski mehanizma djelovanja:
– kompeticija s MBP za vezivanje T-limfocita
– promjena omjera između proinflamatornih i regulatornih citokina

• Način aplikacije: 40 mg s.c. 3x tjedno; 20 mg s.c. svakodnevno

• Nuspojave:
– Sistemske (oko 10% pacijenata): crvenilo, dispneja, palpitacije, anksioznost
– Lokalne na mjestu aplikacije (oko 45% pacijenata): bol, crvenilo, lipoatrofija
 Alemtuzumab – praćenje se nastavlja i nakon liječenja
Samokontrola bolesnika: Vrlo je važno da je vaš bolesnik svjestan znakova i simptoma
autoimunih bolesti jer ih na taj način može rano primjetiti1

Važno je objasniti bolesniku da prati znakove i simptome autoimunih bolesti, te u slučaju da ih primijeti
potrebno je potražiti pomoć liječnika1

Sažetak opisa svojstva lijeka LEMTRADA, dostupno na http://www.ema.europa.eu

Dva pristupa u liječenju MS-a
1. TERAPIJA ODRŽAVANJA 2. IMUNOREKONSTITUCIJSKA TERAPIJA
eskalacijski pristup indukcijski pristup

Kontinuirana terapija održavanja sa ili bez Kratkoročna terapija s učinkom dugoročnih

eskalacije tijekom vremena, što rezultira promjenama kvalitativnih promjena imunološkog sustava
imunološkog funkcioniranja samo tijekom aktivnog
liječenja

Imunomodulacija ▪ ▪ ▪ Imunosupresija Neselektivna Selektivna

Terapija održavanja (MET) rezultira Terapija održavanja (MET) rezultira Ne-selektivna IRT utječe na urođeni i Selektivna IRT utječe
kontinuiranom imunomodulacijom kontinuiranom immunosupresijom stečeni imunitet na stečeni imunitet

Figure adapted from Giovannoni, Immune system resetting and long-term remission in multiple sclerosis: rationale and possibilities, How to transfer the concept in the clinical practice, an EXCEMED Satellite Symposium at the 3rd EAN Congress.
https://www.excemed.org/live-events/immune-system-resetting-and-long-term-remission-multiple-sclerosis-rationale-and-possibilities-excemed-satellite-symposium-3rd-ean-congress [Accessed 13 October 2017].
Praćenje bolesnika s RRMS tijekom liječenja
Terapija Nuspojave Praćenja
Betaferon, Avonex, Rebif Gripozni simptomi, hepatalne nuspojave, Jetreni testovi, KKS, TSH,T3,T4, Nab
IFN-β depresija, disfunkcija tireoideje, lipoatrofija Mogu se davati u trudnoći i tijekom dojenja (od 23.09.2019.)!

Copaxone Crvenilo, dispneja, bol u prsima, urtikarija, Nije potrebno praćenje lab.parametara, može se davati u trudnoći!
glatiramer acetat nekroza kože, palpitacije

Aubagio Hepatalne nuspojave, polineuropatija, Jetreni testovi, KKS,CRP, testiranje trudnoće

teriflunomide infekcije, trudnoća!

Tecfidera Flushing, gastrointestinalne smetnje, Kontrola bijele krvne slike svaka 3 mjeseca /prvu godinu
dimetil fumarat limfopenija
Tysabri PML, hepatalne nuspojave, bolovi u Anti-JCV svakih 6 mjeseci i indeks vrijednosti titra, MR svakih 6 mjeseci
natalizumab zglobovima, melanom

Gylenia Hepatalne nuspojave, makularni edem, EKG monitoring pri prvom uzimanju /6h, makularni OCT prije uvođenja
fingolimod kardiogene smetnje, temperatura th, jetreni testovi, VZV testiranje, RR, puls, krvna slika

Lemtrada Autoimuni poremećaji (hiper/hipotireoza, Mjesečno kompletna krvna slika, trombociti, urin, kreatinin, testovi
alemtuzumab struma, ITP, Goodpasture sy, infuzijske štitnjače (TSH) svaka 3 mjeseca - tijekom 5 godina
reakcije
Mavenclad Limfopenija, herpes zoster Broj limfocita prije početka liječenja te 2 i 6 mj. nakon početka th. u
kladribin svakoj god. liječenja, probir na latentne infekcije (TBC, HBV, HCV, HIV)
prije 1. i 2. ciklusa

Ocrevus Infuzijske reakcije, infekcije, reaktivacija HBV Probir na HBV prije početka liječenja, provjera imunološkog statusa
okrelizumab prije svakog ciklusa
 Simptomatska terapija u MS
• Farmakološki i nefarmakološki pristup čiji je cilj ublažavanje ili eliminiranje simptoma bolesti, sa
ciljem poboljšanja funkcionalnosti i kvalitete života bolesnika.
(Cohen, Neurology 2008)

Motorički simptomi Poremećaji koordinacije

(spasticitet, umor)

Simptomi uslijed lezija kranijalnih živaca Poremećaj funkcije sfinktera i seksualni

poremećaji
(Henze et al,simptomi
Kognitivni, psihološki i psihijatrijski European Multiple
Bol,Sclerosis Platform 2008)
paroksizmalni simptomi i epileptički
napadaji
(Henze et al, European Multiple Sclerosis Platform 2008)

Kada je pojava simptoma jasno vezana za relaps bolesti, simptomatsku terapiju treba
primjenjivati onda kada simptomi zaostanu nakon prethodno primjenjene terapije
relapsa.
Prognostički čimbenici
Bolja prognoza Lošija prognoza
• Žene • Muškarci

• Starija (>40 g.) dob na početku

• Mlađa(<40 g.) dob na početku
• Motorički, poremećaj ravnoteže ili urinarni simptomi kao
• ON ili izolirani senzorni simptomi kao inicijalna inicijalna prezentacija
prezentacija
• Loš oporavak nakon prvog događaja
• Monofokalni početak
• Multifokalni početak
• Rijetki relapsi u prvih 5 godina
• Česti relapsi u prvih 5 godina
• Dugi interval do 2-og relapsa • Kratki interval do 2-og relapsa

• Bez ili minimalna onesposobljenost u 5 godina • Kratko vrijeme do EDSS razine 4

• Visoka razina D vitamina • Onesposobljenost u 5 godina

• Pušenje

Vosoughi R, Freedman M. Therapy of MS. Clinical Neurol and Neurosurg, 2010.

 Paradigma koja se razvija: Individualizirano liječenje
temeljeno na projekciji tijeka bolesti
Definiranje individualnog MS
profila pacijenta
Razgovor o terapijskim
mogućnostima s pacijentom /
Odabir terapije
ne
da Procjena učinkovitosti terapije
Stabilnost tijekom liječenja?
Individualizirano liječenje:
• MS prognostički čimbenici
• Preferencije bolesnika
• Povijest bolesti
Odabir terapije:
• Odabir terapije prilagođen je individualnom profilu
bolesnika uzimajući u obzir prognozu bolesti u
kontekstu procjene koristi i rizika liječenja
Procjena uspješnosti liječenja:
• Klinički pokazatelji (relapsi, progresija onesposobljenosti)
• MRI pokazatelji (T2 lezije, T1 Gd+ lezije)
• Biomarkeri smanjenje učinkovitosti i/ili sigurnosti
terapije
• Podnošljivost liječenja
• Sigurnosni profil terapije
• Adherencija
Idealna MS terapija
Pouzdana dugoročna Maksimalna redukcija
učinkovitost aktivnosti bolesti

Održavanje radne Maksimalna

sposobnosti sigurnost

Moguće
Održavanje Izvrsna
neovisnosti
izlječenje?
podnošljivost

Jednostavna
Održavanje QoL
uporaba

Nije problem za Mali utjecaj na

trudnoću/dojenje svakodnevni život
Multipla skleroza i trudnoća
MS i trudnoća
Trudnoća je jedna od Klinički početak MS često se
glavnih briga bolesnica s javlja u reproduktivnom
MS-om1 razdoblju žena1

Trenutno ne postoje široko prihvaćene ni implementirane smjernice za

MS bolesnice koje uzimaju DMT1

1. Coyle P. Ther Adv Neurol Disord 2016;3:198–210.

 Rasprava o pitanjima planiranja obitelji u MS-u je važan dio ranog savjetovanja i
planiranja liječenja
– Klinički početak MS je čest tijekom reproduktivnog razdoblja žena 1

Plodnost Prije trudnoće Tijekom trudnoće Postpartalno

• Odabir kontracepcije • Osnovno savjetovanje • Aktivnost bolesti • Aktivnost bolesti

• Plodnost i fetalni razvoj
• Primjena DMT i
preporuke za
„washout” period
• Asistirana reproduktivna
tehnologija / in vitro
oplodnja
• Genetski rizik • Primjena DMT • Dojenje
• Utjecaj trudnoće na • Procjena i liječenje • Primjena DMT
prognozu MS (ranu i relapsa • Utjecaj na razvoj
kasnu) • Odabir načina poroda djeteta
• Utjecaj MS na • Primjena epiduralne
sposobnost skrbi za analgezije
djecu
• Ekonomsko i socijalno
opterećenje koje
donose djeca

DMT, disease-modifying therapy. 1. Coyle P. Ther Adv Neurol Disord 2016;3:198–210.

 Genetski rizik
Approximate risk of developing MS

30% - Monozygote twins: 25%

1 in 4
concordance

20% - Dizygote twins: 5%

concordance
10% 1 in 50 1 in 100
1 in 500 - 1 parent has MS: 2-4%

0% - Lifetime risk of
Monozyg. First-Degree 2nd Degree General
population developing MS: 0.1-0.2%
twins Relative Relative

Postoji 98%-tna vjerojatnost da dijete majke s MS-om neće razviti MS

Maria Houtchens, Management during pregnancy, TC04 Boston ECTRIMS 2014

Imunološke promjene za vrijeme trudnoće

• Trudnoća
= imunološki privilegirano stanje

• Važne biološke promjene u trudnoći:

1. Porast hormonalnog statusa

2. Promjene imunoloških stanica
3. Interakcija s fetalnim antigenima modulira
imunološki sustav majke

Patas et al., 2014

 Optimalno vrijeme začeća
• Nema publiciranih radova
• Trudnoća je osobna odluka
• Rezultati PRIMS studije pokazuju značajnu povezanost između postpartalne egzacerbacije MS i:
- broja relapsa u godini prije trudnoće
- EDSS na početku trudnoće
- broja relapsa tijekom trudnoće

• Korisnim se smatra postići kliničku i radiološku stabilnost u godini prije začeća

Vukusic at al. 2004,

Houtchens, Management during pregnancy, TC04 Boston ECTRIMS 2014
Što ako se dogodi relaps u trudnoći?
• Relapsi rjeđe nastaju u trudnoći, posebno u trećem trimestru

• Nema dokumentiranih podataka o mogućem oštećenju fetusa zbog primjene MR

• Kontrast se izbjegava jer Gd prelazi u placentu i ulazi u fetalni krvotok

• Relaps se liječi standardnom primjenom IVMP 1 g/nekoliko dana bez peroralnog „tapera”

• Upitno je uzrokuje li primjena steroida u prvom trimestru palatalni rascjep?

• Prema iskustvima ginekologa IVMP se u kratkim intervalima može koristiti u sva tri trimestra

• Dexamethason prelazi u placentu te ga uvijek treba izbjegavati i koristiti methylprednizolon!

Gur, C., Diav-Citrin, O., Shechtman, S., Arnon,J. and Ornoy, A. (2004) Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled
study. Reprod Toxicol 18:93–101.
 Kakav je porod u žene koja ima MS?

• Bilo koja vrsta anestezije te način poroda nisu KI u MS-u

• Dovršenje poroda carskim rezom nije neophodno

• Iznimka su žene s težim neurološkim deficitom u kojih je potrebno razmotriti

asistirani vaginalni porod ili carski rez

• MS ne dovodi do povećane incidencije spontanih pobačaja, malformacija kod djeteta

kao ni fetalne smrti

• Postoji kontroverzno stajalište da djeca majki koje boluju od MS imaju nešto manju
porođajnu težinu i dužinu (nije konstantan ni zabrinjavajući podatak!)

Hellwig K. Multiple sclerosis and family planning.Neurodegener Dis Manag 2015; 5 (suppl): 39 – 42.Paavailainen T et al. Eur J Neurol 2007 1216-1221 ;Pakpoor J et al Breastfeeding
and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis.J Neurol.2012 259:2246-2248 Bove R, Alwan S, Friedman JM et al. Management of multiple sclerosis during pregnancy and the
reproductive years: a systematic review. Obstet Gynecol 2014; 124: 1157 – 68.
 Dojenje
• Prevencijski učinak dojenja na rizik postpartalnih relapsa?
• Rezultati ispitivanja su oprečni:

– Neke studije su pokazale da dojenje prevencijski djeluje na rizik

postpartalnih relapsa, te da su relapsi dvostruko češći u žena koje ne doje

– Prema nekim drugim studijama dojenje ne smanjuje postpartalnu

incidenciju relapsa

Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV et al. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol 2012; 259: 2246 – 8. Hellwig K, Rockhoff M, Herbstritt S et al. Exclusive Breastfeeding and
the Effect on Postpartum Multiple Sclerosis Relapses. JAMA Neurol 2015; 72:1132 – 8.
Colen C. and Ramey D Is breast truly best? Estimating the effects of breastfeeding on long-term child health and wellbeing in the USA using sibling comparison.Soc Sci.Med.2014;109;55-65