Butler 

University
Access Provided by:

Katzung & Trevorova farmakologija: Pregled ispita i odbora, 12e

Poglavlje 30: Antidepresivi

UVOD

Glavni depresivni poremećaj (MDD), ili endogena depresija, je depresija raspoloženja bez ikakvih očitih medicinskih ili situacijskih uzroka, koja se
očituje nemogućnošću suočavanja s običnim događajima ili doživljavanja užitka. Lijekovi koji se koriste u MDD­u su različitih kemijskih struktura;
mnogi imaju učinke koji pojačavaju CNS djelovanje noradrenalina, serotonina ili oboje.

HIPOTEZA O RASPOLOŽENJU AMINA
Aminska hipoteza raspoloženja pretpostavlja da su amini mozga, osobito noradrenafrin (NE) i serotonin (5­HT), neurotransmiteri u putevima koji
funkcioniraju u izrazu raspoloženja. Prema hipotezi, smatra se da funkcionalno smanjenje aktivnosti takvih amina rezultira depresijom; funkcionalno
povećanje aktivnosti rezultira povišenjem raspoloženja. Hipoteza o aminima uglavnom se temelji na studijama koje pokazuju da mnogi lijekovi koji
mogu ublažiti simptome velikih depresivnih poremećaja pojačavaju djelovanje neurotransmitera središnjeg živčanog sustava (CNS) 5­HT i NE.
Poteškoće s ovom hipotezom uključuju činjenice da (1) postdmodobne studije pacijenata ne otkrivaju smanjenje razine mozga NE ili 5­HT; (2) iako
antidepresivi mogu uzrokovati promjene u aktivnosti amina u mozgu u roku od nekoliko sati, klinički odgovor zahtijeva tjedne; (3) većina antidepresiva
u konačnici uzrokuje regulacijuamiminskih receptora; (4) bupropion ima minimalne učinke na NE mozga ili 5­HT; (5) neurotrofni faktor izveden iz
mozga (BDNF) depresivan je u mozgu depresivnih pacijenata; (6) kronična uporaba antidepresiva smanjuje glutamatergijski prijenos, a ketamin,
moćan antagonist NMDA, ima značajno, brzo, antidepresivno djelovanje.

KLASIFIKACIJA LIJEKOVA I FARMAKOKINETIKA
A. Triciklički antidepresivi

Triciklički antidepresivi (TCA; npr. Imipramin,  amitriptilin) strukturno su povezani s fenotiazinskim antipsihoticima i dijele određene njihove
farmakološke učinke. TCA se dobro apsorbiraju oralno, ali mogu proći metabolizam prvog prolaza. Imaju velike količine distribucije i nisu lako
dijalizirane. Prije njihovog eliminacije potreban je ekstenzivan metabolizam jetre; plazma poluživot od 8­36 h obično dopušta jednom dnevno
doziranje. I amitriptilin i imipramin tvore aktivne metabolite, nortriptylin i desipramin, respektivno.

B. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Fluoksetin je prototip skupine lijekova koji su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Svi oni zahtijevaju metabolizam jetre i imaju
poluživot od 18­24 h. Međutim, fluoksetin tvori aktivni metabolit s poluživotom od nekoliko dana (osnova za jednom tjednoj formulaciji). Ostali članovi
ove skupine (npr. Citalopram,  escitalopram,  fluvoksamin,  paroksetin i sertralin) ne tvore metabolite dugog djelovanja.

Uvjeti visokog prinosa za učenje

Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
Aminska hipoteza o raspolože n j u
Chapter 30: Antidepressants, Hipoteza da su veliki depresivni poremećaji posljedica funkcionalnog nedostatka noradrenalina ili
Page 1 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
serotonina u sinapsama u HNS­u

MAO inhibitori (MAOI) Lijekovi koji inhibiraju monoaminske oksidaze koje metaboliziraju noradrenalin i serotonin (MAO tip
Fluoksetin je prototip skupine lijekova koji su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Svi oni zahtijevaju metabolizam jetre i imaju
Butler University
poluživot od 18­24 h. Međutim, fluoksetin tvori aktivni metabolit s poluživotom od nekoliko dana (osnova za jednom tjednoj formulaciji). Ostali članovi
ove skupine (npr. Citalopram,  escitalopram,  fluvoksamin,  paroksetin i sertralin) ne tvore metabolite dugog djelovanja. Access Provided by:

Uvjeti visokog prinosa za učenje

Aminska hipoteza o raspolože n j u Hipoteza da su veliki depresivni poremećaji posljedica funkcionalnog nedostatka noradrenalina ili
serotonina u sinapsama u HNS­u

MAO inhibitori (MAOI) Lijekovi koji inhibiraju monoaminske oksidaze koje metaboliziraju noradrenalin i serotonin (MAO tip
A) i dopamin (MAO tip B)

Triciklički antidepresivi (TCA) Strukturno povezani lijekovi koji blokiraju ponovnu pohranu transportera noradrenalina (NE) i
serotonina (5­HT)

Selektivni inhibitori ponovne pohrane Lijekovi koji selektivno inhibiraju serotoninske (5­HT) transportere sa samo skromnim učincima na
serotonina (SSRI) druge neurotransmitere

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i Heterociklički lijekovi koji blokiraju NE i 5­HT transportere, ali nemaju alfa blokiranje, antikolinergička
noradrenalina (SNRI) i antihistaminska djelovanja TCA

5­HT2  antagonisti receptora Strukturno povezani lijekovi koji blokiraju ovu podskupinu serotoninskih receptora sa samo manjim

učincima na transportere amina

Heterociklici Izraz koji se koristi za antidepresive različitih kemijskih struktura, čije karakteristike nisu strogo u
skladu s bilo kojom od gore navedenih oznaka

C. Heterociklici

Ovi lijekovi imaju različite strukture i uključuju inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI, duloksetin,  venlafaksin,

levomilnacipran), 5­HT2  antagonisti receptora (nefazodon, trazodon) i razni drugi heterociklički agensi, uključujući amoksapin,
bupropion,  maprotilin i mirtazapin. Farmakokinetika većine ovih sredstava slična je onima u TCA­ima. Nefazodon i trazodon su iznimke; njihovi
poluživoti su kratki i obično zahtijevaju administraciju 2 ili 3 puta dnevno.

D. Inhibitori monoaminske oksidaze

Inhibitori monoamin oksidaze (MAOI; npr. Fenelzin,  tranilcipromin) strukturno su povezani s amfetaminima i oralno su aktivni. Stariji, standardni
lijekovi inhibiraju i MAO­A (monoamin oksidaza tipa A), koji metabolizira NE, 5­HT i tiramin, i MAO­B (monoamin oksidaza tipa B), koji metabolizira
dopamin. Tranilcypromin je najbrži u početku učinka, ali ima kraće trajanje djelovanja (oko 1 tjedan) od ostalih MAOI ­a (2­3 tjedna). Unatoč tim
dugotrajnim radnjama, MAOI­ji se daju svakodnevno. Oni su inhibitori enzima koji metaboliziraju jetrene lijekove i uzrokuju interakciju s lijekovima.
Selegilin, selektivni inhibitor MAO tipa B, nedavno je odobren za liječenje depresije.

E. Ostali lijekovi s antidepresivima

Kao što je ranije spomenuto, pokazalo se da ketamin, koji je odobren za disocijativnu anesteziju, ima brzo antidepresivno djelovanje. Kada se daje kao
jedna IV injekcija, njezini antidepresivni učinci mogu trajati čak tjedan dana. Međutim, njegove toksičnosti (vidi poglavlje 25.) zabranjuju njegovu
uporabu za MDDD.

MEHANIZMI ANTIDEPRESIVNOG DJELOVANJA
Potencijalna mjesta djelovanja antidepresiva na sinapsama HNS­a prikazana su na slici 30–1. Pomoću nekoliko mehanizama, većina antidepresiva
uzrokuje potenciranje neurotransmiterskih djelovanja NE, 5­HT ili oboje. Međutim, nefazodon i trazodon su slabi inhibitori NE i 5­HT transportera, a
čini se da je njihovo glavno djelovanje antagonizam 5­HT transportera, a čini se da je njihovo glavno djelovanje antagonizam 5­HT­a2A receptor.
Dugotrajna uporaba triciklika i MAOI­a, ali ne i SSRI­a, dovodi do downregulacije β adrenoceptora.
Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
SLIKA 30.­1.
Chapter 30: Antidepressants, Page 2 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Moguća mjesta djelovanja antidepresiva. Inhibicija unosa neurona noradrenalina (NE) i serotonina (5­HT) povećava sinaptičke aktivnosti ovih
neurotransmitera. Inhibicija monoamin oksidaze povećava presinaptičke zalihe NE i 5­HT, što dovodi do povećanih učinaka neurotransmitera.
 Butler University
Potencijalna mjesta djelovanja antidepresiva na sinapsama HNS­a prikazana su na slici 30–1. Pomoću nekoliko mehanizama, većina antidepresiva
uzrokuje potenciranje neurotransmiterskih djelovanja NE, 5­HT ili oboje. Međutim, nefazodon i trazodon su slabi inhibitori NE i 5­HT transportera, a
Access Provided by:

čini se da je njihovo glavno djelovanje antagonizam 5­HT transportera, a čini se da je njihovo glavno djelovanje antagonizam 5­HT­a2A receptor.
Dugotrajna uporaba triciklika i MAOI­a, ali ne i SSRI­a, dovodi do downregulacije β adrenoceptora.

SLIKA 30.­1.

Moguća mjesta djelovanja antidepresiva. Inhibicija unosa neurona noradrenalina (NE) i serotonina (5­HT) povećava sinaptičke aktivnosti ovih
neurotransmitera. Inhibicija monoamin oksidaze povećava presinaptičke zalihe NE i 5­HT, što dovodi do povećanih učinaka neurotransmitera.
Blokada presinaptičkog α2 autoreceptor sprječava povratnu inhibiciju oslobađanja NE. Napomena: To su akutna djelovanja antidepresiva.

A. TCA­ovi

Akutni učinak tricikličkih lijekova je inhibiranje ponovnih transportera odgovornih za prekid sinaptičkih djelovanja NE i 5­HT u mozgu. To vjerojatno
rezultira potenciranjem njihovih neurotransmiterskih akcija na sinaptičkim receptorima.

B. SSRI

Akutni učinak SSRI­a je vrlo selektivno djelovanje na serotoninski transporter (SERT). SSRI alosterično inhibiraju transporter, vežući se na mjestu koje
nije mjesto serotonina. Imaju minimalne inhibitorne učinke na NE transporter, ili blokiraju akcije na adrenergične i kolinergične receptore.

C. SNRI­ji

SNRI se vežu za transportere serotonina i NE, vjerojatno pojačavajući djelovanje oba neurotransmitera. Venlafaksin ima manje afiniteta prema NE
transporteru od desvenlafaksina ili duloksetina. SNRI se razlikuju od TCA­a po nedostatku značajnih učinaka blokiranja na periferne receptore; tj. ne
blokiraju histamin H1, muskarinski ili α­adrenergijski receptori.

D. Serotonin 5­HT2  Antagonisti receptora

Čini se da su glavna antidepresivna djelovanja nefazodona i trazodona rezultat bloka 5­HT2A receptor, G­proteinski receptor smješten u nekoliko CNS
regija, uključujući neokorteks. Antagonizam ovog receptora povezan je s antianksietikom i antidepresivnim djelovanjem ovih lijekova.

E. Ostali heterociklički antidepresivi

Mirtazapin ima jedinstveno djelovanje za povećanje oslobađanja amina iz živčanih završetaka antagonizmom presinaptičkih α2 adrenoceptori
uključeni u inhibiciju povratnih informacija. Lijek je također antagonist serotonina 5­HT2 receptori. Mehanizam antidepresivnog djelovanja
bupropiona nije poznat ­ lijek nema utjecaja ni na 5­HT ni na NE receptore ni na transportere amina.

F. MAOIs
Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 30: Antidepressants, Page 3 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
MAOI povećavaju razinu amina u mozgu ometajući njihov metabolizam u živčanim završetcima, što rezultira povećanjem vesikularnih zaliha NE i 5­HT.
Kada neuronska aktivnost ispušta vezikule, oslobađaju se povećane količine amina, vjerojatno pojačavajući djelovanje ovih neurotransmitera.
 Butler University
Mirtazapin ima jedinstveno djelovanje za povećanje oslobađanja amina iz živčanih završetaka antagonizmom presinaptičkih α2 adrenoceptori
Access Provided by:
uključeni u inhibiciju povratnih informacija. Lijek je također antagonist serotonina 5­HT2 receptori. Mehanizam antidepresivnog djelovanja
bupropiona nije poznat ­ lijek nema utjecaja ni na 5­HT ni na NE receptore ni na transportere amina.

F. MAOIs

MAOI povećavaju razinu amina u mozgu ometajući njihov metabolizam u živčanim završetcima, što rezultira povećanjem vesikularnih zaliha NE i 5­HT.
Kada neuronska aktivnost ispušta vezikule, oslobađaju se povećane količine amina, vjerojatno pojačavajući djelovanje ovih neurotransmitera.

FARMAKOLOŠKI UČINCI
A. Blokada unosa amina

Lijekovi koji blokiraju NE transportere u CNS­u (npr. Triciklici, maprotilin, venlafaksin) također inhibiraju ponovnu primjenu NE na živčanim
završetcima u autonomnom živčanom sustavu. Isto tako, MAOIs povećavaju NE u simpatičkim živčanim terminalima. U oba slučaja to može dovesti do
perifernih autonomnih simpatomimetičkih učinaka. Međutim, kronična uporaba MAOI­a može smanjiti krvni tlak (poglavlje 11).

B. Sedacija

Sedacija je čest HNS­ov učinak tricikličkih lijekova i nekih heterocikličkih sredstava, posebno mirtazapina i 5­HT­a2 receptorski antagonisti nefazodon i
trazodon (tablica 30–1), potonji se obično propisuju u tu svrhu i kao pomagalo za spavanje. Vjerojatnije je da će MAOI, SSRI i bupropion uzrokovati
učinke koji stimuliraju CNS.

TABLE 30–1
Blocking effects of some antidepressant drugs on several receptors and transporters.

Antidepressant ACh M α1 H1 5­HT2 NET SERT

Amitriptyline +++ +++ ++ 0/+ + ++

Amoxapine + ++ + +++ ++ +

Bupropion 0 0 0 0 0/+ 0

Citalopram, escitalopram 0 0 0 0 +++

Clomipramine + ++ + + + +++

Desipramine + + + 0/+ +++ +

Doxepin ++ +++ +++ 0/+ + +

Fluoxetine 0 0 0 0/+ 0 +++

Fluvoxamine 0 0 0 0 0 +++

Imipramine ++ + + 0/+ + ++

Maprotiline + + ++ 0/+ ++ 0

Mirtazapine 0 0 +++ + + 0

Nefazodone 0 + 0 ++ 0/+ +

Nortriptyline + + + + ++ +

Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
Paroxetine + 0 0 0 + +++
Chapter 30: Antidepressants, Page 4 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Protriptyline +++ + + + +++ +
trazodon (tablica 30–1), potonji se obično propisuju u tu svrhu i kao pomagalo za spavanje. Vjerojatnije je da će MAOI, SSRI i bupropion uzrokovati
učinke koji stimuliraju CNS. Butler University
Access Provided by:
TABLE 30–1
Blocking effects of some antidepressant drugs on several receptors and transporters.

Antidepressant ACh M α1 H1 5­HT2 NET SERT

Amitriptyline +++ +++ ++ 0/+ + ++

Amoxapine + ++ + +++ ++ +

Bupropion 0 0 0 0 0/+ 0

Citalopram, escitalopram 0 0 0 0 +++

Clomipramine + ++ + + + +++

Desipramine + + + 0/+ +++ +

Doxepin ++ +++ +++ 0/+ + +

Fluoxetine 0 0 0 0/+ 0 +++

Fluvoxamine 0 0 0 0 0 +++

Imipramine ++ + + 0/+ + ++

Maprotiline + + ++ 0/+ ++ 0

Mirtazapine 0 0 +++ + + 0

Nefazodone 0 + 0 ++ 0/+ +

Nortriptyline + + + + ++ +

Paroxetine + 0 0 0 + +++

Protriptyline +++ + + + +++ +

Sertraline 0 0 0 0 0 +++

Trazodone 0 ++ 0/+ ++ 0 +

Trimipramine ++ ++ +++ 0/+ 0 0

Venlafaxine 0 0 0 0 + ++

Vortioxetine1 ND ND ND ND + +++

1Vortioxetine is an agonist or partial agonist at 5­HT  and 5­HT  receptors, an antagonist at 5­HT  and 5­HT  receptors, and an inhibitor of SERT.

1A 1B 3 7

ACh M, acetylcholine muscarinic receptor; α1, alpha1­adrenoceptor; H1, histamine1 receptor; 5­HT2, serotonin 5­HT2 receptor; ND, no data found; NET,

norepinephrine transporter; SERT, serotonin transporter.

0/+, minimal affinity; +, mild affinity; ++, moderate affinity; +++, high affinity.

Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 30: Antidepressants,
Blokada C. Muskarinskih receptora
Page 5 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Antagonizam muskarinskih receptora javlja se sa svim triciklicima, a posebno je označen amitriptilinom i doksepinom (tablica 30–1). Štetni učinci slični
 1A 1B 3 7

Butler University
ACh M, acetylcholine muscarinic receptor; α1, alpha1­adrenoceptor; H1, histamine1 receptor; 5­HT2, serotonin 5­HT2 receptor; ND, no data found; NET,
Access Provided by:
norepinephrine transporter; SERT, serotonin transporter.

0/+, minimal affinity; +, mild affinity; ++, moderate affinity; +++, high affinity.

Blokada C. Muskarinskih receptora

Antagonizam muskarinskih receptora javlja se sa svim triciklicima, a posebno je označen amitriptilinom i doksepinom (tablica 30–1). Štetni učinci slični
atropinu mogu se pojaviti i kod nefazodona, amoksapina i maprotilina. Učinci slični atropinu minimalni su s ostalim heterociklicima, SSRI­ima i
bupropionom.

D. Kardiovaskularni učinci

Kardiovaskularni učinci javljaju se najčešće kod triciklike i uključuju hipotenziju od blokade α­adrenoceptora i depresije srčanog provodljivosti.
Potonji učinak može dovesti do aritmija. Bilo je izvještaja o kardiotoksičnosti s predoziranjem venlafaksinom.

E. Napadaji

Budući da je konvulzivni prag smanjen od strane TCA­a i MAOI­ja, napadaji se mogu pojaviti s predoziranjem tim sredstvima. Predoziranje
maprotilinom i SSRI­ima također je uzrokovalo napadaje.

KLINIČKA PRIMJENA
A. Veliki depresivni poremećaji

Velika depresija je primarna klinička indikacija za antidepresive. Pacijenti se obično razlikuju po svojoj reakciji na pojedine agense. Zbog podnošljivijih
nuspojava i sigurnosti u predoziranju (vidi kasniju raspravu), noviji lijekovi (SSRI, SNRI, antagonisti 5­HT­a i određeni heterociklici) sada su najčešće
propisana sredstva. Međutim, pokazalo se da nijedan od novijih antidepresiva općenito nije učinkovitiji od tricikličkih lijekova. Kao alternativna
sredstva, triciklički lijekovi i dalje su najkorisniji u bolesnika s psihomotornom retardacijom, poremećajima spavanja, slabim apetitom i gubitkom
težine. Smatra se da su MAOI najkorisniji u bolesnika sa značajnom anksioznošću, fobijskim osobinama i hipohondrizom. Selegilin, inhibitor tipa B
MAO koji se koristi u parkinsonizmu (vidi poglavlje 28), sada je dostupan u formulaciji za flaster za liječenje depresije. SSRI, SNRI i noviji heterociklici
mogu povećati rizik od samoubojstva kod djece i adolescenata.

B. Ostale kliničke namjene

TCA se također koriste u liječenju migrene, bipolarnih afektivnih poremećaja, akutnih napadaja panike, fobijskih poremećaja (u usporedbi s
alprazolamom; Poglavlje 22), enureza, poremećaj hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje i stanja kronične boli. SNRI (npr. Duloksetin, venlafaksin)
učinkoviti su u bolesnika s neuropatskom boli i fibromijalgijom; duloksetin je također odobren za bol dijabetičke neuropatije. Klomipramin i SSRI
učinkoviti su u opsesivno­kompulzivnim poremećajima. SSRI su odobreni za pacijente koji pate od generaliziranih anksioznih poremećaja, napadaja
panike, socijalnih fobija, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP), bulimije i predmenstrualnog disforičnog poremećaja. Bupropion se koristi za
liječenje pacijenata koji se pokušavaju povući iz ovisnosti o nikotinu.

TOKSIČNOST I INTERAKCIJE LIJEKOVA
A. TCA­ovi

Štetni učinci TCA uglavnom su predvidljivi iz njihovih farmakodinamičkih djelovanja. To uključuje (1) prekomjernu sedaciju, lassitude, umor i,
povremeno, zbunjenost; (2) simpatomimetički učinci, uključujući tahikardiju, uznemirenost, znojenje i nesanicu; (3) učinci slični atropinu; (4)
ortostatska hipotenzija, abnormalnosti elektrokardiograma (EKG) i kardiomiopatije; (5) podrhtavanje i parestezije; i (6) debljanje. Predoziranje
triciklicima izuzetno je opasno, a gutanje samo dvotjedne opskrbe bilo je smrtonosno. Manifestacije uključuju (1) uznemirenost, delirij,
neuromuskularnu razdražljivost, konvulzije i komu; (2) respiratorna depresija i kolaps cirkulacije; (3) hiperpireksija; i (4) oštećenja srčane
provodljivosti i teške aritmije. Karakteristično je "3 Cs" – koma, konvulzije i kardiotoksičnost.

Interakcije tricikličkih lijekova (tablica 30–2) uključuju aditivnu depresiju CNS­a sa središnjim depresivima, uključujući etanol, barbiturate,
benzodiazepine i opioide. Triciklici također mogu uzrokovati preokret antihipertenzivnog djelovanja gvanetidina blokiranjem njegovog transporta u
simpatičke živčane završetke. Rjeđe, triciklici mogu ometati antihipertenzivna djelovanja metilnorepinefrina (aktivnog metabolita metildope) i
Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
klonidina.
Chapter 30: Antidepressants, Page 6 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
TABLE 30–2
Drug interactions involving antidepressants.
neuromuskularnu razdražljivost, konvulzije i komu; (2) respiratorna depresija i kolaps cirkulacije; (3) hiperpireksija; i (4) oštećenja srčane
Butler University
provodljivosti i teške aritmije. Karakteristično je "3 Cs" – koma, konvulzije i kardiotoksičnost.
Access Provided by:

Interakcije tricikličkih lijekova (tablica 30–2) uključuju aditivnu depresiju CNS­a sa središnjim depresivima, uključujući etanol, barbiturate,
benzodiazepine i opioide. Triciklici također mogu uzrokovati preokret antihipertenzivnog djelovanja gvanetidina blokiranjem njegovog transporta u
simpatičke živčane završetke. Rjeđe, triciklici mogu ometati antihipertenzivna djelovanja metilnorepinefrina (aktivnog metabolita metildope) i
klonidina.

TABLE 30–2
Drug interactions involving antidepressants.

Antidepressant Taken With Consequence

Fluoxetine Lithium, TCAs, warfarin Increased blood levels of second drug

Fluvoxamine Alprazolam, theophylline, TCAs, warfarin Increased blood levels of second drug

MAO inhibitors SSRIs, sympathomimetics, tyramine­containing foods Hypertensive crisis, serotonin syndrome

Nefazodone Alprazolam, triazolam, others (see text) Increased blood levels of second drug

Paroxetine Theophylline, TCAs, warfarin Increased blood levels of second drug

Sertraline TCAs, warfarin Increased effects of second drug

TCAs Ethanol, sedative hypnotics Increased CNS depression

MAO, monoamine oxidase; SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors; TCAs, tricyclic antidepressants.

B. Toksičnost SSRI­ja

Fluoksetin i drugi SSRI mogu uzrokovati mučninu, glavobolju, anksioznost, uznemirenost, nesanicu i seksualnu disfunkciju. Nervoza se može ublažiti
počevši od niskih doza ili pomoćnom uporabom benzodiazepina. Ekstrapiramidalni učinci u ranoj fazi liječenja mogu uključivati akatiziju, diskineziju i
distonične reakcije. Napadaji su posljedica grubog predoziranja. Srčani učinci predoziranja citalopramom uključuju produljenje QT­a. Sindrom
povlačenja opisan je za SSRI, što uključuje mučninu, vrtoglavicu, anksioznost, tremor i lupanje srca.

Određeni SSRI su inhibitori jetrenog citokroma P450 izozimi, djelovanje koje je dovelo do povećane aktivnosti drugih lijekova, uključujući TCA i
varfarin (tablica 30–2). Fluoksetin inhibira CYP2D6 i u manjoj mjeri izoforme CYP3A4; fluvoksamin inhibira CYP1A2 i paroksetin CYP2D6. Svojom
inhibicijom CYP2D6, fluoksetin može povećati razinu plazme nekoliko lijekova, uključujući dekstrometeforan, propranolol, tamoksifen i TCA.
Citalopram uzrokuje manje interakcija s lijekovima od ostalih SSRI­a.

Serotoninski sindrom je prvi put opisan za interakciju između fluoksetina i MAOI (vidi kasnije rasprave). Ovaj sindrom opasan po život uključuje tešku
krutost mišića, mioklon, hipertermiju, kardiovaskularnu nestabilnost i izražene Stimulatorne učinke CNS­a, uključujući napadaje. Umiješani lijekovi
uključuju MAOI, TCA, dekstrometorfan, meperidin, gospinu travu i moguće nezakonite rekreativne droge kao što je MDMA ("ecstasy"). Antiseizure
lijekovi, mišićni relaksanti i blokatori 5­HT receptora (npr. Cyproheptadine) korišteni su u liječenju sindroma; vidjeti i tablicu 16.–2.

C. Toksičnost SNRI­ja, 5­HT2  Antagonisti i heterociklički lijekovi

Mirtazapin uzrokuje debljanje i izrazito sedira, kao i trazodon. Amoksapin, maprotilin, mirtazapin i trazodon uzrokuju neke autonomne učinke.
Amoksapin je također blokator dopaminskih receptora i može uzrokovati akatiziju, parkinsonizam i sindrom amenoreje­galaktoreje. Štetni učinci
bupropiona uključuju anksioznost, uznemirenost, vrtoglavicu, suha usta, pogoršanje psihoze i, u visokim dozama, napadaje. Napadaji i
kardiotoksičnost istaknute su značajke predoziranja amoksapinom i maprotilinom. Venlafaksin uzrokuje povećanje krvnog tlaka ovisnog o dozi i ima
Stimulans CNS učinke slične onima sSRI­a. Teški simptomi odvikavanja mogu se pojaviti, čak i nakon što propustite jednu dozu venlafaksina. I
nefazodon i venlafaksin inhibitori su citokroma P450 izozima. Svojim inhibitornim djelovanjem na CYP3A4, nefazodon poboljšava djelovanje nekoliko
lijekova, uključujući karbamazepin, klozapin, inhibitore reduktaze HMG­CoA ("statini") i TCA. Iako rijedak, nefazodon je uzrokovao po život opasnu
hepatotoksičnost koja zahtijeva transplantaciju jetre. Također se navodi da duloksetin uzrokuje disfunkciju jetre.
Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 30: Antidepressants, Page 7 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
D. MAOI toksičnost

Štetni učinci tradicionalnih MAOI­a uključuju hipertenzivne reakcije kao odgovor na neizravno djelujuću simpatomimetiku, hipertermiju i CNS
bupropiona uključuju anksioznost, uznemirenost, vrtoglavicu, suha usta, pogoršanje psihoze i, u visokim dozama, napadaje. Napadaji i
Butler University
kardiotoksičnost istaknute su značajke predoziranja amoksapinom i maprotilinom. Venlafaksin uzrokuje povećanje krvnog tlaka ovisnog o dozi i ima
Access Provided by:
Stimulans CNS učinke slične onima sSRI­a. Teški simptomi odvikavanja mogu se pojaviti, čak i nakon što propustite jednu dozu venlafaksina. I
nefazodon i venlafaksin inhibitori su citokroma P450 izozima. Svojim inhibitornim djelovanjem na CYP3A4, nefazodon poboljšava djelovanje nekoliko
lijekova, uključujući karbamazepin, klozapin, inhibitore reduktaze HMG­CoA ("statini") i TCA. Iako rijedak, nefazodon je uzrokovao po život opasnu
hepatotoksičnost koja zahtijeva transplantaciju jetre. Također se navodi da duloksetin uzrokuje disfunkciju jetre.

D. MAOI toksičnost

Štetni učinci tradicionalnih MAOI­a uključuju hipertenzivne reakcije kao odgovor na neizravno djelujuću simpatomimetiku, hipertermiju i CNS
stimulaciju koja dovodi do uznemirenosti i konvulzija. Hipertenzivna kriza može se pojaviti u bolesnika koji uzimaju MAOI koji konzumiraju hranu koja
sadrži visoke koncentracije neizravnog simpatomimetskog tiramina. U nedostatku neizravne simpatomimetike, MAOI obično snižavaju krvni tlak;
predoziranje ovim lijekovima može rezultirati šokom, hipertermijom i napadajima. MAOI lijekovi primijenjeni zajedno sa SSRI­ima rezultirali su
serotoninskim sindromom.

ISPITNA LISTA

ISPITNA LISTA

Kada dovršite ovo poglavlje, trebali biste moći:

Opišite vjerojatne mehanizme djelovanja i glavne karakteristike TCA, uključujući interakcije receptora, štetne učinke (od kronične uporabe i
predoziranja), interakcije lijekova i kliničku uporabu.

Identificirajte lijekove klasificirane kao SSRI i SNRI i opisuju njihove karakteristike, uključujući kliničku uporabu, štetne učinke i potencijalne
interakcije s lijekovima.

Identificirajte lijekove za koje se smatra da djeluju putem bloka serotoninskih receptora i opisuju njihove karakteristike, uključujući kliničku
uporabu, štetne učinke i potencijalne interakcije lijekova.

Koje su glavne toksičnosti MAO inhibitora?

TABLICA SAŽETKA LIJEKOVA
TABLICA SAŽ ETKA LIJEKOVA: Antidepresivi

Farmakokinetika i
Podrazred Mehanizam djelovanja Kliničke primjene T o k s ičn o s t i
interakcije lijekova

Triciklički antidepresivi

Amitriptilin, Blok norepinefrin i 5­HT Velika depresija, kronična bol, CYP supstrati: interakcije s α blok, M blok, sedacija,

klomipramin, transporteri opsesivno­kompulzivni induktorima i inhibitorima debljanje • predoziranje:
imipramin itd. poremećaj (OKP) ­ klomipramin • Dugi poluživot aritmije, napadaji

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

Citalopram, Blok 5­HT transporteri Velika depresija, anksiozni Inhibicija CYP 2D6 i 3A4 Seksualna disfunkcija

fluoksetin, poremećaji, OKP, PMDD, PTSP, (fluoksetin, paroksetin) • 1A2
paroksetin, bulimija itd. (fluvoksamin) Poluživot: 15+ h
sertralin itd.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)

Venlafaksin, Blok NE i 5­HT transporteri Velika depresija, kronična bol, Poluživot: 10+ h Antikolinergik, sedacija,

desvenlafaksin, fibromijalgija, simptomi
Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86 hipertenzija (venlafaksin)
Chapter 30: Antidepressants,
duloksetin menopauze Page 8 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
5­HT2  antagonista
 Butler University
TABLICA SAŽETKA LIJEKOVA Access Provided by:

TABLICA SAŽ ETKA LIJEKOVA: Antidepresivi

Farmakokinetika i
Podrazred Mehanizam djelovanja Kliničke primjene T o k s ičn o s t i
interakcije lijekova

Triciklički antidepresivi

Amitriptilin, Blok norepinefrin i 5­HT Velika depresija, kronična bol, CYP supstrati: interakcije s α blok, M blok, sedacija,

klomipramin, transporteri opsesivno­kompulzivni induktorima i inhibitorima debljanje • predoziranje:
imipramin itd. poremećaj (OKP) ­ klomipramin • Dugi poluživot aritmije, napadaji

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

Citalopram, Blok 5­HT transporteri Velika depresija, anksiozni Inhibicija CYP 2D6 i 3A4 Seksualna disfunkcija

fluoksetin, poremećaji, OKP, PMDD, PTSP, (fluoksetin, paroksetin) • 1A2
paroksetin, bulimija itd. (fluvoksamin) Poluživot: 15+ h
sertralin itd.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)

Venlafaksin, Blok NE i 5­HT transporteri Velika depresija, kronična bol, Poluživot: 10+ h Antikolinergik, sedacija,

desvenlafaksin, fibromijalgija, simptomi hipertenzija (venlafaksin)
duloksetin menopauze

5­HT2  antagonista

Nefazodone Blok 5­HT2 receptori Velika depresija, hipnoza Obično je potrebno doziranje Sedacija • skromni α i H1

(trazodon) ponude • INHibicija CYP3A4 blockade (trazodone)
(nefazodon) • Kratki poluživot

Ostali heterociklici

Amoksapin, Mirtazapin blokira presinaptičku Velika depresija, prestanak Ekstenzivan metabolizam jetre Snižava prag napadaja

bupropion, α2 receptori • mehanizam pušenja (bupropion), sedacija • Inhibicija CYP2D6 (bupropion) (amoksapin, bupropion) •
maprotilin, djelovanja drugih neizvjestan (mirtazapin) sedacija i debljanje
mirtazapin (mirtazapin)

Inhibitori monoamin oksidaze (MAOI)

Izocarboxazid, Inhibirajte MAO­A i MAO­B • Velika depresija ne reagira na Hipertenzija s tiraminom i Hipotenzija, nesanica

fenelzin, selegilin aktivniji u odnosu na druge lijekove simpatomimeticima
selegilin MAO­B • Serotoninski sindrom u
kombinaciji sa SSRI­ima
• Vrlo dugi poluživot

MAO­A, monoamin oksidaza tipa A; MAO­B, monoaminska oksidaza tipa B; PMDD, predmenstrualni disforični poremećaj; PTSP, posttraumatski stresni poremećaj.

Downloaded 2023­1­15 1:40 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 30: Antidepressants, Page 9 / 9
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility