25. 12. 2022.

12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

Brodyjeva humana farmakologija: uz STUDENT CONSULT

Poglavlje 31.  Liječenje tjeskobe i nesanice
GLAVNE KLASE LIJEKOVA
Lijekovi za anksioznost (anksiolitici)

Benzodiazepini
Nebenzodiazepinski anksiolitici
Antagonist benzodiazepinskih receptora

Lijekovi za nesanicu
Benzodiazepini

Agonisti benzodiazepinskih receptora

Agonisti receptora melatonina
Terapeutski pregled
Anksiozni poremećaji  pogađaju 19 milijuna odraslih osoba u Sjedinjenim Državama.
Pojam  anksioznost  odnosi se na sveprisutni osjećaj strepnje, a karakteriziraju ga difuzni
simptomi kao što su osjećaj bespomoćnosti, poteškoće u koncentraciji, razdražljivost i nesanica,
kao i somatski simptomi uključujući gastrointestinalne smetnje, napetost mišića, prekomjerno
znojenje, tahipneju, tahikardiju, mučnina, lupanje srca i suha usta.
Anksiozni poremećaji su  kronični  i neumoljivi te mogu napredovati ako se ne liječe. Anksiozni
poremećaji uključuju:

https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 1/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

• Panični poremećaj
• Opsesivno kompulzivni poremećaj
• Posttraumatski stresni poremećaj

• Socijalna fobija
• Socijalni anksiozni poremećaj
• Generalizirani anksiozni poremećaj
• Specifične fobije
Svaki poremećaj ima svoje posebne značajke, ali sve ih povezuje zajednička tema pretjeranog,
iracionalnog straha od nadolazeće propasti, gubitka kontrole, nervoze i straha. Depresija često
prati anksiozne poremećaje, a kada se dogodi, treba je liječiti (vidi  Poglavlje 30 ).

U mnogim slučajevima simptomi tjeskobe mogu biti blagi i zahtijevaju malo ili nikakvo liječenje.
Međutim, u drugim slučajevima simptomi mogu biti dovoljno jaki da izazovu značajnu nevolju.
Kada pacijenti pokažu tjeskobu toliko iscrpljujuću da su životni stil, rad i međuljudski odnosi
ozbiljno narušeni, može im trebati liječenje lijekovima. Iako ovi spojevi mogu biti od velike
koristi, istovremena psihološka podrška i savjetovanje su apsolutno neophodni za liječenje
anksioznosti i ne mogu se prenaglasiti.
Za liječenje anksioznih poremećaja koriste se i benzodiazepinski  i  nebenzodiazepinski 
lijekovi  , a benzodiazepini su najčešće propisivani  anksiolitici  u Sjedinjenim Državama. Prije
uvođenja ovih spojeva 1960-ih, glavni lijekovi korišteni za liječenje anksioznosti bili su
prvenstveno sedativi i hipnotici, a uključivali su barbiturate i alkohole. Ovi spojevi imaju snažno
depresivno djelovanje na disanje i doveli su do visoke učestalosti predoziranja i smrti. Iako
benzodiazepini nisu lišeni nuspojava, oni imaju široku granicu sigurnosti, s anksiolitičkom
aktivnošću postignutom u dozama koje ne izazivaju klinički značajnu respiratornu depresiju.
Nebenzodiazepinski anksiolitici uključuju  buspiron, antagoniste β adrenergičkih receptora, i
antidepresivi. Iako su ti lijekovi učinkoviti za nekoliko anksioznih poremećaja, njihova se uporaba
ne može usporediti s onom benzodiazepina.
Osim kao anksiolitici, benzodiazepini se koriste i za liječenje  nesanice,  koja često prati
anksioznost i depresiju. Procjenjuje se da 30% svih odraslih osoba u Sjedinjenim Državama pati
od nesanice, koju karakteriziraju poteškoće s uspavljivanjem i održavanjem sna. Iako su
benzodiazepini bili glavno uporište u liječenju nesanice dugi niz godina, razvijeni su noviji lijekovi
uključujući agoniste benzodiazepinskih receptora  eszopiklon, zaleplon  i  zolpidem  te agonist
melatoninskih receptora  ramelteon . Osim toga, nekoliko antihistaminika koji se izdaju bez
recepta korisni su za nesanicu, uključujući hidroksizin i difenhidramin (vidi  Poglavlje 14 ).
Ovo se poglavlje usredotočuje na farmakologiju benzodiazepina i srodnih spojeva. O
farmakologiji antidepresiva raspravlja se u  30. poglavlju  , ao antagonistima β adrenergičkih
receptora u  11. poglavlju .
Terapijska pitanja povezana s anksioznošću i nesanicom sažeta su u okviru s terapeutskim
pregledom.

Kratice

CNS Središnji živčani sustav

ISPRED γ-aminomaslačna kiselina

5-HT Serotonin

U Intramuskularno

IV Intravenozno

Terapeutski pregled

Poremećaji anksioznosti Nesanica

Benzodiazepini Benzodiazepini

https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 2/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

Nebenzodiazepinski anksiolitici Agonisti benzodiazepinskih receptora

• Buspiron Agonisti receptora melatonina

• Antagonisti β adrenergičkih receptora Antihistaminici

Antidepresivi

• Antidepresivi  
Mehanizmi djelovanja

Benzodiazepini
Benzodiazepini  ispoljavaju svoje učinke putem alosteričnih interakcija na receptoru γ-
aminomaslačne kiseline tipa A (GABA A  ) . GABA A  receptori su pentamerni ionski kanali
povezani ligandom, a stimulacija ovih receptora pomoću GABA dovodi do priljeva Cl -  i
posljedične hiperpolarizacije postsinaptičke stanice (vidi  Poglavlje 1 ). Ova hiperpolarizacija čini
stanicu manjom vjerojatnom da će se aktivirati kao odgovor na nadolazeći ekscitacijski podražaj,
čime posreduje inhibitorne učinke GABA-e u središnjem živčanom sustavu (CNS).
GABA A  receptori sadrže primarna mjesta vezanja agonista za GABA i višestruka alosterična
mjesta koja mogu biti zauzeta brojnim farmakološkim spojevima, kao što je prikazano na  slici
31-1 . Benzodiazepini se vežu na jedno od tih modulacijskih mjesta, koje se često naziva
mjestom vezanja benzodiazepina ili benzodiazepinskim receptorom, dok se spojevi poput
barbiturata i otrovnog pikrotoksina vežu na druga mjesta na receptoru. Kada se benzodiazepini
vežu na vezno mjesto benzodiazepina, induciraju konformacijsku promjenu u receptoru, što
rezultira povećanom učestalošću otvaranja kanala kloridnih iona nakon stimulacije receptora
pomoću GABA. Nazivaju se  pozitivnim alosteričnim modulatorima jer povećavaju učinak
prirodnog agonista, ali nemaju učinka u odsutnosti agonista.

SLIKA 31–1  GABA A  receptor koji prikazuje protein povezan s membranom sastavljen od pet

podjedinica, Cl- kanala  i relativnog položaja veznih mjesta za GABA, benzodiazepine, barbiturate i
pikrotoksin.

Benzodiazepini nisu jedina skupina spojeva koji se vežu na ovo alosterično mjesto. β-
karbolini  kao što su harmin i harmalin također su u interakciji s ovim mjestom .  Međutim, kada
se ti spojevi vežu, oni alosterički smanjuju Cl -  vodljivost smanjujući afinitet GABA-e za njezino
vezno mjesto. Budući da β-karbolini povećavaju ekscitabilnost CNS-a i mogu izazvati tjeskobu i
potaknuti napade panike, učinke suprotne onima od benzodiazepina, oni se nazivaju  inverznim
agonistima  (vidi  Poglavlje 1 ). Inverzni agonisti blokiraju učinke benzodiazepina, ali nemaju
terapijsku primjenu. Međutim, nalaze se u prirodi i smatra se da su odgovorni za psihodelična
svojstva nekih biljnih vrsta.
Antagonist benzodiazepina
Flumazenil  je  kompetitivni antagonist  koji se veže za benzodiazepinsko mjesto na
GABA A  receptoru. Kao kompetitivni antagonist, flumazenil zauzima benzodiazepinsko mjesto s
visokim afinitetom, ali ga nema sposobnost aktivirati i ne utječe na priljev kloridnih iona
posredovan GABA-om. Umjesto toga, flumazenil kompetitivno antagonizira djelovanje
benzodiazepina i koristi se u terapiji za liječenje predoziranja benzodiazepinima. Flumazenil
također kompetitivno antagonizira učinke inverznih agonista i agonista benzodiazepinskih
receptora, jer se također vežu na istom alosteričnom mjestu.

https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 3/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

Nebenzodiazepinski anksiolitici
Buspiron
Buspiron nije kemijski povezan s benzodiazepinima ili barbituratima. Učinkovit je kao i
benzodiazepini kao anksiolitik, ali nema antikonvulzivno, mišićno opuštajuće ili sedativno
djelovanje. Buspiron je djelomični agonist serotoninskih 5- HT1A  receptora, djelovanje koje može
posredovati u njegovim anksiolitičkim učincima. Također ima umjereni afinitet za dopaminske
D2 receptore  , ali odnos između anksioznosti i dopaminergičke aktivnosti nije jasan. Buspiron nema
afinitet ni za GABA ni za vezna mjesta benzodiazepina na GABA A  receptorima.

Antagonisti β  adrenergičkih receptora

Uz benzodiazepine, buspiron i antidepresive, antagonisti β adrenergičkih receptora kao što je
propranolol (vidi  Poglavlje 11 ) korisni su u liječenju anksioznosti zbog učinka. Ovi spojevi
suzbijaju simpatički posredovane somatske i autonomne simptome anksioznosti.
Agonisti benzodiazepinskih receptora
Agonisti benzodiazepinskih receptora  eszopiklon, zaleplon  i  zolpidem,  koji se koriste za
liječenje nesanice, kemijski nisu povezani s benzodiazepinima, ali se vežu na isto mjesto kao i
benzodiazepini na GABA A  receptoru. Međutim, za razliku od benzodiazepina, koji se vežu na sve
GABA A  receptore bez obzira na njihov sastav podjedinice, benzodiazepinski agonisti se vežu
samo na podskup GABA A  receptora koji sadrže specifičan sastav podjedinice. Stoga ti spojevi
imaju drugačiji farmakološki profil od benzodiazepina (vidi Odnos mehanizama djelovanja i
kliničkog odgovora). Sažetak mehanizama djelovanja spojeva koji utječu na GABA A receptora
prikazan je u  tablici 31-1 .
TABLICA 31–1  Agensi koji utječu na GABA A  receptor

Agonisti receptora melatonina

Ramelteon  je prvi i jedini agonist receptora melatonina odobren za liječenje nesanice koju
karakteriziraju poteškoće s uspavljivanjem. Ramelteon, poput hormona melatonina, ima visok
afinitet za receptore melatonina tipa 1 (MT 1 ) i tipa 2 (MT 2 ), a oba su receptori povezani s G-
proteinom. MT 1  i MT 2 izraženi su u cijelom mozgu i vrlo su zastupljeni u suprahijazmatskoj
jezgri hipotalamusa, području koje je intimno uključeno u regulaciju cirkadijalnog ritma i
spavanja i često se naziva cirkadijalni pacemaker ili "glavni sat". Kao pacemaker,
suprahijazmatska jezgra pokazuje svojstven ritam aktivnosti koji je inhibiran noću kao posljedica
otpuštanja melatonina iz pinealne žlijezde. Studije sugeriraju da ramelteon, poput melatonina,
aktivira receptore melatonina kako bi inhibirao aktivnost suprahijazmatične jezgre, što dovodi do
indukcije sna.
Farmakokinetika
Općenito, benzodiazepini se dobro apsorbiraju nakon oralne primjene i postižu vršnu
koncentraciju u krvi i mozgu unutar 1 do 2 sata. Klorazepat je izuzetak, jer je jedini
benzodiazepin koji se u želucu brzo pretvara u aktivni produkt N-dezmetildiazepam. Brzina
pretvorbe klorazepata obrnuto je proporcionalna želučanom pH.
Dok se benzodiazepini obično uzimaju oralno, diazepam, klordiazepoksid i lorazepam dostupni su
za IM i IV injekcije. Lorazepam se dobro apsorbira nakon IM injekcije, ali apsorpcija diazepama i
klordiazepoksida je slaba i nestalna nakon ovog načina injiciranja i treba ih izbjegavati. Kada se
https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 4/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

primjenjuje IV kao antikonvulziv ili za uvod u anesteziju, diazepam brzo ulazi u mozak i
redistribuira se u periferna tkiva, osiguravajući depresiju CNS-a za manje od 2 sata. Nasuprot
tome, lorazepam je manje topiv u lipidima i deprimira funkciju mozga čak 8 sati nakon IV
injekcije.
Trajanje djelovanja benzodiazepina znatno varira, a stvaranje aktivnih metabolita igra glavnu
ulogu u učincima ovih spojeva ( Tablica 31-2 ). Benzodiazepini i njihovi aktivni metaboliti u
velikoj su mjeri vezani za proteine plazme, najviše za diazepam (99%), a najmanje za
alprazolam (70%). Distribucija diazepama i drugih benzodiazepina donekle je komplicirana
znatnim stupnjem izlučivanja žuči, što se događa rano u njihovoj distribuciji. Ova enterohepatička
recirkulacija događa se s metabolitima i izvornim spojevima i može biti klinički važna za spojeve
s dugim poluvijekom eliminacije. Prisutnost hrane u gornjem dijelu crijeva odgađa reapsorpciju i
pridonosi kasnom ponovnom porastu razine i aktivnosti lijeka u plazmi.
TABLICA 31-2  Farmakokinetički parametri za reprezentativne benzodiazepine nakon oralne
primjene

Droga Početak djelovanja * t1/2†

Alprazolam Srednji Srednji

Klordiazepoksid Srednji dugo

klorazepat Rapid dugo

diazepam ‡ Rapid dugo

Flurazepam Rapid dugo

Halazepam Srednji dugo

lorazepam ‡ Srednji Srednji

oksazepam Usporiti Kratak

Prazepam Usporiti dugo

Temazepam Usporiti Srednji

Triazolam Rapid Kratak

*  Brzo = 15-30 min; Srednje = 30-45 min; Sporo = 45-90 min.

†  Kratko, <10 sati; Srednji, 10-36 sati; Dugo >48 sati.
‡  Također se daje injekcijom.
Benzodiazepini se opsežno metaboliziraju jetrenim mikrosomalnim enzimima ( Slika 31-2 ).
Glavne reakcije biotransformacije su N-dealkilacija i alifatska hidroksilacija, nakon čega slijedi
konjugacija u neaktivne glukuronide koji se izlučuju urinom. Dugodjelujući benzodiazepini
klorazepat, diazepam, klordiazepoksid, prazepam i halazepam dealkilirani su u aktivni spoj N-
dezmetildiazepam (nordiazepam). Ovaj spoj ima poluvrijeme eliminacije od 30 do 200 sati i
odgovoran je za dugotrajnost djelovanja ovih spojeva. N-desmetildiazepam se hidroksilira u
oksazepam, koji tvori glukuronidni konjugat. Alprazolam se podvrgava hidroksilaciji nakon koje
slijedi glukuronidacija, a lorazepam se izravno glukuronidira.

https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 5/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

SLIKA 31-2  Glavni metabolički međuodnosi među benzodiazepinima. *Aktivni metabolit.

Flurazepam je dugodjelujući lijek koji se pretvara u desalkilflurazepam, dugodjelujući aktivni
metabolit. Relativno malo flurazepama i desalkilflurazepama izlučuje se nepromijenjeno urinom,
jer se biotransformiraju u jetri. Stoga je njihovo poluvrijeme eliminacije dugo u mladih odraslih
osoba, a još dulje u starijih bolesnika i onih s bolešću jetre.

Antagonist benzodiazepinskih receptora flumazenil primjenjuje se IV i ima vrlo kratko djelovanje.

Metabolizira se u jetri i izlučuje urinom s poluživotom od približno 1 sata. Njegovo antagonističko
djelovanje ispoljava se unutar 1 do 2 minute, vršni učinak postiže se za 6 do 10 minuta, a
trajanje djelovanja je otprilike 1 sat.
Nebenzodiazepinski anksiolitik buspiron brzo se apsorbira i podvrgava se opsežnom metabolizmu
prvog prolaska. Visoko se veže za proteine plazme i oksidira u aktivni metabolit. Poluvrijeme
eliminacije je otprilike 2 do 3 sata, a manje od 50% lijeka izlučuje se nepromijenjeno mokraćom.
Agonisti benzodiazepinskih receptora, eszopiklon, zolpidem i zaleplon, imaju relativno kratke
poluvrijeme eliminacije od 6, 2,5 odnosno 1 sat. Svi ovi spojevi se intenzivno metaboliziraju, a
neaktivni metaboliti izlučuju se urinom. Eszopiklon i zolpidem se prvenstveno metaboliziraju
pomoću CYP3A4, dok ovaj enzim igra sekundarnu ulogu u metabolizmu zaleplona, koji se
prvenstveno odvija pomoću aldehid oksidaze. Stoga će inhibitori CYP3A4 kao što je ketokonazol
utjecati na metabolizam eszopiklona i zolpidema.
Agonist melatoninskih receptora ramelteon također se brzo apsorbira, podvrgava se brzom i
opsežnom metabolizmu prvog prolaska i 70% je vezan za serumski albumin. Ramelteon primarno
oksidira CYP1A2, nakon čega slijedi glukuronidacija i izlučivanje mokraćom, s poluvijekom
eliminacije od 2 do 5 sati. Ne smije se koristiti s inhibitorima CYP1A2 kao što je fluvoksamin.
Odnos mehanizama djelovanja i kliničkog odgovora

Benzodiazepini
Svi učinci benzodiazepina posljedica su njihovog djelovanja u središnjem živčanom sustavu da
pojačaju GABAergičku neurotransmisiju i time uzrokuju depresiju središnjega živčanog sustava.
Anksioznost se učinkovito rješava benzodiazepinima, osobito alprazolamom, lorazepamom i
klonazepamom. Njihova povremena primjena za akutne napade ili ograničena dugotrajna
primjena (4 do 8 tjedana) za ponavljajuće simptome često je korisna. Međutim, sve
benzodiazepine treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poviješću ovisnosti ili s kroničnijim i
težim emocionalnim poremećajima. Napadaji panike povoljno reagiraju na alprazolam, za koji se
pokazalo da posjeduje antidepresivno djelovanje slično onom tricikličkih antidepresiva, koji se
također koriste za liječenje napadaja panike (vidi  Poglavlje 30 ). Iscrpljujuća tjeskoba
uzrokovana drugom bolešću može se kontrolirati kratkotrajnim liječenjem anksioliticima dok se
provodi liječenje primarnog stanja.
https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 6/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

Sedacija je najčešći učinak benzodiazepina, a njezin intenzitet i trajanje ovise o dozi i

koncentraciji lijeka u plazmi i mozgu. Iako se flurazepam, temazepam i triazolam koriste za
liječenje nesanice, oni mogu dovesti do dnevne sedacije zbog dugotrajnog djelovanja.
Oksazepam ima kraće djelovanje i manja je vjerojatnost da će uzrokovati ovaj problem.
Benzodiazepini smanjuju latenciju početka spavanja (vrijeme za odlazak na spavanje),
povećavaju količinu vremena provedenog u fazi 2 sna i povećavaju ukupno vrijeme spavanja.
Međutim, REM spavanje i faza 4 (sporovalno) spavanje su depresivni. Ako se benzodiazepini
prekinu, javlja se povratno pojačano REM spavanje, koje karakteriziraju bizarni snovi. Tolerancija
se javlja na sedativ, ali ne i na anksiolitički učinak benzodiazepina.
Zbog svoje sposobnosti da izazovu sedaciju i anterogradnu amneziju te da smanje tjeskobu,
stres i napetost povezanu s kirurškim ili dijagnostičkim postupcima, benzodiazepini se koriste i
kao preanestetički lijekovi  i za  indukciju i održavanje anestezije  (vidi  Poglavlje 35 ). Za
postupke koji ne zahtijevaju anesteziju, kao što su endoskopija, kardioverzija, kateterizacija srca,
specifični radiodijagnostički postupci i repozicija manjih prijeloma, benzodiazepini se mogu davati
oralno, IM ili IV.
Benzodiazepini dovode do relaksacije skeletnih mišića inhibicijom polisinaptičkih refleksa.
Međutim, većina dokaza ukazuje na to da, s iznimkom diazepama, do opuštanja skeletnih mišića
dolazi samo s dozama benzodiazepina koji imaju značajne depresivne učinke na CNS. Diazepam
ima izravan depresivni učinak na monosinaptičke refleksne putove u leđnoj moždini i tako dovodi
do opuštanja skeletnih mišića u dozama koje ne izazivaju sedaciju. Ovaj učinak čini diazepam
korisnim za  ublažavanje grčeva skeletnih mišića,  spastičnosti i atetoze.

Uz ove glavne indikacije, također je otkriveno da su benzodiazepini korisni za

liječenje  odvikavanja od alkohola . Budući da benzodiazepini pokazuju unakrsnu toleranciju s
alkoholom, imaju antikonvulzivno djelovanje i nemaju značajne depresivne učinke na disanje,
postali su lijekovi izbora za liječenje akutnih simptoma odvikavanja od alkohola (vidi  Poglavlje
32 ).). Konkretno, klordiazepoksid, lorazepam i diazepam sada su zamijenili druge lijekove za ovu
svrhu. Odabir između ovih lijekova za odvikavanje od alkohola često se temelji na metaboličkim
razmatranjima. Ako pacijent ima oštećenje jetre, lorazepam se često preferira za liječenje
simptoma odvikavanja od alkohola, jer se metabolizira i u jetri i u bubrezima. Ako disfunkcija
jetre nije problem, uporaba lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju u jetri (kao što su
klordiazepoksid i diazepam) bila bi prikladna.
Iako svi benzodiazepini djeluju na vezna mjesta benzodiazepina na GABA A  receptorima,
razlikuju se u svojim farmakološkim profilima. Na primjer, neki anksiolitički benzodiazepini ne
djeluju sedativno, dok se drugi benzodiazepini koriste selektivno zbog svojih sedativnih
svojstava. Slično, učestalost opuštanja mišića razlikuje se među spojevima, a nemaju svi
benzodiazepini antikonvulzivno djelovanje. Takve se razlike mogu pripisati dvama primarnim
čimbenicima, tipu uključenog GABA A  receptora i prirodi interakcije benzodiazepina s njegovim
veznim mjestom.
Sadašnji dokazi pokazuju da u mozgu postoji više GABA A  receptora. Ovi receptori imaju različite
sastave podjedinica i različite anatomske distribucije. Studije su pokazale da receptori koji sadrže
α 2  podjedinice mogu posredovati u anksiolitičkim učincima benzodiazepina, dok drugi učinci
(sedacija, opuštanje skeletnih mišića) mogu biti posredovani receptorima koji sadrže
α 1  podjedinice. Ovo može objasniti zašto eszopiklon, zaleplon i zolpidem, koji imaju puno
agonističko djelovanje na receptore koji sadrže α 1  podjedinice, djeluju sedativno, ali ne i
anksiolitično.
Uz selektivnost podtipa receptora, različiti farmakološki i bihevioralni profili benzodiazepina mogu
se objasniti na temelju razlika u intrinzičkoj učinkovitosti. Benzodiazepini pokazuju širok raspon
intrinzičke učinkovitosti, a studije su pokazale da parcijalni agonisti s anksiolitičkim i
antikonvulzivnim djelovanjem ne djeluju sedativno i ne uzrokuju opuštanje mišića. Stoga, kako
saznajemo više o podtipovima benzodiazepinskih receptora i prirodi interakcija između ovih
receptora i lijekova, mogu se razviti terapijski spojevi sa selektivnim i specifičnim farmakološkim i
bihevioralnim profilima.
Antagonist benzodiazepina

Kao što je spomenuto, flumazenil je kompetitivni antagonist benzodiazepinskih receptora i

odobren je za upotrebu za poništavanje sedativnih učinaka benzodiazepina nakon predoziranja,
anestezije ili sedacije za kratke kirurške ili dijagnostičke postupke. Također se pokazalo da
flumazenil poništava sedativne učinke agonista benzodiazepinskih receptora. Flumazenil nema
https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 7/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

nikakvu vlastitu aktivnost i ne antagonizira učinke opioida, općih sedativa ili anestetika.
Flumazenil je od velike koristi u slučajevima predoziranja, a zabilježeno je da kod odraslih bez
svijesti flumazenil uzrokuje povratak svijesti u dovoljnoj mjeri da se mogu izbjeći ispiranje
želuca, kateterizacija mokraćnog mjehura, elektroencefalografija i drugi postupci.
Nebenzodiazepinski anksiolitici
Buspiron

Buspiron nudi atraktivnu alternativu benzodiazepinima za dugotrajnu terapiju manje teških i

dugotrajnijih oblika anksioznosti kao što je generalizirani anksiozni poremećaj. Proizvodi malo
sedacije i ne stvara fizičku ili psihičku ovisnost. Zbog toga je buspiron posebno koristan kod
pacijenata s poviješću zlouporabe supstanci ili ovisnosti. Međutim, početak njegove anksiolitičke
aktivnosti je odgođen, što ga čini manje prikladnim za kontrolu akutnog napadaja tjeskobe.
Buspiron je indiciran za liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja i može biti učinkovitiji
od benzodiazepina za kronična stanja tjeskobe u kojima se manifestiraju razdražljivost i
neprijateljstvo. Međutim, suradljivost bolesnika često je loša, osobito kod osoba koje su
prethodno liječene benzodiazepinima.
Antagonisti β  adrenergičkih receptora
Uz benzodiazepine, buspiron i antidepresive, antagonisti β adrenergičkih receptora kao što je
propranolol (vidi  Poglavlje 11 ) korisni su u liječenju anksioznosti ili “treme”. Ovi spojevi su
učinkoviti u suzbijanju somatskih i autonomnih simptoma tjeskobe, ali ne mijenjaju emocionalne
simptome. Zanimljivo je da je za agonist α 2  adrenergičkog receptora, klonidin, također
objavljeno da ima anksiolitička svojstva.
Agonisti benzodiazepinskih receptora
Agonisti benzodiazepinskih receptora eszopiklon, zaleplon i zolpidem, koji kemijski nisu srodni
benzodiazepinima, proizvode sedaciju bez anksiolitičkih, antikonvulzivnih ili mišićnih
relaksacijskih učinaka. Ovi spojevi su se pokazali visoko učinkovitima u liječenju prolazne i
kronične nesanice te smanjuju latenciju spavanja i produljuju ukupno vrijeme spavanja bez
utjecaja na REM spavanje. U pacijenata koji često moraju hodati noću, zaleplon se često preferira
zbog njegovog kraćeg trajanja djelovanja; uzrokuje manju zbunjenost i manju pospanost nakon
buđenja. Zabilježeno je da ovi spojevi nemaju potencijal zlouporabe jer visoke doze izazivaju
mučninu i povraćanje. Međutim, postoje neki dokazi o učincima ovisnosti zaleplona i zolpidema,
ali ne i eszopiklona.

Agonisti receptora melatonina

Čini se da je djelovanje ramelteona na poticanje sna povezano s njegovom sposobnošću
oponašanja endogenog hormona melatonina. Dokazano je da ramelteon značajno smanjuje
latenciju sna, ali ne utječe na održavanje sna. Ramelteon treba uzeti unutar 30 minuta nakon
odlaska na spavanje i ne smije se uzimati uz ili neposredno nakon obroka s visokim udjelom
masti jer će njegova apsorpcija biti odgođena. Studije su pokazale da ramelteon smanjuje
latenciju spavanja za 8 do 16 minuta, nema zaostalih učinaka dan nakon primjene i ne izaziva
povratnu nesanicu.
Farmakovigilanca: nuspojave, klinički problemi i toksičnost
Benzodiazepini
Klinički problemi povezani s upotrebom benzodiazepina sažeti su u Okviru s kliničkim
problemima.
Opći učinci

Nuspojave koje se najčešće susreću pri primjeni benzodiazepina produžetak su njihovih

depresivnih učinaka na središnji živčani sustav i uključuju sedaciju, ošamućenost, ataksiju i
letargiju. Blago sedativno djelovanje ovih lijekova kvantitativno varira. Na primjer, lorazepam ima
produženo sedativno djelovanje u usporedbi s drugim benzodiazepinima, iako brzo čisti tijelo.
Povremene reakcije primijećene s hipnotičkim dozama benzodiazepina uključuju oslabljenu
mentalnu i psihomotoričku funkciju, zbunjenost, euforiju, odgođeno vrijeme reakcije,
nekoordiniranu motoričku funkciju, dizartriju, glavobolju i kserostomiju. Rijetke reakcije mogu
uključivati sinkopu, hipotenziju, zamagljen vid, promijenjeni libido, kožne osipe, mučninu,
menstrualne nepravilnosti, agranulocitozu, sindrom sličan lupusu, edem i zatvor.
https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 8/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

U bolesnika koji su uzimali diazepam, klordiazepoksid i lorazepam primijećeni su anterogradni

poremećaji pamćenja. Stoga se pacijenti ne mogu prisjetiti informacija dobivenih nakon primjene
lijeka. Taj se učinak pripisuje ometanju procesa konsolidacije pamćenja i može biti koristan kada
se benzodiazepini primjenjuju parenteralno za predkirurške ili dijagnostičke postupke kao što je
endoskopija. U ovoj situaciji bolesnike treba upozoriti na ovaj učinak, osobito ako se liječe
ambulantno. Kada se uzimaju oralno, većina benzodiazepina ne uzrokuje ovaj učinak.
Nuspojave povezane s IV primjenom benzodiazepina uključuju bol tijekom injekcije,
tromboflebitis, hipotermiju, nemir, srčane aritmije, kašalj, apneju, povraćanje i blagi
antikolinergički učinak. Smrtni slučajevi od predoziranja se rijetko događaju. Pacijenti su uzimali
čak 50 puta veće doze benzodiazepina, a da nisu uzrokovali smrtnost. Ovo posebno svojstvo ovih
lijekova još je jedan primjer kako se razlikuju od snažnih sedativa i hipnotika koji depresiraju
disanje. Za razliku od barbiturata, benzodiazepini imaju samo blagi učinak na disanje kada se
daju oralno, čak i u toksičnim dozama. Međutim, kada se daju parenteralno ili zajedno s drugim
depresivima kao što je alkohol, svi benzodiazepini mogu uzrokovati značajnu respiratornu
depresiju i smrt.
Odvikavanje od droga i ovisnost

Dobro je poznato da benzodiazepini stvaraju fizičku ovisnost, a reakcije ustezanja javljaju se

nakon naglog prekida. Međutim, ovisnost povezana s benzodiazepinima nije ista kao ona opažena
s alkoholom, narkoticima ili barbituratima. Iako je vjerojatnije da će se fizička ovisnost pojaviti s
visokim dozama lijekova i dugotrajnim liječenjem, također je zabilježena nakon uobičajenih
terapijskih režima. Pojava simptoma ustezanja povezana je s poluvijekom eliminacije i javlja se
brže i ozbiljnije je nakon prekida uzimanja benzodiazepina s kraćim djelovanjem kao što su
oksazepam, lorazepam i alprazolam. S dulje djelujućim benzodiazepinima, početak ustezanja je
mnogo sporiji zbog njihovog duljeg poluživota i sporijeg nestanka iz plazme.Stoga doze
benzodiazepina s kratkim poluvijekom treba postupnije smanjivati. Osim toga, alprazolam,
estazolam i triazolam, koji imaju kemijsku strukturu (triazolni prsten) koja se razlikuje od ostalih
benzodiazepina i nazivaju se triazolobenzodiazepinima, uzrokuju ozbiljnije reakcije ustezanja od
ostalih spojeva.
Simptomi ustezanja koji prate nagli prekid uzimanja benzodiazepina općenito su autonomni i
uključuju tremor, znojenje, nesanicu, nelagodu u trbuhu, tahikardiju, sistoličku hipertenziju,
trzanje mišića i osjetljivost na svjetlo i zvuk. U rijetkim slučajevima mogu se razviti ozbiljne
reakcije ustezanja, karakterizirane konvulzijama. Te se reakcije obično očituju kod pojedinaca
koji su na visokim dozama benzodiazepina tijekom duljeg vremenskog razdoblja (više od 4
mjeseca). Uz ove autonomne manifestacije, naglo ukidanje benzodiazepina često može
uzrokovati da se pacijenti "oporave", pokazujući simptome anksioznosti i nesanice ponekad gore
nego prije početka liječenja lijekovima.
Zabilježeno je da benzodiazepini imaju visok potencijal zlouporabe. Međutim, dokazi upućuju na
to da se psihološka ovisnost javlja uglavnom kod ljudi s poviješću zlouporabe droga;
odgovarajuća terapijska primjena od strane osoba koje nisu predisponirane za zlouporabu droga
ne bi trebala dovesti do zlouporabe benzodiazepina.
Interakcije lijekova
Benzodiazepini su snažni depresivi CNS-a, a aditivni učinci su očiti kada se primjenjuju s drugim
depresorima CNS-a. To uključuje etanol, antihistaminike, druge sedative/hipnotike, antipsihotike,
antidepresive i narkotičke analgetike. Budući da je etanol lako dostupan i naširoko korišten,
interakcija između benzodiazepina i etanola depresivna na CNS je uobičajena. Pojedinci mogu
doživjeti epizode blage do teške ataksije i "pijanstva" koje ozbiljno usporavaju razinu izvedbe.
Niti jedan spoj se ne smatra sigurnijim od drugog u kombinaciji s etanolom. Stoga je imperativ
da liječnici upozore svoje pacijente da ne piju alkoholna pića dok uzimaju ove spojeve. Ovo je
posebno važno za pacijente koji prethodno nisu bili izloženi benzodiazepinima.Pojedinci koji su
dulje vrijeme pili alkohol i uzimali benzodiazepine doživljavaju ovu interakciju, ali u blažem
stupnju.

Druga interakcija lijekova posljedica je biotransformacije benzodiazepina. Budući da se mnogi

benzodiazepini metaboliziraju jetrenim mikrosomalnim enzimima, terapeutska sredstva koja
inhibiraju CYP smanjuju biotransformaciju dugodjelujućih spojeva. Histamin H2 antagonist
receptora cimetidin i oralni kontraceptivi produljuju poluvrijeme eliminacije benzodiazepina
inhibicijom njihovog metabolizma. Cisaprid je snažan inhibitor CYP3A4 i može uzrokovati
značajno povećanje razine mnogih lijekova u krvi, uključujući alprazolam, midazolam i triazolam.
https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 9/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

Nasuprot tome, spojevi koji induciraju ovaj enzim, kao što su barbiturati i karbamazepin,
povećavaju njihovu brzinu metabolizma. Naravno, biotransformacija benzodiazepina koja se
odvija drugim putem osim jetrene oksidacije je nepromijenjena. Iako se benzodiazepini
biotransformiraju putem jetrenih mikrosomalnih enzima, oni ne induciraju značajno CYP aktivnost
i ne ubrzavaju metabolizam drugih agenasa koji se biotransformiraju putem ovog sustava.
Kontraindikacije i mjere opreza
Kao i s bilo kojim drugim lijekom ili skupinom lijekova, benzodiazepine treba izbjegavati u
bolesnika s poznatom preosjetljivošću na ove tvari. Alprazolam, klorazepat, diazepam,
halazepam, lorazepam i prazepam kontraindicirani su u osoba s akutnim glaukomom uskog kuta
zbog njihovih antikolinergičkih nuspojava. Osim toga, zbog značajne topivosti većine
benzodiazepina u lipidima, oni prolaze kroz placentu i izlučuju se u majčino mlijeko. Treba
napomenuti da benzodiazepini mogu biti teratogeni i da ih treba izbjegavati kod trudnica i dojilja.

Opet, zbog biotransformacije ovih spojeva u jetri, mora se obratiti posebna pozornost pri
propisivanju benzodiazepina osobama s disfunkcijom jetre te starijoj i oslabljenoj populaciji. Ti
pacijenti općenito imaju smanjenu sposobnost detoksikacije jetre i često pokazuju kumulativnu
toksičnost kao odgovor na uobičajenu dozu za odrasle, osobito tvari koje se metaboliziraju u
aktivne metabolite s dugim poluživotom (diazepam, klordiazepoksid). Starije osobe također su
sklonije akutnom smanjenju pažnje, budnosti, motoričke spretnosti i oštrine osjetila, kao i
poremećaju pamćenja i zbunjenosti. Iz tog razloga doze u starijih osoba treba započeti s 25%
uobičajene doze za odrasle i primjenjivati rjeđe.
Kao i kod drugih psihoaktivnih lijekova, potrebno je poduzeti mjere opreza u pogledu primjene
lijeka i količine lijeka na recept za pacijente s teškom depresijom ili za one kod kojih postoji
razlog za očekivati skrivene suicidalne ideje ili planove.
Antagonist benzodiazepinskih receptora
Nuspojave na flumazenil uključuju mučninu, vrtoglavicu, glavobolju, zamagljen vid, pojačano
znojenje i tjeskobu. Osim toga, zabilježeni su napadi panike kod nekih pacijenata. Flumazenil
može potaknuti konvulzije u pojedinaca fizički ovisnih o benzodiazepinima i u bolesnika koji se
održavaju na benzodiazepinima zbog napadaja. Flumazenil se mora primjenjivati s oprezom u
bolesnika koji uzimaju benzodiazepine i tricikličke antidepresive, jer može antagonizirati
antikonvulzivni učinak benzodiazepina i razotkriti epileptogeni učinak tricikličkog antidepresiva. U
nekim slučajevima zabilježene su srčane aritmije.
Buspiron

Nuspojave buspirona uključuju vrtoglavicu, pospanost, suha usta, glavobolje, nervozu, umor,
nesanicu, slabost, ošamućenost i grčeve mišića. Kada se primjenjuje kronično, buspiron uzrokuje
manju toleranciju i mogućnost zlouporabe od benzodiazepina i ne proizvodi povratni učinak
nakon prekida.
Agonisti benzodiazepinskih receptora
Najčešće nuspojave povezane s primjenom eszopiklona, zolpidema i zaleplona su glavobolja i
vrtoglavica, za koje se čini da su ovisne o dozi. Osim toga, eszopiklon i zaleplon mogu izazvati
bol u prsima i antikolinergičke učinke. Zaleplon može izazvati nervozu i poteškoće s
koncentracijom, dok se čini da zolpidem nema tih učinaka, ali može dovesti do zbunjenosti i
ataksije. Također postoje izvješća o izazivanju zolpidema delirija, psihotičnih reakcija i noćnih
mora. Najčešća nuspojava eszopiklona je neugodan okus; pacijenti su također prijavili
abnormalne snove i halucinacije.
Mogućnost zlouporabe zaleplona i zolpidema manja je nego kod benzodiazepina kada se koriste u
preporučenim dozama. Međutim, kada se koristi u višim dozama, zolpidem može dovesti do
određene fizičke ovisnosti, a nagli prekid može dovesti do povlačenja, iako manje ozbiljnog od
onog uočenog s benzodiazepinima. Nema dokaza za odgovornost za zlouporabu eszopiklona.
KLINIČKI PROBLEMI
Benzodiazepini

Opći učinci
Sedacija, ošamućenost, ataksija, letargija
https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 10/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

Anterogradna amnezija
Ovisnost o drogama
Odgovornost ovisnosti

Fizička ovisnost s autonomnim simptomima ustezanja

Povratna tjeskoba
Interakcije lijekova
Pojačava depresivne učinke alkohola, antihistaminika, antipsihotika, antidepresiva i opioida na
CNS
Poluvrijeme eliminacije produljeno antagonistima histaminskih receptora i inhibitorima CYP3A4

Benzodiazepinski agonisti, kao i benzodiazepini, mogu izazvati anterogradnu amneziju, a kao

snažni depresanti CNS-a, aditivni su s drugim depresorima CNS-a.
Agonisti receptora melatonina
Ramelteon, za razliku od benzodiazepina i agonista benzodiazepinskih receptora, nije kontrolirani
lijek i nema izvješća o povratnoj nesanici, toleranciji ili povlačenju. Najčešće nuspojave su
pospanost, glavobolja, umor i vrtoglavica. Zabilježeno je da je ramelteon povezan sa smanjenim
razinama testosterona i povišenim razinama prolaktina, iako je klinički značaj tih promjena
nejasan.
Novi horizonti
Postoji potreba za novijim, bolje podnošljivim i učinkovitijim tretmanima za anksioznost i
nesanicu, posebno za lijekove bez potencijala zlouporabe. U tu svrhu, naše razumijevanje uloge
različitih podtipova GABA A receptora u mozgu je od najveće važnosti. Ako bi se svako
farmakološko djelovanje benzodiazepina moglo pripisati određenom podtipu receptora, tada bi
moglo biti moguće razviti spojeve sa selektivnim djelovanjem na te receptore.
Dodatni pristupi razvoju novijih spojeva ovise o našem razumijevanju molekularnih i staničnih
događaja koji posreduju u patofiziologiji stresa i poremećaja povezanih sa stresom. Tijekom
proteklih nekoliko godina, studije su pokazale da sposobnost suočavanja sa stresom uključuje
signalne putove faktora koji oslobađa kortikotrofin i da ti peptidi i njihovi receptori igraju glavnu
ulogu u stvaranju odgovora na stres. Ovo bi moglo predstavljati novu metu za razvoj
anksiolitičkih spojeva.

Slično tome, kako se sve više uči o staničnim i molekularnim događajima koji reguliraju
specifične funkcionalne putove u mozgu, istraživanja bi trebala pružiti bolja sredstva za liječenje
poremećaja spavanja. Od posebnog su interesa amidi masnih kiselina koji potiču spavanje,
neurosteroidi, prostaglandini i peptidi. Novi tretmani za poticanje sna obećavaju da će biti
selektivniji u stvaranju prirodnog sna bez ometanja normalnog ciklusa spavanja.
TRGOVAČKA IMENA
(Pored generičkih pripravaka i pripravaka s fiksnom kombinacijom, sljedeći materijali pod
trgovačkim nazivima neki su od važnih spojeva dostupnih u Sjedinjenim Državama.)
anksiolitici
Benzodiazepini

Alprazolam (Xanax)
Klordiazepoksid (Librium)
Klonazepam (Klonopin)
klorazepat (tranksen)
diazepam (valij)

Halazepam (Paxipam)

https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 11/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

Lorazepam (Ativan)
Oksazepam (Serax)
Prazepam (Centrax)

Nebenzodiazepinski anksiolitici
Buspiron (BuSpar)
propranolol (inderal)
Lijekovi za nesanicu
Benzodiazepini

Estazolam (ProSom)
Flurazepam (Dalmane)
Quazepam (Doral)
Temazepam (Restoril)
Triazolam (Halcion)
Agonisti benzodiazepinskih receptora

Eszopiklon (Lunesta)
Zaleplon (Sonata)
Zolpidem (Ambien)
Agonist melatonin receptora
Ramelteon (Rozerem)

Antagonist benzodiazepinskih receptora

Flumazenil (Mazicon, Romazicon)
DALJNJE ČITANJE
Anonimno. Lijekovi za psihijatrijske poremećaje.  Počastite Guidel Med Lett . 2006;4:35-46.
Anonimno. Liječenje nesanice.  Počastite Guidel Med Lett . 2006;4:5-10.

PITANJA ZA SAMOPROCJENU
1.  Predloženi mehanizam depresije CNS-a benzodiazepinima je:
A.  Smanjeno oslobađanje norepinefrina iz moždanih neurona locus coeruleus.
B.  Smanjeni  dotok iona Na + u kanale koji se nalaze u neuronskim postsinaptičkim membranama.
C. Olakšana aktivnost  GABA A -receptora za otvaranje kanala kloridnih iona.
D.  Antagonističko djelovanje na ekscitatorne glutamatne receptore.

E.  Ništa od navedenog.
2.  Što je od sljedećeg najmanje sedativno, NEĆE pojačati učinke alkohola i nema značajne
sklonosti ovisnosti?
A.  Klordiazepoksid
B.  Amobarbital
C.  Alprazolam

D.  Meprobamat
E.  Buspiron

https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 12/13
25. 12. 2022. 12:19 Liječenje anksioznosti i nesanice - Brodyjeva humana farmakologija: sa STUDENT CONSULTOM

3.  Predlaže se da se mehanizam anksiolitičke aktivnosti buspirona odnosi na:

A.  Izravno djelovanje na Cl -  kanale za pojačavanje hiperpolarizirajućih učinaka na moždane
inhibicijske sinapse.
B.  Smanjenje muskarinske kolinergičke funkcije u "kažnjavajućim" regijama mozga.

C.  Djelomična agonistička aktivnost na moždanim 5- HT1A  receptorima.

D.  Agonistička aktivnost na moždanim adrenergičkim receptorima.
E.  Antagonistička aktivnost na moždanim dopaminergičkim receptorima.
4.  Diazepam nalikuje drugim općenitim lijekovima za depresiju središnjeg živčanog sustava u:
A.  Promicanje psihološke ovisnosti.

B.  Dovode do razvoja napadaja kod naglog prekida nakon dugotrajnog liječenja velikim dozama.
C.  Dokazivanje uzorka unakrsne ovisnosti o alkoholu.
D.  Sve gore navedeno je točno

https://doctorlib.info/pharmacology/pharmacology/33.html 13/13