1

ANKSIOLITICI I HIPNOTICI

Anksiolitici i hipnotici su heterogena skupina lijekova koji se koriste u

psihofarmakoterapiji anksioznih poremećaja, odnosno primarnih ili sekundarnih smetnji
spavanja. Nazive anksiolitici odnosno hipnotici kao standardizirane termine uvela je
osamdesetih godina prošlog stoljeća klasifikacija Svjetske zdravstvene organizacije, prije
svega radi praćenja korištenja lijekova na 1000 stanovnika određene promatrane populacije,
npr. države ili regije. Problem je tog naziva pretjerana heterogenost, iako se u stvarnosti
pojam laički a i neformalno u psihijatrijskim krugovima koristi nerijetko kao sinonom
odnosno eufemizam za benzodiazepine. U striktno farmakološkim stručnim krugovima,
govori se o lijekovima iz grupe sedativa-hipnotika (ili sedativohipnotika ili hipnosedativa),
budući da većina lijekova iz ove skupine može uzrokovati sedaciju, ovisno o dozi
primijenjenog lijeka. Prema aktualnim mišljenjima struke (Stahl, Goodwin i ostali) trebali
bismo koristiti podjelu utemeljenu na neuroznanstvenim činjenicama (neuroscience-based
nomenclature), dakle nazivati lijekove prema primarnom mehanizmu djelovanja. Tako bismo
npr. benzodiazepine ubrajali u pozitivne alosteričke modulatore GABA-A receptora, a ne
bi koristili nazive kao anksiolitik (što mnogi smatraju uopćenim nazivom ili uljepšanicom)
ili sedativ (što je farmakološki prvotni naziv koji doduše mnogi smatraju pogrdnim).

Povijesno gledano, prvi korišten anksiolitik bio je etilni alkohol, koji je pozitivni
alosterički modulator GABA-A i GABA-B receptora. Njegova uporaba tijekom povijesti je
bila različito promovirana (socijalni ili vjeski razlozi), tolerirana (kulturološki razlozi) ili
zabranjivana (vjerski razlozi). Ubraja se u među najkorištenije psihoaktivne tvari te,
kumulativno u svijetu, uporaba alkohola predstavlja veliki javnozdravstveni problem jer je
od psihoaktivnih tvari koja predstavlja najveću opasnost za pojedinca i okolinu. Njegova
konzumacija predstavlja jedan od najvećih rizičnih faktora za morbilitet i mortalitet u
cestovnim prometnim nesrećama. Budući da je GABAergik, postoji ukrižena tolerancija s
ostalim direktnim GABAergicima (benzodiazepini, barbiturati, baklofen,
GBL/GHB/oksibati) i indirektnim GABAergicima (gabapentinoidi). Osim akutnih i
kroničnih posljedica za mozak (od smetnji pamćenja i koncentracije do razvoja
psihoorganskog sindroma) dovodi do hepatotoksičnosti te predstavlja rizični čimbenik za
razvoj ciroze jetre. Sam alkohol je, farmakološki gledano, neefiksan anksiolitik i hipnotik,
zbog svoje farmakokinetike. Zbog brzog poluvremena eliminacije, nakon usnivanja, slijedit
će mnoga buđenja, a zbog REM-rebounda česte su i tzv. alkoholne noćne more. Ipak, mnogi
pacijenti posežu za etilom navodeći da je to jedina tvar koja im može pomoći kod socijalne
fobije. Učestalim korištenjem brzo dolazi do tolerancije uz povratnu anksioznost i
 2

disforiju. Akutni alkoholni apstinencijski sindrom je indikacija za hitno psihijatrijsko

liječenje. Svi kasnije razvijeni GABAergički anksolitici imat će zajedničko s alkoholom:
pojavu tolerancije, mogućnost za zlorabu, kognitivne smetnje, apstinencijske smetnje kod
(naglog) prekida uzimanja, uz rebound-fenomene kao anksioznost ili nesanica.

1832. je sintetizirao kloral-hidrat, Justus von Liebig, u Gießenu, kloriranjem

(halogeniranjem) etanola. Njegova sedativna svojstva uočio je Rudolf Buchheim 1861.
godine, ali ih je Oscar Liebreich detaljno opisao i objavio tek 1869. Nakon toga, zbog
njegove lake sinteze, njegova je upotreba postala široko rasprostranjena. Naširoko se
koristio za uspavljivanje u azilima i u općoj medicinskoj praksi, a također je postao sredstvo
zlouporabe krajem 19. stoljeća.

Kloral-hidrat se koristio za kratkotrajno liječenje nesanice i kao sedativ prije manjeg

medicinskog ili stomatološkog tretmana. Sredinom 20. stoljeća uvelike su ga istisnuli
barbiturati, a potom i benzodiazepini. Ponekad, se u UK koristio i kao sedativ prije EEG
postupaka, budući da je jedan od rijetkih dostupnih sedativa koji ne suzbija epileptiformna
pražnjenja. Danas ga je u toj indikaciji zamijenio melatonin. Kloral-hidrat ima vrlo uzak
terapeutski raspon što ovaj lijek čini teškim za upotrebu. Veće doze mogu smanjiti disanje i
krvni tlak. Kloral-hidrat je također bio prvi hipnotik koji se koristio intravenski kao opći
anestetik.

Sedativna i antikonvulzivna svojstva kalij-bromida opisana su 1857. godine. Bromid

se može smatrati prvim učinkovitim lijekom za epilepsiju. U drugoj polovici 19. stoljeća
kalijev bromid korišten je za smirivanje epi-napadaja i anksioznih poremećaja u golemim
razmjerima, pri čemu su pojedinačne bolnice koristile i do nekoliko tona godišnje (doza za
određenu osobu bila je nekoliko grama dnevno). Nije bilo boljeg lijeka za epilepsiju sve do
fenobarbitala 1912. Bromidni spojevi, osobito natrij-bromid, ostali su u prodaji kao
bezreceptni sedativi u SAD-u sve do 1975., kada su bromidi zabranjeni, zbog kronične
toksičnosti. Izuzetno dugi poluživot bromida u tijelu otežavao je doziranje bez nuspojava.
Medicinska uporaba bromida u SAD-u prekinuta je doba kad su došli na tržište mnogi bolji
i kraće-djelujući sedativi.

Barbiturnu kiselinu (tj. malonil-ureu) prvi put je sintetizirao njemački kemičar

Adolf von Baeyer 27. studenog 1864. Međutim, nikakav medicinski učinak nije otkriven sve
do 1903. kada su dva njemačka znanstvenika koji su radili u Bayeru, Emil Fischer i Joseph
von Mering, otkrili da je jedan derivat barbiturne kiseline, barbiturat naziva barbital, vrlo
učinkovit u uspavljivanju pasa. Bayer je tada na tržište plasiran barbital pod trgovačkim
imenom Veronal.
 3

Barbiturna kiselina sama po sebi nema nikakav izravan učinak na središnji živčani
sustav i kemičari su iz nje izveli više od 2500 spojeva koji posjeduju farmakološki aktivna
svojstva. Široka klasa barbiturata dalje je podijeljena i klasificirana prema brzini početka i
trajanju djelovanja. Barbiturati ultrakratkog djelovanja obično se koriste za anesteziju jer
njihovo iznimno kratko djelovanje omogućuje veću kontrolu. Ova svojstva omogućuju
liječnicima da pacijenta brzo stave "pod anesteziju" u hitnim kirurškim situacijama. Liječnici
također mogu izvesti pacijenta iz anestezije jednako brzo, ako dođe do komplikacija tijekom
operacije. Srednje dvije klase barbiturata često se kombiniraju pod naslovom
"kratko/srednje djelovanje". Ovi se barbiturati također koriste u svrhu anestezije, a ponekad
se propisuju i za tjeskobu ili nesanicu. Međutim, to više nije uobičajena praksa zbog
opasnosti dugotrajne uporabe barbiturata; zamijenjeni su benzodiazepinima i Z-lijekovima
kao što su zolpidem, zaleplon i eszopiklon za spavanje. Posljednja klasa barbiturata poznata
je kao barbiturati dugog djelovanja (najznačajniji je fenobarbital, čiji je poluživot od
otprilike 92 sata, koji je stavljen na tržište 1912). Ova klasa barbiturata koristi se gotovo
isključivo kao antikonvulzivi, iako se u rijetkim slučajevima propisuju za dnevnu sedaciju.
Barbiturati iz ove klase ne koriste se za nesanicu, jer bi se, zbog njihovog iznimno dugog
poluživota, pacijenti probudili s ostatkom "mamurluka" i osjećali bi se omamljeni.Tek su
1950-ih godina poremećaji ponašanja i potencijal fizičke ovisnosti barbiturata postali
prepoznati.

Barbiturati u manjim dozama djeluju kao pozitivni alosterički modulatori GABA-A

receptora. Vežu se svoje, posebno mjesto GABA-A receptora (smješteno između beta i
gama podjedinice). Njihovim vezivanjem dolazi do hiperpolarizacije i otvaranja kloridnog
kanala tog receptora. Barbiturati utječu da vrijeme (duljinu) otvorenosti tog kloridnog
kanala. Pri većim dozama, barbiturati djeluju na GABA-A receptor kao puni agonisti tj.
mogu sami otvarati kloridni kanal, neovisno o tome je li vezana molekula GABA-e za GABA-
A receptor. Zbog tog agonizma, kao i zbog činjenice da ne postoji antidot poput
flumazenila koji bi mogao pomoći kod overdosea, barbiturati se smatraju rizičnim
lijekovima, te je njihova uporaba danas minimalna (većinom u kontroliranim, bolničkim
uvjetima). Negativne kognitivne nuspojave objašnjavaju se i indirektnim antagonizmom
glutamatnih AMPA-receptora.

Zbog sposobnosti za brzi razvoj tolerancije i potencijalni abuzus, barbiturati su na

popisu opojnih droga, upisuju se u teku narkotika i izdaju na posebni, tzv. plavi recept.
Apstinencijska kriza i mogući delirij, slični su alkoholnom, ali dramatičniji, i uz veću
smrtnost. Predstavljaju indikaciju za hitno liječenje. S ciljem smanjenja štetnih nuspojava,
na tržište su stavljeni lijekovi koje neki nazivaju barbituroidima, kao što su klometiazol i
 4

meprobamat. Oni su kemijskom građom različiti od barbiturata ali djeluju na isto vezno
mjesto GABA-A receptora, i imaju više sličnosti nego razlike u odnosu na barbiturate.

Klometiazol (heminevrin), stavljen je na tržište 1930ih godina. Strukturno je sličan

tiaminu (vitamin B1), ali djeluje kao sedativ, hipnotik, mišićni relaksans i antikonvulziv, s
istim mehanizmom djelovanja kao i tradicionalni barbiturati. Također se koristio za liječenje
agitacije, nemira, kratkotrajne nesanice i Parkinsonove bolesti kod starijih osoba, kada su sve
druge mogućnosti liječenja bile neuspješne. Zbog svoje visoke toksičnosti u usporedbi sa
sličnim lijekovima, ne preporučuje se kao prva linija liječenja za bilo koju indikaciju i
posebno je opasan za pacijente s povećanim rizikom od zlouporabe droga, poput onih s
osobnom ili obiteljskom anamnezom ovisnosti. Klometiazol djeluje kao pozitivni
alosterički modulator na mjestu barbiturata/pikrotoksina GABA-A receptora. Dugotrajna i
česta primjena klometiazola može uzrokovati toleranciju i fizičku ovisnost. Naglo
odvikavanje može rezultirati simptomima sličnim onima kod naglog odvikavanja od
alkohola ili benzodiazepina. Budući da lijek u visokim dozama može biti smrtonosan, ne
preporučuje se propisivanje klometiazola izvan kontroliranog okruženja, primjerice
bolnice, pogotovo zato što postoje mnogo manje toksične alternative, poput diazepama.
Zbog djelovanja klometiazola na barbituratni kompleks, benzodiazepinski antidot
flumazenil ne može poništiti učinke predoziranja; liječenje predoziranja ograničeno je na
primjenu aparata za mehaničku ventilaciju dok se dovoljno lijeka ne metabolizira i/ili izluči
da pacijent može dovoljno disati bez pomoći.

Meprobamat (‘’Milltown’’) je od 1955. do 1960. bio najprodavaniji anksiolitik u

SAD-u. Bio je jedan od prvih lijekova koji je široko reklamiran široj javnosti, u televizijskim
emisijama i u Hollywoodu. U travnju 1965. meprobamat je uklonjen s popisa anksiolitika
te su ga stručnjaci preklasificirali u sedativ. Presudu je objavila Američka farmakopeja. U
isto vrijeme, otkriveno je da bi meprobamat mogao izazvati ovisnost u dozama koje nisu
puno veće od preporučenih. U prosincu 1967. meprobamat je stavljen pod kontrolu
zlouporabe amandmanom na Zakon o hrani, lijekovima i kozmetici. Obvezno je postalo
voditi evidenciju o proizvodnji i distribuciji. Postavljena su ograničenja na trajanje recepta i
ponovno propisivanje. Proizvodnja se nastavila tijekom 1960-ih, ali do 1970. meprobamat
je uvršten na popis kontroliranih supstanci nakon što je otkriveno da uzrokuje fizičku i
psihičku ovisnost. Dana 19. siječnja 2012. Europska agencija za lijekove povukla je
odobrenje za stavljanje u promet u Europskoj uniji za sve lijekove koji sadrže meprobamat,
"zbog ozbiljnih nuspojava uočenih s lijekom". Povjerenstvo Agencije za lijekove za ljudsku
uporabu "zaključilo je da dobrobiti meprobamata ne nadmašuju njegove rizike."
 5

Iako se na tržištu reklamirao kao sigurniji, meprobamat ima većinu farmakoloških

učinaka i opasnosti kao i barbiturati i djeluje na mjesto vezanja barbiturata (iako je manje
sedativan u učinkovitim dozama). Zabilježeno je da ima neka antikonvulzivna svojstva
protiv apsansnih napadaja, ali može pogoršati generalizirane toničko-kloničke napadaje.
Mehanizam djelovanja meprobamata nije u potpunosti poznat. Studije na životinjama
pokazale su da ima učinke na više mjesta u središnjem živčanom sustavu, uključujući talamus
i limbički sustav. Meprobamat se veže na GABA-A receptore što prekida neuronsku
komunikaciju u retikularnoj formaciji i leđnoj moždini, uzrokujući sedaciju i promijenjenu
percepciju boli. Kao i babiturati, meprobamat ima sposobnost aktiviranja kloridnih struja u
GABA-A receptorskom kompleksu čak i u odsutnosti GABA-e. To čini meprobamat
iznimno opasnim kada se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima posredovanim GABA-
om (uključujući alkohol). Također je snažan inhibitor ponovne pohrane adenozina.

Benzodiazepini su psihotropni lijekovi s antikonvulzivnim, miorelaksantnim,

sedirajućim, anksiolitičkim i amnestičkim učinkom. Oni su pozitivni alosterički modulatori
GABA-A receptora (GABAAR) - pojačavaju djelovanje inhibirajućeg neuroprijenosnika
GABA-e. Za razliku od barbiturata oni ne povećavaju duljinu otvorenosti kloridnog kanala
GABA-A receptora već samo učestalost njegovog otvaranja. Benzodiazepine možemo
podijeliti na nekoliko načina: 1. po nastupu djelovanja (sporodjelujući, srednjedjelujući,
brzodjelujući, s tim da neki brzodjelujući imaju i SR varijante!), 2. po dužini djelovanja
(uključujući i metabolite), 3. po primarnoj indikaciji (anksiolitici/hipnotici) iako je to
arbitrarno jer ''hipnotici˝ mogu biti ˝anksiolitici˝ u manjim dozama i obrnuto. Otkriveni su
1960ih godina prošlog stoljeća, prvo kloridiazepoksid (Librium), a zatim diazepam
(Valium). Dočekani su otvorenih ruku, zbog relativno velike terapijske širine, u odnosu na
prethodne anksiolitike/hipnotike (barbiturate). No, budući da im je princip djelovanja
sličan, i dalje imaju negativne posljedice u smislu razvoja tolerancije, pojava fizičke i psihičke
ovisnosti te negativnog djelovanja na kogniniciju i neuroplastičnost. Zbog ukriženosti
efekata na razini receptorskog GABA-A sustava, govorimo o pojavi adiktivnosti alkoholno-
barbituratno-benzodiazepinskog tipa. Već od ranih dana se znalo za te negativne strane
benzodiazepina, ali tek od 1980ih se govori o opasnosti dugotrajne uporabe
benzodiazepina. Zemlje Zapadne Europe (UK, Irska, Skandinavija, Benelux, zemlje
njemačkog govornog područja), Kanada, Australija i Novi Zeland postigle su napredak u
ograničavanju propisivanja benzodiazepina na stroge indikacije za koje su zakonski
registrirani, posebice vodeći računa na vremensku komponentu. Benzodiazepini su odlični
anksiolitici za jednokratno ili kratkoročno propisivanje, baš kao što su odlični antiepileptici
za jednokratno ili kratkoročno propisivanje. Danas se u Zapadnoj Europi ne smatra
opravdanim njihovo kontinuirano korištenje, posebice ne dulje od 3-4 tjedana, te posebice
 6

ne kao monoterapija, niti u anksioznim poremećajima, a posebice ne u depresivnim

poremećajima. Nitko neće imati zamjerki prilikom ordiniranja benzodiazepina pri
apsolutnim indikacijama kao što su 1. akutno smirivanje uznemirenog i/ili psihotičnog bolesnika,
posebice kod intoksikacija PAT; 2. prevencija/liječenje predelirija i delirija uslijed korištenja
alkohola/benzodiazepina/GHB; 3. liječenje katatonije; 4. liječenje statusa epileptikusa; 5. liječenje
parasomnija (npr. mjesečarenje). Za sve ostale indikacije daju se indikacije daju se najkraće
moguće vrijeme u najmanjoj mogućoj dozi ili se daju ne-GABAergični lijekovi! Prednosti
benzodiazepina bile bi jeftina cijena i brzo djelovanje, kao i relativna sigurnost prilikom
kratkoročnog davanja (do 7 dana, iako nije nikad bila provedena adiktovigilancija).
Relativno su sigurni u slučaju predoziranja (u odnosu na barbiturate!) kad se uzimaju sami,
osim kod starijih osoba i male djece. Njihova sigurnost blijedi kad se uzimaju
konkomitantno s alkoholom ili opioidima, te je njihova uporaba faktor rizika za smrt
prilikom opijanja ili overdosea. Glavni nedostatak benzodiazepina, što se znalo već davno
u neurologiji je pojava tolerancije, pa se danas smatra da benzodiazepini nisu dobri
antiepileptici, a niti anksiolitici za dugotrajno djelovanje. Najprije nastaje tolerancija na
sedativno djelovanje već nakon 1-2 tj. i to nastaje kao tolerancija na cijelu skupinu lijekova
(tj. ako nitrazepam prestaje uspavljivati, neće biti koristi davati flurazepam ili midazolam,
nego valja pokušati s nekim neGABAergikom). Na anksiolitično djelovanje tolerancija
nastaje nakon 6-8 tjedana, i to se najdramatičnije vidi kod visokopotentnih benzodiazepina
s kratkim poluvremenom eliminacije kao alprazolam. Kad osoba na alprazolamu traži
povećanje doze to je prvi znak da se treba ići na postepeno micanje istog. Na
antikonvulzivno djelovanje tolerancija nastaje nakon 2 mj, zato benzodiazepini nisu
antiepileptici za kroničnu uporabu već za jednokratnu, za prekid epi-atake ili status. Čak
niti klonazepam (koji je u Europskoj uniji registriran samo kao antiepileptik) nije nešto što
bi neurolozi davali kao monoterapiju, i to s razlogom jer po Cochraneu ne ''pokriva'' dobro
epilepsiju. Na kognitivne smetnje benzodiazepina ne nastaje tolerancija, jer se radi o
nuspojavi, a ne o učinku (iako se nekad govori o anamnestičkim učinku). Nakon kronične
uporabe benzodiazepina, teško je prekinuti uzimanje, baš kao i u slučaju alkohola jer i
benzodiazepini i alkohol podižu razinu dopamina u nucleusu accumbensu. Benzodiazepini
su uspoređeni s alkoholom u kapsuli jer kronično rade jednaku štetu mozgu kao i alkohol,
prije svega inhibicijom neurogeneze u hipokampusu i smanjivanjem produkcije BDNF. S
druge strane njihova uspješnost pri liječenju katatonije se baš duguje tom djelovanju na
BDNF (Maudsley 2021).

Iako mnogi smatraju da je pojava tolerancije i ovisnosti najveći problem kod

benzodiazepina, neki kazuju da je veći problem negativno djelovanje na kogniciju, a
 7

epidemiološki i na psihomotoriku, zbog čega je uzimanje benzodiazepina jedan od velikih

problema u kontekstu upravljanja motornim vozila i izazivanjem prometnih nesreća.

Od nuspojava benzodiazepina izdvajamo: kognitivne nuspojave (smetnje koncentracije,

pamćenja, posebno vizuospacijalne memorije, anterogradna amnezija), koje su neovisne o
razini sedacije. Kronična uporaba benzodiazepina je u većini novih metaanaliza potvrđena
kao rizični faktor za nastanak demencije. Benzodiazepini smanjuju modulaciju afekta uzrokujući
˝emocionalnu tupost˝. Benzodiazepini ne razliku eustres od distresa; globalna anksioliza
dovodi do nereagiranja na opasnosti u okolini (˝negativna panika ˝). Benzodiazepini
narušavaju arhitekturu spavanja (uslijed brisanja ˝core sleep˝ faza sna: sporovalnog sna
(SWS/S3+S4/N3) i REM faze). Benzodiazepini mogu uzrokovati dezinhibiciju koja dovodi
do paradoksalnih reakcija (agresija, iritabilnost, uslijed gubitka kontrole nad socijalno
neprihvatljivim ponašanjem), češće u djece, starijih i oboljelih od PTSPa. Benzodiazepini
povećavaju rizik za padove i frakture u gerijatrijskoj populaciji (manje zbog sedacije, a više zbog
mlohavosti mišića ulijed hiperrelaksacije).

Tijekom 1960ih, 70ih i 80ih nema dijagnoze u psihijatriji za koje nisu

benzodiazepini promovirani kao uspješna terapija. I dan-danas megakorporacije kao Pfizer
(zahvaljujući Xanaxu) i Roche (zahvaljujući Rivotrilu) zarađuju milijarde dolara, ne
upozoravajući korisnike na negativne posljedice kroničnog uzimanja istih. U Brazilu je
Rivotril najprodavaniji farmak. U SAD-u se pak glamourizirao Xanax i mladima se putem
medija, prezentira, pogotovo kroz pop i rap kulturu kao magični tic-tac bombon.
Najproblematičnija je FDA preporuka liječenja paničnog poremećaja alprazolamom, koji je
stavljen u prodaju temeljem DSM-III kriterija i bez usporedbi sa SSRI. Panični poremećaj
je kronična bolest, a alprazolam, kao niti drugi benzodiazepini nikad nije bio ispitivan na
period dulji od 10 tjedana. Doze alprazolama potrebne za antipanično djelovanje iznose
oko 100-120 mg diazepamskih ekvivalenata dnevno (prema Ashton) što su visokoadiktivne
doze, ogromne doze kojima bismo i katatonu osobu mogli pokrenuti iz stupora.

U Zapadnoj Europi i Australiji, s pojavom SSRI, evidence-based medicine je degradirala

benzodiazepine u treću liječenja anksioznih poremećaja, te je javnozdravstvenim mjerama
propisivanje benzodiazepina drastično smanjeno. Sukladno New Oxford Textbook of Psychiatry,
benzodiazepini su treća linija liječenja generaliziranog anksioznog poremećaja (nakon
SSRI/KBT kao prve te SNRI ili pregabalina kao druge linije) te treća linija liječenja
paničnog poremećaja, iza KBT/SSRI kao prve te SNRI kao druge linije) i treća linija
liječenja socijalne anskioznosti. Kad se gleda odnos davanja benzodiazepina i utjecaja na
pozitivan ishod liječenja bolesti, neki smatraju da benzodiazepine treba izbjegavati u
terapiji paničnog poremećaja (NICE, preporuka još od 2004.), te kao rutinsku terapiju pri
 8

GAD-u (NICE 2012., preporuka je davanja samo kod akutnog/ kratkoročnog zbrinjavanja
krize (NICE, 2012.). Nema dokaza da su benzodiazepini učinkoviti u liječenju PTSP-a, a
naprotiv, oni mogu dovesti do dezinhibicije te su apsolutno kontraindicirani (NICE) ili
relativno kontraindicirani u toj populaciji (Stahl). Pri liječenju akutne reakcije na stres, oni
predstavljaju faktor rizika za razvoj PTSP! Benzodiazepini inhibiraju procese učenja pa
smanjuju učinkovitost kognitivno-bihevioralne psihoterapije (Jokić-Begić), koja ima dobre
dokaze u liječenju anksioznih poremećaja. Davanje benzodiazepina pri uvođenju SSRI je
kontroverzno jer iako uistino može smanjiti početnu agitiranost uslijed SSRI, ono neće
imati učinka na najčešće, gastrointestionalne smetnje, za razliku od niskih doza sulpirida,
koje su također anksiolitične, ali bez kognitivnih smetnji i rizika za ovisnost.
Benzodiazepine treba izbjegavati u etiličara u apstinenciji budući da pojačava žudnju
prema alkoholu (ukriženost receptora), te može kompromitirati apstinenciju.
Benzodiazepine valja izbjegavati kod starijih osoba (kognitivne smetnje, padovi/lomovi) -
uključeni su u Beers list (The Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older
Adults).

Tolerancija na benzodiazepine može se javiti i pri kratkotrajnom uzimanju

terapijskih doza. Većina ljudi će postati ovisna nakon više od 6 tjedana kontinuiranog
uzimanja, a samo 30% ovisnih o benzodiazepinima će uspjeti potpuno ih prestati uzimati.
Tolerancija nastaje zbog desenzitizacije (downregulacije) GABA-A receptora. S vremenom
dolazi do strukturne promjene tih receptora i prestanak uzimanja postaje još teži. U
akutnom predoziranju benzodiazepinima daje se flumazenil (GABA-A-inverzni agonist).
Tijekom odvikavanja nakon kroničnog uzimanja često se koriste lamotrigin ili karbamazepin
(inhibitori voltažnih Na-kanala, koji moduliraju glutamat). U liječenju rezidualnih
kognitivnih nuspojava, koje mogu trajati do 6-12 mjeseci nakon prekida uzimanja
benzodiazepina opisani su kao korisni Ginkgo biloba (bilobalidi su GABA-A antagonisti)
te piracetam (pozitivni alosterički modulator AMPA-receptora). Iako se prije smatralo da
kronična uporaba benzodiazepina dovodi samo do blagih funkcionalnih promjena, danas
nam radovi temeljem imaging tehnika (fMRI) pokazuju suprotno.

Z-lijekovi (zolpidem, zaleplon, zopiklon) razvijeni su s namjerom da se stvore

učinkovitiji GABAergički hipnotici. Iako se zovu nebenzodiazepinski mnogi smatraju da to
nije dobar naziv jer imaju više sličnosti nego razlike u odnosu na benzodiazepine,
uključujući isto vezno mjesto na GABA-A receptoru, te pojavu tolerancije i ovisnosti, kao i
negativne posljedice na kogniciju i neuroplastičnost (posebice pogoršanje perceptivnog
učenja). Pri velikim dozama svaka se teoretska ''selektivnost'' za GABA-A receptore s alfa-1
podjedinicama gubi, i oni se ponašaju kao tipični benzodiazepini i kao takvi se mogu
 9

ordinirati, npr. u Francuskoj se tako koristi zolpidem umjesto lorazepama u liječenju

katatonije (''zolpidemski test'').

Zolpidem, za razliku od benzodiazepina, obično ne skraćuje N3-fazu spavanja

(SWS), niti ne uzrokuje fragmentaciju REM-faze, ali arhitektura spavanja se razlikuje od
fiziološke: kao i kod benzodiazepina, dolazi do smanjenja voltaže sporih delta valova (delta-
power) što vjerojatno utječe na povećanu pojavnost parasomnija (complex sleep behaviors)
kao mjesečarenje, hranjenje prilikom spavanja, vožnja prilikom spavanja, auto- ili
heteroagresivnost tijekom spavanja. U žena je koncentracija zolpidema viša nego u
muškaraca, pa je u mnogim zemljama najveća preporučena doza za žene 5 mg. Opisane su
vizualne halucinacije slične muscimolskim, po uzimanju zolpidema (''česta nuspojava''
prema uputi o lijeku, od 1 do 10%), zbog čega se ne preporučuje ordinirati osobama sa
psihozom.

Od GABAergičkih anksiolitika moramo spomenuti još pregabalin, gabapentinoid

druge generacije, koji je inhibitor alfa2delta kalcijskih kanala, ali i ima posrednu
GABAergičku aktivnost preko stimulacije glutamatne-dekarboksilaze. Indiciran je u
liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja. Koristi se i u liječenju socijalne fobije
(farmak treće linije). Iako je reklamiran kao sigurna alternativa benzodiazepinima, i dalje je
kompliciran kapacitetom za pojavu ovisnosti, koja je dramatičnija u odnosu na
benzodiazepine, jer ne postoji antidot u slučaju overdosea. Na arhitekturu spavanja djeluje
povoljno (produbljuje SWS, sporovalni san), ali javlja se tolerancija nakon kontinuiranog
uzimanja (7 dana zaredom ili dulje). Pogodan je i u liječenju bolnih sindroma jer lizira
neuropatsku bol. Ima brži nastup anksiolize nego antidepresivi. Kognitivne smetnje su
blaže od benzodiazepina, ali u dozama 300 mg ili višim su veće nego kod placeba. Kao i
benzodiazepini, lijek je na popisu psihoaktivnih supstanci.

Od ostalih GABAergika u širem smislu postoje limitirani dokazi i za tiagabin tj. γ-

vinil-GABA (antiepileptik, GAT-1 inhibitor) u liječenju anksioznih poremećaja,
uključujući panični poremećaj.

Od serotonergičkih anksiolitika prvo valja spomenuti buspiron, parcijalni agonist

presinaptičkih 5HT1 receptora. Indiciran je za liječenje generaliziranog anksioznog
poremećaja, ali nije registriran u Hrvatskoj. Prednost bi mu bila ta što je neadiktivan, a
nedostatak to što mu treba 10-15 dana da ''prodjeluje''. Koristi se i u liječenju socijalne fobije
kao i u depresiji nakon traume mozga, a opisan je i u liječenju trizmusa uzrokovanog SSRI-
antidepresivima. Od nuspojava se navode mučnina, tinitus, glavobolja.
 10

Prema evidence-based medicine, prva farmakološka linija liječenja anksioznih poremećaja

predstavljaju antidepresivi iz skupine inhibitora ponovnog unosa serotonina (SSRI), i to
kao skupina, iako ovisno o lokalizaciji postoje razlike koji SSRI antidepresiv ima službenu
indikaciju za pojedini anksiozni poremećaj. Koriste se fluvoksamin (prvi SSRI na
europskom tržištu), fluoksetin (prvi SSRI na američkom tržištu), sertralin, paroksetin,
citalopram i escitalopram. Fluvoksamin ima najviše farmakokinetskih interakcija. Paroksetin
ima najviše kognitivnih i seksualnih nuspojava, zbog antikolinergičnog djelovanja, i
najdramatičnije reakcije prilikom diskontinuacije nakon dugoročnog uzimanja. Obično su
ciljne doze SSRI za anksiozne poremećaje više nego kod depresivnog poremećaja, ali ne
moraju biti maksimalne ili supraterapijske kao pri liječenju opsesivnog-kompulzivnog
poremećaja. Osobe koje boluju od anksioznih poremećaja osjetljivije su na početnu
serotonergičnu stimulaciju kod uvođenja SSRI, pa SSRI treba sporije uvoditi, uz potpornu
terapiju kao što je npr. niskodozirani sulpirid, propranolol, pindolol, klonidin (ili ako se baš
mora benzodiazepin). SSRI se mogu sigurno koristiti i kod agitacije u Alzheimerovoj
bolesti, u niskoj dozi, gdje su sigurniji od benzodiazepina i antipsihotika. Valja ih
izbjegavati u agitaciji pri Parkinsonovoj bolesti jer mogu pogoršavati osnovne simptome
bolesti. SSRI su sigurni lijekovi, čak i u overdoseu, jedino je citalopram nešto opasniji zbog
mogućeg produljenja QT intervala. Od nuspojava SSRI valjda izdvojiti gastrointestinalne
smetnje, pogotovo pri početku uzimanja te seksualne smetnje (najviše paroksetin i
sertralin). Povećavaju rizik za krvarenje te za frakturu kostiju (stimuliraju osteoklaste, osim
fluvoksamina koji stimulira osteoblaste inhibicijom metabolizma melatonina). Za razliku
od benzodiazepina, SSRI ne dovode do pojave ovisnosti te poboljšavaju neuroplastičnost
u hipokampusu, povećavajući razinu BDNF.

Od ostalih antidepresiva, SNRI (inhibitori ponovne pohrane serotonina i

noradrenalina, kao npr. duloksetin, venlafaksin) se koriste kao druga linija u liječenju GAD,
paničnog poremećaja, socijalne fobije. Postoje dobri dokazi o agomelatinu u liječenju
GAD, iako se smatra trećom linijom liječenja. Stariji antidepresivi se zbog uske terapijske
širine danas rjeđe koriste u terapiji anksioznih poremećaja, iako su se prije triciklički
antidepresivi i MAO-inhibitori koristili u liječenju paničnog poremećaja, triciklički
antidepresivi u liječenju GAD-a, MAOi u liječenju socijalne fobije (danas bi u obzir došao
samo moklobemid). Od novijih antidepresiva najveće razočaranje je vortioksetin koji se nije
dokazao u liječenju anksioznih poremećaja, iako je bilo nekih naznaka u pretkliničkim
istraživanjima.

Ponekad se koristimo antidepresivima u terapiji nesanice. Trazodon je hipnotičko

sredstvo koje američki psihijatri najčešće propisuju. Radi se o antidepresivu iz SARI skupine
 11

(serotoninski agonist i reuptake inhibitor). U terapiji nesanice koristimo niže doze, od 50 do 150
mg, kad je prevladavajuće djelovanje 5HT1 agonizam i alfa1 antagonizam. Radi se o
relativno sigurnom lijeku, može se propisivati u gerijatrijskoj populaciji, čak i ako postoji
demencija.

Drugi antidepresiv koji se često propisuje radi hipnotičkog učinka je niskodozni

mirtazapin (7.5 do 15 mg), koji tada ima prvenstveno antihistaminsko djelovanje (H1
antagonist), a zbog kojeg često dolazi do povećanja apetita i BMI. Zbog neutralnog
djelovanja na REM fazu ili čak povećanje iste, u SAD-u se prodaje kao Remeron. To može
potencirati noćne more u osjetljivih bolesnika (onih s PTSPom). Ne preporučuje se
uzimanje s klonidinom (alfa2 agonistom koji se nekad koristi u prevenciji noćnih mora).

Ponekad se kao hipnotik propisuje i agomelatin, no češće uz komorbidnu depresiju

ili GAD. Relativno se dobro podnosi. Preporuka je monitoriranje aminotransferaza uz
hepatoprotekciju. I drugi melatonergični lijekovi koriste se u terapiji nesanice, uključujući
melatonin s produženim djelovanjem (Circadin) u Europi te ramelteon i tasimelteon u
SAD-u.

Koriste se i inhibitori oreksina/hipokretina: suvoreksant (Belsomra), lemboreksant

(Dayvigo) i daridorexant (nemorexant; Quviviq). Relativno dobro se podnose, i ne dovode
do pojave ovisnosti. Moguć je porast apetita.

Za regulaciju cirkadijanog ritma kod osoba s narkolepsijom koristi se kao hipnotik

natrij-oksibat (natrijeva sol zloglasne psihoaktivne tvari GHL).

Adrenergični lijekovi kao propranolol (beta-blokator), klonidin i guanfacin

(presinaptički alfa2-agonisti), prazosin (postsinaptički alfa-1 antagonist), pindolol (beta-
blokator i parcijalni agonist 5HT1A), ponovno se vraćaju na mala vrata. Propranol se koristi
u terapiji situacijske anksioznosti (trema), socijalne fobije, te kao anksiolitik prvog izbora
pri KBT (ne remeti procese učenja potrebne za terapiju, za razliku od benzodiazepina).
Ispituje se i u prevenciji razvoja PTSP-a, kad se daje kao anksiolitik pri akutnoj reakciji na
stres. Četiri meta-analize usporedile su propranolol i alprazolam u liječenju paničnog
poremećaja, i učinci su bili usporedivi, ali je propranolol imao mnogo manje kognitivnih
nuspojava. Prazosin se koristi u liječenju noćnih mora u sklopu PTSP-a. Klonidin i guanfacin
se koriste u liječenju anksioznosti pri diskontinuiranju opioida, ali i drugih psihoaktivnih
tvari te za liječenje anksioznosti pri komorbidnom ADHD-u. Adrenergični lijekovi ne
stvaraju ovisnost. Korisni su i u liječenju anksioznosti pri osoba s komorbidnim glaukomom
ili pri anksioznosti uslijed akatizije na terapiju antipsihotikom (npr. aripiprazol). Nije
opravdano istovremeno davanje mirtazapina (alfa-2 antagonist) i klonidina ili guanfacina
 12

(alfa-2 agonisti). Od nuspojava antiadrenergika najčešće se javljaju hipotenzija i

bradikardija. Vrlo često to se može izbjeći ordiniranjem po potrebi (PRN).

Za kraj ne možemo ne spomenuti uporabu antipsihotika u liječenju simptoma

anksioznosti i nesanice. Već od samog početka antipsihotične ere, 1950ih, niske doze
fenotiazina (klorpromazin, levomepromazin) su se koristile u liječenju anksioznosti
(tadašnjih ''neurotskih'' smetnji) i nesanice. Danas ih rjeđe koristimo. U nekim zemljama
(Kanada) levomepromazin ima i dan danas službenu indikaciju za liječenje nesanice, a
promazin je donedavno (Maudsley) bio preporučivan za liječenje nesanice u trudnica. Od
novijih antipsihotika koristi se u off-label hipnotičku svrhu relativno često kvetiapin (doze
12.5 do 100 mg). U tim dozama je djelovanje kvetiapina većinom putem blokade H1
receptora. Relativno povoljno djeluje na hipnogram, iako su opisane indukcije noćnih mora
(zbog nesmanjivanja ili povećanja REM-faze). Problematično je to što su i niske doze
kvetiapina povezane s pojavom metaboličkog sindroma. Niskodozni kvetiapin se rjeđe
koristi kao anksiolitik, nešto češće u populaciji politoksikomanskih ovisnika. Kvetiapin u
standardnim dozama (200 do 400 mg, najčešće u XR formulaciji) ima dokazanu
učinkovitost u liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja (kao treća linija), no
relativno slabo se tolerira (metaboličke nuspojave).

Substituirani benzamidi u nižim dozama (supirid, amisulprid, tiaprid) imaju

dokazano anksiolitičko djelovanje, putem blokade presinaptičkih D2 autoreceptora.
Koriste se u liječenju anksioznih, psihofunkcionalnih i psihoafektivnih poremećaja,
posebice onih povezanih sa somatskim stanjima. Amisulprid of 50 mg ima indikaciju za
terapiju distimije u nekim zemljama (npr. Italija). Budući da se ne metaboliziraju putem
jetre, nerijetko se koriste u rehabilitaciji ovisnika. Paziti na moguću hiperprolaktinemiju,
koja je izraženija u žena (zbog interakcije estrogena i prolaktina). Aripiprazol ne pomaže u
liječenju benzamidima-uzrokovane hiperprolaktinemije; za normalizaciju prolaktina u tom
slučaju preporuka je davati metformin.

Tom Sugne
 13

Literatura
Ashton CH. Benzodiazepines: How They Work and How to Withdraw (aka
The Ashton Manual). 2002. Accessed September 13, 2022.
http://www.benzo.org.uk/manual/.

Baldwin DS & and Huneke NTM: Treatment of anxiety disorders. In

Geddes JR, Andreasen JC, Goodwin GM(eds): New Oxford Textbook of
Psychiatry, 961-966. Oxford University Press, 2020

Bui E, King F, Melaragno: Pharmacotherapy of anxiety disorders in the

21st century: A call for novel approaches. Gen Psychiatr2019;32, e100136

Eppel A & Ahmad F: Benzodiazepines, the good, the bad, and the ugly. J
Psychiatr Reform 2016; 2

Melaragno A, Spera V, Bui E: Psychopharmacology of Anxiety Disorders.

In Bui E, Charney ME, Baker AM (eds): Clinical Handbook of Anxiety
Disorders, 251-267. Humana Press, 2020

Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T: Benzodiazepine use, cognitive

impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in
the treatment of a patient in need. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 2:34-
8

Peppin J (ed.), Pergolizzi JV (ed.), Raffa RB (ed.), Wright SL (ed.). The

Benzodiazepines Crisis. Oxford University Press; 2020

Sugnet T, Jonovska S, Šendula-Jengić V. Regional Differences in Anxiolytic

Prescribing in Light of Hofstede's Cultural Dimensions Theory. Psychiatr
Danub. 2021 Spring-Summer;33(Suppl 4):1177-1183

Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley prescribing guidelines
in psychiatry. 14th edition. | Hoboken, NJ : Wiley, 2021.