Butler 

University
Access Provided by:

Katzung & Trevorova farmakologija: Pregled ispita i odbora, 12e

Poglavlje 22: Sedativno­hipnotički lijekovi

UVOD

Sedativno­hipnotici pripadaju kemijski heterogenoj klasi lijekova, od kojih gotovo svi proizvode depresivne učinke CNS­a ovisne o dozi koji
uzrokuju sedaciju (s ublažavanjem tjeskobe) ili hipnozu (potiču san). Glavna podskupina su benzodiazepini, ali predstavnici drugih
podskupina, uključujući barbiturate, i razna sredstva (karbamici, alkoholi i cikličke etere) još uvijek su u uporabi. Atipični lijekovi s karakterističnim
karakteristikama uključuju anksiolitik buspiron, nekoliko široko korištenih hipnotika (zolpidem, zaleplon, eszopiclon) i agoniste melatonina i
antagoniste oreksina, nove lijekove koji se koriste u poremećajima spavanja.

FARMAKOKINETIKA
A. Apsorpcija i distribucija

Većina sedativno­hipnotičkih lijekova topiva je u lipidima i dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, s dobrom raspodjelom u mozak. Lijekovi s
najvećom topljivošću lipida (npr. Tiopental) brzo ulaze u CNS i mogu se koristiti kao indukcijska sredstva u anesteziji. CNS učinci tiopentala
prekidaju se brzom preraspodjelom lijeka iz mozga u druga visoko perfuzna tkiva, uključujući skeletne mišiće. Ostali lijekovi s brzim početkom
djelovanja CNS­a uključuju eszopiclon, zaleplon i zolpidem.

B. Metabolizam i izlučivanje

Sedativno­hipnotici metaboliziraju se prije eliminacije iz tijela, uglavnom jetrenim enzimima. Metaboličke stope i putevi razlikuju se među različitim
lijekovima. Mnogi benzodiazepini se u početku pretvaraju u aktivne metabolite s dugim poluživotom. Nakon nekoliko dana terapije nekim
lijekovima (npr. Diazepam, flurazepam), nakupljanje aktivnih metabolita može dovesti do prekomjerne sedacije. Lorazepam i oksazepam prolaze
izvanhepatsku konjugaciju i ne tvore aktivne metabolite. S izuzetkom fenobarbitala, slabe kiseline koja se izlučuje djelomično nepromijenjena u
mokraći, barbiturati se intenzivno metaboliziraju. Kloralni hidrat oksidira se na trikloroetanol, aktivni metabolit. Brzi metabolizam jetrenih enzima
odgovoran je za kratko trajanje djelovanja zolpidema. Dvofazni oblik oslobađanja zolpidema produžuje njegov poluživot plazme. Zaleplon prolazi još
brži metabolizam jetre aldehidnom oksidazom i citokromom P450. Eszopiclon je također metaboliziran citokromom P450 s poluživotkom od 6 h.
Trajanje CNS akcija sedativno­hipnotičkih lijekova kreće se od nekoliko sati (npr. Zaleplon < zolpidem = triazolam = eszopiclon < kloralni hidrat) do
više od 30 h (npr. Klordiazepoksid, klonazepat, diazepam, fenobarbital).

Uvjeti visokog prinosa za učenje

Ovisnost Stanje odgovora na lijek pri čemu se lijek koji uzima lijek osjeća prisiljenim koristiti lijek i trpi anksioznost kada je odvojen od njega
Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs, Page 1 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Anestezija Gubitak svijesti povezan s odsustvom odgovora na bol

Anksiolitik Lijek koji smanjuje anksioznost, sedativ
brži metabolizam jetre aldehidnom oksidazom i citokromom P450. Eszopiclon je također metaboliziran citokromom P450 s poluživotkom od 6 h.
Butler University
Trajanje CNS akcija sedativno­hipnotičkih lijekova kreće se od nekoliko sati (npr. Zaleplon < zolpidem = triazolam = eszopiclon < kloralni hidrat) do
više od 30 h (npr. Klordiazepoksid, klonazepat, diazepam, fenobarbital). Access Provided by:

Uvjeti visokog prinosa za učenje

Ovisnost Stanje odgovora na lijek pri čemu se lijek koji uzima lijek osjeća prisiljenim koristiti lijek i trpi anksioznost kada je odvojen od njega

Anestezija Gubitak svijesti povezan s odsustvom odgovora na bol

Anksiolitik Lijek koji smanjuje anksioznost, sedativ

Ovisnost Stanje odgovora na lijek pri čemu uklanjanje lijeka izaziva neugodne, moguće po život opasne simptome, često suprotno od učinaka
lijeka

Hipnoza Indukcija sna

REM Faza sna povezana s brzim pokretima očiju; većina snova odvija se tijekom REM sna
spavanje

Sedacija Smanjenje anksioznosti

Tolerancija Smanjenje učinka lijeka koje zahtijeva povećanje doze kako bi se održao isti odgovor

MEHANIZMI DJELOVANJA
Nije utvrđen jedinstveni mehanizam djelovanja sedativno­hipnotike, a različite kemijske podskupine mogu imati različite radnje. Određeni lijekovi
(npr. Benzodiazepini) olakšavaju inhibiciju neuronske membrane djelovanjem na određenim receptorima.

A. Benzodiazepini

GABA je odašiljač koji se najviše povezuje s inhibicijom u CNS­u i GABA­iA receptor posreduje u ovom učinku. Receptori za benzodiazepine (BZ
receptore) nalaze se na GABA­iA molekula receptora i stoga su prisutni u mnogim regijama mozga, uključujući talamus, limbičke strukture i moždanu
koru. The GABAA receptor­kloridni ionski kanal makromolekularni kompleks je pentamerna struktura sastavljena od 5 podjedinica, od kojih svaka ima
4 transmembranske domene. Glavni izoform GABA­eA receptor se sastoji od 2 α1, 2 β2 i 1 γ2 podjedinice. U ovom izoformu, mjesto vezanja za
benzodiazepine nalazi se između podjedinice α1 i γ2. Međutim, benzodiazepini se vežu i za druge GABA­eA receptorski izoformi koji sadrže podjedinice
α2, α3 i α5. Vezanje benzodiazepina olakšava inhibitorna djelovanja GABA­e, koja se provode povećanom provodljivošću kloridnog ionskog sustava
(slika 22–1). GABAB receptori su povezani s kalijevim kanalima; aktivacija ovih receptora, npr. Baklofenom, otvara kanale i uzrokuje hiperpolarizaciju.

SLIKA 22.­1.

Model GABA­eA receptor­kloridni ionski kanal makromolekularni kompleks. Hetero­oligomerni glikoprotein, kompleks se sastoji od 5 ili više
membranskih podjedinica. Višestruki oblici α, β i γ podjedinica raspoređeni su u različitim pentamernim kombinacijama tako da GABAA Receptori
pokazuju molekularnu heterogenost. Čini se da GABA stupa u interakciju na dva mjesta između α i β podjedinica, što pokreće otvaranje kloridnog
kanala s rezultirajućom hiperpolarizacijom membrane. Vezanje benzodiazepina i novijih hipnotičkih lijekova kao što je zolpidem događa se na jednom
mjestu između α i γ podjedinica, olakšavajući proces otvaranja kloridnog ionskog kanala. Benzodiazepin antagonistički flumazenil također se veže na
ovom mjestu i može preokrenuti hipnotičke učinke zolpidema. Imajte na umu da se ta obvezujuća mjesta razlikuju od onih barbiturati.
(Reproducirano, uz dopuštenje, od Katzung BG, urednik: Osnovna i klinička farmakologija, 12. izdanje McGraw­Hill, 2012:Sl. 22–6.)

Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs, Page 2 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
kanala s rezultirajućom hiperpolarizacijom membrane. Vezanje benzodiazepina i novijih hipnotičkih lijekova kao što je zolpidem događa se na jednom
Butler University
mjestu između α i γ podjedinica, olakšavajući proces otvaranja kloridnog ionskog kanala. Benzodiazepin antagonistički flumazenil također se veže na
Access Provided by:
ovom mjestu i može preokrenuti hipnotičke učinke zolpidema. Imajte na umu da se ta obvezujuća mjesta razlikuju od onih barbiturati.
(Reproducirano, uz dopuštenje, od Katzung BG, urednik: Osnovna i klinička farmakologija, 12. izdanje McGraw­Hill, 2012:Sl. 22–6.)

Benzodiazepini povećavaju učestalost otvaranja kloridnog ionskog kanala posredovanog GABA­om. Flumazenil poništava CNS učinke
benzodiazepina i klasificira se kao antagonist na BZ receptorima. Nasuprot tome, određeni a­karboline imaju visok afinitet prema BZ receptorima i
mogu izazvati anksiogene i konvulzivne učinke. Ovi lijekovi su klasificirani kao inverzni agonisti.

B. Barbiturati

Barbiturati deprimiraju neuronsku aktivnost u retikularnoj formaciji srednjeg mozga, olakšavajući i produžujući inhibitorne učinke GABA i glicina.
Barbiturati se također vežu za više izoforma GABA­eA receptora, ali na različitim mjestima od onih s kojima benzodiazepini djeluju. Njihovi postupci
nisu antagonizirani flumazenilom. Barbiturati povećavaju trajanje otvaranja kloridnog ionskog kanala posredovanog GABA­om. Također mogu
blokirati ekscitatorni odašiljač glutaminske kiseline i, pri visokoj koncentraciji, natrijeve kanale.

C. Ostali lijekovi

Hipnotici zolpidem, zaleplon i eszopiclon nisu benzodiazepini, ali čini se da vrše svoje učinke CNS­a interakcijom s određenim benzodiazepinskim
receptorima, klasificiranim kao BZ1 ili ω1 Podvrste. Za razliku od benzodiazepina, ovi lijekovi se selektivnije vežu, u interakciji samo s GABA­omA
receptorski izoformi koji sadrže podjedinice α1. Njihovi depresivni učinci CNS­a mogu se antagonizirati flumazenilom. U nastavku se raspravlja o
netipičnim lijekovima.

FARMAKODINAMIKA
Učinci većine sedativno­hipnotičara CNS­a ovise o dozi, kao što je prikazano na slici 22–2. Ti se učinci kreću od sedacije i ublažavanja anksioznosti
(anksioliza), preko hipnoze (olakšavanje sna), do anestezije i kome. Depresivni učinci su aditivni kada se zajedno daju 2 ili više lijekova. Strmina
krivulje doze i odgovora varira među skupinama lijekova; oni s ravnijim krivuljama, kao što su benzodiazepini i noviji hipnotici (npr. Zolpidem),
sigurniji su za kliničku uporabu.

SLIKA 22.­2.

Odnosi između doze benzodiazepina i barbiturati i njihovih CNS učinaka.

Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs, Page 3 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
sigurniji su za kliničku uporabu.
Butler University
SLIKA 22.­2.
Access Provided by:

Odnosi između doze benzodiazepina i barbiturati i njihovih CNS učinaka.

A. Sedacija

Sedativne akcije, s ublažavanjem tjeskobe, javljaju se sa svim lijekovima u ovoj klasi. Anksioliza je obično popraćena nekim oštećenjem psihomotornih
funkcija, a može doći i do dezinhibicije ponašanja. Kod životinja većina konvencionalnih sedativno­hipnotika oslobađa ponašanje potisnuto kaznom.

B. Hipnoza

Sedativno­hipnotici mogu potaknuti početak spavanja i povećati trajanje stanja spavanja. Brzo kretanje očiju (REM) trajanje spavanja obično se
smanjuje u visokim dozama; oporavak REM sna može se pojaviti pri povlačenju iz kronične uporabe droga. Obrasce spavanja manje značajno mijenjaju
noviji hipnotici kao što su zaleplon i zolpidem.

C. Anestezija

U visokim dozama većine starijih sedativno­hipnotika može doći do gubitka svijesti, uz amneziju i suzbijanje refleksa. Anterogradna amnezija
(nemogućnost prisjećanja na događaje koji se javljaju tijekom djelovanja lijeka) vjerojatnija je kod benzodiazepina nego kod drugih sedativno­
hipnotika. Anesteziju može proizvesti većina barbiturati (npr. Tiopental) i određeni benzodiazepini (npr. Midazolam).

D. Antikonvulzivna djelovanja

Suzbijanje aktivnosti napadaja događa se s visokim dozama većine barbiturati i nekih benzodiazepina, ali to je obično po cijenu izražene sedacije.
Selektivno antikonvulzivno djelovanje (tj. suzbijanje konvulzija u dozama koje ne uzrokuju tešku sedaciju) javlja se sa samo nekoliko ovih lijekova (npr.
Fenobarbital, klonazepam). Visoke doze intravenskog diazepama, lorazepama ili fenobarbitala koriste se u statusnom epilepticusu. U tom stanju
poželjna je teška sedacija.

E. Opuštanje mišića

Opuštanje skeletnog mišića događa se samo kod visokih doza većine sedativno­hipnotika. Međutim, diazepam je učinkovit na razinama sedativnih
doza za specifična stanja spastičnosti, uključujući cerebralnu paralizu. Meprobamate također ima određenu selektivnost kao relaksant mišića.

F. Medullary depresija

Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
Visoke doze konvencionalnih sedativno­hipnotika, osobito alkohola i barbiturati, mogu uzrokovati depresiju medularnih neurona, što dovodi do
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs, Page 4 / 8
zastoja disanja, hipotenzije i kardiovaskularnog kolapsa. Ovi učinci su uzrok smrti kod samoubilačkog predoziranja.
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

ČUVAR VJEŠTINA: DOZA OPTEREĆENJA (VIDJETI POGLAVLJE 3.)
 Butler University
Opuštanje skeletnog mišića događa se samo kod visokih doza većine sedativno­hipnotika. Međutim, diazepam je učinkovit na razinama sedativnih
doza za specifična stanja spastičnosti, uključujući cerebralnu paralizu. Meprobamate također ima određenu selektivnost kao relaksant mišića.
Access Provided by:

F. Medullary depresija

Visoke doze konvencionalnih sedativno­hipnotika, osobito alkohola i barbiturati, mogu uzrokovati depresiju medularnih neurona, što dovodi do
zastoja disanja, hipotenzije i kardiovaskularnog kolapsa. Ovi učinci su uzrok smrti kod samoubilačkog predoziranja.

ČUVAR VJEŠTINA: DOZA OPTEREĆENJA (VIDJETI POGLAVLJE 3.)

Tri sata nakon gutanja nepoznate količine diazepama, pacijent je hospitaliziran i utvrđeno je da je koncentracija lijeka u plazmi 2 mg/L.
Pretpostavimo da su kod ovog pacijenta farmakokinetički parametri za diazepam sljedeći: oralna bioraspoloživost, 100%; Vd, 80 L; CL, 38 L/dan;
poluživot, 2 dana. Procijenite dozu unesenog diazepama. Odgovor čuvara vještina pojavljuje se na kraju poglavlja.

G. Tolerancija i ovisnost

Tolerancija ­ smanjenje odaziva ­ javlja se kada se sedativno­hipnotici koriste kronično ili u visokoj dozi. Unakrsna tolerancija može se pojaviti među
različitim kemijskim podskupinama. Psihološka ovisnost često se javlja kod većine sedativno­hipnotika i očituje se kompulzivnom uporabom ovih
lijekova za smanjenje anksioznosti. Fiziološka ovisnost predstavlja promijenjeno stanje koje dovodi do sindroma apstinencije (stanja povlačenja) kada
se lijek naglo prekine. Znakovi povlačenja, koji mogu uključivati anksioznost, podrhtavanje tla, hiperrefleksiju i napadaje, javljaju se češće kod lijekova
kraćeg djelovanja. Odgovornost ovisnosti zolpidema, zaleplona i eszopiclona može biti manja od odgovornosti benzodiazepina jer su simptomi
povlačenja minimalni nakon naglog prekida.

KLINIČKA PRIMJENA
Većina tih primjena može se predvidjeti iz prethodno navedenih farmakodinamičkih učinaka.

A. Anksiozna stanja

Benzodiazepini su omiljeni u liječenju lijekova akutnih anksioznih stanja i za brzu kontrolu napadaja panike. Iako je teško pokazati superiornost
jednog lijeka u odnosu na drugi, alprazolam i klonazepam imaju veću učinkovitost od ostalih benzodiazepina u dugoročnom liječenju panike i
fobijskih poremećaja. Sve je veća uporaba druge skupine lijekova, novijih antidepresiva, u liječenju stanja kronične anksioznosti (vidi poglavlje 30).

B. Poremećaji spavanja

Benzodiazepini, uključujući estazolam, flurazepam i triazolam, naširoko se koriste u primarnoj nesanici i za liječenje određenih drugih poremećaja
spavanja. Niže doze treba koristiti kod starijih pacijenata, koji su često osjetljiviji na svoje depresivne učinke na CNS. U novije vrijeme sve se više koristi
zolpidem, zaleplon i eszopiclon u nesanici, jer imaju brzi početak s minimalnim učincima na obrasce spavanja i uzrokuju manje dnevnih kognitivnih
oštećenja od benzodiazepina. Imajte na umu da se sedativno­hipnotički lijekovi ne preporučuju za poremećaje spavanja povezane s disanjem, npr.
Apneja u snu.

C. Ostale namjene

Tiopental se obično koristi za indukciju anestezije, a određeni benzodiazepini (npr. Diazepam, midazolam) koriste se kao komponente protokola
anestezije, uključujući one koji se koriste u dnevnoj kirurgiji. Posebne namjene uključuju liječenje poremećaja napadaja (npr. klonazepam,
fenobarbital), bipolarni poremećaj (npr. Klonazepam) i liječenje spastičnosti mišića (npr. Diazepam). Dugo djelujući benzodiazepini (npr.
Klordiazepoksid, diazepam) koriste se u upravljanju stanjima povlačenja kod osoba fiziološki ovisnih o etanolu i drugim sedativno­hipnoticima.

TOKSIČNOST
A. Psihomotorna disfunkcija

To uključuje kognitivno oštećenje, smanjene psihomotorne vještine i neželjenu dnevnu sedaciju. Ti su učinci posebno opasni pri vožnji ili upravljanju
drugim strojevima. Ovi štetni učinci češći su kod benzodiazepina koji imaju aktivne metabolite s dugim poluživotom (npr. Diazepam, flurazepam), ali se
mogu pojaviti i nakon jedne doze benzodiazepina kratkog djelovanja kao što je triazolam. Doziranje sedativno­hipnotičkog treba smanjiti kod starijih
Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
pacijenata, koji su osjetljiviji na lijekove koji uzrokuju psihomotornu disfunkciju. Kod takvih bolesnika pokazalo se da prekomjerna dnevna sedacija
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs, Page 5 / 8
povećava rizik od padova i prijeloma. Anterogradna amnezija može se pojaviti i kod benzodiazepina, osobito kada se koristi u visokoj dozi, akciji koja
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
čini osnovu za njihovu kriminalnu uporabu u slučajevima "silovanja". Zolpidem i noviji hipnotici uzrokuju skromnu dan poslije psihomotorne
depresije s malo amnestičkih učinaka. Međutim, svi lijekovi na recept koji se koriste kao pomagala za spavanje mogu uzrokovati funkcionalno
 Butler University
A. Psihomotorna disfunkcija
Access Provided by:

To uključuje kognitivno oštećenje, smanjene psihomotorne vještine i neželjenu dnevnu sedaciju. Ti su učinci posebno opasni pri vožnji ili upravljanju
drugim strojevima. Ovi štetni učinci češći su kod benzodiazepina koji imaju aktivne metabolite s dugim poluživotom (npr. Diazepam, flurazepam), ali se
mogu pojaviti i nakon jedne doze benzodiazepina kratkog djelovanja kao što je triazolam. Doziranje sedativno­hipnotičkog treba smanjiti kod starijih
pacijenata, koji su osjetljiviji na lijekove koji uzrokuju psihomotornu disfunkciju. Kod takvih bolesnika pokazalo se da prekomjerna dnevna sedacija
povećava rizik od padova i prijeloma. Anterogradna amnezija može se pojaviti i kod benzodiazepina, osobito kada se koristi u visokoj dozi, akciji koja
čini osnovu za njihovu kriminalnu uporabu u slučajevima "silovanja". Zolpidem i noviji hipnotici uzrokuju skromnu dan poslije psihomotorne
depresije s malo amnestičkih učinaka. Međutim, svi lijekovi na recept koji se koriste kao pomagala za spavanje mogu uzrokovati funkcionalno
oštećenje, uključujući "vožnju u snu", definiranu kao "vožnja dok nije potpuno budna nakon gutanja sedativno­hipnotičkog proizvoda, bez sjećanja
na događaj."

B. Aditivna CNS depresija

Aditivna depresija nastaje kada se sedativno­hipnotici koriste s drugim lijekovima u klasi, kao i kod alkoholnih pića, antihistaminika, antipsihotika,
opioidnih analgetika i tricikličkih antidepresiva. To je najčešća vrsta interakcije lijekova koja uključuje sedativno­hipnotike.

C. Predoziranje

Predoziranje sedativno­hipnotičkim lijekovima uzrokuje tešku respiratornu i kardiovaskularnu depresiju; ovi potencijalno smrtonosni učinci imaju
veću vjerojatnost da će se pojaviti s alkoholima, barbituratima i karbamatima nego s benzodiazepinima ili novijim hipnoticima kao što je zolpidem.
Upravljanje intoksikacijom zahtijeva održavanje patentnog dišnog puta i respiratornu potporu. Flumazenil može preokrenuti CNS depresivne učinke
benzodiazepina, eszopiclona, zolpidema i zaleplona, ali nema korisnih akcija u predoziranju drugim sedativno­hipnoticima.

D. Ostali štetni učinci

Barbiturati i karbamati (ali ne i benzodiazepini, eszopiclon, zolpidem ili zaleplon) potiču stvaranje mikrosomalnih enzima jetre koji metaboliziraju
lijekove. Ova indukcija enzima može dovesti do višestrukih interakcija lijekova. Barbiturati također mogu taložiti akutnu isprekidanu porfiriju u
osjetljivih pacijenata. Kloralni hidrat može istisnuti kumarine s mjesta vezanja proteina u plazmi i povećati antikoagulantne učinke.

ATIPIČNI SEDATIVNO­HIPNOTICI
A. Buspirone

Buspirone je selektivni anksiolitik, s minimalnim depresivnim učincima CNS­a (ne utječe na vozačke vještine) i nema antikonvulzivna ili mišićna
relaksantna svojstva. Lijek je u interakciji s 5­HT1A podklasa receptora serotonina u mozgu kao parcijalni agonist, ali točan mehanizam njegovog
anksiolitičkog učinka nije poznat. Buspirone ima spor početak djelovanja (>1 tjedan) i koristi se u generaliziranim anksioznim poremećajima, ali je
manje učinkovit u paničnim poremećajima. Razvoj tolerancije je minimalan s kroničnom uporabom, a malo je povratne anksioznosti ili simptoma
odvikavanja od prekida. Buspiron metabolizira CYP3A4, a razina plazme značajno se povećava lijekovima kao što su eritromicin i ketokonazol.
Nuspojave buspirona uključuju tahikardije, parestezije, suženje zjenice i gastrointestinalne tegobe. Buspirone ima minimalnu odgovornost za
zlouporabu i nije droga kontrolirana rasporedom. Čini se da je lijek siguran u trudnoći.

Agonisti receptora B. Melatonin

Ramelteon i tasimelteon aktiviraju melatoninske receptore u suprahijazmatskim jezgrama CNS­a i smanjuju latenciju početka sna uz minimalnu
nesanicu od oporavka ili simptome povlačenja. Ovi agensi nemaju izravnih učinaka na GABA­ergičnu neurotransmisiju u CNS­u. Za razliku od
konvencionalnih hipnotika, čini se da ramelteon ima minimalnu odgovornost za zlouporabu i nije kontrolirana tvar. Lijek se metabolizira jetrenim
citokromom P450, tvoreći aktivni metabolit. Rifampin induktora P450 značajno smanjuje razinu ramelteona u plazmi i njegovog metabolita. Suprotno
tome, inhibitori CYP1A2 (npr. Fluvoksamin) ili CYP2C9 (npr. Fluconazole) povećavaju razinu ramelteona u plazmi. Štetni učinci lijeka uključuju
vrtoglavicu, umor i endokrine promjene, uključujući smanjeni testosteron i povećani prolaktin. Tasimelteon je odobren za liječenje ne­24­satnog
poremećaja spavanja i buđenja.

C. Orexin antagonisti

Orexin je peptid koji se nalazi u hipotalamusu i uključen je u budnost (vidi 21. poglavlje). Suvorexant, antagonist na OX1R i OX2R orexin receptorima,
ima hipnotička svojstva i odobren je za liječenje nesanice.
Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs, Page 6 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
ODGOVOR ČUVARA VJEŠTINA: DOZA UČITAVANJA (VIDJETI POGLAVLJE 3)

Budući da je poluživot diazepama 2 dana, može se pretpostaviti da je koncentracija plazme 3 h nakon gutanja lijeka slična vršnoj razini plazme. Ako
poremećaja spavanja i buđenja.
Butler University
Access Provided by:
C. Orexin antagonisti

Orexin je peptid koji se nalazi u hipotalamusu i uključen je u budnost (vidi 21. poglavlje). Suvorexant, antagonist na OX1R i OX2R orexin receptorima,
ima hipnotička svojstva i odobren je za liječenje nesanice.

ODGOVOR ČUVARA VJEŠTINA: DOZA UČITAVANJA (VIDJETI POGLAVLJE 3)

Budući da je poluživot diazepama 2 dana, može se pretpostaviti da je koncentracija plazme 3 h nakon gutanja lijeka slična vršnoj razini plazme. Ako
je tako, i pod pretpostavkom 100% bioraspoloživosti, onda

ISPITNA LISTA

ISPITNA LISTA

Kada dovršite ovo poglavlje, trebali biste moći:

Identificirajte glavne lijekove u svakoj sedativno­hipnotičkoj podskupini.

Sjetite se značajnih farmakokinetičkih značajki sedativno­hipnotičkih lijekova koji se obično koriste za liječenje anksioznosti i poremećaja
spavanja.

Opišite predložene mehanizme djelovanja benzodiazepina, barbiturati i zolpidema.

Navedite kliničku uporabu i štetne učinke glavnih sedativno­hipnotika.

Identificirajte karakteristična svojstva buspirona, eszopiclona, ramelteona, zaleplona i zolpidema.

Opisati simptome i upravljanje predoziranjem sedativno­hipnotikom i povlačenjem iz fiziološke ovisnosti.

TABLICA SAŽETKA LIJEKOVA
S AŽ ETAK LIJEKA TABLICA: Sedativno­hipnotici

Farmakokinetika i
Podrazred Mehanizam djelovanja Kliničke primjene T o k s ičn o s t i
interakcije s lijekovima

Benzodiazepini

 Alprazolam Poveži GABAA  podjedinice Akutna anksiozna stanja, napadi Metabolizam jetre • aktivni Proširenje depresivnih

Klordiazepoksid receptora za olakšavanje otvaranja panike, generalizirani anksiozni metaboliti. Aditivna CNS postupaka HNS­a •
 Clorazepate kloridnih kanala i povećanje poremećaj, nesanica; opuštanje depresija s mnogim tolerancija •
Klonazepam učestalosti • hiperpolarizacija skeletnih mišića • poremećaji lijekovima odgovornost za
 Diazepam membrane napadaja Poluživot: 2–4 h ovisnost
 Flurazepam
 Lorazepam
Midazolam, itd.

Benzodiazepinski antagonist
Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs,
 Flumazenil Antagonist na benzodiazepinskim Upravljanje predoziranjem IV formulacija Uznemirenost, Page 7 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
lokacijama na GABA­iA  receptor benzodiazepinom Kratki poluživot zbunjenost • mogući
sindrom povlačenja
  Flurazepam
Butler University
 Lorazepam
Access Provided by:
Midazolam, itd.

Benzodiazepinski antagonist

 Flumazenil Antagonist na benzodiazepinskim Upravljanje predoziranjem IV formulacija Uznemirenost,

lokacijama na GABA­iA  receptor benzodiazepinom Kratki poluživot zbunjenost • mogući
sindrom povlačenja

Barbiturati

 Amobarbital Vežite se za GABAA  receptori (za Anestezija (tiopental) • nesanica i Oralna aktivnost • Proširenje depresivnih

 Butabarbital razliku od benzodiazepina) • sedacija (sekobarbital) • poremećaji metabolizam jetre; indukcija akcija HNS­a •
 Pentobarbital olakšavaju otvaranje kloridnih napadaja (fenobarbitalni) metabolizma mnogih tolerancija •
Fenobarbital kanala i povećavaju trajanje lijekova odgovornost za
Sekobarbital Poluživot: 4–60 h ovisnost >
Tiopental benzodiazepina

Novija hipnotika

Eszopiclon Vežite se za GABAA  receptori (u Poremećaji spavanja, pogotovo Oralna aktivnost, P450 Proširenje depresivnih

 Zaleplon blizini mjesta benzodiazepina) • kada je početak spavanja odgođen supstrati učinaka HNS­a •
 Zolpidem olakšavaju otvaranje kloridnog Aditivna CNS depresija s odgovornost za

kanala etanolom i drugim ovisnost

depresivima
Kratki poluživot

Agonist receptora melatonina

 Ramelteon Aktivira MT1 i MT2 receptori u Poremećaji spavanja, pogotovo Usmena aktivnost; tvori Vrtoglavica, umor,

suprahijazmatskoj jezgri kada je početak spavanja odgođen aktivni metabolit putem endokrine promjene
Nije kontrolirana tvar CYP1A2 • fluvoksamin
inhibira metabolizam

5­HT agonist

 Buspirone Djelomični agonist na 5­HT Generalizirana stanja anksioznosti Oralna aktivnost • tvori GI nevolja, tahikardija •

receptorima i eventualno D2 aktivni metabolit • parestezije
receptori interakcije s induktorima i
inhibitorima CYP3A4; kratki
poluživot

Downloaded 2023­1­15 1:37 A  Your IP is 159.242.234.86
Chapter 22: Sedative­Hypnotic Drugs, Page 8 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility