8.

FARMAKOTERAPIJA U ALZHEIMEROVOJ BOLESTI

Ninoslav Mimica, Paola Presečki, Marija Kušan Jukić, Dinko Vitezić

Sadašnje standardno farmakološko liječenje kognitivnih oštećenja i poremećaja ponašanja antidemen-

tivima u osoba s Alzheimerovom bolešću (AB) simptomatsko je, ali pridonosi odgađanju i usporenju
demencije. Ako se naknadno u osoba s demencijom pojavljuju ponašajni i psihički simptomi uz nefar-
makološke metode liječenja, može biti indicirana primjena drugih psihofarmaka kako bi se ublažili i
kontrolirali simptomi te omogućilo što bolje funkcioniranje bolesnika i obitelji, odnosno njegovatelja.
Preporučuju se lijekovi iz skupine antidepresiva, najčešće inhibitora povratne pohrane serotonina,
stabilizatori raspoloženja, anksiolitici i hipnotici te iznimno u vrlo malim dozama antipsihotici. Lije-
kovi se propisuju ciljano za određene simptome vezano za ponašanje i psihičke simptome. Primjena
psihofarmaka u starijoj dobi zahtijeva pojačan oprez zbog učestalijih nuspojava i interakcija s drugim
lijekovima.
Ključne riječi: Alzheimerova bolest, antidementivi, ponašajni i psihički simptomi, psihofarmakološko
liječenje, nuspojave, interakcije

8.1. FARMAKOLOŠKO LIJEČENJE ciju, usporuju progresiju bolesti i poboljšavaju

KOGNITIVNIH POREMEĆAJA
Premda je Alzheimerova bolest neizlječiva, a
njezino napredovanje (unatoč primjeni lijekova
specifičnoga djelovanja na kognitivna oštećenja)
neminovno, antidementivi danas su standardna
farmakoterapija kognitivnih oštećenja u obolje-
lih od Alzheimerove bolesti (AB). S obzirom na
heterogenu etiologiju bolesti, liječenje je simp-
tomatsko, a pokazalo se učinkovitim jer pomaže
u odgađanju početka AB i/ili usporuje njezinu
progresiju. Antidementivi poboljšavaju kogni-
bolesnikovo opće funkcioniranje. Posebno je
važno to što liječenje antidementivima znatno
smanjuje pojavnost bihevioralnih i psihičkih
simptoma, poboljšava komunikaciju s bolesni-
kom, omogućuje veću i dulju samostalnost bo-
lesnika u aktivnostima svakodnevnog života,
što sve zajedno olakšava skrb njegovateljima i
produljuje vrijeme do bolesnikova smještanja
u ustanovu. Premda se postojeći antidementivi
još ne ubrajaju u skupinu lijekova koji mijenjaju
tijek bolesti (engl. disease-modifying drug), oni

75

Alzheimerova bolest.indd 75 02-Nov-16 11:00:32

 itekako pridonose lakšem postizanju ciljeva li-
ječenja u oboljelih od AB u okvirima sadašnjih
mogućnosti, a to su:
• usporiti napredovanje bolesti
• zadržati što dulje neovisnost, inicijativu i
sudjelovanje u društvenim aktivnostima
osobe oboljele od Alzheimerove bolesti
• održavati kognitivne sposobnosti i što dulje
očuvati socijalne vještine
• očuvati pokretnost i tjelesnu kondiciju
• smanjiti broj hospitalizacija i odgoditi smje-
štanje u ustanovu
• smanjiti patnju i obiteljski distres
• poboljšati kvalitetu života oboljelih i njiho-
vih obitelji – njegovatelja.
Učinkoviti lijekovi iz skupine antidementiva
koji se danas primjenjuju u liječenju AB jesu
inhibitori acetilkolinesteraze (AchE), koji sma-
njuju razgradnju neurotransmitora acetilkolina,
kojeg u mozgu oboljelih od AB nedostaje. Ta
skupina lijekova razvila se na temelju koliner-
gičke hipoteze nastanka AB koja podrazumijeva
selektivnu degeneraciju kolinergičkih neurona
u Meynertovu području, što rezultira smanje-
njem kolinergičke neurotransmisije u možda-
noj kori i dovodi do deterioracije kognitivnih
funkcija koje su uočljive u AB. Kolinergička je
hipoteza dovela do razvoja prve simptomatske
farmakoterapije AB, odnosno inhibitora acetil-
kolinesteraze.
Američka Agencija za hranu i lijekove (engl.
Food and Drug Administration – FDA) odobrila
je šest lijekova za liječenje AB: takrin, donepe-
zil, galantamin, rivastigmin (i kod demencije
u Parkinsonovoj bolesti), memantin i fiksnu
kombinaciju donepezila i memantina. Tri li-
jeka iz skupine inhibitora acetilkolinesteraze
76 | Uvodne teme / Introductory topics
Alzheimerova bolest.indd 76
(takrin, rivastigmin i galantamin) odobrena
su za liječenje blage do umjerene AB, a jedan
(donepezil) ima službenu indikaciju za sva tri
stadija AB. Memantin, koji je antagonist N-me-
til-D-aspartat (NMDA) receptora, registriran
je za liječenje umjerene do teške AB. Takrin je
prvi antidementiv, registriran je 1992. godine i
danas ima više povijesnu nego praktičnu ulogu.
Naime, takrin se izbjegava u liječenju AB zbog
svoje hepatotoksičnosti. Memantin je najnoviji
antidementiv, ali i on je na svjetsko tržište iza-
šao relativno davno, tj. 2003. godine. Općenito
govoreći, novi su antidementivi sigurni lijekovi
koji se dobro podnose.
Kolinergičke se nuspojave, u pravilu, pojavljuju
na početku terapije lijekovima iz skupine inhi-
bitora acetilkolina, a uglavnom su blage i prola-
zne. Nove mogućnosti aplikacije antidementiva
(transdermalni flasteri) poboljšavaju suradlji-
vost i smanjuju nuspojave. Donepezil je prvi iz-
bor u liječenju blagog i umjerenog AB, međutim,
rabi se i u liječenju teškoga stadija AB; ako se na
njegovu primjenu ne dobije zadovoljavajući te-
rapijski odgovor, drugi je izbor u farmakoterapiji
rivastigmin ili galantamin. Nuspojave inhibitora
AchE uglavnom su gastrointestinalne (mučni-
na, povraćanje, proljev, anoreksija, gubitak tje-
lesne težine), koje su uglavnom blage i prolazne
i pojavljuju se većinom samo na početku lije-
čenja. Kako bi se ublažile nuspojave vezane za
probavni sustav, preporučuju se spora titracija
lijeka i uzimanje uz obroke. Pri nuspojavama
preporučuje se usporiti titraciju i zaustaviti se
na nižoj dozi lijeka dok nuspojave ne prođu ili
propustiti koju dozu lijeka. Među češćim nuspo-
javama (1 do 10 na 100 bolesnika) prijavljeni su
nesanica, halucinacije, uznemirenost, halucina-
cije, neobični snovi i nekontrolirano mokrenje).
Manje često inhibitori AchE mogu uzrokovati
02-Nov-16 11:00:32
 usporenje rada srca (1 – 10 na 1000 bolesnika)
pa je preporučljivo prije uvođenja lijeka učiniti
EKG, posebice u osoba oboljelih od Alzheimero-
ve demencije s pozitivnom kardiološkom ana-
mnezom. Inhibitori AChE najučinkovitiji su u
ranom (odnosno blagom do umjerenom) AB jer
omogućuju kontrolu simptoma bolesti i usporu-
ju njezinu progresiju.
Memantin je NMDA receptor antagonist kojeg
je FDA odobrio za liječenje umjerenog do teškog
AB. Djelovanje memantina očituje se blokadom
NMDA receptora, što ima protektivni učinak
jer sprječava toksično oštećenje kolinergičkih
neurona. U liječenju umjerenog do teškog AB
memantin je pokazao znatno poboljšanje ko-
gnicije i svakodnevnog funkcioniranja. U kom-
binaciji memantina s jednim od triju inhibitora
AChE deterioracija kognicije i svakodnevnog
funkcioniranja bila je usporenija nego u osoba
s demencijom koje su liječene samo inhibitori-
ma AChE. Memantin ima manje nuspojava od
inhibitora AchE i uglavnom ga bolesnici dobro
podnose. Kombinacijom memantina s done-
pezilom smanjuju se gastrointestinalne nus-
pojave koje se mogu pojaviti pri monoterapiji
donepezilom. Memantin nije hepatotoksičan i
ne utječe na funkciju jetre, nego se uglavnom
izlučuje bubrezima. Premda nema dovoljno
podatka, preporučuje se smanjiti doza u osoba
s bubrežnim zatajenjem blagog do umjerenog
stupnja. Memantin se ne preporučuje za osobe
u uznapredovanom stadiju bubrežnog zataje-
nja. Posebno je pitanje do kada se osobe koje
boluju od demencije trebaju liječiti antidemen-
tivima. Preporuke su da je smisleno liječenje
memantinom u uznapredovaloj fazi bolesti do
MMSE > 3.
Antidementivi, kao monoterapija ili kombini-
rana terapija, nužni su u liječenju oboljelih od
Alzheimerova bolest.indd 77
AB i čine standardnu farmakoterapiju jer po-
boljšavaju kogniciju, olakšavaju funkcioniranje
bolesnika, smanjuju pojavnost bihevioralnih
i psihičkih simptoma, produljuju vrijeme do
smještanja u ustanovu te, posljedično, omo-
gućuju bolju komunikaciju, veću samostalnost
bolesnika, olakšanu skrb njegovateljima te bit-
no utječu na smanjenje cjelokupnih troškova
liječenja i zbrinjavanja. Bez obzira na to što su
danas antidementivi dostupni i kao generički
lijekovi te, općenito gledajući, više ne pripadaju
skupini skupih lijekova. U Republici Hrvatskoj
nijedan registrirani antidementiv ne nalazi se
na tzv. pozitivnoj A-listi Hrvatskog zavoda za
zdravstveno osiguranje (HZZO). Velika većina
ljudi s demencijom u RH ne liječi se adekvatno,
iz razloga što nije u mogućnosti kupovati odno-
sno nadoplaćivati preporučene im antidemen-
tive. Usprkos opetovanim zahtjevima struke,
dugogodišnjim zamolbama oboljelih i njihovih
bližnjih, ovaj problem još uvijek nije riješen.
S obzirom na navedeno, iznimno je važno rano
prepoznavanje i rano dijagnosticiranje AB radi
pravodobnog i kontinuiranog liječenja, kvalitet-
ne zdravstvene i socijalne skrbi radi poboljšanja
kvalitete života oboljelog i njegove obitelji, od-
nosno njegovatelja.
8.2. FARMAKOEKONOMIKA
ANTIDEMENTIVA U LIJEČENJU
ALZHEIMEROVE BOLESTI
Pri primjeni lijekova određene smjernice, osim
kliničke opravdanosti, uzimaju u obzir i far-
makoekonomske procjene. Na temelju takvih
farmakoekonomskih procjena jest izdvajanje
posebno definirane skupine bolesnika u kojih
će primjena inhibitora acetilkolinesteraze i me-
mantina biti opravdana i s kliničkog i farmako-
Farmakoterapija u Alzheimerovoj bolesti | 77
02-Nov-16 11:00:32
 ekonomskog aspekta. Tako primjerice engleske
(NICE) smjernice preporučuju u liječenju blage i
umjerene AB, kao prvu crtu, uporabu inhibitora
acetilkolinesteraze, a prema preporuci specija-
lista, te s utvrđivanjem progresije bolesti u bo-
lesnika svakih 6 mjeseci uz praćenje na MMSE
ljestvici. Analizom je utvrđeno da primjena ace-
tilkolinesteraznih inhibitora (donepezila, riva-
stigmina i galantamina) produljuje razdoblje
do smještanja bolesnika s AB u ustanovu, što
terapiju čini isplativom i u financijskom smislu.
Terapiju treba započeti samo onda ako bolesnik
ima osobu koja se za njega brine i koja će pratiti
uzima li redovito lijek. Liječenje dozom održa-
vanja može se nastavljati sve dok za bolesnika
postoji terapijska korist. Zbog toga se klinička
korist mora redovito ponovno utvrđivati. Na
prekid terapije valja pomišljati onda kada više
nije prisutan dokaz terapijskog učinka. Ukupni
izravni troškovi skrbi za bolesnike oboljele od
demencije procijenjeni su na 315 milijardi USD
(2005. godine), a u 2009. godini procijenjeni
se trošak penje na 422 milijarde USD. Troško-
vi demencije u svijetu su porasli 34 % između
2005. i 2009. godine. U navedenom iznosu iz-
ravni troškovi čine 279 milijardi USD, a 142 mi-
lijarde su troškovi neformalne skrbi. Liječenje
AB uključuje farmakoterapiju kognitivnih pro-
mjena, poremećaja ponašanja, psihijatrijskih
simptoma (depresije, anksioznosti, psihoze s
halucinacijama ili bez njih, manije, opsesivno
kompulzivnog poremećaja, ovisnosti o alkoho-
lu), nesanice i nevoljnog poremećaja iskaziva-
nja emocija. Prema nekim autorima, AB je, s
obzirom na ukupne troškove svrstana na treće
mjesto u ukupnome trošku društva (maligne i
kardiovaskularne bolesti imaju viši trošak), a
u SAD-u je trošak procijenjen na 100 milijardi
USD. Potvrđeno je da neliječenje AB uporabom
78 | Uvodne teme / Introductory topics
Alzheimerova bolest.indd 78
specifičnih antidementiva (npr. inhibitori ace-
tilkolinesteraze) statistički znatno povećava
uporabu lijekova iz drugih skupina (antidepre-
siva, antipsihotika, anksiolitika i sedativa), a
dovodi i do ranije institucionalizacije (smještaj
u domove) bolesnika. Navedeno povećava uku-
pne troškove liječenja, a to u konačnici donosi
veće troškove negoli uz uporabu specifičnih li-
jekova poput donepezila. Istraživanje troškova
i učinkovitosti provedeno u Velikoj Britaniji
pokazalo je da liječenje donepezilom smanjuje
izravne (institucionalizacija, ostali lijekovi i li-
ječenje komorbiditeta) i posredne (njegovatelj)
troškove za bolesnika s AB. Ostvarena je ušte-
da veća ako se s liječenjem počne u ranijoj fazi
bolesti, tj. u bolesnika s blagim te umjerenim
oblikom AB. S obzirom na rezultat ostvaren u
MMSE-u te, uključujući u analizu trošak done-
pezila, direktni trošak drugih lijekova, ukupni
direktni trošak te uključene indirektne troško-
ve, pokazana je jasna ušteda primjenom ovog
inhibitora acetilkolinesteraze. Treba istaknuti
da tijekom bolesti veliku ulogu i teret podnose
članovi obitelji i njegovatelji te je takva njihova
skrb u obliku izostanka s posla dodatni indirek-
tni trošak o kojem i osiguravatelj treba voditi
brigu. Današnje standardno liječenje, kao što je
istaknuto, jest primjena antidementiva koji dje-
luje na poboljšanje kognitivnih i općih funkcija,
usporuju progresiju simptoma bolesti te odga-
đaju nastup težih faza bolesti, kao i smještanje
u ustanovu. Općenito je stajalište da je ovakve
lijekove potrebno primijeniti u ranoj fazi bole-
sti jer će tada najbolje djelovati, a ostvaruje se
i veća ušteda.
Takav pristup u procjeni lijekova ove skupine
prihvatio je i već spomenuti NICE kao vrlo re-
striktivno tijelo koje razmatra lijekove i sa struč-
nog i s ekonomskog aspekta.
02-Nov-16 11:00:32
 Kao što je već navedeno, Alzheimerova je bo-
lest velik problem za oboljele starije osobe, ali
i poseban izazov za njihove obitelji. Produlje-
njem životnog vijeka očekuje se daljnji porast
broja bolesnika s AB, a troškovi liječenja takvih
bolesnika već su sada znatni u razvijenim ze-
mljama svijeta. Dosad provedene farmakoeko-
nomske analize pokazale su pozitivan učinak
(smanjenje troškova) zbog odgađanja vremena
smještanja u ustanove takvih bolesnika te sma-
njenog opterećenja njegovatelja. Stoga može-
mo reći da bi uz današnje niske troškove lijeko-
va koji čine nizak udio u ukupnim troškovima
skrbi za bolesnika s AB, a prisutni su s brojnim
generičkim paralelama, svakako bolesnicima
trebalo učiniti dostupnom adekvatnu farmako-
terapiju što prije, tj. odmah nakon postavljanja
dijagnoze.
8.3. PSIHOFARMAKOTERAPIJA
BIHEVIORALNIH I
PSIHIČKIH SIMPTOMA U
ALZHEIMEROVOJ BOLESTI
Tijekom Alzheimerove bolesti i drugih demen-
cija pojavljuje se heterogena skupina klinič-
kih simptoma i fenomena, koja se odnosi na
poremećaje raspoloženja, emocija, percepcije,
mišljenja, pojavu psihomotoričkog nemira ili
retardacije, iritabilnosti, dezinhibicije, agitacije
i agresivnog ponašanja, promjene têka i ritma
sna – budnosti uz promjene ličnosti. U ame-
ričkoj se literaturi navedeni simptomi naziva-
ju „neuropsihijatrijskim simptomima“, dok su
ih Finkel i sur. nazvali ponašajnim i psihičkim
simptomima demencije (engl. behavioural and
psychological symptoms of dementia, BPSD). Na-
predovanjem bolesti simptomi iz kruga BPSD
sve su učestaliji i smatra se da 64 % oboljelih
Alzheimerova bolest.indd 79
od AB ima jedan ili više bihevioralnih ili psihič-
kih simptoma. BPSD je važan dio kliničke slike
Alzheimerove bolesti i drugih demencija (bez
obzira na etiologiju) i bolji prediktor stresa nje-
govatelja i brzine smještaja u instituciju nego
sama razina kognitivne deterioracije. Neovisan
su prediktor lošijeg ishoda bolesti praćenog
kroz parametre stresa oboljelih i njegovatelja,
produljenog trajanja bolničkih liječenja, brzine
smještaja u instituciju, pretjerane medikacije i
povećanja troškova zdravstvene skrbi.
Patogeneza BPSD nedovoljno je istražena i sma-
tra se da na pojavu simptoma iz kruga BPSD u
osoba s demencijom utječe međusobno djelo-
vanje niza bioloških, psiholoških i socijalnih
čimbenika, a značajan utjecaj imaju i genetički
čimbenici. Poremećaji ponašanja tako mogu
nastati kod funkcionalnih promjena koje su
povezane s demencijom kao što su smanjena
sposobnost kontrole ponašanja, impulzivnost,
pogrešno tumačenje vidnih ili slušnih podraža-
ja, zaboravljivost, smanjena sposobnost ili nes-
posobnost da se izrazi potreba za zadovoljenjem
gladi, žeđi, potrebe za odmorom ili snom. Ako
postoje simptomi tjelesne bolesti kao što su bol,
dispneja, urinarna retencija, konstipacija, može
doći do pojave ponašajnih i psihičkih simptoma,
jer osoba s demencijom ne može reći što osjeća i
kakve zdravstvene teškoće ima. Simptomi BPSD
nerijetko prikrivaju simptome pogoršanja tjele-
snoga stanja ili pojave akutne bolesti. Tjelesne
bolesti mogu uzrokovati pojavu delirija, a delirij
koji se superponira na demenciju dodatno po-
goršava poremećaje ponašanja.
Odluka o tome koje ponašanje čini poremećaj
ponašanja subjektivna je, a ovisit će o toleran-
ciji njegovatelja, kao i o životnim uvjetima obo-
ljeloga, osobito njegovoj sigurnosti. Primjerice,
lutanje može biti prihvatljivo ako bolesnik živi
Farmakoterapija u Alzheimerovoj bolesti | 79
02-Nov-16 11:00:32
 u sigurnoj okolini (s bravama i alarmnim susta-
vim na svim vratima i ulaznim vratima). Ako je
osoba primjerice u bolnici, lutanje je neprihvat-
ljivo zbog sigurnosti oboljele osobe, uznemiri-
vanja drugih bolesnika i ometanja kućnog reda.
Mnoga ponašanja (npr. stereotipna ponavljanja
radnji, gomilanje stvari, stalno ispitivanje istih
stvari, nesuradljivost) prihvatljivija su ako se
događaju tijekom dana. Poznato je da se psiho-
motorički nemir i poremećaji u ponašanju po-
goršavaju u sumrak, odnosno noću, a kupiranje
popodenvnog nemira i uspostavljanje urednog
ritma san – budnost važno je za odmor i preven-
ciju iscrpljivanja njegovatelja.
Preporučuje se pratiti ponašanje oboljele osobe,
pronaći obrasce ponašanja i prepoznati događaje
koji prethode određenom ponašanju (npr. kupa-
nje, hranjenje, odlazak u goste, gužva) i vrijeme
u danu kad se ponašanje pojavljuje. Poznavanje
obrasca ponašajnih simptoma važno je pri izbo-
ru metode liječenja (koja može biti farmakološ-
ka i nefarmakološka). Važno je zapamtiti kako
značajne promjene u funkcioniranju i ponašanju
mogu nastati zbog pogoršanja tjelesnoga stanja
koje se onda isključuje fizikalnim pregledom i
neurološkim pregledom, a katkad je potrebno
napraviti barem rutinske laboratorijske pretra-
ge kako bi se isključio akutno upalno zbivanje.
Potrebno je zabilježiti promjene okoline (npr.
promjena prostora, njegovatelja, svakodnevne
rutine) jer one mogu izazvati poremećaje u po-
našanju neovisno o bolesnikovu stanju. Važno
je uočiti rane znakove razdražljivosti i prepo-
znati rizične čimbenike za agresivno ponašanje.
Psihotično se ponašanje mora uočiti jer se stra-
tegija zbrinjavanja i liječenja znatno razlikuje od
liječenja drugih simptoma BPSD. Pojava deluzija
(sumanutosti) ili/i halucinacija upućuje na ra-
zvoj psihoze u osobe s demencijom. Potrebno
80 | Uvodne teme / Introductory topics
Alzheimerova bolest.indd 80
je razlikovati deluzije i halucinacije od dezori-
jentacije, straha, razdražljivosti, nesporazuma
nastalih u komunikaciji i time izazvane agre-
sivnosti koji su česti u osoba oboljelih od svih
vrsta demencije. Deluzije bez paranoje mogu se
zamijeniti s dezorijentacijom. U razlikovanju
može pomoći to da su deluzije obično fiksirane,
dok se kod dezorijentacije izjave često mijenjaju.
Primjerice, kada se ustanova za smještaj uvijek
smatra zatvorom, riječ je o deluziji, a u slučaju
dezorijentacije ustanova za smještaj jednom se
naziva zatvorom, drugi put općinom, restora-
nom, bolnicom, svojom kućom i slično.
Liječenje ponašajnih i psihičkih simptoma u
osoba oboljelih od demencije uopće je nedo-
voljno istraženo područje, puno dvojbi glede op-
ravdanosti primjene psihofarmaka. U liječenju
bihevioralnih i psihičkih simptoma demencije
(engl. pokrata BPSD) pristup je individualan, a
oslanjamo se na principe medicine i skrbi usmje-
rene prema osobi te, u pravilu, nefarmakološke
metode liječenja imaju prednost. Okolina u ko-
joj se zbrinjava oboljela osoba treba biti mirna i
prilagodljiva, potrebno je izbjegavati jake podra-
žaje (npr. buku, jaku svjetlost, mnogo ljudi), što
manje mijenjati svakodnevnu rutinu. Preporu-
čuje se rabiti znakove koji pomažu bolesnicima
da se orijentiraju u prostoru, osigurati prozore,
vrata, dvorišta i vrtove. Važno je poticati fizičku
aktivnost, a hiperaktivnima omogućiti kreta-
nje. Vrijeme spavanja treba biti fleksibilno, kao
i vrijeme kupanja. Nastojimo im objašnjavati
postupke njege i bilo koje druge aktivnosti prije
nego što ih poduzimamo. Od ključne je važnosti
psihoedukacija članova obitelji odnosno nefor-
malnih njegovatelja, ali i kontinuirana stručna
edukacija osoblja, zdravstvenih radnika. Važ-
no je prepoznati rane znakove uznemirenosti,
pokušati odvratiti oboljelu osobu od štetnog i
02-Nov-16 11:00:32
 opasnog ponašanja i naučiti se suočiti s poten-
cijalnom agresivnosti u oboljelih.
Farmakološki pristup primjenjuje se samo kad
su drugi pristupi nedostatni i kad je primjena
lijekova nužna radi sigurnosti bolesnika i/ili nje-
gove okoline. Premda je to načelna preporuka,
to više što je učinak lijekova skroman, uporaba
je psihofarmaka česta. Liječenje BPSD provodi
se anksioliticima, hipnoticima, antidepresivima
i antipsihoticima, ovisno o kliničkoj slici samog
poremećaja. Psihofarmakoterapija se započinje
oprezno uz minimalne doze i postupnu titra-
ciju sa svrhom kontrole smetnji u ponašanju i
psihičkih simptoma koji se pojavljuju u osoba
oboljelih od AB i drugih demencija.
Antidepresivima se koristimo kod depresije pa-
cijenata oboljelih od AB, koja je česta pogotovo
u ranim stadijima bolesti. Odabir antidepresiva
koji ne izaziva antikolinergičke nuspojave vrlo
je važan. Prvi su izbor inhibitori ponovne po-
hrane serotonina, i to: citalopram, escitalopram
i sertralin. Premda je preporuka da su antide-
presivi indicirani pri depresivnom raspoloženju,
klinička dobra praksa pokazuje kako antidepre-
sivi mogu pomoći u ublažavanju razdražljivosti
i agresivnog ponašanja u čijoj podlozi leži nerav-
noteža serotoninskog sustava. Pola najmanje
uobičajene doze antidepresiva (fluoksetina, pa-
roksetina, sertralina, escitaloprama i citalopra-
ma) koju dajemo osobama srednje životne dobi
može biti učinkovito. Preporučuje se iskoristiti
sedirajući učinak mirzatena i fluvoksamina u ve-
černjoj dozi. Dualni antidepresivi, venlafaksin
i duloksetin te mirzaten i tianeptin, lijekovi su
izbora u oboljelih od demencije u Parkinsonovoj
bolesti.
Načelno je za poremećaje spavanja uputno ko-
ristiti se hipnoticima (zolpidem za usnivanje,
Alzheimerova bolest.indd 81
fluzepam, midazolam i nitrazepam za poreme-
ćaje prosnivanja i ranije buđenje), tek iznimno
antipsihoticima. Hipnotike preporučujemo uzi-
mati po potrebi, ne kontinuirano, uz postavlja-
nje realnoga cilja s obzirom na sate spavanja i
potrebu za snom u osoba starije životne dobi.
Potreban je oprez zbog pojave halucinatornih
doživljaja kao nuspojava hipnotika. Starija sku-
pina hipnotika – barbiturati su rezervirani za
bolesnike koji ne odgovaraju na benzodiazepine
uz sklonost disforiji i kognitivnoj dezorganiza-
ciji, te veći rizik od zlouporabe.
Anksiolitici su lijekovi koje treba izbjegavati
koliko je moguće jer mogu pogoršati psihičko
stanje osoba s demencijom. Primjenjuju se u
osoba u kojih su uz osnovni poremećaj prisut-
ni nesanica i tjeskoba. Indikacije za primjenu
anksiolitika (diazepam, alprazolam, oksaze-
pam, lorazepam) stanja su iznimne agitacije uz
agresivno ponašanje, stresne situacije, panični
poremećaj, simptomi sustezanja, a propisuju se
kratkotrajno kako bi se ublažila tjeskoba, ali se
ne preporučuju kao dugoročna terapija. Nuspo-
jave benzodiazepina u starijih su osoba pojava
sedacije, pogoršanja kognitivnih deficita, pojava
konfuzije, delirija, paradoksalno agresivno po-
našanje, povećanje rizika od pada te pogoršanje
disanja. Lorazepam i oksazepam, koji nemaju
aktivnih metabolita, imaju prednost pred dia-
zepamom.
Izbor antipsihotika ovisi o spektru nuspojava,
mogućim interakcijama s drugim lijekovima,
uz napomenu kako se antipsihotici u osoba s
demencijom rabe uz oprez, postupno titriranje
i redovito monitoriranje. Od antipsihotika sta-
rije generacije, haloperidol je relativno slabo-
ga sedativnog djelovanja i ima manje izraženo
antikolinergičko djelovanje, ali je vjerojatnije
da će uzrokovati ekstrapiramidne simptome.
Farmakoterapija u Alzheimerovoj bolesti | 81
02-Nov-16 11:00:32
 Primjena starijih antipsihotika (haloperidol i
promazin) danas je, zbog oblika lijeka za paren-
teralnu uporabu, zadržana u izrazito agitiranih,
agresivnih i nesuradljivih pacijenata. Od 1990.
godine u off-label uporabi dolaze noviji antipsi-
hotici (risperidon, olanzapin, kvetiapin, kloza-
pin, aripiprazol), od kojih je samo risperidon
poslije registriran za liječenje u osoba s Alzhei-
merovom demencijom, ali do šest tjedana. Novi
antipsihotici imaju manje antikolinergičkoga
djelovanja i uzrokuju manje ekstrapiramidnih
simptoma od konvencionalnih antipsihotika.
Metaanaliza placebom kontroliranih ispitiva-
nja antipsihotika pokazala je kako pri uporabi
antipsihotika u osoba s demencijom postoji veći
rizik od mortaliteta (napose zbog veće učesta-
losti cereborvaskularnih incidenata), zbog čega
su ti lijekovi 2005. dobili upozorenje i FDA ih
je stavio u kategoriju black box warning. Prema
smjernicama Američke psihijatrijske udruge
(engl. American Psychiatric Association, APA),
početna doza iznosi 0,5 mg za haloperdiol, 0,5
– 1 mg za risperidon, 2,5 mg za olanzapin, 12,5
mg za kvetiapin, 12,5 mg za klozapin i 2 – 10
mg za aripiprazol. Maksimalna je preporučena
doza 2 mg na dan za haloperidol, 1,5 – 2 mg za
risperidon, 75 – 100 mg za klozapin, 200 – 300
mg za kvetiapin, 10 mg za olanzapin i 15 mg
za aripiprazol. Antipsihotici se rabe za liječenje
psihotičnih poremećaja i simptoma (slušne i
vidne obmane osjetila, deluzije, ideje odnosa,
paranoidne i sumanute ideje) i za smirivanje i
kontrolu razdražljivosti, emocionalne labilno-
sti, nemira i agresivnog ponašanja u oboljelih
od AB. Primjenom antipsihotika druge genera-
cije (risperidon, olanzapin, kvetiapin, klozapin,
aripiprazol) postiže se stabilizacija raspoloženja
uz očuvanje kognitivnog funkcioniranja, a neki
od njih djeluju povoljno na usnivanje. Halope-
82 | Uvodne teme / Introductory topics
Alzheimerova bolest.indd 82
ridol i promazin su antipsihotici prve genera-
cije koji su bili najčešće primjenjivani do 1990.
godine i početka razvoja novijih antipsihotika,
a danas ih primjenjujemo parenteralno u izra-
zito agitiranih, agresivnih i nesuradljivih paci-
jenata. Primjena antipsihotika prve generacije
pokušava se izbjeći zbog nepovoljnog djelovanja
na kognitivne funkcije, koje su ionako kompro-
mitirane osnovnom bolešću, i zbog češćeg ra-
zvoja ekstrapiramidnih nuspojava koje dodatno
otežavaju stanje bolesnika. Kvetiapin i klozapin
su antipsihotici izbora u pacijenata oboljelih od
demencije u Parkinsonovoj bolesti. Svi antipsi-
hotici druge generacije uglavnom se dobro pod-
nose, a od nuspojava mogu se pojaviti povišena
razina glukoze, hiperlipidemija i povećanje tje-
lesne težine. U oboljelih od cerebrovaskularnih
bolesti potreban je povećan oprez pri primjeni
antipsihotika novije generacije, uzimajući u ob-
zir njihov profil nuspojava.
U osoba s frontotemporalnom demencijom,
odnosno u bolesnika s dezinhibiranim ponaša-
njem, oscilacijama u raspoloženju, impulzivno-
sti, nakon moždanog udara, odnosno u slučaju
pojave epileptičnih napadaja, antiepileptici ili
stabilizatori raspoloženja, kao što su karbama-
zepin, valproat, gabapentin i lamotrigin, mogu
biti korisni za kontrolu simptoma. Kao stabili-
zatori raspoloženja korisni su se pokazali i sul-
pirid i klonazepam. Kod ovih lijekova potrebna
je pažljiva titracija.
Dijagnosticirati BPSD iznimno je važno kako bi
se psihofarmakološkim liječenjem ublažili i kon-
trolirali simptomi te omogućilo što bolje funkci-
oniranje bolesnika, ali posredno i cijele obitelji,
odnosno njegovatelja koji se o njemu brinu, a
sve zajedno kako bi se što bolje mogao planirati
daljnji način liječenja i pružanje što kvalitetnijih
zdravstvenih i socijalnih usluga.
02-Nov-16 11:00:32
 8.4. PSIHOFARMAKOLOŠKO
LIJEČENJE – NUSPOJAVE I
INTERAKCIJE
Alzheimerova bolest, kao i druge demencije če-
ste su u osoba starije životne dobi u kojih lije-
čenje psihofarmacima prati više poteškoća ve-
zanih za postojeće kronične bolesti, uzimanje
drugih lijekova i kognitivna oštećenja, Naime,
više od 80 % osoba starijih od 65 godina ima
jednu kroničnu bolest; oko 20 % osoba starijih
od 75 godina ima šećernu bolest. Osobe starije
od 65 godina u prosjeku uzimaju više od 4 do 5
lijekova za različite bolesti. Pri uvođenju psiho-
farmaka svakako je nužan dodatan oprez jer su
nuspojave u dobi nakon 70. godine oko sedam
puta veće nego u dobi nakon 20. godine, kao i
različite interakcije između pojedinih skupina li-
jekova. Uputno je držati se sljedećih preporuka:
• odlučiti se za psihofarmake samo kada je to
nužno;
• svrha je liječenja povećati kvalitetu bolesni-
kova života, ali i njegovih bližnjih, zadržati
osobu zbrinutu u krugu obitelji i zajednice,
odgoditi smještanje u ustanovu;
• krenuti s najnižom dozom i polagano titri-
rati lijek (po načelu go low and go slow);
• pojednostavniti terapijsku shemu sukladno
postavljenom terapijskom cilju;
• izbjegavati jednokratne doze zbog naglih
porasta koncentracije lijeka u plazmi;
• primjenjivati likvidne ili lako topljive for-
mulacije (ako postoje);
• izbjegavati kombinacije lijekova, napose
one sedativnog i hipnotičkog učinka;
• učestalo procjenjivati učinak liječenja, pra-
titi pojavnost nuspojava i sukladno tomu
korigirati dozu.
Alzheimerova bolest.indd 83
Važno je uzeti u obzir obilježja lijeka, indivi-
dualne karakteristike bolesnika, konstituciju,
tjelesnu masu, promjene u farmakokinetici i
farmakodinamici lijeka (zbog promjene u ap-
sorpciji lijekova u gastroenterološkom sustavu,
smanjenog metabolizma, smanjenog izlučiva-
nja lijeka, promjena u bioraspoloživosti lije-
ka) uz interakcije različitih lijekova. Kako bi se
postigao željeni učinak, nerijetko se propisuju
različite kombinacije psihofarmaka ili se psiho-
farmaci propisuju osobama koje već uzimaju
neke lijekove za druge zdravstvene tegobe. Li-
jekovi koji se propisuju zajedno mogu uzroko-
vati neželjene posljedice ili umanjiti/povećati
terapijski učinak psihofarmaka zbog farma-
kokinetičkih ili farmakodinamskih obilježja. S
obzirom na to da je riječ o populaciji starijih
osoba, osobito je važno istaknuti rizik od in-
terakcija antidepresiva skupine SIPPS s varfa-
rinom (produljenje protrombinskog vremena,
PV) odnosno rizik od gastrointestinalnog krva-
renja u interakciji s acetilsalicilnom kiselinom.
PV produljuje i valporoična kiselina u interakciji
s varfarinom. Fluoksetin u interakciji s valporo-
ičnom kiselinom i klozapinom može dovesti do
povišenja njihove koncentracije. Važna je inte-
rakcija alprazolama, tricikličnih antidepresiva,
β-blokatora, disulfirama, fluoksetina, buspiro-
na, kloramfenikola s antipsihoticima čiju kon-
centraciju mogu povisiti.
Antacidi mogu utjecati na apsorpciju antipsi-
hotika u probavnom sustavu, a barbiturati,
hipnotici, rifampcin, grizeofulvin, fenilbu-
tazon, karbamazepin i fenitoin snizuju kon-
centraciju antipsihotika indukcijom jetrenih
enzima. Antiaritmici u interakciji s klorpro-
mazinom/tioridazinom mogu produljiti vrije-
me provođenja srčanih impulsa. ACE-inhibito-
ri, α-metidopa, prazosin, narkotici i epinefrin
Farmakoterapija u Alzheimerovoj bolesti | 83
02-Nov-16 11:00:32
 povećavaju hipotenzivne učinke antipsihoti-
ka. Serumsku koncentraciju benzodiazepina
mogu povisiti cimetidin, etanol, izonijazid, di-
sulfiram, a sniziti estrogeni i duhan. Sedativni
učinak benzodiazepina pojačava valporoična
kiselina.
Od nuspojava treba izdvojiti poremećaje kre-
tanja, pojavu ekstrapiramidnih simptoma, ne-
stabilnosti u hodu uz povećanje rizika od pada
kod primjene starijih antipsihotika. Važno je
istaknuti da liječenje ekstrapiramidnih nuspo-
java u osoba starije dobi biperidinom (kako je
uobičajeno u mlađih osoba) nosi rizik od razvo-
LITERATURA
1. Duraković Z. i sur. Farmakoterapija u gerijatriji. Zagreb:
C.T. – Poslovne informacije, d.o.o.; 2011. American
psychiatric association: Practice guidelines on the
use of antipsychotics to treat agitation or psychosis
in patients with dementia. Arlington, USA 2016.
2. Atri A, Shaughnessy LW, Locascio JJ, Growdon JH.
Long-term course and effectiveness of combination
therapy in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc
Disord. 2008 Jul-Sep;22(3):209-21.
3. Carson S, McDonagh MS, Peterson K. A systematic
review of the efficacy and safety of atypical antipsy-
chotics in patients with psychological and behavi-
oral symptoms of dementia. J Am Geriatr Soc. 2006
Feb;54(2):354-61.
4. Devanand DP. Psychosis, agitation, and antipsyc-
hotic treatment in dementia. Am J Psychiatry. 2013
Sep;170(9):957-60.
5. Duraković Z. i sur. Gerijatrija – medicina starije dobi.
Zagreb: C.T. – Poslovne informacije, d.o.o.; 2007.
6. Getsios D, Blume S, Ishak KJ, Maclaine GD. Cost effe-
ctiveness of donepezil in the treatment of mild to
moderate Alzheimer’s disease: a UK evaluation using
discrete-event simulation. Pharmacoeconomics.
2010;28(5):411-27.
84 | Uvodne teme / Introductory topics
Alzheimerova bolest.indd 84
ja antikolinergičkog delirija, pojave halucinacija,
nervoze i smetenosti. Dodatan oprez zahtijeva
primjena psihofarmaka u osoba s demencijom u
Parkinsonovoj bolesti u kojih antidepresivi sku-
pine SIPPS mogu potencirati pojavu tremora i
smetenosti, a izbor je antipsihotika sužen na
kvetiapin i klozapin.
Propisivanje adekvatne psihofarmakološke tera-
pije umijeće je koje uključuje dijagnozu skupina
simptoma, izbor i kombinaciju različitih lijeko-
va, uz poznavanje njihovih nuspojava i interak-
cija, što je posebice zahtjevno u osoba starije
dobi, a još zahtjevnije u osoba s demencijom.
7. Kales HC, Gitlin LN, Lyketsos CG. Assessment and
management of behavioral and psychological symp-
toms of dementia. BMJ. 2015 Mar;350:h369.
8. Kušan Jukić M, Mimica N. Frontotemporalna demen-
cija – ponašajni i psihički simptomi. U: Klepac N, Boro-
večki F, ur. Praktičan pristup bolesniku s demencijom
(Frontotemporalna demencija i Alzheimerova bolest).
Zagreb: Sveučilište u Zagrebu – Medicinski fakultet i
Medicinska naklada; 2016. str. 27-32.
9. Mimica N, Presečki P. How do we treat people with
dementia in Croatia. Psychiatr Danub. 2010;22:363-6.
10. Mimica N, Presečki P. Side effects of approved anti-
dementives. Psychiatr Danub. 2009 Mar; 21(1):108-13.
11. Mimica N, Vitezić D. Alzheimer’s disease: guidelines
for treatment and pharmacoeconomic impact. U:
Vitezić D, Francetić I, ur. Second Croatian and First
Adriatic Congress on Pharmacoeconomics and Out-
comes Research with International Participation; 2011
Apr 6-Apr 9; Rovinj, Croatia. Pharmaca. 2010:(Sup.
1);48:43-4.
12. National Institute for Health and Clinical Excellen-
ce (NICE) Final Appraisal Determination. Donepezil,
galantamine, rivastigmine and memantine for the
treatment of Alzheimer’s disease (review of NICE te-
chnology appraisal guidance 111). Issue date: January
2011. www.nice.org.uk/guidance/TA217.
02-Nov-16 11:00:32
 13. Rockwood K. For how long should we use sympto-
matic therapies to treat people with Alzheimer dise-
ase? Can J Psychiatry. 2014 Dec;59(12):615-7.
14. Uzun S, Kozumplik O, Mimica N, Folnegović-Šmalc V.
Nuspojave psihofarmaka. Zagreb: Medicinska naklada
i Psihijatrijska bolnica Vrapče, 2005.
15. Vitezić D, Mimica N. Smjernice primjene antidemen-
tivnih lijekova u liječenju Alzheimerove bolesti. U:
Francetić I, Vitezić D, ur. Klinička farmakologija. Za-
greb: Medicinska naklada; 2014. str. 456-61.
16. Wimo A, Winblad B, Jonsson L. The worldwide socie-
tal costs of dementia: Estimates for 2009. Alzheimers
Dement. 2010 Mar;6(2):98-103.

PHARMACOTHERAPY IN ALZHEIMER DISEASE

The current standard pharmacological treatment of cognitive impairment and behavioral disorders
with antidementia drugs in people with Alzheimer’s diseases (AD) is symptomatic, but contributes
in delaying and slowing dementia. If subsequently, in people with dementia, occur behavioral and
psychological symptoms, non-pharmacological methods of treatment may be applied, but also other
psychopharmacological drugs may be indicated to alleviate and control the symptoms and enable
better functioning of patients and family members as well as caregivers. Antidepressants, usually in-
hibitors of serotonin reuptake, mood stabilizers, anxiolytics and hypnotics, and exceptionally in very
small doses antipsychotics are recommended. The drugs are prescribed specifically for certain symp-
toms associated with behavior and psychiatrics symptoms. The use of psychopharmacological drugs
in older age requires enhanced follow-ups for frequent side effects and interactions with other drugs.
Key words: Alzheimer’s disease, antidementia drugs, behavioral and psychological symptoms, psy-
chopharmacological treatment, side effects, interactions

Farmakoterapija u Alzheimerovoj bolesti | 85

Alzheimerova bolest.indd 85 02-Nov-16 11:00:32