Toksikologija lijekova koji djeluju na

respiratorni sustav
Bronhalna astma
• National Hearth, Lung and Blood institute + National Institute of Health + World Health
organization → GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA
• bolest karakterizirana ponavljajućim reverzibilnim suženjem i povećanom osjetljivosti
bronha kao odgovor na alergene i podražaje koji ne utječu na osobe koje nemaju astmu
• osobitosti su upalne promjene u dišnim putovima, bronhalna hiperreaktivnost i
remodeliranje i hiperplazija svih strukturnih elemenata stjenke dišnih putova

Epidemiologija - Hrvatska
• 4-5% ukupne populacije
• 10-15 % u populaciji dobi do 12 godina
Patogeneza astme
Klinička slika

suhi kašalj
piskanje
stezanje u prsima
zaduha
• simptomi izraženiji noću i rano ujutro
• razdoblja potpune odsutnosti simptoma i egzacerbracije bolesti
• Napadaj → tahipneja, isprekidan govor, sjedi sagnut i pri disanju koristi pomoćnu dišnu
muskulaturu
Astma – liječenje i prevencija
FARMAKOTERAPIJA
bronhokonstrikcija
kronična upala
hiperreaktivnost dišnih puteva
OPĆE MJERE
izbjegavanje "okidača" astme
liječenje pridruženih bolesti
redovita primjena lijekova
dobra inhalacijska tehnika
praćenje odgovora na lijekove
prilagodba liječenja
individualnom odgovoru na
lijekove i stupnju postignute
kontrole astme
Liječenje bronhalne astme Asthma-Treatment and Prevention

FARMAKOTERAPIJA
kortikosteroidi
simpatomimetici (selektivni agonisti beta2-adrenergičnih
receptora)
metilksantini
antimuskarinske tvari
antagonisti leukotriena
monoklonska protu-IgE protutijela
Liječenje bronhalne astme
Inhalacijska terapija Inhaleri
najdjelotvorniji oblik terapije - lijek spremnika pod tlakom
izravno u pluća potiskom se ispušta točno određena
manja doza lijeka - jednak terapijski doza lijeka u obliku aerosola
učinak potrebna dobra koordinacija potiska i
specijalni spremnici za doziranje lijeka inhalacije
(inhaleri) - prikladni za individualnu pomagala za primjenu – „spaceri”
upotrebu
olakšavaju primjenu i omogućuju
2 tipa aplikatora: točnije doziranje
MDI ("metered dose inhaler", pumpica ili
sprej) Babyhaler – < 5 godina
DPI ("dry powder inhaler", Diskus®) Volumatic - > 5 godina
Turbuhaler®
Novolizer®
Liječenje bronhalne astme
Farmakoterapija

BRONHODILATATORI PROTUUPALNI LIJEKOVI

beta2 agonisti glukokortikoidi
antikolinergici antagonisti leukotrienskih
metilksantini receptora
Liječenje bronhalne astme
Farmakoterapija

Katzung BG, ur. Temeljna i klinička farmakologija, 14. izdanje (hrvatski prijevod), 2020
Farmakoterapija
KORTIKOSTEROIDI - MEHANIZAM

ne inhibiraju izravno bronhospazam → uklanjaju upalnu

komponentu
kod kronične primjene uzrokuju smanjenje osjetljivosti bronhalne
stjenke na antigene
potenciraju učinak beta2-agonista i vraćaju osjetljivost receptora
najznačajniji učinak inhibicija infiltracije dišnih putova limfocitima,
eozinofilima i mastocitima
Farmakoterapija
KORTIKOSTEROIDI – klinička primjena

„kontrolori bolesti” – učinkoviti dok se koriste

hitno liječenje visokom p.o. ili i.v. dozoma koja se kasnije smanjuje
liječenje aeroslom (lokalno) – najučinkovitiji način ibjegavanja
štetnih učinaka kortikosteroidne terapije
Farmakoterapija
KORTIKOSTEROIDI – nuspojave

• INHALACIJSKI SUSTAVNI
• promuklost hipertonija
• orofaringealna kandidijaza osteoporoza
porast tjelesne mase
okruglo lice
lokalno nakupljanje masti
porast GUK-a
glaukom
GIT smetnje
promjene na koži
Farmakoterapija
KORTIKOSTEROIDI
Tafen Flixotide

INHALACIJSKI → terapija trajne astme

FLUTIKAZON (Flixotide)
BUDEZONID (Tafen)
MOMETAZON
PERORALNI → kratkotrajna terapija teških oblika ili brzo
progredirajuće astme u kombinaciji s inhalacijskim steroidom
PREDNIZON
INTAVENSKI → terapija astmatskog statusa
METILPREDNIZOLON, HIDROKORTIZON
Prednison
Farmakoterapija
KORTIKOSTEROIDI

FIKSNE KOMBINACIJE LIJEKOVA

Seretide
flutikazon + salmeterol (Seretide)
budezonid + formoterol (Symbicort Turbuhaler)
bolja kontrola bolesti uz niže doze inhalacijskog glukokortikoida
pojednustavljuje primjenu (dva lijeka jednom inhalacijom)
brza poboljšanja kliničkih simptoma
smanjuju učestalost egzacerebracija koje je potrebno liječiti
oralnim kortikosteroidima
Symbicort Turbuhaler
 Farmakoterapija
Beta2 – selektivni lijekovi

stimuliraju beta2 adrenergičke receptore → povećavaju stvaranje cAMP-a

inhibiraju oslobađanje upalnih medijatora iz mastocita
povećavaju klirens sluzi povećanjem cilijarne aktivnosti
sprječavaju propusnost sitnih krvnih žila
 Farmakoterapija
Beta2 – selektivni lijekovi
KRATKOG DJELOVANJA
salbutamol (Ventolin) –
inhlacije (djelovanje 3-4 sata),
tablete, sirup
lijek izbora u akutnom
astmatskom bronhospazmu
Ventolin Serevent
DUGOG DJELOVANJA
salmeterol (Serevent) – inhalacije
(djelovanje oko 12 sati), daju se 2
puta dnevno
NE liječenje akutnog bronhospazma
NE kao moniterapija, kombinira se s
inhalacijskim kortikosteroidima
DA u slučajevima djelomične
kontrole astme
Farmakoterapija
Beta2 – selektivni lijekovi - NUSPOJAVE

tremor
tahikardija
tolerancija
kronično liječenje s dugodjelujućim lijekovima → povećan
mortalitet
farmakogenomika u terapiji astme
Farmakoterapija
Metilksantini ksantin teobromin kofein

TEOFILIN (Teotard, Teolin)

inhibicija fosfodiesteraze (PDE4) in vitro → ↑ cAMP →
bronhodilatacija, ↓ oslobađanje citokina i kemokina → ↓ migracija teofilin
i aktivacija imunoloških stanica
antagonizam na razini receptora za adenozin (moduliraju
aktivnost adenilat-ciklaze) → bronhodilatacija + inhibicija
olobođenih histamina iz mastocita
↑ deacetilacija histona → ↓ aktivacije transkripcije upalnih gena,
povećavaju učinkovitost kortikosteoida
Farmakoterapija
Metilksantini
TEOTARD

TEOFILIN (Teotard, Teolin) – KLINIČKA PRIMJENA

ublažuje opstrukciju protoka zraka u akutnoj astmi i smanjuje težinu simptoma
poboljšava dugotrajnu kontrolu astme – sam ili u kombinaciji sa inh.
kortikostroidima
terapija KOBP-a
uska terapijska širina – toksični učinci ovisni o razini u krvi
poboljšanje plućne funkcije 5 – 20 mg/L (plazma)
per os, postoje i retard pripravci (učinci traju 12 sati)
metabolizam u jetri – klirens varira o stanju organizma
Farmakoterapija
Metilksantini

AMINOFILIN
teofilin etilendiamin – oblik teofilina za parenteralnu primjenu
primjena u teškim akutnim napadajima bronhalne astme, spora
i.v. injekcija → nastavak sa i.v. infuzijom p.p.
Metilksantini - učinci

SREDIŠNJI ŽIVČANI SUSTAV KARDIOVASKULARNI SUSTAV PROBAVNI SUSTAV

Učinci ovisni o dozi

Male doze – pozitivno
kronotropno i inotropno
djelovanje
Veće doze inhibiraju
Stimulacija ovisna o dozi i
fosfodiesterazu,
osjetljivosti pojedinaca
povećavaju cAMP
Vrlo visoke doze uzrokuju Stimuliraju sekreciju želučane kiseline
povećavaju katekolamin
medularnu stimulaciju i i probavnih enzima
→ povećani utok kalcija
konvulzije te mogu uzrokovati
Vrlo velike doze –
smrt
smanjeno preuzimanje
kalsija u sarkoplazmatski
retikulum
Metilksantini - učinci

BUBREG GLATKI MIŠIĆI SKELETNI MIŠIĆI

Najvažniji terapijski učinak –

Metilksantini su slabi diuretici In vitro povećavaju kontrakcije
BRONHODILATACIJA
Može doći do povećanja izoliranog skeletnog mišića
U dostatnoj koncentraciji
glomerularne filtracije i kod pacijenata sa KOBP-om
inhibiraju antigenom
smanjenja tubularne poboljšavaju kontraktilnost i
uzrokovano oslobađanje
resorpcije natrija smanjuju zamor ošita
histamina iz plućnog tkiva –
Diureza nije dostatna da bi smanjuje dispneju i poboljšava
učinak na mukocilijarni
bila terapijski korisna ventilacijski odgovor na hipoksiju
transport nije poznat
Farmakoterapija
ANTIMUSKARINSKE TVARI – mehanizam

muskarinski antagonisti kompetitivno inhibiraju učinak

acetilkolina na muskarinskim receptorima → blokiraju
kontrakciju glatkih mišića dišnog puta i povećanje sekrecije
sluzi
u terapijskim dozama inhibiraju samo onaj dio odgovora koji
je posredovan muskarinskim receptorima
Farmakoterapija
ANTIMUSKARINSKE TVARI

ATRROVENT
IPRATROPIJ BROMID (Atrovent)
TIOTROPIJ (Spiriva) – dugodjelujući antimuskarinik (24 h)
primjena: inhalacija (aerosol)
važan u bolesnika koji ne reagiraju na beta2 – agoniste
dodatak beta2-agonistima i glukokortikoidima kad oni sami ne
mogu kontrolirati astmu
u terapiji KOBP-a barem jednako učinkoviti kao beta2-agonisti
→poboljšavaju funkcionalni kapacitet pluća te smanjuju učestalost
egzacerebracije bolesti
SPIRIVA
Farmakoterapija
KROMOLIN I NEDOKROMOLIN

primjena kao inhalacija

u astmi uzrokovanoj antigenima, naporom, iritansima, ali ne u svih bolesnika
PROFILAKSA
mijenjaju funkciju kloridnih kanala u staničnoj membrani → inhibiraju aktivaciju
različitih tipova stanica (koče degranulaciju mastocita, inhibicija upalnog
odgovora eozinofila...)
kronična primjena blago smanjuje cjelokupnu reaktivnost bronha
nuspojave: nadražaj u grlu, suhoća usta, kašalj
otopine u obliku spreja za nos ili kapi za oči – ublažavanje alergijskog
rinokonjuktivitisa
Farmakoterapija
ANTAGONISTI LEUKOTRIENA

Singulair
MONTELUKAST (Singulair) – antagonist LTD4 receptora
peroralna primjena
NE u astmatskom napadaju
profilaksa i trajno liječenje blage i umjerene trajne astme
profilaksa i obično dodatna terapija za trajno liječenje blage i umjereno
trajne astme ( umjesto glukokortikoida ili uz njih u umjerenoj dozi)
spriječavaju astmu uzrokovanu naporom ili aspirinom
liječenje alergijskog rinitisa
Farmakoterapija – ASTMATSKI STATUS

inhalacija beta2 agonista kratkog djelovanja (salbutamol) u blažem

napadaju, u težem napadu adrenalin s.c. ili aminofilin i.v.
O2
kortikosteroid (npr. Metilprednizolon i.v.)
nadoknada tekućine
Razlikovanje astme i KOBP
ASTMA
• uzrok: najčešće akutno
udisanje alergena
• početak: rana životna dob
• kronična upala dišnih
putova
• simptomi varijabilni, u
napadima, jači noću i
ujutro
• bronhoopstrukcija
uglavnom reverzibilna
KOBP
KOBP
• uzrok: dugotrajno pušenje,
onečišćenje zraka
• početak: srednja životna
dob
• kronična upala dišnih
putova, parenhima i krvnih
žila pluća
• simptomi postupni,
progresivni
• opstrukcija ireverzibilna
Lijekovi za ublažavanje kašlja
Antitusici
centralni antitusici - inhibiraju centar
za kašalj u produženoj moždini:
opioidni antitusici
morfin i kodein – samo u
bolesnika sa karcinomom bronha
– primarno radi analgetskog
učinka
neopioidni antitusici
pentobutamir (Panatus, Supremin)
pentoksiverin (Tocklase)
panatus
periferni antitusici – inhibiraju
kemoreceptore i mehanoreceptore u
sluznici dišnih putova → sprječavaju
prijenos podražaja prema centru za
kašalj:
sredstva bogata sluzima – čaj od
bijelog slijeza
cuclanje različitih pastila
boravak u prostoru sa vlažnim i toplim
zrakom
Lijekovi za ublažavanje kašlja
Ekspektoransi
smanjuju viskoznost postojećeg žilavog sekreta i / ili povećavaju
sekreciju sluznice u slučaju suhog neproduktivnog kašlja
najbolju ekspektorantnu djelatnost ima dobra hidratacija
organizma
stariji ekspektoransi:
Ipecacuanha i biljne droge koje sadrže saponine – podražuju završetke
vagusa u želučanoj sluznici → stimulacija bronhalnih žlijezda
Kalij jodid – djeluje izravno, luči se u bronhialnim žlijezdama i potiče
pojačanu sekreciju – niz nuspojava (mučnina, povraćanje, neugodan
okus, preosjetljivost na jod, oteklina i bolnost slinovnica, hipotireoza i
hipertireoza)
Lijekovi za ublažavanje kašlja

fluimukan
Ekspektoransi - mukolitici
djeluju izravno na žilavi sekret i omekšavaju ga ili potpuno otapaju
Registrirani u RH:
acetilcistein (Fluimukan) Derivati L-cisteina – razgrađuju
disulfidne veze sastojaka
karbocistein (Cimolan) sputuma
bromheksin (Bisolvon)
povećava aktivnost lizosoma → povećava sekreciju enzima
koji hidrolizira sluz
eprazinon (Mukolen)
ambroksol (Abroxol)

bisolvon
HISTAMIN
važan posrednik ranih alergijskih i upalnih reakcija
djeluje kao neurotransmitor i neuromodulator

L-histidin dekarboksilaza

Youtu.be
HISTAMIN
receptori: H1, H2, H3, H4
glavni učinci:
H1 H2

vazodilatacija
povećana propusnost
stimulacija izlučivanja
krvnih žila
želučane kiseline
bol, svrbež
stimulacija srca
kontrakcija glatkih
mišića
 Antihistaminici – Antagonisti H1-receptora

Antihistaminici prve generacije Antihistaminici druge generacije

dimenhidrinat
Dramina Claritine
(Dramina) loratadin (Claritine,
kloropiramin (Synopen) Contral, Rinolan…)
difenhidramin feksofenadin (Telfast)
(Dimidril) Synopen
Telfast
Antihistaminici – Antagonisti H1-receptora

UČINCI KLINIČKA UPOTREBA NUSPOJAVE

SEDACIJA
ALERGIJSKE REAKCIJE SEDACIJA
ANTIEMETSKI UČINAK
(RINITIS, URTIKARIJA, UBOD PERIFERNI
ANTIPARKINSONIČNI
INSEKTA, PREOSJETLJIVOST ANTIMUSKARINSKI UČINCI
UČINAK
NA LIJEK) POSTULARNA HIPOTENZIJA
ANTIKOLINERGIČKI UČINAK
KAO ANTIEMETICI VRTOGLAVICA, TINITUS,
BLOKADA ALFA-
(DIMENHIDRINAT) ZAMOR
ADRENERGIČKIH RECEPTORA
ANAFILAKTIČKI ŠOK EKSCITACIJA, KONVULZIJE U
BLOKADA SEROTONINA
(PARENTERALNO) DJECE
LOKALNA ANESTEZIJA