Access 

Provided by:

Kritička njega

Poglavlje 16: Analgezija, sedacija i neuromuskularna blokada

Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe

KLJUČNE TOČK E

K L J UČNE TOČK E

1.  Starije paradigme analgezije i sedacije na odjelu intenzivne njege (JIL) razvile su se kako bi uključile ishode usmjerene na pacijenta, kao što su
kvaliteta života i funkcionalni status nakon otpusta iz JIL­a kod preživjelih.

2.  Tehnike za odgovarajuće liječenje boli moraju biti individualizirane za svakog pacijenta, počevši od odgovarajuće procjene njegove težine. Na
temelju njihovih psihometrijskih svojstava (pouzdanost i valjanost), Alat za promatranje boli kritične njege i Bihevioralna ljestvica boli trenutno
se preporučuju za uporabu kod odraslih na drugim prijavljenim ljuskama.

3.  Sistemski opioidi (fentanil, morfij i hidromorfon) tradicionalno su kamen temeljac postoperativnog i kritičkog liječenja boli. Idealna metoda
primjene opioida znatno će se razlikovati od kliničkog konteksta i uključivati opioide na usta ili parenteralne primjene putem povremenih
intravenskih ili putem infuzijskih pumpi koje kontroliraju pacijenti.

4.  Regionalnu analgeziju treba uzeti u obzir u određenim scenarijima JIL­a: (1) torakalna epiduralna analgezija u operaciji aneurizme otvorene
trbušne aorte i (2) torakalna epiduralna analgezija kod traumatskih prijeloma rebara, osobito kod starijih osoba.

5.  U usporedbi s propofolom i deksmedetomidinom, benzodiazepini (midazolam i lorazepam) imaju znatno duži poluvremeni osjetljivi na
kontekst na infuzijama kratkog i dugog trajanja. Oprez treba koristiti pri korištenju benzodiazepina u starijih osoba, kako zato što ta sredstva
mogu uzrokovati paradoksalnu uznemirenost, tako i zato što promijenjeni farmakokinetički čimbenici, kao što su povećani volumen distribucije
i smanjeni eliminacijski poluživot često povećavaju vrijeme za buđenje.

6.  Dubinu sedacije trebalo bi rutinski pratiti i kvantificirati pomoću validiranog alata za procjenu. Sedativne lijekove treba titrirati kako bi pacijenti
bili kontinuirano lagano sedirani, osim ako ne postoji kontraindikacija (sindrom teškog akutnog respiratornog distresa [ARDS], vatrostalna
intrakranijalna hipertenzija, status astmatičar ili epilepticus) pojavljuje se neinferior standardne terapije s dnevnim sedativnim prekidima.

7.  Neuromuskularna sredstva za blokiranje (cisatrakurium) i dalje mogu igrati važnu ulogu u liječenju kritično bolesnih pacijenata u dobro
definiranim situacijama, uključujući olakšavanje intubacije dušnika, minimiziranje sistemske potrošnje kisika u postavljanju teške i vatrostalne
hipoksemije, poboljšanje ishoda kod umjerenog i teškog ARDS­a, liječenje drhtanja u bolesnika koji se podvrgavaju ciljanoj terapiji upravljanja
temperaturom ili liječenje vatrostalne intrakranijalne hipertenzije.

Osim pružanja vitalne podrške organima i liječenja temeljnog stanja odgovornog za prijem na odjel intenzivne njege (JIL), zdravstveni tim mora
osigurati udobnost pacijenta i ograničenje daljnjeg stresa na pacijentu. Neuspjeh u tom pogledu može rezultirati fiziološkom poremećenošću i
neželjenim kognitivnim nuspojavama. Da bi se postigli ti ciljevi, potrebno je temeljito poznavanje farmakokinetike (što tijelo radi lijeku) i
farmakodinamike (što lijek čini tijelu) o raznim lijekovima; mnoga od ovih sredstava koriste se isključivo u JIL­u ili od strane anesteziologa u
operacijskoj sali.

Tijekom proteklog desetljeća, prošireno tijelo osnovnih znanosti i kliničkih istraživanja promijenilo je način na koji intenzivisti razmišljaju o liječenju
boli i liječenju sedacije na intenzivnoj njezi. Primjena novijih lijekova, kao što su deksmedetomidin, kao i novootkrivene indikacije za starije lijekove
(npr. Ketamin i lidokain), poboljšala je našu sposobnost pružanja odgovarajuće analgezije i sedacije na intenzivnoj njezi. Nedavni rezultati ispitivanja
pružili su visokokvalitetne dokaze za uporabu neuromuskularne blokade, unatoč profilu nuspojava, u specifičnim kliničkim okolnostima (npr.
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Sindrom teškog akutnog respiratornog distresa [ARDS]). Starije paradigme analgezije i sedacije na intenzivnoj njezi razvile su se kako bi uključile
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 1 / 14
ishode usmjerene na pacijenta, kao što su kvaliteta života i funkcionalni status nakon otpusta iz JIL­a kod preživjelih. To je postignuto agresivnom
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
procjenom i liječenjem nelagode pacijenta i fokusiranjem na održavanje sposobnosti pacijenta da komunicira s njegovateljima i njihovom okolinom
kroz lakšu sedaciju. Ciljevi ovog poglavlja su naglasiti nužnost analgezije i sedacije u JIL­u; opisati farmakološka svojstva važnih analgetika, sedativa i
operacijskoj sali. Access Provided by:

Tijekom proteklog desetljeća, prošireno tijelo osnovnih znanosti i kliničkih istraživanja promijenilo je način na koji intenzivisti razmišljaju o liječenju
boli i liječenju sedacije na intenzivnoj njezi. Primjena novijih lijekova, kao što su deksmedetomidin, kao i novootkrivene indikacije za starije lijekove
(npr. Ketamin i lidokain), poboljšala je našu sposobnost pružanja odgovarajuće analgezije i sedacije na intenzivnoj njezi. Nedavni rezultati ispitivanja
pružili su visokokvalitetne dokaze za uporabu neuromuskularne blokade, unatoč profilu nuspojava, u specifičnim kliničkim okolnostima (npr.
Sindrom teškog akutnog respiratornog distresa [ARDS]). Starije paradigme analgezije i sedacije na intenzivnoj njezi razvile su se kako bi uključile
ishode usmjerene na pacijenta, kao što su kvaliteta života i funkcionalni status nakon otpusta iz JIL­a kod preživjelih. To je postignuto agresivnom
procjenom i liječenjem nelagode pacijenta i fokusiranjem na održavanje sposobnosti pacijenta da komunicira s njegovateljima i njihovom okolinom
kroz lakšu sedaciju. Ciljevi ovog poglavlja su naglasiti nužnost analgezije i sedacije u JIL­u; opisati farmakološka svojstva važnih analgetika, sedativa i
lijekova za neuromuskularno blokiranje (NMBD); i opisati kliničke strategije koje poboljšavaju ishode pacijenata.

ANALGEZIJA
Epidemiologija boli na intenzivnoj njezi

Bol je česta u JIL­u, ali ju je teže procijeniti nego kod pacijenata s akutnom skrbi zbog uobičajene nemogućnosti kritično bolesnih pacijenata da
subjektivno izraze bol. Inherentnu subjektivnu prirodu boli dobro opisuje Međunarodno udruženje za proučavanje boli, koje definira bol kao
"neugodno osjetilno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva, ili opisano u smislu takvog oštećenja".1
Međutim, nemogućnost komuniciranja boli ne znači da je pacijent ne doživljava. Zapravo, objavljeno je da većina kritično bolesnih pacijenata
(medicinskih i kirurških) osjeća bol1,2—koji pacijenti opisuju kao značajan izvor stresa, ako ne i najznačajniji izvor stresa tijekom boravka na
intenzivnoj njezi, čak i kada se to pita 6 mjeseci kasnije.3

Osim neugodnog iskustva, nedovoljno liječena bol može imati negativne somatske i dugoročne posljedice. Odgovor na bol povećava razinu
kateholamina u plazmi, uzrokujući vazokonstrikciju, oslabljenu oksigenaciju tkiva i povećanu potražnju za kisikom miokarda. Bol može uzrokovati
aktivaciju neuroendokrine što rezultira stanjem katabolizma, razgradnjom mišićnog tkiva i oslabljenom imunološkom funkcijom, što može povećati
osjetljivost na infekcije. Osim akutne anksioznosti i straha, akutna bol povezana je s kroničnom boli, posttraumatskim stresnim poremećajem i nižom
zdravstveno prilagođenom kvalitetom života nakon iscjedka iz JIL­a.

Fiziologija i anatomija boli

Pleiotropni učinci boli posljedica su komplicirane obrade boli od podražaja do moždane kore. Postoje četiri opisana elementa obrade boli:

1) Transdukcija. Štetni podražaji pretvaraju se u akcijski potencijal.

2) Prijenos. Akcijski potencijali provode se putem aferentnih neurona.

3) Modulacija. Aferentni signali boli mijenjaju se eferentnom neuronskom inhibicijom putem neurotransmitera, osobito u leđnom rogu leđne
moždine ili povećanjem neuronske plastičnosti (npr. Središnja senzibilizacija).

4) Percepcija. Integracija aferentnih signala boli u moždanoj kori.

Specifični analgetski lijekovi i klase lijekova, koji djeluju na svakom od ova četiri puta, prikazani su u tablici 16­1. Multimodalne analgetske strategije su
one za koje se smatra da ciljaju više od jednog puta istovremeno. Kronikaizacija boli ­ prijelaz iz akutne boli u kroničnu bol ­ strašna je posljedica bolne
kritične bolesti, a mnoga istraživanja bavila su se neuronskom plastičnošću u ovoj patofiziologiji. Srećom, razvijene su terapijske opcije za smanjenje
rizika od ovog prijelaza, a o njima će se dalje raspravljati na sljedeći način (vidi Neopioidni analgetici).

Table 16–1
Specific analgesic drug classes and how pain signals are modulated.

Transduction Transmission Modulation Perception

NSAIDs Local anesthetics: Spinal opioids Parenteral opioids

Antihistamines Peripheral nerve blocks α2­Agonists α2­Agonists

Membrane stabilizing agents Epidural analgesia NMDA receptor antagonists (ketamine) Inhaled anesthetics

Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe
Opioids NSAIDs
Page 2 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Bradykinin and serotonin antagonists CCK antagonists
Specifični analgetski lijekovi i klase lijekova, koji djeluju na svakom od ova četiri puta, prikazani su u tablici 16­1. Multimodalne analgetske strategije su
Access Provided by:
one za koje se smatra da ciljaju više od jednog puta istovremeno. Kronikaizacija boli ­ prijelaz iz akutne boli u kroničnu bol ­ strašna je posljedica bolne
kritične bolesti, a mnoga istraživanja bavila su se neuronskom plastičnošću u ovoj patofiziologiji. Srećom, razvijene su terapijske opcije za smanjenje
rizika od ovog prijelaza, a o njima će se dalje raspravljati na sljedeći način (vidi Neopioidni analgetici).

Table 16–1
Specific analgesic drug classes and how pain signals are modulated.

Transduction Transmission Modulation Perception

NSAIDs Local anesthetics: Spinal opioids Parenteral opioids

Antihistamines Peripheral nerve blocks α2­Agonists α2­Agonists

Membrane stabilizing agents Epidural analgesia NMDA receptor antagonists (ketamine) Inhaled anesthetics

Opioids NSAIDs

Bradykinin and serotonin antagonists CCK antagonists

Topical anesthetics K+ channel openers

NO inhibitors

NSAIDs, nonsteroid anti­inflammatory drugs; NMDA, N­methyl­D­aspartate; CCK, cholecystokinin.

Strategije za liječenje boli

Procjena boli

Tehnike za odgovarajuće liječenje boli moraju biti individualizirane za svakog pacijenta, počevši od odgovarajuće procjene njegove težine. Ova
procjena trebala bi biti detaljnija od jednostavne vizualne analogne ljestvice (VAS). Ako je pacijent u stanju adekvatno komunicirati bol, treba
procijeniti sljedeće: mjesto, početak i vrijeme, kvalitetu, ozbiljnost, pogoršanje i ublažavanje čimbenika, odgovor na analgetike i procjenu boli
pokretom, disanjem i kašljem.

Kao što je ranije spomenuto, kritično bolesni pacijenti možda se neće moći sami prijaviti, pa treba koristiti procjene ponašanja. Na temelju njihovih
psihometrijskih svojstava (tj. pouzdanosti i valjanosti), Alat za promatranje boli kritične njege i Bihevioralna ljestvica boli trenutno se preporučuju za
uporabu kod odraslih na drugim prijavljenim ljuskama. Također treba napomenuti da je uporaba vitalnih znakova kao jedinog surogata za bol snažno
obeshrabrena. Iako je opravdano više validacijskog testiranja u određenim populacijama pacijenata koji možda neće pokazati tipična bolna ponašanja
(npr. Neurološki ozlijeđena), provedba ljestvica ponašanja povezana je s manjom potrošnjom resursa ­ poput dana mehaničke ventilacije ­ i duljinom
boravka u JIL­u (LOS).3

Opioidi— Sistemski opioidi tradicionalno su kamen temeljac postoperativnog i kritičkog liječenja boli. Kao što je prikazano u tablici 16–1, mjesta
djelovanja opioida utječu na 3 od 4 puta obrade boli. Opioidi djeluju kao ligandi na opioidnim receptorima spojenim s G proteinima, naime, μ (mu), δ
(delta) i κ (kappa) receptori. Ovi receptori nalaze se periferno, u leđnom rogu leđne moždine, kao i na različitim mjestima u mozgu. Opioidni receptori
nalaze se na primarnim aferentnim neuronima i inhibiraju oslobađanje nociceptivnih tvari, smanjuju oslobađanje neurotransmitera u leđnoj moždini i
aktiviraju silazne inhibitorne neurone. Smatra se da je μ receptor odgovoran za velik dio periferne analgezije uzrokovane opioidnim agonistima.
Postoji niz podtipova opioidnih receptora koji su otkriveni i izraženi na različitim različitim stanicama, od kojih neke nisu povezane sa središnjim
živčanim sustavom (CNS) i perifernim živčanim sustavom (kao što su na leukocitima i vaskularnom tkivu). Ova široka ekspresija opioidnih receptora je
vjerojatna jer postoji broj endogenih opioida. Komplicirana interakcija i široka ekspresija opioidnih receptora doveli su do uplitanja opioida u tako
raznoliku patofiziologiju kao što su povećane stope recidiva raka i modulacije upale. Intenzivisti bi stoga trebali cijeniti ne samo akutne štetne učinke
opioida (respiratorna depresija i sedacija), već i suptilnije, dugoročnije učinke opioidne terapije. Dodatne informacije o određenim opioidima
potražite u tablicama 16.–2.a i 16.­2.b.

Table 16–2a
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Opioid analgesics (adapted from Joffe et al6 ).
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 3 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

IV Dose PO Dose Infusion

Opioid Time to Onset Time to Peak Effect Duration of Effect
vjerojatna jer postoji broj endogenih opioida. Komplicirana interakcija i široka ekspresija opioidnih receptora doveli su do uplitanja opioida u tako
Access Provided by:
raznoliku patofiziologiju kao što su povećane stope recidiva raka i modulacije upale. Intenzivisti bi stoga trebali cijeniti ne samo akutne štetne učinke
opioida (respiratorna depresija i sedacija), već i suptilnije, dugoročnije učinke opioidne terapije. Dodatne informacije o određenim opioidima
potražite u tablicama 16.–2.a i 16.­2.b.

Table 16–2a

Opioid analgesics (adapted from Joffe et al6 ).

IV Dose PO Dose Infusion

Opioid Time to Onset Time to Peak Effect Duration of Effect
(mg) (mg) Rate

Morphine 5 15 < 5 min (IV), 30 min 30 min (IV) 3­4 h 2­30 mg/h

(PO)

Hydromorphone 0.7 4 < 5 min (IV), 30 min 30 min (IV) 4­5 h 0.5­3 mg/h

(PO)

Fentanyl 0.05 N/A Immediate < 5 min 30­60 min 25­300+ mcg/h

Remifentanil N/A N/A Immediate < 3 min < 10 min 0.05­0.3

mcg/kg/h

Oxycodone N/A 10 20­30 min < 1h 3­4 h N/A

Methadone (variable) 10­20 min (IV), 30 min 10­20 min (IV), 30­60 min 3­6 h (longer with repeat N/A

(PO) (PO) dosing)

Table 16–2b

Opioid analgesics (adapted from Joffe et al6 ).

Elimination Metabolic Active

Opioid Notes
Half­Life Pathway Metabolites

Morphine 1.5­2 h Liver: Morphine 6­ and Histamine release may be important from a cardiovascular and

glucuronidation 3­glucuronide pulmonary perspective. Caution in renal failure.

Hydromorphone 2­3 h Liver: None Accumulation with hepatic dysfunction.

glucuronidation

Fentanyl 3­4 h Liver: N­ None Significant increase in context­sensitive half­time with infusions >12 h.

dealkylation
CYP3A4/5

Remifentanil 10­20 min Plasma esterase None Abrupt discontinuation of analgesia.

hydrolysis

Oxycodone 3­4 h Liver: CYP2D6 Noroxycodone

and
oxymorphone

Methadone 8­59 h Liver: N­ none NMDA receptor­antagonist, unpredictable pharmacokinetics (risk for

methylation accumulation). Multiple drug–drug interactions. Can prolong QTc.
CYP3A4, 2D6

Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe
NMDA, N­methyl­D­aspartate. Page 4 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Idealna metoda primjene opioida znatno će se razlikovati s kliničkim kontekstom i uključivati opioide na usta ili parenteralnu primjenu putem
povremenih intravenskih ili putem infuzijskih pumpi koje kontroliraju pacijenti (PCA, analgezija koju kontroliraju pacijenti). Za pacijente kojima je
 Access Provided by:
Methadone (variable) 10­20 min (IV), 30 min 10­20 min (IV), 30­60 min 3­6 h (longer with repeat N/A
(PO) (PO) dosing)

Table 16–2b

Opioid analgesics (adapted from Joffe et al6 ).

Elimination Metabolic Active

Opioid Notes
Half­Life Pathway Metabolites

Morphine 1.5­2 h Liver: Morphine 6­ and Histamine release may be important from a cardiovascular and

glucuronidation 3­glucuronide pulmonary perspective. Caution in renal failure.

Hydromorphone 2­3 h Liver: None Accumulation with hepatic dysfunction.

glucuronidation

Fentanyl 3­4 h Liver: N­ None Significant increase in context­sensitive half­time with infusions >12 h.

dealkylation
CYP3A4/5

Remifentanil 10­20 min Plasma esterase None Abrupt discontinuation of analgesia.

hydrolysis

Oxycodone 3­4 h Liver: CYP2D6 Noroxycodone

and
oxymorphone

Methadone 8­59 h Liver: N­ none NMDA receptor­antagonist, unpredictable pharmacokinetics (risk for

methylation accumulation). Multiple drug–drug interactions. Can prolong QTc.
CYP3A4, 2D6

NMDA, N­methyl­D­aspartate.

Idealna metoda primjene opioida znatno će se razlikovati s kliničkim kontekstom i uključivati opioide na usta ili parenteralnu primjenu putem
povremenih intravenskih ili putem infuzijskih pumpi koje kontroliraju pacijenti (PCA, analgezija koju kontroliraju pacijenti). Za pacijente kojima je
potrebna mehanička ventilacija, bolus ili kontinuirana infuzija opioida može liječiti i bol i anksioznost povezanu s ventilatorom.

PCA— Za budne, upozorite pacijente s umjerenom do jakom boli ­ najčešće postoperativnim pacijentima ­ PCA je prikladan izbor. Prije pokretanja PCA
naloga, pacijent mora biti u stanju razumjeti kako na odgovarajući način koristiti PCA aparat. Da bi se odredio PCA recept, moraju se navesti sljedeći
parametri: (1) opioid, (2) inkrementalna (ili zahtjevna) doza, (3) interval zaključavanja, (4) pozadinska stopa infuzije (ako postoji), (5) 1­ i 4­satna
ograničenja doza i (6) primjena bolus doze (za probojnu bol). Razuman početni recept kod opioidno­naivnog pacijenta bio bi morfij s inkrementalnom
dozom od 1 do 2 mg, zaključavanje od 6 do 10 minuta, bez kontinuirane stope infuzije, 4­satna maksimalna doza od 30 mg i bolus doza od 2 do 4 mg
svakih 5 minuta za 5 doza.

Iako je PCA stekla značajnu popularnost zbog svoje jednostavnosti korištenja, u usporedbi s povremenim bolus opioidima, studije ishoda pokazuju
mješovite rezultate. Postoje neki dokazi da je zadovoljstvo pacijenata poboljšano, vjerojatno zbog povećanog osjećaja kontrole pacijenata nad boli.4
Općenito, čini se da ima malo promjena u analgetskoj učinkovitosti, s pacijentima koji prijavljuju slične rezultate VAS boli s PCA i povremenom IV bolus
analgezijom. Za pacijente koji uzimaju kronične opioide kada se liječe PCA, ukupna doza opioida bila je triput veća od pacijenata koji prethodno nisu
uzimali opioide.5 Zanimljivo je da su pacijenti s tolerancijom na opioide imali povećanu stopu sedacije u usporedbi s opioidno­naivnim pacijentima,
što sugerira da terapijski indeks za pacijente otporne na opioide može biti uži od opioidno­naivnih pacijenata.

Neopioidni analgetici

Acetaminofen i nesteroidni protuupalni lijekovi
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe
Acetaminofen je sveprisutni inhibitor centralnog djelovanja ciklooksigenaze s dugom poviješću uporabe izvan JIL­a, ali vrlo malo istraživanja Page 5 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
primijenjeno je na kritično bolesne pacijente. Većina istraživanja u bolesnika koji nisu na intenzivnoj njezi pokazala su skromna (ali statistički
značajna) smanjenja blage i umjerene boli. Značajna iznimka odnosi se na istraživanje koje proučava IV formulaciju acetaminofena, koja je postala
dostupna u Sjedinjenim Državama početkom 2011. godine. Farmakokinetičke studije pokazale su povećanu razinu acetaminofena u plazmi i
uzimali opioide.5 Zanimljivo je da su pacijenti s tolerancijom na opioide imali povećanu stopu sedacije u usporedbi s opioidno­naivnim pacijentima,
Access Provided by:
što sugerira da terapijski indeks za pacijente otporne na opioide može biti uži od opioidno­naivnih pacijenata.

Neopioidni analgetici

Acetaminofen i nesteroidni protuupalni lijekovi

Acetaminofen je sveprisutni inhibitor centralnog djelovanja ciklooksigenaze s dugom poviješću uporabe izvan JIL­a, ali vrlo malo istraživanja
primijenjeno je na kritično bolesne pacijente. Većina istraživanja u bolesnika koji nisu na intenzivnoj njezi pokazala su skromna (ali statistički
značajna) smanjenja blage i umjerene boli. Značajna iznimka odnosi se na istraživanje koje proučava IV formulaciju acetaminofena, koja je postala
dostupna u Sjedinjenim Državama početkom 2011. godine. Farmakokinetičke studije pokazale su povećanu razinu acetaminofena u plazmi i
cerebrospinalnoj tekućini nakon primjene IV u usporedbi s oralnom ili rektalnom primjenom. Iako su rezultati istraživanja mješoviti, smanjeni rezultati
VAS boli, opioidne nuspojave i rana ekstubacija nakon velike operacije dokazani su IV acetaminofenom.6 S obzirom na uobičajeni scenarij liječenja
pacijenata na intenzivnoj njezi s umjerenom do jakom boli i brigom za oslabljenu apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta ili kada su nuspojave opioida
posebno štetne, IV acetaminofen može igrati važnu ulogu, ali treba obratiti pozornost na povećane troškove IV formulacije.

Mnogi acetaminofen i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) koriste se u akutnoj postoperativnoj boli i boli povezanoj s kritičnom bolišću; ovi lijekovi
djeluju prvenstveno zbog inhibicije sinteze ciklooksigenaze i prostaglandina. Svi su općenito učinkoviti u smanjenju umjerene i jake boli u jednakim
analgetskim dozama, ali njihova korisnost ograničena je njihovim profilima nuspojava. NSAID lijekovi mogu neizravno uzrokovati suženje aferentnih
bubrežnih arteriola i inhibirati funkciju trombocita (oboje na klinički značajne načine), tako da je njihova uporaba relativno kontraindicirana u
bolesnika s rizikom od ozljede bubrega i značajnog krvarenja.

Ketamin

Ketamin, koji se povijesno koristio kao IV disocijativni opći anestetik s hipnotičkim i analgetskim svojstvima, bio je predmet mnogih istraživanja u
liječenju akutne boli. Ketamin djeluje prvenstveno kroz antagonizam N­metil­d­aspartatnih receptora (NMDA), koji igra važnu ulogu u modulaciji boli i
prevenciji prijelaza akutne boli na kroničnu bol. Prevencija kronike boli posebno je korisna karakteristika ketamina, posebno u onih bolesnika koji su
otporni na opioide, o čemu svjedoči randomizirano kontrolirano ispitivanje (RCT) pacijenata podvrgnutih operaciji kralježnice koje je pokazalo
smanjenje rezultata boli u 48 sati i 6 tjedana nakon ketamina u odnosu na placebo infuziju intraoperativno.7 Ketamin također može smanjiti nuspojave
povezane s opioidima, uključujući mučninu i povraćanje. Budući da su analgetske dodatne doze ketamina (0,05­0,4 mg/kg/h) znatno manje od doza
anestetika (1­3 mg/kg/h), psihomimetske reakcije ketamina znatno su rjeđe u tim dozama i tek nešto češće od placeba. Ostale nuspojave ketamina
(simpatička stimulacija i salivacija) obično se ne promatraju s analgetskim dozama.

Lidokain

Lidokain je poznati lokalni anestetik antagonističkog natrijevog kanala koji također ima antiaritmička, opća anestetička i analgetska (antinociceptivna i
antineuropatska) svojstva. Intenzivno je proučavan u perioperativnom okruženju kao infuzija IV, s uglavnom mješovitim rezultatima. Razina citokina
smanjuje se nakon infuzije lidokaina, što sugerira da se upala koja uzrokuje nociceptivnu bol može smanjiti. Također se pokazalo da lidokain skromno
smanjuje VAS rezultate, zahtjeve za opioidima i trajanje postoperativnog ileusa postoperativno.6 Nedavna studija koja je uključila pacijente sa
složenom operacijom kralježnice pokazala je značajno poboljšanje subjektivnog fizičkog zdravlja mjesecima nakon operacije s infuzijom lidokaina u
odnosu na placebo (sekundarna mjera ishoda).8 Lidokain ima značajnu srčanu toksičnost i čisti ga jetra, pa ga stoga treba koristiti s oprezom u kritično
bolesnim pacijentima s disfunkcijom jetre.

Gabapentin i Pregabalin

Kao i kod lidokaina i ketamina, blokatori kalcijevih kanala gabapentin i pregabalin bili su korisni u liječenju neuropatske boli. Postoje značajna
istraživanja koja pokazuju povećanu analgetsku učinkovitost gabapentina kao dijela režima koji također uključuje opioide u bolesnika s kroničnom
boli. Također postoje dokazi o učinkovitosti u smanjenju potreba za opioidima i nuspojava povezanih s opioidima u bolesnika s akutnom
postoperativnom boli. Podaci koji podržavaju uporabu gabapentina i pregabalina u JIL­u su ograničeni, ali studija koja je procjenjivala pacijente s boli
povezanom s Guillain­Barreom pokazala je smanjene rezultate boli i potrošnju opioida u JIL­u u usporedbi s placebom. U metaanalizi postoperativnih
bolesnika (ne nužno u JIL­u) broj koji je potreban za liječenje na korist (NNT) za postizanje 50% smanjenja boli za gabapentin (NNT 11) veći je od onog
naproksonena (2,7), ibuprofena (2,5­2,7) ili oralnog oksikodona 15 mg (4,6).1,9,10,11,12 Najčešća nuspojava gabapentina je sedacija, ali taj je učinak
relativno rijedak ­ broj potreban za štetu bio je 35.7,13 Zajedno, ovi podaci sugeriraju da su gabapentin i pregabalin sigurni i učinkoviti dodaci u
liječenju boli u JIL­u.

Sažetak neopioidnih analgetika nalazi se u tablici 16.–3.
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe
Table 16–3 Page 6 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Nonopioid analgesics.
bolesnika (ne nužno u JIL­u) broj koji je potreban za liječenje na korist (NNT) za postizanje 50% smanjenja boli za gabapentin (NNT 11) veći je od onog
Access Provided by:
naproksonena (2,7), ibuprofena (2,5­2,7) ili oralnog oksikodona 15 mg (4,6).1,9,10,11,12 Najčešća nuspojava gabapentina je sedacija, ali taj je učinak
relativno rijedak ­ broj potreban za štetu bio je 35.7,13 Zajedno, ovi podaci sugeriraju da su gabapentin i pregabalin sigurni i učinkoviti dodaci u
liječenju boli u JIL­u.

Sažetak neopioidnih analgetika nalazi se u tablici 16.–3.

Table 16–3
Nonopioid analgesics.

Half­
Drug IV or PO Dose Metabolism Notes
Life

Ketamine IV: 0.1­0.5 mg/kg bolus, 2­3 h CYP450: 2B6, 2C9, 3A4, urinary Attenuates opioid­induced hyperalgesia, may decrease

then 0.05­0.4 mg/kg/h excretion persistent postoperative pain

Acetaminophen IV/PO: 650­1000 mg q4­6 h 2­4 h CYP450: 1A2, 2E1, urinary Use caution in hepatic impairment

(<4000 mg per day) excretion

Ketorolac IV: 15­30 mg q6 h up to 5 2.4­8.6 CYP450. Less than 50% Avoid use in patients with aspirin allergy. Caution with

days h metabolized. 90% excreted in the renal dysfunction, patients at high risk for bleeding, and
urine, 6% in bile/feces in elderly patients.

Ibuprofen PO: 400 mg q 4 h 1.8­2.5 CYP450: 2C9, urinary excretion Same caution as with ketorolac, IV formulation also

h available.

Gabapentin PO: 100 mg TID, can titrate 5­7 h Minimal. Excreted intact in urine. May cause sedation. Abrupt discontinuation may cause

up to maximum dose 1800 seizures.
mg/day

Pregabalin PO: 50 mg TID, may 5.5­6.7 Minimal metabolism (2%).

increase to 100 mg TID h Renally excreted.

Lidocaine IV: 1.5 mg/kg loading dose, 1.5­2 h Hepatic CYP450 (1A2 and 3A4), Active metabolites may accumulate in hepatic or renal

1­2 mg/kg/h 10% unchanged in the urine failure

Adapted with permission from Joffe A, Hallman M, Gélinas C, et al: Evaluation and Treatment of Pain in Critically Ill Adults. Semin Respir Crit Care Med. 2013
Apr;34(2):189­200.

Regionalna analgezija i nefarmakologijske tehnike

Regionalna analgezija ­ ciljana primjena lokalnih anestetika i analgetika na određene anatomske lokacije ­ može imati značajnu prednost u upravljanju
akutnom postkirurškom i traumatskom boli. Niže doze lijekova mogu se isporučiti ciljano kako bi se smanjio rizik od nuspojava sustavne isporuke
lijekova, a analgezija se često značajno poboljšava u usporedbi s IV opioidima. U određenim scenarijima JIL­a treba uzeti u obzir regionalnu analgeziju:
(1) torakalnu epiduralnu analgeziju u operaciji aneurizme otvorene abdominalne aorte i (2) torakalne epiduralne analgezije kod traumatskih prijeloma
rebara, osobito kod starijih osoba. Korištenje torakalne epiduralne analgezije u oba ova scenarija potkrijepljeno je smjernicama kliničke prakse
Društva za medicinu kritične skrbi,3 i imaju poboljšane kliničke ishode ­ uglavnom smanjenjem respiratornih komplikacija.

Iako su podaci koji podržavaju regionalnu analgeziju kao sredstvo za smanjenje pobola ograničeni, u širem rasponu scenarija regionalna analgezija
smanjuje ocjene boli u VAS­u, smanjuje sistemske potrebe za opioidima, smanjuje nuspojave opioida (postoperativni ileus i zadržavanje mokraće) i
može poboljšati zadovoljstvo pacijenata.6 U nedavnoj meta­analizi, regionalna anestezija smanjila je učestalost trajne postoperativne boli 6 mjeseci
nakon operacije prsakotomije i dojke za dvije trećine (omjer koeficijenata = 0,33, interval pouzdanosti od 95% [CI]: 0,2­0,66).14

Osim farmakološke analgetske terapije, postoje razne nefarmakološke analgetske tehnike koje mogu biti korisne pacijentima. Te tehnike uključuju
glazbenu terapiju, opuštanje, terapiju, obiteljsku prisutnost, distrakciju, masažu i duboko disanje. Iako su empirijski dokazi o njihovoj učinkovitosti
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
mješoviti i isključuju preporuke na visokoj razini, njihova niska cijena i sigurnost čine ih vrijednim razmatranjem u kontekstu strategije multimodalne
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 7 / 14
analgezije u JIL­u.
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

SEDACIJA
smanjuje ocjene boli u VAS­u, smanjuje sistemske potrebe za opioidima, smanjuje nuspojave opioida (postoperativni ileus i zadržavanje mokraće) i
Access Provided by:
može poboljšati zadovoljstvo pacijenata.6 U nedavnoj meta­analizi, regionalna anestezija smanjila je učestalost trajne postoperativne boli 6 mjeseci
nakon operacije prsakotomije i dojke za dvije trećine (omjer koeficijenata = 0,33, interval pouzdanosti od 95% [CI]: 0,2­0,66).14

Osim farmakološke analgetske terapije, postoje razne nefarmakološke analgetske tehnike koje mogu biti korisne pacijentima. Te tehnike uključuju
glazbenu terapiju, opuštanje, terapiju, obiteljsku prisutnost, distrakciju, masažu i duboko disanje. Iako su empirijski dokazi o njihovoj učinkovitosti
mješoviti i isključuju preporuke na visokoj razini, njihova niska cijena i sigurnost čine ih vrijednim razmatranjem u kontekstu strategije multimodalne
analgezije u JIL­u.

SEDACIJA
Farmakologija sedacije

Nakon utvrđivanja da je sedacija potrebna kritično bolesnom pacijentu, odabir sedativa trebao bi se temeljiti na predviđenoj duljini potrebne sedacije,
potrebno je razlog sedacije (npr. agitacija, povišeni intrakranijalni tlak ili povlačenje alkohola) kao i farmakodinamika i farmakokinetika lijeka (tablica
16.­4. ). Ova strategija trebala bi uključivati čimbenike pacijenata, kao što su disfunkcija jetre i bubrega, hemodinamska stabilnost i izvedene promjene
u obujmu distribucije lijekova (VD).

Table 16–4
Sedating medications.

IV Time
Infusion Elimination Active
Drug Loading to Notes
Rate Half­Life* Metabolites
Dose Onset

Midazolam 0.01­0.05 0.02­0.1 2­5 1.7­2.6 h Yes (α­hydroxy­ Active metabolites especially important in renal failure;

mg/kg mg/kg/h min midazolam and adverse effects—hypotension, respiratory depression
conjugated α­
hydroxy­
midazolam)

Lorazepam 0.02­0.04 0.01­0.1 15­20 11­22 h No Propylene glycol (carrier solution) can cause acidosis;

mg/kg mg/kg/h min adverse effects—hypotension, respiratory depression

Propofol 0.1­0.3 5­50 1­3 4­23 h No Soybean oil and lecithin carrier (avoid with egg allergy)

mg/kg μg/kg/min min Adverse effects: hypotension, respiratory depression,
propofol­related infusion syndrome, pain on injection,
hypertriglyceridemia, pancreatitis

Dexmedetomidine 1 μg/kg 0.2­0.7 5­10 1.8­3.1 h No Adverse effects—bradycardia and hypotension,

over 10 μg/kg/h min hypertension with loading dose; difficult to achieve
min deep sedation

*For short­term infusions. Half­lives can be significantly longer after longer infusions given context­sensitive half­time (see text).

Adapted with permission from Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al: Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in
the intensive care unit, Crit Care Med 2013 Jan;41(1):263­306.

Kritična bolest može značajno promijeniti sedativnu farmakokinetiku na različite načine. Većina sedativa prolazi metabolizam jetre, mnogi s visokim
omjerom ekstrakcije jetre, pa stoga smanjenje protoka jetrene krvi koje se često javlja u bolesnika sa šokom, nakon abdominalne operacije ili s
povećanim intraabdominskim tlakom može značajno smanjiti klirens lijeka. Sedativi su često značajno vezani za proteine plazme, pa stoga smanjenje
koncentracije proteina u plazmi može povećati koncentraciju lijeka u CNS­u. Možda najvažniji farmakokinetički princip u odnosu na sedativne infuzije
je poluvrijeme osjetljivo na kontekst, što je izračunati grafikon izveden iz višekompletnog modela vremena potrebnog za smanjenje koncentracije
lijeka za 50% na mjestu učinka u odnosu na trajanje infuzije za stalnu infuziju. Neki lijekovi (propofol) imaju kratko poluvrijeme ako je infuzija relativno
kratkotrajna (sati), ali poluvrijeme se može značajno povećati ako se infuzija nastavi danima. Glavna razlika u kontekstom osjetljivom poluvremenu
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
između sedativa je brzina kojom se poluvrijeme povećava s vremenom infuzije. U usporedbi s propofolom i deksmedetomidinom, benzodiazepini
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 8 / 14
imaju znatno duže poluvremeno osjetljive na kontekst i na infuzijama kratkog i dugog trajanja ­ važna činjenica koju treba uzeti u obzir pri odabiru
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
sedativa.

Propofol
omjerom ekstrakcije jetre, pa stoga smanjenje protoka jetrene krvi koje se često javlja u bolesnika sa šokom, nakon abdominalne operacije ili s
Access Provided by:
povećanim intraabdominskim tlakom može značajno smanjiti klirens lijeka. Sedativi su često značajno vezani za proteine plazme, pa stoga smanjenje
koncentracije proteina u plazmi može povećati koncentraciju lijeka u CNS­u. Možda najvažniji farmakokinetički princip u odnosu na sedativne infuzije
je poluvrijeme osjetljivo na kontekst, što je izračunati grafikon izveden iz višekompletnog modela vremena potrebnog za smanjenje koncentracije
lijeka za 50% na mjestu učinka u odnosu na trajanje infuzije za stalnu infuziju. Neki lijekovi (propofol) imaju kratko poluvrijeme ako je infuzija relativno
kratkotrajna (sati), ali poluvrijeme se može značajno povećati ako se infuzija nastavi danima. Glavna razlika u kontekstom osjetljivom poluvremenu
između sedativa je brzina kojom se poluvrijeme povećava s vremenom infuzije. U usporedbi s propofolom i deksmedetomidinom, benzodiazepini
imaju znatno duže poluvremeno osjetljive na kontekst i na infuzijama kratkog i dugog trajanja ­ važna činjenica koju treba uzeti u obzir pri odabiru
sedativa.

Propofol

Propofol je često korišteno IV anestetičko indukcijsko sredstvo koje ima izvrsnu učinkovitost u JIL­u za različite razine sedacije. Djeluje na razne CNS
receptore za blokiranje živčanog prijenosa, uključujući gama­aminomaslačnu kiselinu (GABA), i ne samo da uzrokuje sedaciju, hipnozu i amneziju, već
ima i antikonvulzivna i antiemetska svojstva. Nema analgetskih svojstava. Vrlo je topiv u lipidima i stoga brzo prelazi krvno ­moždanu barijeru i
preraspodjeljuje u odjeljke siromašne žicama, što rezultira brzim početkom, brzim oporavkom kada se daje u bolus dozama i kratkim infuzijama.
Stoga je koristan u protokolima ispitivanja spontanog buđenja (SAT) (vidi "slučaj lakše sedacije" kasnije) i kod pacijenata koji zahtijevaju česte
neurološke procjene. S obzirom na kontekst osjetljivo poluvrijeme, još uvijek dolazi do odgođenog buđenja nakon dugotrajnih infuzija.

Najčešći štetni učinak s propofolom je hipotenzija uzrokovana arterijskom i venskom vazodilatacijom uz izravnu depresiju miokarda. Hemodinamički
učinci ovise o dozi i manje su duboki sa stopama infuzije usmjerenim na umjerenu sedaciju nego kod doza indukcije bolusa. Otopina nosača (lipidna
otopina koja sadrži lecitin jajašca i sojino ulje) potencijalno je alergena i uključena je u sindrom rijetke infuzije propofola ­ potencijalno razornu tešku
metaboličku acidozu povezanu s hipotenzijom, hipertrigliceridemijom, rabdomiolizom, EKG promjenama i multiorganskom disfunkcijom.

Deksmedetomidin

Deksmedetomidin je moćan α2­adrenergični receptorski agonist s potencijom nekoliko puta više od klonidina (α2: α1 aktivnost = 1.620:1 i 220:1 za
deksmedetomidin i klonidin. Relativna gustoća ovih receptora u CNS­u objašnjava sedativna, simpatolitička i analgetska svojstva lijeka.
Deksmedetomidin obično rezultira lagano sediranim, interaktivnim, kooperativnim pacijentom. Zbog minimalne respiratorne depresije, posebno je
koristan u olakšavanju oslobađanja od mehaničke ventilacije i ekstubacije, jer se infuzija može sigurno nastaviti tijekom spontanog ispitivanja disanja
ekstubacijom. Iako je za sedaciju JIL­a odobrena samo Uprava za hranu i lijekove (FDA) u dozama do 0,7 μg/kg/h tijekom 24 sata, postoje empirijski
dokazi koji podupiru sigurnost u većim dozama (1,5 μg/kg/h) tijekom duljeg trajanja (do 28 dana).

Zabrinutost s deksmedetomidinom prvenstveno je hemodinamička, jer može uzrokovati hipotenziju u brzinama sličnim onima propofola. Učitavanje
doza deksmedetomidina koje se prebrzo isporučuje može uzrokovati tešku po život opasnu hipertenziju i bradikardiju. Hipertenzija je vjerojatno
uzrokovana agonizmom perifernog α1 ili α2B podtip receptora u periferiji što rezultira vazokonstrikcijom. Zbog simpatiolize koja se vidi s
kontinuiranom infuzijom, pokušaji postizanja dubljih razina sedacije mogu biti ograničeni bradikardijom i hipotenzijom. Na kraju, treba napomenuti
da je doziranje deksmedetomidina jedinstveno među standardnim infuzijama kritične skrbi zbog svoje potencije ­ μg/kg/h , a ne μg/kg/min.

Benzodiazepini

Benzodiazepini pružaju anksiolizu, sedaciju, hipnozu i antikonvulzivne učinke aktivacijom GABAA receptori u mozgu. Najčešći benzodiazepini koji se
koriste u JIL­u su midazolam i lorazepam, jer se mogu učinkovito koristiti i kao povremeni bolusi i kao infuzije. Međutim, poluvremena benzodiazepina
osjetljiva na kontekst znatno su dulja od propofola ili deksmedetomidina, pa stoga benzodiazepini mogu uzrokovati rezidualnu sedaciju satima do
dana nakon prestanka infuzija. Zbog metabolizma jetre, klirens benzodiazepina može se smanjiti u bolesnika s disfunkcijom jetre ili kada je u
koadministeriran citokromu P450 Inhibitori.

Iako midazolam ima kraći eliminacijski poluživot od ostalih benzodiazepina, postoji veća varijabilnost i potencijalno dulje vrijeme za buđenje s
midazolamom, vjerojatno sekundarnim nakupljanjem aktivnog metabolita (konjugirani i nekonjugirani α­hidroksimidazolam). Ova akumulacija je
posebno važna s istodobnom disfunkcijom bubrega. Oprez treba koristiti kod starijih osoba, kako zato što benzodiazepini mogu uzrokovati
paradoksalnu uznemirenost, tako i zato što promijenjeni farmakokinetički čimbenici kao što su povećani volumen distribucije i smanjeni eliminacijski
poluživot često povećavaju vrijeme za buđenje.

Povijesni kontekst sedacije za mehaničku ventilaciju

Budući da je raširena primjena ventilacije pozitivnog tlaka, upotreba sedativa kako bi se osigurala sinkronizacija pacijenta i ventilatora bila je glavni
oslonac prakse kritične skrbi. U ranim danima mehaničke ventilacije, sinkronizirana interakcija pacijenta i ventilatora bila je vrlo teška ili nemoguća, a
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
smatralo se da zahtijeva duboku sedaciju kako bi se osigurala optimalna respiratorna fiziologija. Iskustvo pacijenta u njezi smatralo se nehumanim i
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 9 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
osjećalo se pružanje duboke sedacije kako bi se pružila utjeha i amnezija iskustvu. Liječenje ARDS­a uključivalo je normalizaciju respiratorne
fiziologije i izmjene plina, što je često uključivalo duboku sedaciju i komatozne pacijente. Općenito, nisu korišteni protokoli za sustavnu procjenu
dubine sedacije. Visoke stope infuzije benzodiazepina i opioida srednjeg djelovanja bile su česte, a pacijenti često nisu reagirali danima. Iako je sada
poluživot često povećavaju vrijeme za buđenje. Access Provided by:

Povijesni kontekst sedacije za mehaničku ventilaciju

Budući da je raširena primjena ventilacije pozitivnog tlaka, upotreba sedativa kako bi se osigurala sinkronizacija pacijenta i ventilatora bila je glavni
oslonac prakse kritične skrbi. U ranim danima mehaničke ventilacije, sinkronizirana interakcija pacijenta i ventilatora bila je vrlo teška ili nemoguća, a
smatralo se da zahtijeva duboku sedaciju kako bi se osigurala optimalna respiratorna fiziologija. Iskustvo pacijenta u njezi smatralo se nehumanim i
osjećalo se pružanje duboke sedacije kako bi se pružila utjeha i amnezija iskustvu. Liječenje ARDS­a uključivalo je normalizaciju respiratorne
fiziologije i izmjene plina, što je često uključivalo duboku sedaciju i komatozne pacijente. Općenito, nisu korišteni protokoli za sustavnu procjenu
dubine sedacije. Visoke stope infuzije benzodiazepina i opioida srednjeg djelovanja bile su česte, a pacijenti često nisu reagirali danima. Iako je sada
očito da ova paradigma sedacije izravno doprinosi lošijim ishodima, promjene u kliničkoj praksi bile su spore. Čak i nakon što su brojne studije
sugerirale da duboka sedacija može biti štetna, 40% do 50% pacijenata opaženo je duboko pod sedativima.15 Konačno, strategije sedacije JIL­a znatno
su se promijenile; ovdje će se raspravljati o dokazima za te promjene. Kako slijedi, čitatelj će pronaći sažetke sjemenskih djela koja su uvelike
informirala trenutne paradigme sedacije, ali ih se snažno potiče na dublje čitanje primarnog izvornog materijala.

Slučaj lakšeg sedacije

Opažanja od prije više od 20 godina zabilježila su da su mehanički ventilirani pacijenti s JIL­om pod sedativima kontinuiranom infuzijom imali znatno
dulje trajanje mehaničke ventilacije, JIL­a i bolničkih duljina boravka od onih koji su bili pod sedativima povremenih intravenskih bolusa.16 Vjerojatno
su kao rezultat toga, stope dokumentirane upale pluća povezane s ventilatorom (VAP) također bile veće. Kao odgovor, Kress i kolege proveli su
ispitivanje uspoređujući protokol dnevnog sedativnog prekida (DSI, koji se sada naziva SAT) sa sedacijom prema uputama liječnika.17 Oko 150
pacijenata bilo je uključeno u studiju u jednom centru, a trajanje mehaničke ventilacije, bolnice LOS i ICU LOS bile su primarne krajnje točke. Trajanje
mehaničke ventilacije i ICU LOS smanjeno je u DSI skupini za 2,4 dana (4,9 dana, 95% CI: 2,5­8,6 naspram 7,3 dana, 95% CI: 3,4­16,1, P = 0,004) i 3,5 dana
(6,4 dana, 95% CI: 3,9­12 naspram 9,9 dana 95% CI: 4,7­17,9, P = 0,02), odnosno. Nije bilo razlike u stopama samoiskrenosti ili smrtnosti. Autori su
zaključili da je "svakodnevni prekid sedacije siguran i praktičan pristup liječenju pacijenata koji primaju mehaničku ventilaciju".

Prepoznajući rezultate ovog ispitivanja i cijeneći isprepletenu prirodu mehaničke ventilacije i sedacije, Girard et al objavio je multicentričnu studiju
kombinirajući protokole SAT­ova (nakon SAT sigurnosnog zaslona) sa spontanim ispitivanjima disanja (SCT) i usporedio protokol s uobičajenom
pažnjom.18 Takozvano "Ispitivanje kontroliranog buđenja i disanja" (ABC ispitivanje) uključilo je 336 pacijenata u 4 centra s primarnim ishodom
vremenskog disanja bez pomoći tijekom prvih 28 dana nakon upisa. Ne samo da su pacijenti s protokolom imali povećan srednji /srednji broj dana bez
respiratora od 14.7/20 naspram 11.6/8.1 (P = 0.02 za srednju vrijednost), već su sekundarni ishodi 1­godišnje smrtnosti značajno smanjeni u bolesnika
s protokolom (44% naspram 58%, P = 0.01). Važno je napomenuti da je stopa samoiskrenosti bila viša u intervencijskoj skupini, ali stopa reintubacije
nije bila različita.

I ispitivanje Kress et al i ABC ispitivanje imali su kontrolnu skupinu s uobičajenom pažnjom, koja se obično sastojala od sedacije koja nije prekinuta.
Iako je ispitivanje Kress et al ciljalo dubinu sedacije u obje skupine kako bi postiglo ocjenu 3 ili 4 na Ramsayjevoj sedacijskoj ljestvici (3 ­ reagirajući na
naredbe i 4 ­ spavajući s žustrim odgovorom na laganu glabellarnu slavinu ili glasan zvuk), pacijenti u kontrolnoj ruci bili su samo "budni" (osjetljivi na
naredbe) na 9% dana pacijenta. U ispitivanju ABC­a, i kontrolna i intervencijska skupina imale su sedaciju koja je titrirana na različite krajnje točke
specifične za instituciju. Međutim, kontrolna skupina imala je povećano trajanje kome tijekom razdoblja istraživanja (3 dana, IQR 1­7 naspram 2 dana,
IQR 0­4, P = 0,002). S obzirom na te podatke, oba pacijenta kontrolne skupine bila su u komi znatno veće vrijeme od pacijenata iz interventne skupine.
Ostalo je važno pitanje ­ bi li SAT/SBT bio superiorniji od strategije koja je jednostavno titrirala sedaciju na lakšu, nekomatozu, razinu?

Multicentrično ispitivanje pokušalo je odgovoriti na ovo pitanje randomiziranjem 430 pacijenata na jedan od dva protokola: (1) protokolarna sedacija
usmjerena na RASS od –3 do 0 (sedirano, ali otvaranje očiju glasu [–3] kako bi se upozorilo i smirilo [0]) plus svakodnevni prekid sedacije ili 2)
protokolarna sedacija (RASS –3 do 0) sama bez prekida lijekova za sedaciju.19 Primarna mjera ishoda bila je vrijeme za uspješnu ekstubaciju. Nije bilo
razlike u vremenu u uspješnoj ekstubaciji u skupinama. Zanimljivo je da su sekundarne mjere ishoda pokazale povećanje doze lijekova za sedaciju i
samo­percipiranog radnog opterećenja medicinskih sestara u skupini koja prekida. Nije bilo razlika u samoekstubaciji ili deliriju.

S obzirom na to da prekidi sedacije i možda lakša sedacija poboljšavaju ishode, neki JIL­ovi su usvojili praksu bez sedacije za mehaničku ventilaciju. U
jednoj takvoj mješovitoj medicinsko­kirurškoj intenzivnoj njezi u Danskoj gdje je medicinska sestra: omjer pacijenata 1:1, a dodatno osoblje je
dostupno za "verbalno utješiti i umiriti pacijenta", izveden je RCT za usporedbu intervencijske skupine (bez sedativa) s kontrolnom skupinom (sedacija
s golom Ramsay rezultat 3­4 i dnevni prekid sedacije).20 Analgezija s po potrebi IV morfijem primijenjena je u obje skupine. Primarna mjera ishoda bio
je broj dana bez mehaničke ventilacije u razdoblju od 28 dana, pri čemu su sekundarne krajnje točke bile snimanje mozga (MRI ili CT), slučajna
ekstubacija i VAP. Skupina bez sedacije imala je 4,2 dana (95% CI: 0,3­8,1) više bez mehaničke ventilacije u 28 dana nakon randomizacije (ispravljena za
osnovne varijable). Sekundarni ishodi nisu se razlikovali među skupinama. Prema ocjeni prema kriterijima zlatnog standarda, DSM IV, više pacijenata u
skupini bez sedacije doživjelo je uznemireni delirij nego u kontrolnoj skupini (20% naspram 7%, P = 0,04); ti su pacijenti liječeni s višim prosječnim
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
dozama haloperidola, iako je doza bila mala u obje skupine. Ovo istraživanje bavilo se čestim apelima za RCT koji uspoređuje strategije sedacije s
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 10 / 14
nikakvom sedacijom i pokazalo je da, u pažljivo odabranim pacijentima unutar određenog modela osoblja, sedacija može pridonijeti dugotrajnoj
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
mehaničkoj ventilaciji i može biti nepotrebna. Veliko multicentrično ispitivanje u Danskoj i Norveškoj (NONSEDA Study Group) pokušava potvrditi ove
nalaze uključivanjem 700 pacijenata pomoću istog protokola.
dostupno za "verbalno utješiti i umiriti pacijenta", izveden je RCT za usporedbu intervencijske skupine (bez sedativa) s kontrolnom skupinom (sedacija
Access Provided by:
s golom Ramsay rezultat 3­4 i dnevni prekid sedacije).20 Analgezija s po potrebi IV morfijem primijenjena je u obje skupine. Primarna mjera ishoda bio
je broj dana bez mehaničke ventilacije u razdoblju od 28 dana, pri čemu su sekundarne krajnje točke bile snimanje mozga (MRI ili CT), slučajna
ekstubacija i VAP. Skupina bez sedacije imala je 4,2 dana (95% CI: 0,3­8,1) više bez mehaničke ventilacije u 28 dana nakon randomizacije (ispravljena za
osnovne varijable). Sekundarni ishodi nisu se razlikovali među skupinama. Prema ocjeni prema kriterijima zlatnog standarda, DSM IV, više pacijenata u
skupini bez sedacije doživjelo je uznemireni delirij nego u kontrolnoj skupini (20% naspram 7%, P = 0,04); ti su pacijenti liječeni s višim prosječnim
dozama haloperidola, iako je doza bila mala u obje skupine. Ovo istraživanje bavilo se čestim apelima za RCT koji uspoređuje strategije sedacije s
nikakvom sedacijom i pokazalo je da, u pažljivo odabranim pacijentima unutar određenog modela osoblja, sedacija može pridonijeti dugotrajnoj
mehaničkoj ventilaciji i može biti nepotrebna. Veliko multicentrično ispitivanje u Danskoj i Norveškoj (NONSEDA Study Group) pokušava potvrditi ove
nalaze uključivanjem 700 pacijenata pomoću istog protokola.

Iz trenutno dostupnih podataka sada je očito da (1) dubinu sedacije treba rutinski pratiti i kvantificirati pomoću validiranog alata za procjenu, (2)
titracijskih lijekova kako bi pacijenti kontinuirano bili lagano pod sedativima, osim ako ne postoji kontraindikacija (teška ARDS, vatrostalna
intrakranijalna hipertenzija, status astmatičarski lijek ili epileptikus) pojavljuje se neinferior standardne terapije DSI­jevima, (3) titracija sedacije i SCT­
a treba biti usko koordinirana u multidisciplinarnom timu koji bi trebao biti usko koordiniran u multidisciplinarnom timu koji bi trebao biti usko
koordiniran u multidisciplinarnom timu koji bi trebao biti usko koordiniran u multidisciplinarnom timu koji bi trebao biti usko koordiniran u
multidisciplinarnom timu koji uključuje respiratorne terapeute, medicinske sestre i medicinski tim.

NEUROMUSKULARNA BLOKADA
Kako se paradigma sedacije JIL­a i dalje udaljava od duboke sedacije i nepokretnosti, popis prihvaćenih indikacija za uporabu NMBD­a kod mehanički
ventiliranih pacijenata znatno se smanjio. Međutim, NMBD­ovi i dalje mogu igrati važnu ulogu u liječenju kritično bolesnih pacijenata u dobro
definiranim situacijama. To može uključivati uporabu za olakšavanje intubacije dušnika, minimiziranje sistemske potrošnje kisika u postavljanju teške
i vatrostalne hipoksemije, poboljšanje ishoda u umjerenom i teškom ARDS­u, liječenje drhtanja u bolesnika koji se podvrgavaju ciljanoj terapiji
upravljanja temperaturom ili liječenje vatrostalne intrakranijalne hipertenzije. Ostale "relativne" indikacije, kao što su zaštita važnih vaskularnih
anastomoza (slobodni zalisci), zategnute zatvaranje rana i anastomoze dušnika, sumnjive su prirode i treba ih dovesti u pitanje. Također je važno
napomenuti da primjena NMBD­a isključuje uporabu subjektivnih procjena boli i dubine sedacije. U tom bi okruženju trebalo razmotriti primjenu
objektivnih mjera funkcije mozga, kao što je praćenje bispektralnog indeksa (BIS) ili formalne elektroencefalografije (EEG) za praćenje dubine sedacije.

Farmakologija NMBD­a

NMBD­ovi imaju jedinstvenu farmakologiju koja zahtijeva poznavanje biokemije nikotinskih acetilkolinskih receptora na neuromuskularnom spoju
(NMJ). NMBD­ovi su klasificirani kao depolarizirajući ili nedepolarizirajući na temelju njihovog djelovanja na postsinaptičkom nikotinskom receptoru
acetilkolina.

Succinilkolin je jedini depolarni NMBD dostupan u Sjedinjenim Državama ­ depolarira nikotinske acetilkoline receptore i desenzibilizira receptor,
inaktivira natrijeve kanale i sprječava širenje akcijskog potencijala ili kombinaciju oba. Djeluje slično acetilkolinu na receptoru, ali se veže znatno duže,
te stoga može uzrokovati značajnu hiperkalemiju rezultirajućim izljevom kalija iz mišićnih stanica, osobito u postavljanju ekstrajunkcionalnih
acetilkolinskih receptora. Ovi ekstrakcionalni receptori češće se izražavaju na mišićnim stanicama koje su denervirane neurološkom bolešću (moždani
udar, Guillian­Barre, ozljeda leđne moždine, teške opekline i dugotrajna nepokretnost), pa stoga fatalna hiperkalemija može rezultirati tim
slučajevima. Succinilkolin ima i druge važne štetne učinke, uključujući hipertenziju, tahikardiju, bradikardiju, ventrikularne aritmije, a rjeđe povećani
intrakranijalni tlak i malignu hipertermiju.

Nedepolarizirajući NMBD­ovi su konkurentni inhibitori acetilkolina i inhibiraju depolarizaciju na NMJ. Stoga prisutnost ekstrajunkcijskih receptora
acetilkolina nije zabrinjavajuća za ovu klasu NMBD­a. Ovi NMBD­ovi su podklasificirani trajanjem djelovanja (kratkim, srednjim i dugim) i kemijskom
strukturom (benzylisokinolin ili aminosteroid). Svi često korišteni nedepolarizirajući NMBD­ovi djeluju srednje djeluju. Sažetak farmakologije NMBD­a
koji se obično koriste u JIL­u prikazan je u tablici 16.­5.

Table 16–5
Neuromuscular blocking drugs.

Intubating
Duration
Drug Use Category Dose (RSI) Notable Pharmacology
of Action
(mg/kg)

Succinylcholine RSI Depolarizing Short 1­1.5 Contraindications: denervated muscle, hyperkalemia,

Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254 increased intraocular pressure, susceptibility to MH
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 11 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Rocuronium RSI Nondepolarizing, Intermediate 1.2 Variable recovery with repeated dosing, renal and
aminosteroid hepatic clearance
Nedepolarizirajući NMBD­ovi su konkurentni inhibitori acetilkolina i inhibiraju depolarizaciju na NMJ. Stoga prisutnost ekstrajunkcijskih receptora
Access Provided by:
acetilkolina nije zabrinjavajuća za ovu klasu NMBD­a. Ovi NMBD­ovi su podklasificirani trajanjem djelovanja (kratkim, srednjim i dugim) i kemijskom
strukturom (benzylisokinolin ili aminosteroid). Svi često korišteni nedepolarizirajući NMBD­ovi djeluju srednje djeluju. Sažetak farmakologije NMBD­a
koji se obično koriste u JIL­u prikazan je u tablici 16.­5.

Table 16–5
Neuromuscular blocking drugs.

Intubating
Duration
Drug Use Category Dose (RSI) Notable Pharmacology
of Action
(mg/kg)

Succinylcholine RSI Depolarizing Short 1­1.5 Contraindications: denervated muscle, hyperkalemia,

increased intraocular pressure, susceptibility to MH

Rocuronium RSI Nondepolarizing, Intermediate 1.2 Variable recovery with repeated dosing, renal and

aminosteroid hepatic clearance

Vecuronium Induction, Nondepolarizing, Intermediate N/A Renal and hepatic clearance

infusion aminosteroid

Cisatracurium Induction, Nondepolarizing, Intermediate N/A Hoffman degradation

infusion, benzylisoquinoline
ARDS

Neuromuskularna blokada za olakšavanje mehaničke ventilacije

NMBD­ovi su korišteni za izbjegavanje disinkronije respiratora za pacijente u postavljanju teških i / ili vatrostalnih abnormalnosti izmjenjivača plina,
posebno hipoksemije, ali brojne serije slučajeva sugeriraju da su povezane s dugotrajnom neuromuskularnom slabošću. Iako su neki od tih slučajeva
pripisani smanjenom klirensu lijekova u okruženju bubrežne i jetrene disfunkcije, smatralo se da su neki rezultat patološke miopatije.21 Ova miopatija
također je dokazana kod štakora nakon dugotrajnog izlaganja vekuroniju. Mnogi od slučajeva s potencijalnom miopatijom uključivali su
aminosteroidne NMBD­ove (vidi tablicu 16–5). Iako je bilo izvješća o dugotrajnoj slabosti nakon infuzije benzylizokinolina, smatra se da je manje
zabrinjavajuća nego kod aminosteroidnih spojeva. Najčešće korišteni benzylisokinolin NMBD, cisatracurium, također ima prednost degradacije
Hoffmanovom eliminacijom i hidrolizom estera u plazmi, te stoga ne ovisi o bubrežnoj ili jetrenoj funkciji za klirens.

Infuzija s cisatrakurijom tijekom 48 sati za liječenje umjereno teškog i teškog ARDS­a nedavno je proučavana u dvostruko slijepom RCT­u u Francuskoj
na 340 pacijenata.22 Primarna mjera ishoda (prilagođeni omjer opasnosti za smrt nakon 90 dana) bila je 0,68 (95% CI: 0,48­0,98, P = 0,04) za skupinu
cisatrakurija, bez razlike u parezi stečenoj JIL­om. U obje skupine, veliki broj pacijenata primao je kortikosteroide za septički šok, što može pridonijeti
miopatiji JIL­a. Metaanaliza, uključujući ovo istraživanje, kao i dvije manje studije, također podupiru ideju da kratka uporaba cisatrakurija smanjuje
smrtnost u bolnicama i barotraumu bez povećanog rizika od slabosti stečene intenzivnom njegom. Dakle, trenutni dokazi podupiru kratkotrajnu
uporabu cisatrakurija za teški ARDS i trebali bi biti u armamentariju bilo kojeg intenzivista za liječenje teškog ARDS­a. Kao što je prethodno
spomenuto, dubinu praćenja sedacije s BIS­om ili EEG­om trebalo bi razmotriti ako se koriste NMBD­ovi. Međutim, upotreba NMBD­a za olakšavanje
mehaničke ventilacije u bolesnika bez umjereno teškog do teškog ARDS­a snažno je obeshrabrena.

REFERENCE

1. Bonica JJ. Potreba za taksonomijom. Bol . 1979;6:247–248. [PubMed: 460931] 

2. Erstad BL, Puntillo K, Gilbert HC et al. Načela upravljanja boli kod kritično bolesnih. Prsa . 2009;135:1075–1086. [PubMed: 19349403] 

3. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al. Smjernice kliničke prakse za liječenje boli, uznemirenosti i delirija u odraslih pacijenata na odjelu intenzivne njege.
Crit Care Med . 2013;41:263–306. [PubMed: 23269131] 

4. MacIntyre PE. Sigurnost i učinkovitost analgezije koju kontroliraju pacijenti. Br J. Anaesth . 2001;87:36–46. [PubMed: 11460812] 
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 12 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
5. Rapp SE, Spremni LB, Nessly ML. Akutno liječenje boli u bolesnika s prethodnom konzumacijom opioida: retrospektivni pregled kontroliran
slučajem. Bol . 1995;61:195–201. [PubMed: 7659429] 
2. Erstad BL, Puntillo K, Gilbert HC et al. Načela upravljanja boli kod kritično bolesnih. Prsa . 2009;135:1075–1086. [PubMed: 19349403]  Access Provided by:

3. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al. Smjernice kliničke prakse za liječenje boli, uznemirenosti i delirija u odraslih pacijenata na odjelu intenzivne njege.
Crit Care Med . 2013;41:263–306. [PubMed: 23269131] 

4. MacIntyre PE. Sigurnost i učinkovitost analgezije koju kontroliraju pacijenti. Br J. Anaesth . 2001;87:36–46. [PubMed: 11460812] 

5. Rapp SE, Spremni LB, Nessly ML. Akutno liječenje boli u bolesnika s prethodnom konzumacijom opioida: retrospektivni pregled kontroliran
slučajem. Bol . 1995;61:195–201. [PubMed: 7659429] 

6. Joffe A, Hallman M, Gélinas C, Herr D, Puntillo K. Procjena i liječenje boli u kritično bolesnih odraslih osoba. Semin Respir Crit Care Med .
2013;34:189–200. [PubMed: 23716310] 

7. Loftus RW, Yeager Zastupnik, Clark JA, et al. Intraoperativni ketamin smanjuje perioperativnu konzumaciju opijata u bolesnika ovisnih o opijatima s
kroničnim bolovima u leđima koji se podvrgavaju operaciji leđa. Anesteziologija . 2010;113:639–646. [PubMed: 20693876] 

8. Farag E, Ghobrial M, Sessler DI et al. Učinak perioperativne intravenske primjene lidokaina na bol, konzumaciju opioida i kvalitetu života nakon
složene operacije kralježnice. Anesteziologija . 2013;119:932–940. [PubMed: 23681143] 

9. Straube S, Derry S, Moore RA, Wiffen PJ, McQuay HJ. Jedna doza oralnog gabapentina za utvrđenu akutnu postoperativnu bol u odraslih. Cochrane
baza podataka Syst Rev . 2010:CD008183.

10. Derry C, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Jedna doza oralnog naproksena i naproksena natrija za akutnu postoperativnu bol u odraslih. Cochrane
baza podataka Syst Rev . 2009:CD004234.

11. Derry C, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Jedna doza oralnog ibuprofena za akutnu postoperativnu bol u odraslih. Cochrane baza podataka Syst
Rev . 2009:CD001548.

12. Gaskell H, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Jedna doza oralnog oksikodona i oksikodona plus paracetamol (acetaminofen) za akutnu
postoperativnu bol u odraslih. Cochrane baza podataka Syst Rev . 2009:CD002763.

13. Tiippana EM, Hamunen K, Kontinen VK, Kalso E. Imaju li kirurški bolesnici korist od perioperativnog gabapentina/pregabalina? Sustavni pregled
učinkovitosti i sigurnosti. Anesth Analg . 2007;104:1545–1556. [PubMed: 17513656] 

14. Andreae MH, Andreae Okružni tužitelj. Regionalna anestezija za sprječavanje kronične boli nakon operacije: Cochrane sustavni pregled i meta­
analiza. Br J. Anaesth . 2013;111:711–720. [PubMed: 23811426] 

15. Payen J­F, Chanques G, Mantz J, et al. Trenutne prakse u sediranju i analgeziji za mehanički ventilirane kritično bolesne pacijente: prospektivna
multicentrična studija temeljena na pacijentima. Anesteziologija . 2007;106:687–695 – kviz 891­892. [PubMed: 17413906] 

16. Kollef MH, pristojba NT, Ahrens TS, Schaiff R, Prentice D, Sherman G. Korištenje kontinuirane i.v. sedacije povezano je s produljenjem mehaničke
ventilacije. Prsa . 1998;114:541–548. [PubMed: 9726743] 

17. Kress JP, Pohlman AS, O'Connor MF, Dvorana JB. Svakodnevni prekid sedativnih infuzija u kritično bolesnih pacijenata koji se podvrgavaju
mehaničkoj ventilaciji. N Engl J med . 2000;342:1471–1477. [PubMed: 10816184] 

18. Girard  TD, Kress  JP, Fuchs  BD,  et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients
in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet . 2008;371:126–134.  [PubMed: 18191684] 

19. Mehta  S, Burry  L, Cook  D,  et al. Daily sedation interruption in mechanically ventilated critically ill patients cared for with a sedation protocol: a
randomized controlled trial. JAMA . 2012;308:1985–1992.  [PubMed: 23180503] 

20. Str⊘m  T, Martinussen  T, Toft  P. A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: a randomised trial. Lancet .
2010;375:475–480.  [PubMed: 20116842] 

21. Watling  SM, Dasta  JF. Prolonged paralysis in intensive care unit patients after the use of neuromuscular blocking agents: a review of the literature.
Critical Care Medicine . 1994;22:884–893.  [PubMed: 7910130] 
Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 13 / 14
22. Papazian  L, Forel  J­M, Gacouin  A,  et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med . 2010;363:1107–1116 
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
[PubMed: 20843245] 
 Access Provided by:
20. Str⊘m  T, Martinussen  T, Toft  P. A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: a randomised trial. Lancet .
2010;375:475–480.  [PubMed: 20116842] 

21. Watling  SM, Dasta  JF. Prolonged paralysis in intensive care unit patients after the use of neuromuscular blocking agents: a review of the literature.
Critical Care Medicine . 1994;22:884–893.  [PubMed: 7910130] 

22. Papazian  L, Forel  J­M, Gacouin  A,  et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med . 2010;363:1107–1116 
[PubMed: 20843245] 

23. Alhazzani  W, Alshahrani  M, Jaeschke  R,  et al. Neuromuscular blocking agents in acute respiratory distress syndrome: a systematic review and
meta­analysis of randomized controlled trials. Crit Care . 2013;17(2):R43. Review.

Downloaded 2023­1­1 4:19 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 16: Analgesia, Sedation, and Neuromuscular Blockade, Erik Stoltenberg; Aaron M Joffe Page 14 / 14
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility