Hipnotici I Sedativi - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju

25. 12. 2022.
12:15 Hipnotici i sedativi - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju

Odjeljak II
Neurofarmakologija
poglavlje 17
Hipnotici i sedativi
Depresivi središnjeg živčanog sustava o kojima se govori u ovom poglavlju uključuju
benzodiazepine, druge agoniste benzodiazepinskih receptora ("Z spojevi"), barbiturate i
sedativno-hipnotičke agense različite kemijske strukture. Stariji sedativno-hipnotički lijekovi
deprimiraju središnji živčani sustav na način ovisan o dozi, progresivno proizvodeći niz odgovora
od blage sedacije do kome i smrti. Sedativni lijek smanjuje aktivnost, ublažava uzbuđenje i
smiruje primatelja, dok hipnotički lijek izaziva pospanost i olakšava nastanak i održavanje
stanja sna koje po svojim elektroencefalografskim karakteristikama nalikuje prirodnom snu i iz
kojeg se primatelj može lako probuditi.
Sedacija je nuspojava mnogih lijekova koji nisu općeniti depresori središnjeg živčanog sustava
(npr. antihistaminici i antipsihotici). Iako takvi agensi mogu pojačati učinke depresora CNS-a, oni
obično proizvode specifičnije terapeutske učinke pri koncentracijama daleko nižim od onih koje
uzrokuju znatnu depresiju CNS-a. Benzodiazepinski sedativi-hipnotici nalikuju takvim
sredstvima; iako se koma može pojaviti pri vrlo visokim dozama, benzodiazepini ne proizvode ni
kiruršku anesteziju ni smrtonosnu intoksikaciju u nedostatku drugih lijekova s depresivnim
djelovanjem na CNS; važna iznimka je midazolam, koji je povezan sa smanjenim disajnim
volumenom i brzinom disanja. Štoviše, postoje specifični antagonisti benzodiazepina.Ova
konstelacija svojstava izdvaja agoniste benzodiazepinskih receptora od drugih sedativno-
hipnotičkih lijekova i daje određenu mjeru sigurnosti tako da su benzodiazepini i noviji Z spojevi
u velikoj mjeri istisnuli starije agense za liječenje nesanice i anksioznosti.
Sedativno-hipnotički lijekovi koji ne ciljaju specifično na benzodiazepinske receptore pripadaju
skupini sredstava koja deprimiraju središnji živčani sustav na način ovisan o dozi, progresivno
proizvodeći smirenje ili pospanost (sedacija), san (farmakološka hipnoza), nesvjesticu, komu,
kirurški zahvat anestezije i fatalne depresije disanja i kardiovaskularne regulacije. Dijele ta
svojstva s velikim brojem kemikalija, uključujući opće anestetike ( vidi Poglavlje 19 ) i alkohole,
ponajviše etanol ( vidi Poglavlje 23 ).
BENZODIAZEPINI
Svi benzodiazepini u kliničkoj uporabi potiču vezanje glavnog inhibitornog neurotransmitera γ-
aminomaslačne kiseline (GABA) na GABA A receptor, kloridni kanal s više podjedinica, od
liganda. Vezanje GABA inducira Cl – struju kroz te kanale ( vidi sliku 14-6 ).
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/18.html 1/16
25. 12. 2022. 12:15 Hipnotici i sedativi - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Farmakološki podaci ukazuju na heterogenost među mjestima vezanja i djelovanja

benzodiazepina; različite kombinacije podjedinica sastoje se od GABA-upravljačkih kloridnih
kanala izraženih u različitim neuronima. Čini se da sastav podjedinice receptora upravlja
interakcijom različitih alosteričnih modulatora s ovim kanalima, dajući nadu naporima da se
pronađu sredstva koja pokazuju različite kombinacije svojstava sličnih benzodiazepinima koja
odražavaju selektivna djelovanja na 1 ili više podtipova GABA A receptora. Smatra se da brojni
različiti mehanizmi djelovanja pridonose sedativno-hipnotičkim, mišićno-relaksantnim,
anksiolitičkim i antikonvulzivnim učincima benzodiazepina i specifičnih podjedinica
GABA A receptori odgovorni su za specifična farmakološka svojstva benzodiazepina. Dok se
detaljno raspravlja samo o benzodiazepinima koji se prvenstveno koriste za hipnozu, ovo
poglavlje opisuje opća svojstva skupine i važne razlike među pojedinačnim agensima
( vidi također poglavlja 15 i 21 ).
Benzodiazepin se odnosi na dio ove strukture koji se sastoji od benzenskog prstena (A) spojenog
na 7-člani diazepinski prsten (B). Budući da svi važni benzodiazepini sadrže 5-aril supstituent
(prsten C) i 1,4-diazepinski prsten, izraz je počeo označavati 5-aril-1,4-benzodiazepine. Brojne
modifikacije u strukturi prstenastih sustava i supstituenata dale su spojeve sa sličnim
djelovanjem, uključujući flumazenil (ROMAZICON, u kojem je prsten C zamijenjen keto funkcijom
na položaju 5, a metil supstituent dodan na položaju 4), benzodiazepinski receptor antagonista.
Velik broj nebenzodiazepinskih spojeva natječe se s klasičnim benzodiazepinima i flumazenilom
za vezanje na specifičnim mjestima u CNS-u (npr. β-karbolini, zolpidem, eszopiklon).
FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
Gotovo svi učinci benzodiazepina proizlaze iz njihovog djelovanja na CNS. Najistaknutiji od ovih
učinaka su sedacija, hipnoza, smanjena tjeskoba, opuštanje mišića, anterogradna amnezija i
antikonvulzivna aktivnost. Samo 2 učinka ovih lijekova rezultat su perifernog djelovanja:
koronarna vazodilatacija, uočena nakon intravenske primjene terapijskih doza određenih
benzodiazepina, i neuromuskularna blokada, uočena samo kod vrlo visokih doza.
CNS. Dok benzodiazepini potiskuju aktivnost na svim razinama neuraksisa, neke strukture su
ponajprije pogođene. Benzodiazepini ne proizvode iste stupnjeve neuronske depresije kao
barbiturati i hlapljivi anestetici. Svi benzodiazepini imaju slične farmakološke profile. Usprkos
tome, lijekovi se razlikuju po selektivnosti, pa stoga klinička korisnost pojedinih benzodiazepina
znatno varira.
Kako se doza benzodiazepina povećava, sedacija napreduje do hipnoze, a zatim do stupora. U
kliničkoj literaturi često se govori o "anestetičkim" učincima i upotrebi određenih benzodiazepina,
ali lijekovi ne uzrokuju pravu opću anesteziju jer svijest obično postoji, a nepokretnost dovoljna
da omogući operaciju se ne može postići. Usprkos tome, kod "preanestetičkih" doza, postoji
amnezija za događaje koji slijede nakon primjene lijeka. Unatoč odvajanju anksiolitičkog
djelovanja benzodiazepina od njihovih sedativno-hipnotičkih učinaka, razlikovanje ovih ponašanja

je problematično. Mjerenja anksioznosti i sedacije kod ljudi su teška, a valjanost životinjskih
modela za anksioznost i sedaciju nije sigurna.Postojanje više benzodiazepinskih receptora može
djelomično objasniti raznolikost farmakoloških odgovora kod različitih vrsta.
Tolerancija na benzodiazepine. Studije o toleranciji na laboratorijskim životinjama često se
navode kako bi poduprle uvjerenje da se dezinhibicijski učinci benzodiazepina razlikuju od
njihovih sedativno-ataksičkih učinaka. Iako većina pacijenata koji kronično uzimaju
benzodiazepine izvješćuju da pospanost nestaje tijekom nekoliko dana, tolerancija na oštećenje
nekih mjera psihomotornih performansi (npr. vizualno praćenje) obično se ne opaža. Razvija li se
tolerancija na anksiolitičke učinke benzodiazepina i dalje je predmet rasprave. Mnogi pacijenti
mogu se održavati na prilično konstantnoj dozi; Čini se da povećanja ili smanjenja doze
odgovaraju promjenama u problemima ili stresovima. Suprotno tome, neki pacijenti ili ne smanje
svoju dozu kada se stres oslobodi ili stalno povećavaju dozu. Takvo ponašanje može biti
povezano s razvojem ovisnosti o drogama (vidi 24. poglavlje ).
Neki benzodiazepini izazivaju hipotoniju mišića bez ometanja normalne lokomocije i mogu
smanjiti ukočenost u bolesnika s cerebralnom paralizom. Klonazepam u nesedativnim dozama
uzrokuje opuštanje mišića, ali diazepam i većina drugih benzodiazepina ne. Javlja se tolerancija
na relaksirajuće mišiće i ataksične učinke ovih lijekova.
Klonazepam, nitrazepam i nordazepam imaju selektivnije antikonvulzivno djelovanje od većine

drugih benzodiazepina. Benzodiazepini također suzbijaju fotičke napadaje kod pavijana i
napadaje odvikavanja od etanola kod ljudi. Međutim, razvoj tolerancije na antikonvulzivne učinke
ograničio je korisnost benzodiazepina u liječenju rekurentnih napadaja kod ljudi ( vidi Poglavlje
21 ).
Iako su analgetski učinci benzodiazepina primijećeni kod pokusnih životinja, kod ljudi je nakon
intravenske primjene vidljiva samo prolazna analgezija. Takvi učinci zapravo mogu uključivati
stvaranje amnezije. Za razliku od barbiturata, benzodiazepini ne uzrokuju hiperalgeziju.
Učinci na elektroencefalogram (EEG) i faze spavanja. Učinci benzodiazepina na EEG u budnom
stanju nalikuju onima drugih sedativno-hipnotičkih lijekova. Alfa aktivnost je smanjena, ali je
povećana niskonaponska brza aktivnost. Na ove učinke javlja se tolerancija. Što se tiče spavanja,
primijećene su neke razlike u obrascima učinaka različitih benzodiazepina, ali uporaba
benzodiazepina obično daje osjećaj dubokog ili osvježavajućeg sna. Benzodiazepini smanjuju
latenciju spavanja, osobito kada se koriste prvi put, te smanjuju broj buđenja i vrijeme
provedeno u fazi 0 (stadij budnosti). Vrijeme u fazi 1 (opadajuća pospanost) obično je smanjeno,
a postoji značajno smanjenje vremena provedenog u sporovalnom spavanju (faze 3 i 4). Većina
benzodiazepina produljuje vrijeme od početka vretenastog sna do prve eksplozije sna brzih
pokreta očiju (REM);vrijeme provedeno u REM spavanju obično je skraćeno, međutim, broj
ciklusa REM spavanja obično je povećan, uglavnom kasno u spavanju. Zolpidem i zaleplon
potiskuju REM spavanje u manjoj mjeri nego benzodiazepini i stoga mogu biti bolji od
benzodiazepina za upotrebu kao hipnotika.
Unatoč skraćivanju faze 4 i REM spavanja, primjena benzodiazepina obično produljuje ukupno
vrijeme spavanja, uglavnom povećanjem vremena provedenog u fazi 2 (što je glavni dio ne-REM
spavanja). Učinak je najveći kod ispitanika s najkraćim početnim ukupnim vremenom spavanja.
Osim toga, unatoč povećanom broju REM ciklusa, broj prijelaza u lakše faze spavanja (1 i 0) i
količina pokreta tijela su smanjeni. Ne utječe se na noćna vršna izlučivanja hormona rasta,
prolaktina i luteinizirajućeg hormona. Tijekom kronične noćne uporabe benzodiazepina, učinci na
različite faze sna obično se smanjuju unutar nekoliko noći. Kada se takva uporaba prekine,
obrazac promjena parametara spavanja izazvanih lijekovima može se „povratiti,”, a povećanje
količine i gustoće REM faze sna može biti posebno istaknuto. Ako doza nije bila pretjerana,
pacijenti će obično primijetiti samo skraćenje vremena spavanja, a ne pogoršanje nesanice.
MOLEKULARNE CILJEVE ZA DJELOVANJE BENZODIAZEPINA U CNS-u. Benzodiazepini djeluju na
GABA A receptore tako što se vežu izravno na specifično mjesto koje se razlikuje od mjesta
vezanja GABA ( vidi sliku 14-6 ). Za razliku od barbiturata, benzodiazepini ne aktiviraju izravno
GABA A receptore; nego benzodiazepini djeluju alosterički modulirajući učinke GABA-e.
Benzodiazepini i GABA analozi vežu se na svoja odgovarajuća mjesta na moždanim membranama
s nanomolarnim afinitetom. Benzodiazepini moduliraju vezanje GABA-e, a GABA mijenja vezanje
benzodiazepina na alosteričan način.
Benzodiazepini i srodni spojevi mogu djelovati kao agonisti, antagonisti ili inverzni agonisti na
mjestu vezanja benzodiazepina na GABA A receptorima. Agonisti na veznom mjestu povećavaju,
a inverzni agonisti smanjuju količinu kloridne struje koju stvara aktivacija GABA A- receptora.
Agonisti na mjestu vezanja benzodiazepina pomiču krivulju GABA koncentracija-odgovor ulijevo,
dok inverzni agonisti pomiču krivulju udesno. Oba ova učinka blokiraju antagonisti na mjestu
vezanja benzodiazepina. U nedostatku agonista ili inverznog agonista za vezno mjesto
benzodiazepina, antagonist za ovo vezno mjesto ne utječe na GABA A funkcija receptora. Jedan
takav antagonist, flumazenil, klinički se koristi za poništavanje učinaka visokih doza
benzodiazepina. Ponašanje i elektrofiziološki učinci benzodiazepina također se mogu smanjiti ili
spriječiti prethodnim liječenjem antagonistima na veznom mjestu GABA (npr. bikukulin).
Vjeruje se da se svaki GABA A receptor sastoji od pentamera homolognih podjedinica. Do sada je
identificirano 16 različitih podjedinica i klasificirano u 7 obitelji podjedinica. Točne strukture
podjedinica nativnih GABA receptora još su nepoznate; većina GABA receptora vjerojatno se
sastoji od α, β i γ podjedinica koje se skupljaju s određenom nesigurnom stehiometrijom.
Mnoštvo podjedinica stvara heterogenost u GABA A receptorima i odgovorno je, barem
djelomično, za farmakološku raznolikost u učincima benzodiazepina u bihevioralnim,
biokemijskim i funkcionalnim studijama. Razumijevanje koje GABA Apodjedinice receptora
odgovorne za posebne učinke benzodiazepina in vivo proizlaze iz studija KO na životinjama.
Pripisivanje specifičnih učinaka benzodiazepina na ponašanje pojedinačnim receptorskim
podjedinicama će, nadamo se, pomoći u razvoju novih spojeva koji pokazuju manje neželjenih
nuspojava.
Električni događaji posredovani GABA A receptorom . Benzodiazepini ostvaruju svoje glavno
djelovanje povećanjem inhibicijske neurotransmisije posredovane GABA A receptorima.
Povećanje GABA-induciranih kloridnih struja benzodiazepinima prvenstveno je rezultat povećanja
učestalosti pucanja otvaranja Cl – kanala koje proizvode submaksimalne količine GABA. U
terapijski relevantnim koncentracijama, benzodiazepini pojačavaju inhibitorni sinaptički prijenos
izmjeren nakon stimulacije aferentnih vlakana.
Izvanredna sigurnost benzodiazepina vjerojatno je povezana s činjenicom da njihovi učinci in

vivo ovise o presinaptičkom oslobađanju GABA; u nedostatku GABA, benzodiazepini nemaju
učinak na funkciju GABA A receptora. To je za razliku od barbiturata, koji također pojačavaju
učinke GABA pri niskim koncentracijama, ali, osim toga , izravno aktiviraju GABA receptore pri
višim koncentracijama, što može dovesti do duboke depresije CNS-a.
Ponašanje i sedativni učinci benzodiazepina mogu se djelomično pripisati jačanju GABA-ergičkih
putova koji služe za regulaciju aktiviranja neurona koji sadrže monoamin za koje je poznato da
potiču bihevioralno uzbuđenje i da su važni medijatori inhibicijskih učinaka straha i kazne na
ponašanje . Konačno, inhibitorni učinci na mišićnu hipertoniju ili širenje napadaja mogu se
racionalizirati potenciranjem inhibitornih GABA-ergičkih krugova na različitim razinama
neuraksisa. Veličina učinaka koje proizvode benzodiazepini uvelike varira ovisno o čimbenicima
kao što su tipovi inhibicijskih krugova koji djeluju, izvori i intenzitet ekscitacijskog inputa i način
na koji se izvode i procjenjuju eksperimentalne manipulacije. Prema tome,benzodiazepini
značajno produžuju razdoblje nakon kratke aktivacije rekurentnih GABA-ergičkih putova tijekom
kojih niti spontani niti primijenjeni ekscitacijski podražaji ne mogu izazvati neuronsko pražnjenje;
ovaj učinak je poništen GABAAntagonist receptora bikukulin ( vidi sliku 14-5 ).
disanje . Hipnotičke doze benzodiazepina ne utječu na respiraciju u zdravih osoba, ali je potreban
poseban oprez u liječenju djece i osoba s oštećenom funkcijom jetre. U višim dozama, kao što su
one koje se koriste za preanestetičke lijekove ili za endoskopiju, benzodiazepini lagano smanjuju
alveolarnu ventilaciju i uzrokuju respiratornu acidozu kao rezultat smanjenja hipoksičnog, a ne
hiperkapničkog pogona; ti su učinci pretjerani u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom
bolešću (KOPB) i alveolarnom hipoksijom i CO2 može doći do narkoze. Ovi lijekovi mogu izazvati
apneju tijekom anestezije ili kada se daju s opioidima. Pacijenti koji su ozbiljno intoksicirani
benzodiazepinima trebaju respiratornu pomoć samo ako su uzeli i drugi depresor CNS-a,
najčešće etanol.
Nasuprot tome, hipnotičke doze benzodiazepina mogu pogoršati poremećaje disanja povezane s
spavanjem nepovoljnim utjecajem na kontrolu mišića gornjih dišnih putova ili smanjenjem
ventilacijskog odgovora na CO 2 . Potonji učinak može uzrokovati hipoventilaciju i hipoksemiju u
nekih bolesnika s teškim KOPB-om. U bolesnika s opstruktivnom apnejom u snu (OSA),
hipnotičke doze benzodiazepina mogu smanjiti mišićni tonus u gornjim dišnim putovima i
preuveličati učinak epizoda apneje na alveolarnu hipoksiju, plućnu hipertenziju i opterećenje
srčanog ventrikula. Benzodiazepini mogu potaknuti pojavu epizoda apneje tijekom REM faze
spavanja (povezane sa smanjenjem zasićenja kisikom) u bolesnika koji se oporavljaju od infarkta
miokarda; međutim, nije zabilježen nikakav utjecaj ovih lijekova na preživljenje pacijenata sa
srčanim bolestima.
Kardiovaskularni sustav . Kardiovaskularni učinci benzodiazepina su manji u normalnih
subjekata, osim u teškim intoksikacijama. U predanestetičkim dozama, svi benzodiazepini
snižavaju krvni tlak i ubrzavaju broj otkucaja srca. S midazolamom, čini se da su učinci
sekundarni u odnosu na smanjenje perifernog otpora; s diazepamom, učinci su sekundarni u
odnosu na smanjenje rada lijeve klijetke i minutnog volumena srca. Diazepam povećava
koronarni protok, vjerojatno djelovanjem na povećanje intersticijske koncentracije adenozina, a
nakupljanje ovog kardiodepresivnog metabolita također može objasniti negativne inotropne
učinke lijeka. U velikim dozama midazolam značajno smanjuje cerebralni protok krvi i asimilaciju
kisika.
GI trakt . Neki gastroenterolozi smatraju da benzodiazepini poboljšavaju razne gastrointestinalne
poremećaje "povezane s anksioznošću". Diazepam značajno smanjuje noćnu želučanu sekreciju
kod ljudi. Druge skupine lijekova znatno su učinkovitije kod acidopeptičkih poremećaja
( vidi Poglavlje 45 ).
APSORPCIJA, SUDBINA I IZLUČIVANJE. Svi benzodiazepini se u potpunosti apsorbiraju

(klorazepat se brzo dekarboksilira u želučanom soku u N -desmetildiazepam [nordazepam], koji
se zatim u potpunosti apsorbira). Lijekovi koji djeluju na benzodiazepinske receptore mogu se
podijeliti u 4 kategorije na temelju njihove eliminacije t 1/2 :
• Benzodiazepini ultrakratkog djelovanja
• Sredstva s kratkim djelovanjem ( t 1/2 6 h), uključujući triazolam, nebenzodiazepinski zolpidem
( t 1/2 2 h) i eszopiklon ( t 1/2 5-6 h)
• Srednje dugotrajni lijekovi ( t 1/2 6-24 h), uključujući estazolam i temazepam
• Sredstva s dugim djelovanjem ( t 1/2 > 24 h), uključujući flurazepam, diazepam i quazepam
Sam flurazepam ima kratki t 1/2 (~2,3 h), ali glavni aktivni metabolit, N -des-alkil-flurazepam,

ima dug životni vijek ( t 1/2 47-100 h); takve karakteristike kompliciraju klasifikaciju pojedinih
benzodiazepina.
Benzodiazepini i njihovi aktivni metaboliti vežu se za proteine plazme. Opseg vezanja snažno
korelira s topljivošću lipida i kreće se od ~70% za alprazolam do gotovo 99% za diazepam.
Koncentracija u cerebrospinalnoj tekućini približno je jednaka koncentraciji slobodnog lijeka u
plazmi. Koncentracije većine benzodiazepina u plazmi pokazuju uzorke koji su u skladu s
modelima s 2 odjeljka, no čini se da su modeli s 3 odjeljka prikladniji za spojeve s najvećom
topljivošću u lipidima. Sukladno tome, postoji brzi unos benzodiazepina u mozak i druge organe s
visokom perfuzijom nakon intravenske primjene (ili oralne primjene spoja koji se brzo
apsorbira); nakon brzog unosa slijedi faza preraspodjele u tkiva koja su slabije prokrvljena,
posebice mišiće i masno tkivo.Preraspodjela je najbrža za lijekove s najvećom topljivošću u
lipidima. Kinetika preraspodjele diazepama i drugih lipofilnih benzodiazepina komplicirana je
enterohepatičkom cirkulacijom. Volumeni distribucije benzodiazepina su veliki iu mnogim
slučajevima povećani su u starijih bolesnika. Ovi lijekovi prolaze placentarnu barijeru i izlučuju se
u majčino mlijeko.
Benzodiazepini se opsežno metaboliziraju jetrenim CYP-ima, osobito CYP-ovima 3A4 i 2C19. Neki
benzodiazepini, poput oksazepama, izravno su konjugirani i ne metaboliziraju se pomoću ovih
enzima. Eritromicin, klaritromicin, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon i sok od grejpa
su inhibitori CYP3A4 ( vidi Poglavlje 6 ) i mogu utjecati na metabolizam benzodiazepina. Budući
da se aktivni metaboliti nekih benzodiazepina biotransformiraju sporije nego izvorni spojevi,
trajanje djelovanja mnogih benzodiazepina malo je povezano s t 1/2 eliminacije matičnog lijeka
koji je primijenjen, kao što je gore navedeno za flurazepam. Nasuprot tome, brzina
biotransformacije agenasa koji su inaktivirani početnom reakcijom važna je odrednica njihovog
trajanja djelovanja; ova sredstva uključuju oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam i
midazolam.
Budući da benzodiazepini očito ne induciraju značajno sintezu jetrenih CYP, njihova kronična
primjena obično ne rezultira ubrzanim metabolizmom drugih tvari ili benzodiazepina. Cimetidin i
oralni kontraceptivi inhibiraju N -dealkilaciju i 3-hidroksilaciju benzodiazepina. Etanol, izoniazid i
fenitoin manje su učinkoviti u tom pogledu. Te su reakcije obično u većoj mjeri smanjene u
starijih bolesnika i bolesnika s kroničnom bolešću jetre nego one koje uključuju konjugaciju.
FARMAKOKINETIKA I IDEALNI HIPNOTIK. Idealno hipnotičko sredstvo imalo bi brzi početak
djelovanja kada se uzme prije spavanja, dovoljno dugotrajno djelovanje da olakša spavanje
tijekom cijele noći i bez zaostalog djelovanja do sljedećeg jutra. Među benzodiazepinima koji se
obično koriste kao hipnotici, triazolam teoretski najviše odgovara ovom opisu. Zbog spore brzine
eliminacije desalkilflurazepama, flurazepam (ili quazepam) bi se mogao činiti neprikladnim za ovu
svrhu. U praksi se čini da postoje neki nedostaci u korištenju sredstava koja imaju relativno brzu
stopu nestajanja, uključujući ranojutarnju nesanicu koju imaju neki pacijenti i veću vjerojatnost
povratne nesanice nakon prekida uzimanja lijeka. Pažljivim odabirom doze,flurazepam i drugi
benzodiazepini sa sporijim stopama eliminacije od triazolama mogu se učinkovito koristiti.
TERAPEUTSKA UPOTREBA
Terapeutske upotrebe i načini primjene pojedinačnih benzodiazepina koji se prodaju u SAD-u

sažeti su u tablici 17-1 . Većina benzodiazepina može se koristiti naizmjenično. Na primjer,
diazepam se može koristiti za odvikavanje od alkohola, a većina benzodiazepina djeluje kao
hipnotik. Benzodiazepini koji su korisni kao antikonvulzivi imaju dugo t1 /2 , a za učinkovitost u
liječenju epileptičkog statusa potreban je brzi ulazak u mozak. Za hipnotike je poželjna kratka
eliminacija t 1/2 . Za razliku od toga, lijekovi protiv anksioznosti trebali bi imati
dugo t 1/2 unatoč nedostatku rizika od neuropsiholoških nedostataka uzrokovanih nakupljanjem
lijeka.
Tablica 17–1
Terapeutska upotreba benzodiazepina
NEŽELJI POSLJEDCI. Pri vršnoj koncentraciji u plazmi, hipnotičke doze benzodiazepina uzrokuju
različite stupnjeve ošamućenosti, malaksalosti, produljenog vremena reakcije, motoričke
nekoordinacije, poremećaja mentalnih i motoričkih funkcija, smetenosti i anterogradne amnezije.
Čini se da manje utječe na kogniciju nego na motoriku. Svi ovi učinci mogu uvelike naštetiti
vožnji i drugim psihomotoričkim sposobnostima, osobito ako se kombiniraju s etanolom. Kada se
lijek daje u planirano vrijeme spavanja, postojanost ovih učinaka tijekom budnih sati je
nepovoljna. Intenzitet i učestalost toksičnosti CNS-a općenito se povećava s godinama. Ostale
uobičajene nuspojave benzodiazepina su slabost, glavobolja, zamagljen vid, vrtoglavica, mučnina
i povraćanje, epigastrični distres i proljev; mnogo su rjeđi bolovi u zglobovima, prsima i
inkontinencija. Antikonvulzivi benzodiazepini ponekad povećavaju učestalost napadaja u
bolesnika s epilepsijom.
ŠTETNI PSIHIČKI UČINCI. Benzodiazepini mogu izazvati paradoksalne učinke. Flurazepam

povremeno povećava učestalost noćnih mora - osobito tijekom prvog tjedna korištenja - i
ponekad uzrokuje brbljavost, tjeskobu, razdražljivost, tahikardiju i znojenje. Amnezija, euforija,
nemir, halucinacije, hodanje u snu, pričanje u snu, druga složena ponašanja i hipomanično
ponašanje zabilježeni su tijekom primjene različitih benzodiazepina. Kod nekih korisnika
primijećeno je bizarno nesputano ponašanje, dok se kod drugih mogu pojaviti neprijateljstvo i
bijes; zajednički, ponekad se nazivaju reakcijama dezinhibicije ili diskontrole. Paranoja,
depresija i suicidalne ideje također povremeno mogu pratiti korištenje ovih sredstava. Takve
paradoksalne reakcije ili reakcije dezinhibicije su rijetke i čini se da su ovisne o dozi. Zbog
izvješća o povećanoj učestalosti zbunjenosti i abnormalnog ponašanja, triazolam je zabranjen u
Velikoj Britaniji, iako je FDA proglasila triazolam sigurnim i učinkovitim u malim dozama od
0,125-0,25 mg.
Kronična uporaba benzodiazepina predstavlja rizik za razvoj ovisnosti i zlouporabe. Zlouporaba
benzodiazepina uključuje upotrebu flunitrazepama (Rohypnol; nije licenciran za uporabu u SAD-
u) kao "droge za silovanje na spoju". Simptomi ustezanja mogu uključivati privremeno pojačanje
problema koji su izvorno potaknuli njihovu upotrebu (npr. nesanica ili tjeskoba). Također se
mogu javiti disforija, razdražljivost, znojenje, neugodni snovi, drhtanje, anoreksija i nesvjestica
ili vrtoglavica, posebno kada se uzimanje benzodiazepina naglo prekine. Unatoč svojim štetnim
učincima, benzodiazepini su relativno sigurni lijekovi. Etanol je čest uzrok smrti uzrokovanih
benzodiazepinima, a prava koma je neuobičajena u nedostatku drugog depresora središnjeg
živčanog sustava. Benzodiazepini mogu dodatno ugroziti disanje u bolesnika s KOPB-om ili
opstruktivnom apnejom u snu (OSA).
Mogu se pojaviti razne ozbiljne alergijske, hepatotoksične i hematološke reakcije na
benzodiazepine, ali je incidencija prilično niska; te su reakcije povezane s primjenom
flurazepama, triazolama i temazepama. Velike doze uzete neposredno prije ili tijekom poroda
mogu uzrokovati hipotermiju, hipotoniju i blagu respiratornu depresiju u novorođenčeta.
Zlostavljanje od strane trudne majke može rezultirati sindromom ustezanja kod novorođenčeta.
Osim aditivnih učinaka s drugim sedativima ili hipnoticima, izvješća o klinički važnim
farmakodinamičkim interakcijama između benzodiazepina i drugih lijekova nisu česta. Etanol
povećava i brzinu apsorpcije benzodiazepina i povezanu depresiju CNS-a. Kombinacija valproata i
benzodiazepina može izazvati psihotične epizode. Ranije je bilo riječi o farmakokinetičkim
interakcijama.
NOVI AGONISTI BENZODIAZEPINSKIH RECEPTORA
Hipnotici u ovoj klasi obično se nazivaju "Z spojevi". Oni uključuju zolpidem (AMBIEN), zaleplon
(SONATA), zopiklon (ne prodaje se u SAD-u) i eszopiklon (LUNESTA), koji je S(+) enantiomer
zopiklona. Iako su spojevi Z strukturno nepovezani jedan s drugim i s benzodiazepinima, njihova
terapeutska učinkovitost kao hipnotika je posljedica agonističkih učinaka na benzodiazepinsko
mjesto GABA A receptora. U usporedbi s benzodiazepinima, spojevi Z manje su učinkoviti kao
antikonvulzivi ili relaksanti mišića, što se može povezati s njihovom relativnom selektivnošću za
GABA A receptore koji sadrže α 1 podjedinica. Tijekom posljednjeg desetljeća spojevi Z uvelike
su zamijenili benzodiazepine u liječenju nesanice. Z spojevi su u početku promovirani kao oni koji
imaju manji potencijal za ovisnost i zlouporabu od tradicionalnih benzodiazepina. Međutim, na
temelju postmarketinškog kliničkog iskustva sa zopiklonom i zolpidemom, može se očekivati
tolerancija i fizička ovisnost tijekom dugotrajne uporabe spojeva Z, osobito s višim dozama.
Zopiklon i njegovi izomeri klasificirani su kao lijekovi iz rasporeda IV u SAD-u. Klinička
prezentacija predoziranja Z spojevima slična je predoziranju benzodiazepina i može se liječiti
antagonistom benzodiazepina flumazenilom.
Zaleplon i zolpidem učinkoviti su u ublažavanju nesanice koja nastupa tijekom sna. Oba lijeka su
odobrena od strane FDA za upotrebu do 7-10 dana. Zaleplon i zolpidem održali su hipnotičku
učinkovitost bez pojave povratne nesanice nakon naglog prekida. Zaleplon i zolpidem imaju
slične stupnjeve učinkovitosti. Zolpidem ima t 1/2 od ~2 h, što je dovoljno da pokrije većinu
tipičnog 8-satnog razdoblja sna, a trenutno je odobren samo za upotrebu prije spavanja.
Zaleplon ima kraći t 1/2 ~1 h, što nudi mogućnost sigurnog doziranja kasnije tijekom noći,
unutar 4 h od predviđenog vremena ustajanja. Zaleplon i zolpidem razlikuju se po preostalim
nuspojavama; kasnonoćna primjena zolpidema povezana je s jutarnjom sedacijom, odgođenim
vremenom reakcije i anterogradnom amnezijom, dok se zaleplon ne razlikuje od placeba.
ZALEPLON. Zaleplon (SONATA, generički) je nebenzodiazepin i član je klase pirazolopirimidina.
Zaleplon se prvenstveno veže za mjesto vezanja benzodiazepina na GABA A receptorima koji
sadrže podjedinicu α 1 receptora. Zaleplon se brzo apsorbira i dostiže vršnu koncentraciju u
plazmi za ~1 sat. Njegova bioraspoloživost je ~30% zbog presistemskog metabolizma. Zaleplon
se uglavnom metabolizira aldehid oksidazom, au manjoj mjeri CYP3A4. Njegovi oksidativni
metaboliti se pretvaraju u glukuronide i eliminiraju urinom. Manje od 1% zaleplona izlučuje se

nepromijenjeno urinom. Nijedan od metabolita zaleplona nije farmakološki aktivan. Zaleplon se
obično daje u dozama od 5, 10 ili 20 mg.
ZOLPIDEM. Zolpidem (AMBIEN, drugi) je nebenzodiazepinski sedativno-hipnotički lijek.
Djelovanje zolpidema posljedica je agonističkog djelovanja na GABA A receptore i općenito
nalikuju onima benzodiazepina. Zolpidem ima mali učinak na faze sna kod normalnih ljudi. Lijek
je učinkovit u skraćivanju latencije spavanja i produljenju ukupnog vremena spavanja u
bolesnika s nesanicom. Nakon prekida uzimanja zolpidema, blagotvorni učinci na spavanje
navodno traju do 1 tjedna, ali se također pojavila blaga povratna nesanica prve noći. Tolerancija i
fizička ovisnost su rijetke. Ipak, zolpidem je odobren samo za kratkotrajno liječenje nesanice. U
terapijskim dozama (5-10 mg), zolpidem rijetko uzrokuje zaostalu dnevnu sedaciju ili amneziju,
a incidencija drugih nuspojava također je niska. Kao i kod benzodiazepina, velika predoziranja
zolpidema ne izazivaju ozbiljnu depresiju disanja osim ako se ne progutaju i drugi agensi (npr.
etanol).Hipnotičke doze povećavaju hipoksiju i hiperkarbiju bolesnika s OSA.
Zolpidem se lako apsorbira iz GI trakta; metabolizam prvog prolaza kroz jetru rezultira oralnom
bioraspoloživošću od ~70%, ali ta je vrijednost niža kada se lijek unosi s hranom. Zolpidem se
gotovo u potpunosti eliminira pretvorbom u neaktivne produkte u jetri, uglavnom oksidacijom
metilnih skupina na fenilnim i imidazopiridinskim prstenovima u odgovarajuće karboksilne
kiseline. Njegova plazma t 1/2 iznosi ~2 h u osoba s normalnim protokom krvi ili funkcijom jetre.
Ova vrijednost može biti povećana 2 puta ili više u osoba s cirozom, a također ima tendenciju biti
veća u starijih pacijenata; često je potrebna prilagodba doze u obje kategorije bolesnika. Iako se
u urinu nađe malo ili nimalo nepromijenjenog zolpidema, eliminacija lijeka je sporija u bolesnika
s kroničnom bubrežnom insuficijencijom uglavnom zbog povećanja njegovog prividnog volumena
distribucije.
ESZOPIKLON. Eszopiklon (LUNESTA) je aktivni S(+) enantiomer zopiklona. Eszopiklon nema

strukturne sličnosti s benzodiazepinima, zolpidemom ili zaleplonom. Vjeruje se da eszopiklon
ispoljava svoje učinke na pospješivanje sna putem poboljšanja GABA A funkciju receptora na
mjestu vezivanja benzodiazepina. Eszopiklon se koristi za dugotrajno liječenje nesanice i za
održavanje sna. Dostupan je u tabletama od 1, 2 ili 3 mg. Eszopiklon smanjuje latenciju do
početka sna. U kliničkim studijama nije uočena tolerancija; nikakvi znakovi ozbiljne obustave,
kao što su napadaji ili povratna nesanica, nisu uočeni nakon prekida uzimanja lijeka (međutim,
postoje takva izvješća za zopiklon, racemat koji se koristi izvan SAD-a). Može doći do blagog
odvikavanja koje se sastoji od abnormalnih snova, tjeskobe, mučnine i želučanih tegoba (stopa
<2%). Manja prijavljena nuspojava eszopiklona bila je gorak okus. Eszopiclone je kontrolirana
tvar iz popisa IV u SAD-u
Eszopiklon se brzo apsorbira nakon oralne primjene, s bioraspoloživošću od ~80%;
metaboliziraju ga CYP 3A4 i 2E1 i ima t 1/2 od 6 h.
FLUMAZENIL: ANTAGONIST BENZODIAZEPINSKIH RECEPTORA
Flumazenil (ROMAZICON, generički), jedini član ove klase, je imidazobenzodiazepin koji se s
visokim afinitetom veže na specifična mjesta na GABA A receptoru, gdje kompetitivno
antagonizira vezanje i alosterične učinke benzodiazepina i drugih liganada. Flumazenil
antagonizira i elektrofiziološke i bihevioralne učinke agonista i inverznih agonista benzodiazepina
i β-karbolina.
Flumazenil je dostupan samo za intravensku primjenu. Flumazenil se gotovo u potpunosti
eliminira jetrenim metabolizmom do neaktivnih proizvoda s t 1/2 od ~1 h; trajanje kliničkih
učinaka obično je samo 30-60 min. Iako se brzo apsorbira nakon oralne primjene, <25% lijeka
dospijeva u sistemsku cirkulaciju zahvaljujući opsežnom metabolizmu prvog prolaza kroz jetru;
učinkovite oralne doze mogu uzrokovati glavobolju i vrtoglavicu. Primjena niza malih injekcija je
poželjnija od jedne bolus injekcije. Ukupno 1 mg flumazenila dano tijekom 1-3 minute obično je
dovoljno za poništavanje učinaka terapijskih doza benzodiazepina. Mogu biti potrebni dodatni
ciklusi liječenja flumazenilom unutar 20-30 minuta ako se sedacija ponovno pojavi.
Primarne indikacije za uporabu flumazenila su liječenje sumnje na predoziranje benzodiazepinima

i poništavanje sedativnih učinaka koje proizvode benzodiazepini primijenjeni tijekom opće
anestezije ili dijagnostičkih i/ili terapijskih postupaka. Flumazenil nije učinkovit kod predoziranja
jednim lijekom barbiturata ili tricikličkih antidepresiva ili kod pacijenata koji su uzimali
benzodiazepine kroz dulja razdoblja i kod kojih se možda razvila tolerancija i/ili ovisnost.
Primjena flumazenila u tim uvjetima može biti povezana s pojavom napadaja, osobito u bolesnika
otrovanih tricikličkim antidepresivima.
KONGENERI MELATONINA
RAMELTEON. Ramelteon (ROZEREM) je sintetski triciklički analog melatonina, odobren u SAD-u
za liječenje nesanice, posebno problema s uspavljivanjem.
Mehanizam djelovanja . Razine melatonina u suprahijazmatičnoj jezgri rastu i padaju na

cirkadijalni način, s koncentracijama koje rastu navečer dok se pojedinac priprema za spavanje,
a zatim dosežu plato i konačno se smanjuju kako noć odmiče. Dva GPCR-a za melatonin, MT 1 i
MT 2 , pojavljuju se u suprahijazmatičnoj jezgri, a svaki igra različitu ulogu u spavanju. Vezanje
agonista kao što je melatonin na MT1 receptore potiče početak sna; vezanje melatonina na
MT 2 receptore pomiče tajming cirkadijalnog sustava. Ramelteon se veže i za MT 1 i za
MT 2 receptore s visokim afinitetom, ali se, za razliku od melatonina, ne veže značajno za kinon
reduktazu 2, strukturno nepovezani MT3 receptor . Nije poznato da se ramelteon veže ni na jednu
drugu klasu receptora.
KLINIČKA FARMAKOLOGIJA. Smjernice za propisivanje sugeriraju da se tableta od 8 mg uzme
~30 minuta prije spavanja. Ramelteon se brzo apsorbira iz GI trakta. Zbog značajnog
metabolizma prvog prolaza koji se javlja nakon oralne primjene, bioraspoloživost ramelteona je
<2%. Lijek se u velikoj mjeri metabolizira pomoću jetrenih CYP 1A2, 2C i 3A4, s t 1/2 od ~2 h u
ljudi. Od 4 metabolita, jedan, M-II, djeluje kao agonist na MT 1 i MT 2 receptore i može
doprinijeti učincima ramelteona na promicanje sna. Ramelteon je učinkovit u borbi protiv
prolazne i kronične nesanice. Studije pokazuju da pacijenti općenito dobro podnose lijek i da ne
narušava kognitivnu funkciju sljedećeg dana. Utvrđeno je da je latencija spavanja dosljedno
kraća u bolesnika koji su primali ramelteon u usporedbi s placebo kontrolama. Nisu primijećeni
nikakvi dokazi povratne nesanice ili učinaka ustezanja nakon prekida ramelteona. Za razliku od
većine lijekova spomenutih u ovom poglavlju, ramelteon nije kontrolirana tvar.
BARBITURATI
Nekada su se barbiturati intenzivno koristili kao sedativno-hipnotički lijekovi. Osim za nekoliko
specijaliziranih namjena, uvelike su zamijenjeni mnogo sigurnijim benzodiazepinima. Tablica 17-
2 navodi uobičajene barbiturate i njihova farmakološka svojstva.
Tablica 17–2
Glavna farmakološka svojstva odabranih barbiturata
Barbiturati su derivati ove roditeljske strukture:
Prisutnost alkilnih ili arilnih skupina na položaju 5 daje sedativno-hipnotičko, a ponekad i drugo
djelovanje. Barbiturati u kojima je kisik na C2 zamijenjen sumporom ponekad se
nazivaju tiobarbiturati . Ovi spojevi su topljiviji u lipidima od odgovarajućih oksibarbiturata .
Općenito, strukturne promjene koje povećavaju topljivost lipida smanjuju trajanje djelovanja,
smanjuju latenciju do početka aktivnosti, ubrzavaju metaboličku degradaciju i povećavaju
hipnotičku moć.
FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
Barbiturati reverzibilno smanjuju aktivnost svih ekscitabilnih tkiva. CNS je izuzetno osjetljiv, pa
čak i kada se barbiturati daju u koncentracijama anestetika, izravni učinci na periferna
ekscitabilna tkiva su slabi. Međutim, ozbiljni nedostaci u kardiovaskularnim i drugim perifernim
funkcijama javljaju se kod akutne intoksikacije barbituratima.
APSORPCIJA, SUDBINA I IZLUČIVANJE. Za sedativno-hipnotičku primjenu barbiturati se obično
daju oralno ( vidi tablicu 17-2 ). Na + soli se apsorbiraju brže od odgovarajućih slobodnih
kiselina, posebno iz tekućih formulacija. Početak djelovanja varira od 10-60 minuta, a odgađa ga
prisutnost hrane. Intramuskularne injekcije otopina Na + soli treba staviti duboko u velike mišiće
kako bi se izbjegla bol i moguća nekroza koja može rezultirati na površnijim mjestima.
Intravenski put obično je rezerviran za liječenje epileptičkog statusa (fenobarbital natrij) ili za
indukciju i/ili održavanje opće anestezije (npr. tiopental ili metoheksital). Barbiturati se široko
distribuiraju i lako prolaze kroz placentu. Prijem u manje vaskularna tkiva, posebice mišiće i
mast, dovodi do pada koncentracije barbiturata u plazmi i mozgu. S tiopentalom i
metoheksitalom, to rezultira buđenjem pacijenata unutar 5-15 minuta od injekcije uobičajenih
doza anestetika ( vidi Poglavlje 19 ).
Osim aprobarbitala i fenobarbitala koji su manje topljivi u lipidima, gotovo potpuni metabolizam
i/ili konjugacija barbiturata u jetri prethodi njihovom izlučivanju putem bubrega. Oksidacija
radikala na C5 najvažnija je biotransformacija koja prekida biološku aktivnost. U nekim
slučajevima (npr. fenobarbital), N - glikozilacija je važan metabolički put. Ostale
biotransformacije uključuju N -hidroksilaciju, desulfuraciju tiobarbiturata u oksibarbiturate,
otvaranje prstena barbiturne kiseline i N -dealkilaciju N - alkil barbiturata u aktivne metabolite
(npr. mefobarbital u fenobarbital). Oko 25% fenobarbitala i gotovo sav aprobarbital izlučuje se
urinom nepromijenjeno.
Metabolička eliminacija barbiturata brža je u mladih ljudi nego u starijih osoba i dojenčadi,
a t 1/2 se povećavaju tijekom trudnoće djelomično zbog povećanog volumena distribucije.
Kronična bolest jetre često povećava t 1/2 biotransformabilnih barbiturata. Ponovljena primjena,
osobito fenobarbitala, skraćuje t 1/2 barbiturata koji se metaboliziraju kao rezultat indukcije
mikrosomalnih enzima.
Barbiturati koji se obično koriste kao hipnotici u SAD-u imaju t 1/2 vrijednosti tako da se lijekovi
ne eliminiraju u potpunosti u 24 sata (vidi tablicu 17-2 ). Stoga će se ti barbiturati akumulirati
tijekom ponovljene primjene osim ako se ne izvrše odgovarajuće prilagodbe doze. Nadalje,
postojanost lijeka u plazmi tijekom dana pogoduje razvoju tolerancije i zlouporabe .
Središnji živčani sustav
Mjesta i mehanizmi djelovanja na CNS . Barbiturati djeluju u cijelom CNS-u; neanestetičke doze
preferirano potiskuju polisinaptičke odgovore. Facilitacija je smanjena, a inhibicija obično
pojačana. Mjesto inhibicije je ili postsinaptičko, kao u kortikalnim i cerebelarnim piramidalnim
stanicama i u klinastoj jezgri, substantia nigra i relejnim neuronima talamusa, ili presinaptičko,
kao u leđnoj moždini. Pojačanje inhibicije događa se prvenstveno u sinapsama gdje je
neurotransmisija posredovana GABA koja djeluje na GABA A receptore. Čini se da se mehanizmi
koji leže u osnovi djelovanja barbiturata na GABA A receptore razlikuju od onih GABA-e ili
benzodiazepina. Barbiturati aktiviraju inhibitorni GABA A receptore i inhibiraju ekscitatorne
AMPA/kainatne receptore. Ova djelovanja mogu objasniti njihove depresivne učinke na CNS. Za
detalje pogledajte 12. izdanje matičnog teksta.
Barbiturati mogu izazvati sve stupnjeve depresije CNS-a, u rasponu od blage sedacije do opće
anestezije ( vidi Poglavlje 19 ). Određeni barbiturati, osobito oni koji sadrže 5-fenilni supstituent
(npr. fenobarbital i mefobarbital), imaju selektivno antikonvulzivno djelovanje ( vidi Poglavlje
21 ). Svojstva barbiturata protiv anksioznosti su inferiorna u odnosu na svojstva benzodiazepina.
Osim antikonvulzivnog djelovanja fenobarbitala i njegovih kongenera, barbiturati posjeduju nizak
stupanj selektivnosti i uzak terapeutski indeks. Percepcija boli i reakcija relativno su neoštećeni
do trenutka nesvjestice, au malim dozama barbiturati pojačavaju reakcije na bolne podražaje.
Stoga se ne može pouzdati u njihovu sedaciju ili san u prisutnosti čak i umjerene boli.
Učinci na faze spavanja . Hipnotičke doze barbiturata produljuju ukupno vrijeme spavanja i
mijenjaju faze sna ovisno o dozi. Kao i benzodiazepini, ovi lijekovi smanjuju latenciju spavanja,
broj buđenja i trajanje REM i sporovalnog sna. Tijekom ponavljajuće noćne primjene, određena
tolerancija na učinke na san javlja se unutar nekoliko dana, a učinak na ukupno vrijeme spavanja
može se smanjiti za čak 50% nakon 2 tjedna korištenja. Prekid liječenja dovodi do ponovnog
povećanja svih parametara za koje se navodi da su barbiturati smanjeni.
Tolerancija . Uz kroničnu primjenu postupno rastućih doza, farmakodinamička tolerancija
nastavlja se razvijati tijekom razdoblja od nekoliko tjedana do mjeseci, ovisno o rasporedu
doziranja, dok farmakokinetička tolerancija doseže svoj vrhunac za nekoliko dana do tjedan
dana. Tolerancija na učinke na raspoloženje, sedaciju i hipnozu javlja se lakše i veća je od one na
antikonvulzivne i smrtonosne učinke; dakle, kako se tolerancija povećava, terapijski indeks se
smanjuje. Farmakodinamička tolerancija na barbiturate daje unakrsnu toleranciju na sve općenite
depresore CNS-a, uključujući etanol.
Zlostavljanje i ovisnost . Kao i drugi depresori središnjeg živčanog sustava, barbiturati se

zlorabe, a neki pojedinci razviju ovisnost o njima ( vidi Poglavlje 24 ). Štoviše, barbiturati mogu
imati euforijan učinak.
Periferne živčane strukture . Barbiturati selektivno potiskuju prijenos u autonomnim ganglijima i
smanjuju nikotinsku ekscitaciju esterima kolina. Taj se učinak može objasniti, barem djelomično,
padom krvnog tlaka uzrokovanim intravenskim oksibarbituratima i teškim trovanjem
barbituratima. Na skeletnim neuromuskularnim spojevima, blokirajući učinci i tubokurarina i
dekametonija pojačani su tijekom anestezije barbituratom. Ova djelovanja vjerojatno proizlaze iz
sposobnosti barbiturata u koncentracijama hipnotika ili anestetika da inhibiraju prolaz struje kroz
nikotinske kolinergičke receptore. Čini se da je uključeno nekoliko različitih mehanizama, a očita
je mala stereoselektivnost.
DISANJE. Barbiturati potiskuju i respiratorni pogon i mehanizme odgovorne za ritmički karakter
disanja. Neurogeni nagon se u biti eliminira dozom 3 puta većom od one koja se inače koristi za
izazivanje sna. Takve doze također suzbijaju hipoksični nagon i, u manjoj mjeri, kemoreceptorski
nagon. Međutim, razlika između lakših ravni kirurške anestezije i opasne respiratorne depresije
dovoljna je da dopusti upotrebu barbiturata ultrakratkog djelovanja, uz odgovarajuće mjere
opreza, kao anestetika. Barbiturati samo neznatno potiskuju zaštitne reflekse sve dok stupanj
intoksikacije ne bude dovoljan da izazove ozbiljnu depresiju disanja. Kašalj, kihanje, štucanje i
laringospazam mogu se pojaviti kada se barbiturati koriste kao intravenski anestetici.
KARDIOVASKULARNI SUSTAV . Kada se daju oralno u sedativnim ili hipnotičkim dozama,

barbiturati ne proizvode značajne očite kardiovaskularne učinke. Općenito, učinci tiopentalne
anestezije na kardiovaskularni sustav su benigni u usporedbi s onima hlapljivih anestetika;
obično nema promjene ili pada srednjeg arterijskog tlaka ( vidi Poglavlje 19 ).
Druge kardiovaskularne promjene koje se često primjećuju kada se tiopental i drugi intravenski
tiobarbiturati primjenjuju nakon konvencionalne predanestezije uključuju smanjeni bubrežni i
cerebralni protok krvi s izraženim padom tlaka u likvoru. Iako se srčane aritmije opažaju samo
rijetko, intravenska anestezija s barbituratima može povećati učestalost ventrikularnih aritmija,
osobito kada su također prisutni epinefrin i halotan. Anestetičke koncentracije barbiturata imaju
izravne elektrofiziološke učinke na srce; osim što depresiraju Na + kanale, smanjuju funkciju
najmanje 2 vrste K + kanala. Međutim, izravna depresija kontraktilnosti srca događa se samo
kada se primjenjuju doze nekoliko puta veće od onih koje su potrebne za izazivanje anestezije.
GI TRAKT . Oksibarbiturati imaju tendenciju smanjenja tonusa GI muskulature i amplitude
ritmičkih kontrakcija. Hipnotička doza ne odgađa značajno pražnjenje želuca kod ljudi.
Ublažavanje različitih GI simptoma dozama sedativa vjerojatno je uvelike posljedica središnjeg
depresivnog djelovanja.
JETRA . Učinci variraju ovisno o trajanju izloženosti barbituratu. Akutno , barbiturati se
kombiniraju s nekoliko CYP-a i inhibiraju biotransformaciju niza drugih lijekova i endogenih
supstrata, kao što su steroidi; drugi supstrati mogu recipročno inhibirati biotransformacije
barbiturata.
Kronična primjena barbiturata značajno povećava sadržaj proteina i lipida u jetrenom glatkom
endoplazmatskom retikulumu, kao i aktivnosti glukuronil transferaze i CYP 1A2, 2C9, 2C19 i 3A4.
Indukcija ovih enzima povećava metabolizam niza lijekova i endogenih tvari, uključujući
steroidne hormone, kolesterol, žučne soli i vitamine K i D. To također rezultira povećanom
stopom metabolizma barbiturata, što djelomično objašnjava toleranciju na barbiturate . Učinak
indukcije nije ograničen na mikrosomalne enzime; npr. dolazi do povećanja sintetaze δ-
aminolevulinske kiseline (ALA), mitohondrijskog enzima, i aldehid dehidrogenaze, citosolnog
enzima. Učinak barbiturata na ALA sintetazu može uzrokovati opasne egzacerbacije bolesti kod
osoba s intermitentnom porfirijom.
BUBREG . Teška oligurija ili anurija mogu se pojaviti kod akutnog trovanja barbituratima
uglavnom kao rezultat izražene hipotenzije.
TERAPEUTSKA UPOTREBA
Glavne namjene pojedinačnih barbiturata navedene su u tablici 17-2 . Kao i kod benzodiazepina,
odabir određenog barbiturata za danu terapijsku indikaciju prvenstveno se temelji na
farmakokinetičkim razmatranjima. Benzodiazepini i drugi spojevi za smirenje uvelike su zamijenili
barbiturate.
Neželjeni učinci
Posljedice . Pospanost može trajati samo nekoliko sati nakon hipnotičke doze barbiturata, ali
rezidualna depresija središnjeg živčanog sustava ponekad je vidljiva sljedećeg dana, a suptilne
distorzije raspoloženja i oštećenje prosuđivanja i fine motorike mogu biti vidljivi. Zaostali učinci
također mogu biti u obliku vrtoglavice, mučnine, povraćanja ili proljeva, ili se ponekad mogu
manifestirati kao očito uzbuđenje.
Paradoksalno uzbuđenje . Kod nekih osoba barbiturati izazivaju uzbuđenje, a ne depresiju, a
pacijent može izgledati kao da je pijan. Ova vrsta idiosinkrazije relativno je česta među
gerijatrijskim i oslabljenim pacijentima, a najčešće se javlja kod fenobarbitala i N -
metilbarbiturata. Barbiturati mogu uzrokovati nemir, uzbuđenje, pa čak i delirij kada se daju u
prisutnosti boli i mogu pogoršati pacijentovu percepciju boli.
Preosjetljivost . Javljaju se alergijske reakcije, osobito kod osoba s astmom, urtikarijom,

angioedemom ili sličnim stanjima. Reakcije preosjetljivosti uključuju lokalizirane otekline, osobito
kapaka, obraza ili usana, i eritematozni dermatitis. Rijetko, eksfolijativni dermatitis može biti
uzrokovan fenobarbitalom i može biti fatalan; kožna erupcija može biti povezana s vrućicom,
delirijem i izraženim degenerativnim promjenama u jetri i drugim parenhimatoznim organima.
INTERAKCIJE LIJEKOVA . Barbiturati se kombiniraju s drugim depresorima središnjeg živčanog
sustava i uzrokuju tešku depresiju; etanol je najčešći uzročnik, a česte su i interakcije s
antihistaminicima prve generacije. Izoniazid, metilfenidat i inhibitori monoaminooksidaze također
pojačavaju depresivne učinke na CNS.
Barbiturati kompetitivno inhibiraju metabolizam nekih drugih lijekova; međutim, najveći broj
interakcija lijekova rezultat je indukcije jetrenih CYP (kao što je gore opisano) i ubrzanog
nestanka mnogih lijekova i endogenih tvari. Indukcija jetrenih enzima pospješuje metabolizam
endogenih steroidnih hormona koji mogu uzrokovati endokrine poremećaje, kao i oralnih
kontraceptiva koji mogu rezultirati neželjenom trudnoćom. Barbiturati također induciraju jetreno
stvaranje toksičnih metabolita klorougljika (kloroform, trikloretilen, ugljikov tetraklorid) i
posljedično potiču peroksidaciju lipida, što olakšava periportalnu nekrozu jetre uzrokovanu tim
agensima.
Ostali neželjeni učinci . Budući da barbiturati pospješuju sintezu porfirina, oni su apsolutno
kontraindicirani u bolesnika s akutnom intermitentnom porfirijom ili porphyria variegata.
Hipnotičke doze, u prisutnosti plućne insuficijencije su kontraindicirane. Brza intravenska
injekcija barbiturata može uzrokovati kardiovaskularni kolaps prije nego što nastupi anestezija.
Krvni tlak može pasti do razine šoka; čak i sporo intravensko ubrizgavanje barbiturata često
uzrokuje apneju i povremeno laringospazam, kašalj i druge respiratorne poteškoće.
Otrovanje barbituratima . Većina slučajeva posljedica je pokušaja samoubojstva, no neki su
slučajna trovanja kod djece ili ovisnika o drogama. Smrtonosna doza barbiturata varira, ali do
teškog trovanja će vjerojatno doći kada se odjednom unese b10 puta veća doza hipnotika.
Smrtonosna doza postaje manja ako su također prisutni alkohol ili drugi lijekovi za depresiju.
Liječenje akutne intoksikacije barbituratima temelji se na općim potpornim mjerama, koje su u
većini slučajeva primjenjive kod trovanja bilo kojim depresorom CNS-a. Ako su bubrežne i srčane
funkcije zadovoljavajuće, a pacijent je hidriran, forsirana diureza i alkalizacija urina ubrzat će
izlučivanje fenobarbitala. Vidi Poglavlje 4 , Toksičnost lijekova i trovanje .
RAZNI SEDATIVI-HIPNOTICI
Mnogi lijekovi s različitim strukturama korišteni su zbog svojih sedativno-hipnotičkih svojstava,
uključujući ramelteon, kloral hidrat, meprobamat i paraldehid. S iznimkom ramelteona i
meprobamata, farmakološko djelovanje ovih lijekova općenito nalikuje onima barbiturata: svi su
oni općeniti depresanti CNS-a koji mogu proizvesti duboku hipnozu s malo ili nimalo analgezije;
njihovi učinci na faze sna slični su onima barbiturata; njihov terapeutski indeks je ograničen, a
akutna intoksikacija, koja proizvodi depresiju disanja i hipotenziju, liječi se slično kao i trovanje
barbituratima; njihova kronična uporaba može rezultirati tolerancijom i fizičkom ovisnošću; a
sindrom nakon kronične uporabe može biti težak i opasan po život.
KLORAL HIDRAT. Kloralhidrat se može koristiti za liječenje bolesnika s paradoksalnim reakcijama
na benzodiazepine. Kloral hidrat se brzo reducira u aktivni spoj, trikloretanol (CCl 3 CH 2 OH),
uglavnom pomoću jetrene alkohol dehidrogenaze. Njegovi farmakološki učinci vjerojatno su
uzrokovani trikloroetanolom, koji može ispoljavati učinke slične barbituratu na kanale

GABA A receptora in vitro.
Kloralhidrat najpoznatiji je u SAD-u kao književni otrov, "kapi za nokaut" koje se dodaju jakom
alkoholnom piću kako bi se proizveo "Mickey Finn" ili "Mickey", koktel koji se daje nesvjesnom
upijaču kako bi ga učinio savitljivim ili u nesvijesti, najpoznatiji Sam Spade u romanu Dashiella
Hammetta iz 1930., Malteški sokol . Sada kada detektivi piju bijelo vino, a ne viski, ova
upotreba kloral hidrata izvan etikete je oslabila.
MEPROBAMAT. Meprobamat a bis - karbamat ester, uveden je kao sredstvo protiv anksioznosti i
to ostaje njegova jedina odobrena uporaba u SAD-u. Međutim, također je postao popularan kao
sedativ-hipnotik. Farmakološka svojstva meprobamata na više su načina slična onima
benzodiazepina. Meprobamat može osloboditi potisnuta ponašanja kod pokusnih životinja u
dozama koje uzrokuju malo oštećenje lokomotorne aktivnosti, a iako može uzrokovati depresiju
CNS-a, ne može izazvati anesteziju. Velike doze meprobamata uzrokuju tešku depresiju disanja,
hipotenziju, šok i zatajenje srca. Čini se da meprobamat ima blagi analgetski učinak u bolesnika
s mišićno-koštanom boli i pojačava analgetske učinke drugih lijekova.
Meprobamat se dobro apsorbira kada se primjenjuje oralno. Ipak, važan aspekt trovanja
meprobamatom je stvaranje želučanih bezoara koji se sastoje od neotopljenih tableta
meprobamata; stoga liječenje može zahtijevati endoskopiju, s mehaničkim uklanjanjem bezoara.
Većina lijeka se metabolizira u jetri, uglavnom u hidroksi derivat bočnog lanca i glukuronid;
kinetika eliminacije može ovisiti o dozi. T1 /2 meprobamata može se produljiti tijekom njegove
kronične primjene, iako lijek može inducirati neke jetrene CYP.
Glavni neželjeni učinci uobičajenih sedativnih doza meprobamata su pospanost i ataksija; veće
doze oštećuju učenje i motoričku koordinaciju te produljuju vrijeme reakcije. Meprobamat
pojačava depresiju CNS-a koju proizvode drugi lijekovi. Zlouporaba meprobamata nastavila se
unatoč znatnom smanjenju kliničke uporabe lijeka. Carisoprodol (SOMA), relaksant skeletnih
mišića čiji je aktivni metabolit meprobamat, također ima potencijal zlouporabe i postao je
popularna "ulična droga".
PARALDEHID. Paraldehid je polimer acetaldehida, u osnovi ciklički polieter. Ima jak miris i
neprijatan okus. Oralno djeluje nadražujuće na grlo i želudac, a ne primjenjuje se parenteralno
zbog štetnog djelovanja na tkiva. Upotreba paraldehida je prekinuta u SAD-u
OSTALI ZASTUPNICI. Etomidat (AMIDATE, generički) koristi se u SAD-u i drugim zemljama kao
intravenski anestetik, često u kombinaciji s fentanilom. Povoljan je jer nema plućno i vaskularno
depresivno djelovanje, iako ima negativan inotropni učinak na srce. Njegova farmakologija i
uporaba anestetika opisani su u 19. poglavlju . Klometiazol ima sedativna, mišićno-relaksantna
i antikonvulzivna svojstva. Kad se daje sam, njegovi učinci na disanje su blagi, a terapeutski
indeks je visok. Međutim, smrti od štetnih interakcija s etanolom relativno su
česte. Propofol (DIPRIVAN) je brzodjelujući i visoko lipofilni diizopropilfenol koji se koristi u
indukciji i održavanju opće anestezije (vidi Poglavlje 19 ), kao i u održavanju dugotrajne
sedacije.
HIPNOTICI BEZ RECEPTA. Antihistaminici difenhidramin i doksilamin su odobreni od strane FDA
kao sastojci u lijekovima za spavanje koji se izdaju bez recepta (OTC). Uz eliminaciju t 1/2 od
~9-10 h, ovi antihistaminici mogu biti povezani s izraženom rezidualnom dnevnom pospanošću
kada se uzmu prethodne večeri kao pomoć pri spavanju.
LIJEČENJE NESANICE
"Savršeni" hipnotik omogućio bi spavanje s normalnom arhitekturom sna, umjesto da proizvede
farmakološki izmijenjeni obrazac spavanja. To ne bi izazvalo učinke sljedećeg dana, bilo povratnu
tjeskobu ili nastavak sedacije. Ne bi stupio u interakciju s drugim lijekovima. Može se koristiti
kronično bez izazivanja ovisnosti ili povratne nesanice nakon prekida. Kontroverze u liječenju
nesanice vrte se oko 2 pitanja:
• Farmakološko naspram nefarmakološkog liječenja
• Korištenje kratkodjelujućih naspram dugodjelujućih hipnotika
KATEGORIJE NESANICE
• Prolazna nesanica traje 3 dana i obično je uzrokovana kratkim okolišnim ili situacijskim

stresom.
• Kratkotrajna nesanica traje od 3 dana do 3 tjedna i obično je uzrokovana osobnim stresom
kao što je bolest, tuga ili problemi na poslu. Hipnotike je najbolje koristiti povremeno tijekom tog
vremena, s tim da pacijent preskoči dozu nakon 1-2 noći dobrog sna.
• Dugotrajna nesanica je nesanica koja traje r3 tjedna; ne može se identificirati nikakav
specifični stresor.
Nesanica koja prati teške psihijatrijske bolesti . Nesanica uzrokovana velikim psihijatrijskim
bolestima često reagira na specifično farmakološko liječenje te bolesti. U velikim depresivnim
epizodama s nesanicom, npr. selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, koji mogu
uzrokovati nesanicu kao nuspojavu, obično će rezultirati boljim spavanjem jer liječe depresivni
sindrom. U bolesnika čija depresija reagira na inhibitor ponovne pohrane serotonina, ali koji
imaju stalnu nesanicu kao nuspojavu lijeka, razumna upotreba trazodona navečer može
poboljšati san, kao i povećati antidepresivni učinak inhibitora ponovne pohrane. Međutim,
bolesnika treba nadzirati zbog prijapizma, ortostatske hipotenzije i aritmija.
Adekvatna kontrola anksioznosti u bolesnika s anksioznim poremećajima često dovodi do
odgovarajućeg razrješenja popratne nesanice. Teška nesanica pacijenata s akutnom psihozom
zbog shizofrenije ili manije obično reagira na antagoniste dopaminskih receptora ( vidi poglavlja
13 i 16 ). Benzodiazepini se često koriste kao dodatak u ovoj situaciji kako bi se smanjila
uznemirenost i poboljšao san.
Nesanica koja prati druge medicinske bolesti . Za dugotrajnu nesanicu uzrokovanu drugim
medicinskim bolestima, adekvatno liječenje temeljnog poremećaja, kao što je kongestivno
zatajenje srca, astma ili KOPB, može riješiti nesanicu. Adekvatno upravljanje boli u stanjima
kronične boli liječit će i bol i nesanicu i hipnotike može učiniti nepotrebnima. Odgovarajuća
pažnja higijeni spavanja, uključujući smanjeni unos kofeina, izbjegavanje alkohola, odgovarajuću
tjelovježbu i redovito vrijeme spavanja i buđenja, često će smanjiti nesanicu .
Dugotrajna nesanica . Nefarmakološki tretmani važni su za sve bolesnike s dugotrajnom
nesanicom. To uključuje obrazovanje o higijeni spavanja, trening opuštanja i pristupe
modifikacije ponašanja, kao što su restrikcija spavanja i terapije kontrole podražaja.
Dugotrajna uporaba hipnotika dovodi do smanjenja učinkovitosti i može izazvati povratnu
nesanicu nakon prekida. Gotovo svi hipnotici mijenjaju strukturu spavanja. Barbiturati smanjuju
REM spavanje; benzodiazepini smanjuju sporovalno ne-REM spavanje i, u manjoj mjeri, REM
spavanje. Iako značaj ovih otkrića nije jasan, postoji konsenzus da je sporovalni san posebno
važan za procese tjelesne obnove. REM spavanje može pomoći u konsolidaciji učenja. Blokada
sporovalnog sna benzodiazepinima može djelomično objasniti njihovu dugoročno smanjenu
učinkovitost, a također može objasniti njihovu učinkovitost u blokiranju strahova spavanja,
poremećaja uzbuđenja uslijed sporovalnog sna.
Dugodjelujući benzodiazepini mogu uzrokovati zbunjenost sljedećeg dana, dok lijekovi s kraćim
djelovanjem mogu izazvati povratnu tjeskobu sljedećeg dana. Paradoksalno, akutni amnestički
učinci benzodiazepina mogu biti odgovorni za naknadno izvješće pacijenta o mirnom snu.
Anterogradna amnezija može biti češća kod triazolama. Hipnotici se ne smiju davati pacijentima s
apnejom za vrijeme spavanja, osobito opstruktivnog tipa, jer ti agensi smanjuju mišićni tonus
gornjih dišnih putova, a također smanjuju odgovor uzbuđenja na hipoksiju.
Nesanica u starijih bolesnika . Starije osobe, poput vrlo mladih, imaju tendenciju spavati
u polifazičkom (više epizoda spavanja dnevno) obrascu, a ne monofazičkom obrascu
karakterističnom za mlađe odrasle osobe. Ovaj obrazac otežava procjenu odgovarajućeg vremena
spavanja. Promjene u farmakokinetičkim profilima hipnotika javljaju se u starijih osoba zbog
smanjene količine vode u tijelu, smanjene bubrežne funkcije i povećane tjelesne masti, što
dovodi do duljeg t 1/2 za benzodiazepine. Doza koja proizvodi ugodan san i odgovarajuću
dnevnu budnost tijekom 1. tjedna može uzrokovati dnevnu zbunjenost i amneziju do 3. tjedna
jer razina nastavlja rasti, osobito s dugodjelujućim hipnoticima.
ZDRAVLJENJE BOLESNIKA NAKON DUGOTRAJNOG LIJEČENJA HIPNOTICIMA. Ako je
benzodiazepin redovito korišten tijekom 2 tjedna, treba ga postepeno smanjivati nego naglo
prekinuti. U nekih pacijenata na hipnoticima s kratkim t 1/2 , lakše je prvo prijeći na hipnotik s
dugim t 1/2 , a zatim na sužavanje.
SMJERNICE ZA PROPISIVANJE PROPISA ZA LIJEČENJE NESANICE. Hipnotici koji djeluju na

GABA A receptore, uključujući benzodiazepinske hipnotike i novije lijekove zolpidem, zopiklon i
zaleplon, preferiraju se u odnosu na barbiturate jer imaju veći terapeutski indeks, imaju manje
učinke na strukturu spavanja i imaju manji potencijal zlouporabe. Spojevi s
kraćim t 1/2 preferiraju se kod pacijenata s nesanicom koja počinje spavati, ali bez značajne
dnevne anksioznosti koji trebaju funkcionirati s punom učinkovitošću tijekom dana. Ovi spojevi
također su prikladni za starije osobe zbog smanjenog rizika od padova i respiratorne depresije.
Benzodiazepini s duljim t 1/2 preferiraju se za pacijente koji imaju značajnu dnevnu anksioznost.
Međutim, dulje djelujući benzodiazepini mogu biti povezani s kognitivnim oštećenjem sljedećeg
dana ili odgođenim dnevnim kognitivnim oštećenjem (nakon 2-4 tjedna liječenja) kao rezultat
akumulacije lijeka pri ponovljenoj primjeni.
Za liječenje nesanice treba izbjegavati starije lijekove kao što su barbiturati, kloralhidrat i
meprobamat. Imaju veliki potencijal zlouporabe i opasni su u predoziranju

Hipnotici I Sedativi - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hipnotici I Sedativi - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022.

12:15 Hipnotici i sedativi - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju

Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju

Farmakološki podaci ukazuju na heterogenost među mjestima vezanja i djelovanja

djelovanja benzodiazepina od njihovih sedativno-hipnotičkih učinaka, razlikovanje ovih ponašanja

Klonazepam, nitrazepam i nordazepam imaju selektivnije antikonvulzivno djelovanje od većine

Izvanredna sigurnost benzodiazepina vjerojatno je povezana s činjenicom da njihovi učinci in

APSORPCIJA, SUDBINA I IZLUČIVANJE. Svi benzodiazepini se u potpunosti apsorbiraju

Sam flurazepam ima kratki t 1/2 (~2,3 h), ali glavni aktivni metabolit, N -des-alkil-flurazepam,

Terapeutske upotrebe i načini primjene pojedinačnih benzodiazepina koji se prodaju u SAD-u

ŠTETNI PSIHIČKI UČINCI. Benzodiazepini mogu izazvati paradoksalne učinke. Flurazepam

metaboliti se pretvaraju u glukuronide i eliminiraju urinom. Manje od 1% zaleplona izlučuje se

ESZOPIKLON. Eszopiklon (LUNESTA) je aktivni S(+) enantiomer zopiklona. Eszopiklon nema

Primarne indikacije za uporabu flumazenila su liječenje sumnje na predoziranje benzodiazepinima

Mehanizam djelovanja . Razine melatonina u suprahijazmatičnoj jezgri rastu i padaju na

Glavna farmakološka svojstva odabranih barbiturata

Barbiturati su derivati ove roditeljske strukture:

Zlostavljanje i ovisnost . Kao i drugi depresori središnjeg živčanog sustava, barbiturati se

KARDIOVASKULARNI SUSTAV . Kada se daju oralno u sedativnim ili hipnotičkim dozama,

Preosjetljivost . Javljaju se alergijske reakcije, osobito kod osoba s astmom, urtikarijom,

uzrokovani trikloroetanolom, koji može ispoljavati učinke slične barbituratu na kanale

• Prolazna nesanica traje 3 dana i obično je uzrokovana kratkim okolišnim ili situacijskim

SMJERNICE ZA PROPISIVANJE PROPISA ZA LIJEČENJE NESANICE. Hipnotici koji djeluju na

You might also like