Kemijska Neurotransmisija - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

25. 12. 2022.
08:35 Kemijska neurotransmisija - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed.
Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

temelj i praktične primjene, 4. izdanje.
Poglavlje 1. Kemijska neurotransmisija
Anatomska naspram kemijske osnove neurotransmisije
Principi kemijske neurotransmisije

Neurotransmiteri
Neurotransmisija: klasična, retrogradna i volumenska
Spoj ekscitacije i sekrecije
Kaskade prijenosa signala
Pregled
Formiranje drugog glasnika
Iza drugog glasnika do fosfoproteinskih glasnika
Iza drugog glasnika do fosfoproteinske kaskade koja pokreće ekspresiju gena
Kako neurotransmisija pokreće ekspresiju gena
Molekularni mehanizam ekspresije gena
Epigenetika
Koji su molekularni mehanizmi epigenetike?
https://doctorlib.info/pharmacology/stahls-essential-psychopharmacology-4/1.html 1/41
25. 12. 2022. 08:35 Kemijska neurotransmisija - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed.
Kako epigenetika održava ili mijenja status quo

Sažetak
Moderna psihofarmakologija uglavnom je priča o kemijskoj neurotransmisiji. Da bismo razumjeli
djelovanje lijekova na mozak, shvatili utjecaj bolesti na središnji živčani sustav i protumačili
bihevioralne posljedice psihijatrijskih lijekova, moramo tečno vladati jezikom i načelima kemijske
neurotransmisije. Važnost ove činjenice ne može se precijeniti za studenta psihofarmakologije.
Ovo poglavlje čini temelj cijele knjige i putokaz za nečije putovanje kroz jednu od najuzbudljivijih
tema današnje znanosti, naime neuroznanost o tome kako poremećaji i lijekovi djeluju na
središnji živčani sustav.
Anatomska naspram kemijske osnove neurotransmisije

Što je neurotransmisija? Neurotransmisija se može opisati na više načina: anatomski, kemijski,
električni. Anatomska osnova neurotransmisije su neuroni ( Slike 1-1 do 1-3 ) i veze između
njih, koje se nazivaju sinapse ( Slika 1-4 ), ponekad se nazivaju i anatomski adresirani živčani
sustav, kompleks "čvrsto ožičenih" sinaptičkih veza između neurona, poput milijuna telefonskih
žica unutar tisuća i tisuća kabela. Anatomski adresirani mozak je stoga složen dijagram ožičenja,
koji prenosi električne impulse gdje god je "žica" uključena (tj. u sinapsu). Sinapse se mogu
formirati na mnogim dijelovima neurona, ne samo na dendritima kao aksodendritičke sinapse,
već i na somi kao aksosomatske sinapse, pa čak i na početku i na kraju aksona (aksoaksonske
sinapse) ( Slika 1-2 ). Za takve se sinapse kaže da su "asimetrične" budući da je komunikacija
strukturalno dizajnirana da bude u jednom smjeru; to jest, anterogradno od aksona prvog
neurona do dendrita, soma ili aksona drugog neurona ( slike 1-2 i 1-3). To znači da postoje
presinaptički elementi koji se razlikuju od postsinaptičkih elemenata ( Slika 1-4 ). Točnije,
neurotransmiter je upakiran u presinaptički živčani završetak poput streljiva u napunjenom
pištolju, a zatim je ispaljen na postsinaptički neuron kako bi ciljao na njegove receptore.
Slika 1-1. Opća struktura neurona . Ovo je umjetnička koncepcija generičke strukture
neurona. Svi neuroni imaju tijelo stanice poznato kao soma, koje je komandno središte živca i
sadrži jezgru stanice. Svi neuroni također su strukturno postavljeni za slanje i primanje
informacija. Neuroni šalju informacije preko aksona koji formira presinaptičke završetke dok
akson prolazi (en passant) ili dok akson završava.
Slika 1-2. Aksodendritičke, aksosomatske i aksoaksonske veze . Nakon što neuroni

migriraju, formiraju sinapse. Kao što je prikazano na ovoj slici, sinaptičke veze mogu se formirati
ne samo između aksona i dendrita dvaju neurona (aksodendritičke), već i između aksona i soma
(aksosomatske) ili aksona dvaju neurona (aksoaksonske). Komunikacija je anterogradna od
aksona prvog neurona do dendrita, soma ili aksona drugog neurona.
Slika 1-3. Klasična sinaptička neurotransmisija . U klasičnoj sinaptičkoj neurotransmisiji,

stimulacija presinaptičkog neurona (npr. neurotransmiterima, svjetlom, lijekovima, hormonima,
živčanim impulsima) uzrokuje slanje električnih impulsa do njegovog aksonskog terminala. Ti se

električni impulsi zatim pretvaraju u kemijske glasnike i oslobađaju da stimuliraju receptore
postsinaptičkog neurona. Dakle, iako komunikacija unutar neurona može biti električna,
komunikacija između neurona je kemijska.
Slika 1-4. Povećana sinapsa . Sinapsa je ovdje konceptualno uvećana kako bi pokazala
specijalizirane strukture koje omogućuju pojavu kemijske neurotransmisije. Točnije, presinaptički
neuron šalje svoj aksonski završetak da formira sinapsu s postsinaptičkim neuronom. Energiju za
neurotransmisiju iz presinaptičkog neurona osiguravaju ondje mitohondriji. Kemijski
neurotransmiteri pohranjeni su u malim vezikulama, spremnima za oslobađanje nakon aktiviranja
presinaptičkog neurona. Sinaptička pukotina je jaz između presinaptičkog neurona i
postsinaptičkog neurona; sadrži proteine i skele i molekularne oblike "sinaptičkog ljepila" za
jačanje veze između neurona. Receptori su prisutni s obje strane ovog rascjepa i ključni su
elementi kemijske neurotransmisije.
Neuroni su stanice kemijske komunikacije u mozgu. Ljudski se mozak sastoji od desetaka
milijardi neurona, a svaki je povezan s tisućama drugih neurona. Dakle, mozak ima trilijune
specijaliziranih veza poznatih kao sinapse. Neuroni imaju mnogo veličina, duljina i oblika koji
određuju njihove funkcije. Lokalizacija unutar mozga također određuje funkciju. Kada neuroni ne
rade ispravno, mogu se pojaviti simptomi ponašanja. Kada lijekovi mijenjaju funkciju neurona,
simptomi ponašanja mogu se ublažiti, pogoršati ili proizvesti.
Opća struktura neurona . Iako će ovaj udžbenik često prikazati neurone s generičkom
strukturom (kao što je prikazano na slikama 1-1 do 1-3 ), istina je da mnogi neuroni imaju
jedinstvene strukture ovisno o tome gdje se u mozgu nalaze i koja je njihova funkcija . Svi
neuroni imaju tijelo stanice poznato kao soma, a strukturno su postavljeni za primanje
informacija od drugih neurona preko dendrita, ponekad preko bodlji na dendritima, a često kroz
detaljno razgranato "stablo" dendrita ( Slika 1-2 ). Neuroni su također strukturno postavljeni za
slanje informacija drugim neuronima preko aksona koji formira presinaptičke završetke dok
akson prolazi (en passant, slika 1-1) ili dok akson završava (presinaptički završeci aksona, slike
1-1 do 1-4 ).
Neurotransmisija ima anatomsku infrastrukturu, ali je u osnovi vrlo
elegantna kemijska operacija. Komplementaran anatomski usmjerenom živčanom sustavu
je kemijski usmjeren živčani sustav, koji čini kemijsku osnovu neurotransmisije: naime, kako
se kemijski signali kodiraju, dekodiraju, transduciraju i usput šalju. Razumijevanje principa
kemijske neurotransmisije temeljni je uvjet za razumijevanje načina na koji psihofarmakološki
agensi djeluju, jer ciljaju na ključne molekule uključene u neurotransmisiju. Usmjeravanje lijeka
na specifična kemijska mjesta koja utječu na neurotransmisiju raspravlja se u poglavljima
2 i 3 .
Razumijevanje kemijski obrađenog živčanog sustava također je preduvjet da postanete
"neurobiološki informirani" kliničar: to jest sposobnost prevođenja uzbudljivih novih otkrića o
moždanim sklopovima, funkcionalnom neuroimagingu i genetici u kliničku praksu, te potencijalno
poboljšanje načina na koji psihijatrijski poremećaji i njihovi simptomi se dijagnosticiraju i liječe.
U ostatku knjige raspravlja se o kemiji neurotransmisije u specifičnim regijama mozga io tome
kako se ti principi primjenjuju na različite specifične psihijatrijske poremećaje i liječe raznim
specifičnim psihotropnim lijekovima.
Principi kemijske neurotransmisije

Neurotransmiteri
U mozgu postoji više od desetak poznatih neurotransmitera ili onih za koje se sumnja. Za
psihofarmakologe je osobito važno poznavati šest ključnih sustava neurotransmitera na koje
ciljaju psihotropni lijekovi:
· serotonin
· norepinefrin
· dopamin
· acetilkolin
· glutamat
· GABA (γ-aminomaslačna kiselina)
O svakom se detaljno raspravlja u kliničkim poglavljima koja se odnose na specifične lijekove koji
ih ciljaju. Ostali neurotransmiteri koji su također važni neurotransmiteri i neuromodulatori, poput
histamina i raznih neuropeptida i hormona, ukratko su spomenuti u relevantnim kliničkim
poglavljima u ovom udžbeniku.
Neki neurotransmiteri vrlo su slični lijekovima i nazivaju se "Božjom farmakopejom". Na primjer,
dobro je poznato da mozak proizvodi vlastiti morfij (tj. β -endorfin) i vlastitu marihuanu (tj.
anandamid). Mozak čak može proizvoditi vlastite antidepresive, anksiolitike i halucinogene.
Lijekovi često oponašaju prirodne neurotransmitere mozga, a neki su lijekovi otkriveni prije
prirodnog neurotransmitera. Dakle, morfin se u kliničkoj praksi koristio prije otkrića β-
endorfina; marihuana se pušila prije otkrića kanabinoidnih receptora i anandamida;
benzodiazepini Valium (diazepam) i Xanax (alprazolam) propisivani su prije otkrića
benzodiazepinskih receptora; a antidepresivi Elavil (amitriptilin) i Prozac (fluoksetin) ušli su u
kliničku praksu prije molekularnog pojašnjenja mjesta transportera serotonina. Ovo naglašava
činjenicu da velika većina lijekova koji djeluju na središnji živčani sustav djeluju na proces
neurotransmisije. Doista, to se očito ponekad događa na način koji može oponašati radnje samog
mozga, kada mozak koristi vlastite kemikalije.
Unos u bilo koji neuron može uključivati mnogo različitih neurotransmitera koji dolaze iz mnogo
različitih neuronskih krugova. Razumijevanje ovih inputa neuronima unutar funkcionalnih
krugova može pružiti racionalnu osnovu za odabir i kombiniranje terapijskih sredstava. O ovoj se
temi opširno raspravlja u svakom poglavlju o raznim psihijatrijskim poremećajima. Ideja je da bi
moderni psihofarmakolozi mogli utjecati na abnormalnu neurotransmisiju kod pacijenata s
psihijatrijskim poremećajima, možda biti potrebno ciljati neurone u određenim krugovima.
Budući da te mreže neurona šalju i primaju informacije putem različitih neurotransmitera, stoga
može biti ne samo racionalno, nego i neophodno koristiti više lijekova s višestrukim
neurotransmiterskim djelovanjem za pacijente s psihijatrijskim poremećajima,osobito ako
pojedinačni lijekovi s jednim neurotransmiterskim mehanizmom nisu učinkoviti u ublažavanju
simptoma.
Neurotransmisija: klasična, retrogradna i volumenska
Klasična neurotransmisija započinje električnim procesom kojim neuroni šalju električne impulse
iz jednog dijela stanice u drugi dio iste stanice putem svojih aksona (vidi neuron A na slici 1-3 ).
Međutim, ti električni impulsi ne skaču izravno na druge neurone. Klasična neurotransmisija
između neurona uključuje jedan neuron koji baca kemijski glasnik ili neurotransmiter na
receptore drugog neurona (pogledajte sinapsu između neurona A i neurona B na slici 1-3 ). To
se događa često, ali ne isključivo na mjestima sinaptičkih veza. U ljudskom mozgu, svaki od
stotinu milijardi neurona stvara tisuće sinapsi s drugim neuronima za procijenjeni trilijun kemijski
neurotransmiterskih sinapsi.
Komunikacija između svih tih neurona u sinapsama je kemijska, a ne električna. To jest,

električni impuls u prvom neuronu pretvara se u kemijski signal na sinapsi između njega i drugog
neurona, u procesu poznatom kao sprega ekscitacije i sekrecije, prvom stupnju kemijske
neurotransmisije. To se događa uglavnom, ali ne isključivo u jednom smjeru, od
terminala presinaptičkog aksona do drugog postsinaptičkog neurona ( slike 1-2 i 1-3).
Konačno, neurotransmisija se nastavlja u drugom neuronu ili pretvaranjem kemijske informacije
iz prvog neurona natrag u električni impuls u drugom neuronu, ili, možda elegantnije, tako što
kemijska informacija iz prvog neurona pokreće kaskadu daljnjih kemijskih poruka unutar drugi
neuron koji mijenja molekularno i genetsko funkcioniranje tog neurona ( Slika 1-3 ).
Zanimljiv obrat kemijske neurotransmisije je otkriće da postsinaptički neuroni također mogu
"uzvratiti" svojim presinaptičkim neuronima. Oni to mogu učiniti putem retrogradne
neurotransmisije od drugog neurona do prvog u sinapsi između njih ( Slika 1-5 , desna ploča).
Kemikalije proizvedene specifično kao retrogradni neurotransmiteri u nekim sinapsama uključuju
endokanabinoide (EC, također poznate kao "endogena marihuana"), koji se sintetiziraju u
postsinaptičkom neuronu. Zatim se oslobađaju i difundiraju do presinaptičkih kanabinoidnih
receptora kao što su CB1 ili kanabinoidni 1 receptor ( Slika 1-5, desna ploča). Drugi retrogradni
neurotransmiter je plinoviti neurotransmiter NO, ili dušikov oksid, koji se sintetizira postsinaptički
i zatim difundira iz postsinaptičke membrane u presinaptičku membranu kako bi stupio u
interakciju s tamošnjim ciljevima osjetljivim na ciklički guanozin monofosfat (cGMP) ( Slika 1-5 ,
desno). ploča). Treća skupina retrogradnih neurotransmitera su neurotrofni čimbenici kao što je
NGF (čimbenik rasta živaca), koji se oslobađa iz postsinaptičkih mjesta, a zatim difundira do
presinaptičkog neurona, gdje se preuzima u vezikule i transportira sve do jezgre stanice putem
retrogradni transportni sustavi za interakciju s tamošnjim genomom ( Slika 1-5, desna ploča).
Ono što ti retrogradni neurotransmiteri imaju za reći presinaptičkom neuronu i kako to modificira
ili regulira komunikaciju između pre- i postsinaptičkog neurona predmet su intenzivnog aktivnog
istraživanja.
Slika 1-5. Retrogradna neurotransmisija. Nije svaka neurotransmisija klasična ili

anterogradna ili odozgo prema dolje – naime, presinaptička do postsinaptičke (lijevo).
Postsinaptički neuroni također mogu komunicirati s presinaptičkim neuronima od dna prema vrhu
putem retrogradne neurotransmisije, od postsinaptičkog neurona do presinaptičkog neurona
(desno). Neki neurotransmiteri proizvedeni specifično kao retrogradni neurotransmiteri u nekim
sinapsama uključuju endokanabinoide (ECs, ili "endogena marihuana"), koji se sintetiziraju u
postsinaptičkom neuronu, otpuštaju i difuziraju na presinaptičke kanabinoidne receptore kao što
je kanabinoidni 1 receptor (CB1); plinoviti neurotransmiter dušikov oksid (NO),koji se sintetizira
postsinaptički i zatim difundira iz postsinaptičke membrane iu presinaptičku membranu kako bi
tamo stupio u interakciju s ciljevima osjetljivim na ciklički gvanozin monofosfat (cGMP); i
neurotrofni čimbenici kao što je živčani faktor rasta (NGF), koji se oslobađa iz postsinaptičkih
mjesta i difundira do presinaptičkog neurona, gdje se preuzima u vezikule i transportira sve do
jezgre stanice putem retrogradnih transportnih sustava za interakciju s genom tamo.
Osim "obrnute" ili retrogradne neurotransmisije u sinapsama, neke neurotransmisije uopće ne

trebaju sinapse! Neurotransmisija bez sinapse naziva se volumenska neurotransmisija ili
nesinaptička difuzijska neurotransmisija (primjeri su prikazani na slikama 1-6 do 1-8 ).
Kemijski glasnici koje šalje jedan neuron drugome mogu se difuzijom preliti na mjesta udaljena
od sinapse ( Slika 1-6 ). Stoga se neurotransmisija može dogoditi na bilo kojem kompatibilnom
receptoru unutar radijusa difuzije neurotransmitera, što nije drugačije od moderne komunikacije
s mobilnim telefonima, koji funkcioniraju unutar radijusa odašiljanja određenog mobilnog tornja
( Slika 1-6). Ovaj koncept dio je kemijski usmjerenog živčanog sustava, a ovdje se
neurotransmisija događa u kemijskim "pufovima" ( Slike 1-6 do 1-8 ). Mozak stoga nije samo
skup žica, već i sofisticirana "kemijska juha". Kemijski usmjereni živčani sustav posebno je važan
u posredovanju djelovanja lijekova koji djeluju na različite receptore neurotransmitera, budući da
će takvi lijekovi djelovati gdje god postoje relevantni receptori, a ne samo tamo gdje su takvi
receptori inervirani sinapsama od strane anatomski usmjerenog živčanog sustava. Modificiranje
neurotransmisije volumena doista može biti glavni način na koji nekoliko psihotropnih lijekova
djeluje u mozgu.
Slika 1-6. Volumen neurotransmisije. Neurotransmisija se može dogoditi i bez sinapse; to se

naziva volumenska neurotransmisija ili nesinaptička difuzija. Na ovoj slici dvije anatomski
adresirane sinapse (neuroni A i B) prikazane su kako komuniciraju sa svojim odgovarajućim
postsinaptičkim receptorima (a i b, strelice 1). Međutim, postoje i receptori za neurotransmiter A,
neurotransmiter B i neurotransmiter C, koji su udaljeni od sinaptičkih veza anatomski
usmjerenog živčanog sustava. Ako neurotransmiter A ili B može difundirati dalje od svoje sinapse
prije nego što se uništi, moći će komunicirati s drugim odgovarajućim receptorskim mjestima
udaljenim od njegove vlastite sinapse (strelice 2). Ako neurotransmiter A ili B naiđe na drugi
receptor koji ga ne može prepoznati (receptor c), neće stupiti u interakciju s tim receptorom čak
i ako tamo difundira (strelica 3). Tako,kemijski glasnik koji šalje jedan neuron drugome može se
preliti difuzijom na mjesta udaljena od vlastite sinapse. Neurotransmisija se može dogoditi na
kompatibilnom receptoru unutar radijusa difuzije odgovarajućeg neurotransmitera. To je
analogno modernoj komunikaciji s mobilnim telefonima, koji funkcioniraju unutar odašiljačkog
radijusa određene ćelije. Ovaj koncept se naziva kemijski obrađeni živčani sustav, u kojem se
neurotransmisija događa u kemijskim "puhanjima". Mozak stoga nije samo skup žica nego i
sofisticirana "kemijska juha".To je analogno modernoj komunikaciji s mobilnim telefonima, koji
funkcioniraju unutar odašiljačkog radijusa određene ćelije. Ovaj koncept se naziva kemijski
obrađeni živčani sustav, u kojem se neurotransmisija događa u kemijskim "puhanjima". Mozak
stoga nije samo skup žica nego i sofisticirana "kemijska juha".To je analogno modernoj
komunikaciji s mobilnim telefonima, koji funkcioniraju unutar odašiljačkog radijusa određene
ćelije. Ovaj koncept se naziva kemijski obrađeni živčani sustav, u kojem se neurotransmisija
događa u kemijskim "puhanjima". Mozak stoga nije samo skup žica nego i sofisticirana "kemijska
juha".
Slika 1-7. Volumen neurotransmisije: dopamin . Primjer volumne neurotransmisije bio bi

onaj dopamina u prefrontalnom korteksu. Budući da postoji nekoliko pumpi za ponovnu pohranu
dopamina u prefrontalnom korteksu, dopamin je dostupan za difuziju do obližnjih receptorskih
mjesta. Dakle, dopamin oslobođen iz sinapse (strelica 1) koja cilja na postsinaptički neuron A
može dalje difundirati u nedostatku pumpe za ponovnu pohranu i može dospjeti do dopaminskih
receptora na tom istom neuronu, ali izvan sinapse iz koje je oslobođen, na susjednim dendritima
(strelica 2). Ovdje je prikazan dopamin koji također doseže ekstrasinaptičke receptore na
susjednom neuronu (strelica 3).
Slika 1-8. Volumen neurotransmisije: monoaminski autoreceptori. Drugi primjer

volumenske neurotransmisije mogao bi uključivati autoreceptore na monoaminskim neuronima.
Autoreceptori smješteni na dendritima i somi neurona (na vrhu neurona na lijevoj ploči)
normalno inhibiraju oslobađanje neurotransmitera iz aksona tog neurona (na dnu neurona na
lijevoj ploči), i tako inhibiraju impuls protok kroz taj neuron od vrha do dna. Monoamini otpušteni
iz dendrita ovog neurona (na vrhu neurona u srednjoj ploči), zatim se vežu za te autoreceptore
(na vrhu neurona na desnoj ploči) i inhibirali bi protok neuronskih impulsa u tom neuronu (iz dnu
neurona na desnoj ploči). Ovo se djelovanje događa zbog volumenske neurotransmisije i unatoč
odsutnosti sinaptičke neurotransmisije u somatodendritičkim područjima ovih neurona.
Dobar primjer volumenske neurotransmisije je djelovanje dopamina u prefrontalnom korteksu.
Ovdje postoji vrlo malo transportnih pumpi za ponovnu pohranu dopamina (transporteri
dopamina ili DAT) za prekid djelovanja dopamina koji se oslobađa u prefrontalnom korteksu
tijekom neurotransmisije. Ovo se mnogo razlikuje od drugih područja mozga, kao što je striatum,
gdje su pumpe za ponovnu pohranu dopamina prisutne u izobilju. Stoga, kada se
neurotransmisija dopamina dogodi u sinapsi u prefrontalnom korteksu, dopamin se može
slobodno preliti iz te sinapse i difundirati do susjednih dopaminskih receptora kako bi ih
stimulirao, iako nema sinapse na tim mjestima "prelijevanja" ( Slika 1-7 ).
Drugi važan primjer volumenske neurotransmisije je na mjestima autoreceptora na
monoaminskim neuronima ( Slika 1-8 ). Na somatodendritičkom kraju neurona (vrh neurona
na slici 1-8 ) nalaze se autoreceptori koji inhibiraju otpuštanje neurotransmitera iz aksonskog
kraja neurona (dno neurona na slici 1-8 ). Iako neki rekurentni kolaterali aksona i drugi
monoaminski neuroni mogu izravno inervirati somatodendritičke receptore, ti takozvani
somatodendritički autoreceptori također primaju neurotransmiter iz dendritskog otpuštanja
( Slika 1-8 )., srednji i desni panel). Ovdje nema sinapse, samo je neurotransmiter iscurio iz
neurona na vlastite receptore. Priroda regulacije neurona pomoću njegovih somatodendritičkih
autoreceptora predmet je intenzivnog interesa i teoretski je povezana s mehanizmom djelovanja
mnogih antidepresiva, kao što će biti objašnjeno u poglavlju 7 . Ono što je važno ovdje je da se
ne događa sva kemijska neurotransmisija u sinapsama.
Spoj ekscitacije i sekrecije
Električni impuls u prvom – ili presinaptičkom – neuronu pretvara se u kemijski signal u sinapsi
procesom poznatim kao sprega ekscitacije i sekrecije . Jednom kada električni impuls prodre u
završetak presinaptičkog aksona, uzrokuje otpuštanje tamo pohranjenog kemijskog
neurotransmitera ( Slike 1-3 i 1-4 ). Električni impulsi otvaraju ionske kanale – i naponski
osjetljive natrijeve kanale (VSSC) i naponski osjetljive kalcijeve kanale (VSCC) – promjenom

ionskog naboja preko neuronskih membrana. Kako natrij teče u presinaptički živac kroz natrijeve
kanale u membrani aksona, električni naboj akcijskog potencijala kreće se duž aksona sve dok ne
dosegne završetak presinaptičkog živca, gdje također otvara kalcijeve kanale. Kako kalcij teče u
završetak presinaptičkog živca, uzrokuje sinaptičke vezikule usidrene na unutarnjoj membrani da
izliju svoj kemijski sadržaj u sinapsu. Put za kemijsku komunikaciju popločan je prethodnom
sintezom neurotransmitera i skladištenjem neurotransmitera u presinaptičkom aksonskom
terminalu prvog neurona.
Povezivanje ekscitacije i sekrecije je stoga način na koji neuron pretvara električni podražaj u
kemijski događaj. To se događa vrlo brzo nakon što električni impuls uđe u presinaptički neuron.
Također je moguće da neuron transducira kemijsku poruku iz presinaptičkog neurona natrag u
električnu kemijsku poruku u postsinaptičkom neuronu otvaranjem ionskih kanala povezanih s
tamošnjim neurotransmiterima. To se također događa vrlo brzo kada kemijski neurotransmiteri
otvore ionske kanale koji mijenjaju protok naboja u neuron, i konačno, akcijske potencijale u
postsinaptičkom neuronu. Dakle, proces neurotransmisije neprestano pretvara kemijske signale u
električne signale, a električne signale natrag u kemijske signale.
Kaskade prijenosa signala
Pregled
Neurotransmisija se može promatrati kao dio mnogo većeg procesa od puke komunikacije
presinaptičkog aksona s postsinaptičkim neuronom u sinapsi između njih. Odnosno,
neurotransmisija se također može promatrati kao komunikacija od genoma presinaptičkog
neurona (neuron A na slici 1-3 ) do genoma postsinaptičkog neurona (neuron B na slici 1-3 ), a
zatim natrag iz genoma postsinaptičkog neurona u genom presinaptičkog neurona putem
retrogradne neurotransmisije (desna ploča na slici 1-5 ). Takav proces uključuje duge nizove
kemijskih poruka unutar presinaptičkih i postsinaptičkih neurona, koji se nazivaju kaskade
prijenosa signala.
Kaskade prijenosa signala potaknute kemijskom neurotransmisijom stoga uključuju brojne
molekule, počevši s prvim glasnikom neurotransmitera i nastavljajući do drugog, trećeg, četvrtog
i više glasnika ( slike 1-9 do 1-30 ). Početni događaji događaju se za manje od jedne sekunde,
ali dugoročne posljedice posredovane su nizvodnim glasnicima kojima su potrebni sati do dani da
se aktiviraju, ali mogu trajati mnogo dana ili čak cijeli životni vijek sinapse ili neurona ( Slika 1-
10). Kaskade prijenosa signala donekle su slične molekularnom "poni ekspresu" sa
specijaliziranim molekulama koje djeluju kao slijed jahača, predajući poruku sljedećoj
specijaliziranoj molekuli, sve dok poruka ne dosegne funkcionalno odredište, kao što je
ekspresija gena ili aktivacija drugih "uspavane" i neaktivne molekule (vidi na primjer slike 1-
9 do 1-19 ).
Slika 1-9. Kaskada prijenosa signala . Kaskada događaja koja se događa nakon stimulacije
postsinaptičkog receptora poznata je kao transdukcija signala. Kaskade prijenosa signala mogu
aktivirati enzime trećeg glasnika poznate kao kinaze, koje dodaju fosfatne skupine proteinima
kako bi stvorili fosfoproteine (lijevo). Ostale kaskade prijenosa signala mogu aktivirati enzime
trećeg glasnika poznate kao fosfataze, koje uklanjaju fosfate iz fosfoproteina (desno). Ravnoteža
između aktivnosti kinaze i fosfataze, signalizirana ravnotežom između dva neurotransmitera koji
aktiviraju svaki od njih, određuje stupanj nizvodne kemijske aktivnosti koja se prevodi u različite
biološke odgovore, kao što je ekspresija gena i sinaptogeneza.
Slika 1-10. Vremenski tijek prijenosa signala . Ovdje je prikazan vremenski tijek prijenosa
signala. Proces počinje vezanjem prvog glasnika (dno), što dovodi do aktivacije ionskih kanala ili
enzimskog stvaranja drugih glasnika. To pak može uzrokovati aktivaciju trećeg i četvrtog
glasnika, koji su često fosfoproteini. Ako se geni naknadno aktiviraju, to dovodi do sinteze novih
proteina, koji mogu promijeniti funkcije neurona. Jednom pokrenute, funkcionalne promjene
zbog aktivacije proteina ili nove sinteze proteina mogu trajati barem mnogo dana, a moguće i
puno dulje. Stoga, krajnji učinci kaskada prijenosa signala potaknutih kemijskom
neurotransmisijom nisu samo odgođeni, već su i dugotrajni.
Pregled takvog molekularnog "poni ekspresa", od neurotransmitera prvog glasnika preko nekoliko
"molekularnih jahača" do proizvodnje različitih bioloških odgovora, prikazan je na slici 1-9 .
Konkretno, neurotransmiter prvog glasnika s lijeve strane aktivira proizvodnju kemijskog drugog
glasnika koji zauzvrat aktivira trećeg glasnika, odnosno enzim poznat kao kinaza koji dodaje
fosfatne skupine proteinima četvrtog glasnika za stvaranje fosfoproteina ( Slika 1-9 , lijevo).
Druga kaskada prijenosa signala prikazana je desno s neurotransmiterom prvog glasnika koji
otvara ionski kanal koji omogućuje kalciju da uđe u neuron i djeluje kao drugi glasnik za ovaj
kaskadni sustav ( Slika 1-9, desno). Kalcij zatim aktivira drugog trećeg glasnika, odnosno enzim
poznat kao fosfataza koji uklanja fosfatne skupine iz fosfoproteina četvrtog glasnika i tako
preokreće djelovanje trećeg glasnika na lijevoj strani. Ravnoteža između aktivnosti kinaze i
fosfataze, signalizirana ravnotežom između dva neurotransmitera koji aktiviraju svaki od njih,
određuje stupanj nizvodne kemijske aktivnosti koja se prevodi u aktivne četvrte glasnike koji
mogu pokrenuti različite biološke reakcije, kao što su ekspresija gena i sinaptogeneza ( Slika 1-
9). Svako molekularno mjesto unutar transdukcijske kaskade kemijskih i električnih poruka
potencijalno je mjesto kvara povezanog s mentalnom bolešću; također je potencijalna meta za
psihotropne lijekove. Stoga različiti elementi višestrukih kaskada prijenosa signala igraju vrlo
važnu ulogu u psihofarmakologiji.
Četiri najvažnije kaskade prijenosa signala u mozgu prikazane su na slici 1-11 . To uključuje
sustave povezane s G-proteinom, sustave povezane s ionskim kanalima, sustave povezane s
hormonima i sustave povezane s neurotrofinom. Postoji mnogo kemijskih glasnika za svaku od
ove četiri kritične kaskade prijenosa signala; kaskade povezane s G-proteinom i kaskade
povezane s ionskim kanalima pokreću neurotransmiteri ( Slika 1-11 ). Mnogi psihotropni lijekovi
koji se danas koriste u kliničkoj praksi ciljaju na jednu od ove dvije kaskade prijenosa signala. O
lijekovima koji djeluju na sustav vezan za G-protein raspravlja se u 2. poglavlju ; lijekovi koji
ciljaju na sustav povezan s ionskim kanalima raspravljaju se u 3. poglavlju .
Slika 1-11. Različite kaskade prijenosa signala. Ovdje su prikazane četiri najvažnije kaskade
prijenosa signala u mozgu. To uključuje sustave povezane s G-proteinom, sustave povezane s
ionskim kanalima, sustave povezane s hormonima i sustave povezane s neurotrofinom. Svaki
počinje s različitim prvim glasnikom koji se veže na jedinstveni receptor, što dovodi do aktivacije
vrlo različitih nizvodno drugog, trećeg i sljedećih kemijskih glasnika. Posjedovanje mnogo
različitih kaskada prijenosa signala omogućuje neuronima da na nevjerojatno različite biološke
načine odgovore na cijeli niz sustava kemijskih poruka. Neurotransmiteri (NT) aktiviraju i sustav
povezan s G-proteinom i sustav povezan s ionskim kanalima na lijevoj strani, a oba ova sustava
aktiviraju gene u staničnoj jezgri fosforilacijom proteina koji se tamo naziva cAMP odgovorni
protein koji veže elemente (CREB ).Sustav povezan s G-proteinom djeluje kroz kaskadu koja
uključuje cAMP (ciklički adenozin monofosfat) i protein kinazu A, dok sustav povezan s ionskim
kanalima djeluje preko kalcija i njegove sposobnosti da aktivira drugu kinazu koja se naziva
protein kinaza ovisna o kalciju/kalmodulinu (CaMK). Određeni hormoni, poput estrogena i drugih
steroida, mogu ući u neuron, pronaći svoje receptore u citoplazmi i vezati ih kako bi formirali
kompleks hormon-nuklearni receptor. Ovaj kompleks zatim može ući u staničnu jezgru kako bi
tamo stupio u interakciju s elementima hormonskog odgovora (HRE) i pokrenuo aktivaciju
specifičnih gena. Konačno, sustav neurotrofina na krajnjoj desnoj strani aktivira niz enzima
kinaze, sa zbunjujućom abecedom imena, kako bi pokrenuo ekspresiju gena, što može
kontrolirati takve funkcije kao što su sinaptogeneza i preživljavanje neurona. Ras je G protein,Raf
je kinaza, a ostali elementi u ovoj kaskadi su također proteini
(MEK je kratica za mitogen-aktiviranu protein kinazu/kinazu reguliranu izvanstaničnim signalom;

ERK je kratica za samu kinazu reguliranu izvanstaničnim signalom; RSK je ribosomska S6 kinaza;
MAPK je sama MAP kinaza, a GSK-3 je glikogen sintaza kinaza 3) .
Formiranje drugog glasnika
Svaka od četiri kaskade prijenosa signala ( Slika 1-11 ) prenosi svoju poruku od izvanstaničnog
prvog glasnika do intracelularnog drugog glasnika. U slučaju sustava povezanih s G-proteinom,
drugi glasnik je kemikalija, ali u slučaju sustava povezanih s ionskim kanalima, drugi glasnik
može biti ion kao što je kalcij ( Slika 1-11 ). Za neke sustave povezane s hormonima, drugi
glasnik nastaje kada hormon pronađe svoj receptor u citoplazmi i veže se za njega kako bi
formirao kompleks hormon-nuklearni receptor ( Slika 1-11 ). Za neurotrofine postoji složen skup
različitih sekundarnih glasnika ( Slika 1-11 ), uključujući proteine koji su enzimi kinaze s
abecednom juhom kompliciranih naziva.
Transdukcija izvanstaničnog prvog neurotransmitera iz presinaptičkog neurona u intracelularni

drugi glasnik u postsinaptičkom neuronu detaljno je poznata za neke sustave drugog glasnika,
poput onih koji su povezani s G proteinima ( slike 1-12 do 1-15 ) . . Četiri su ključna elementa
ovog sustava drugog glasnika:
· neurotransmiter prvog glasnika;
· receptor za neurotransmiter koji pripada superobitelji receptora u kojoj svi imaju
strukturu od sedam transmembranskih regija (označenih brojem 7 na receptoru na slikama 1-
12 do 1-15 );
· G protein sposoban vezati se i na određene konformacije receptora neurotransmitera (7) i
na enzimski sustav (E) koji može sintetizirati drugog glasnika;
· i konačno sam enzimski sustav za drugog glasnika.
Prvi korak je vezanje neurotransmitera na njegov receptor ( Slika 1-13 ). Ovo mijenja
konformaciju receptora tako da sada može odgovarati G proteinu, kao što je naznačeno time što
receptor (7) postaje zelen i njegov oblik se mijenja na dnu. Zatim slijedi vezanje G proteina na
ovu novu konformaciju kompleksa receptor-neurotransmiter ( Slika 1-14 ). Dva receptora
surađuju jedan s drugim: naime, sam receptor neurotransmitera i G protein, koji se može
smatrati drugom vrstom receptora povezanog s unutarnjom membranom stanice. Ta je suradnja
prikazana na slici 1-14tako što G protein postaje zelen i njegova konformacija se mijenja s
desne strane tako da je sada sposoban vezati se na enzim (E) koji sintetizira drugog glasnika.
Konačno, enzim, u ovom slučaju adenilat ciklaza, veže se na G protein i sintetizira cAMP (ciklički
adenozin monofosfat), koji služi kao drugi glasnik ( Slika 1-15 ). To je prikazano na slici 1-
15 time što enzim postaje zelen i stvara cAMP (ikona s brojem 2 na sebi).
Slika 1-12. Elementi G-protein-vezanog sustava . Ovdje su prikazana četiri elementa

sustava drugog glasnika povezanog s G-proteinom. Prvi element je sam neurotransmiter, koji se
ponekad naziva i prvi glasnik. Drugi element je receptor neurotransmitera vezan za G-protein,
koji je protein sa sedam transmembranskih regija. Treći element, G protein, je povezujući
protein. Četvrti element sustava drugog glasnika je enzim (E), koji može sintetizirati drugog
glasnika kada se aktivira.
Slika 1-13. Prvi glasnik . Na ovoj slici, neurotransmiter je spojen sa svojim receptorom. Prvi
glasnik obavlja svoj posao transformirajući konformaciju receptora tako da se receptor može
vezati na G protein, što je ovdje naznačeno time što receptor postaje iste boje kao
neurotransmiter i mijenja svoj oblik na dnu kako bi postao sposoban vezanje za G protein.
Slika 1-14. G protein . Sljedeća faza u proizvodnji drugog glasnika je da se transformirani

neurotransmiterski receptor veže na G protein, što je ovdje prikazano G proteinom koji postaje
iste boje kao neurotransmiter i njegov receptor. Vezanje kompleksa receptora binarnog
neurotransmitera za G protein uzrokuje još jednu konformacijsku promjenu, ovaj put u G
proteinu, ovdje predstavljenu kao promjena u obliku desne strane G proteina. Ovo priprema G
protein da se veže na enzim koji može sintetizirati drugog glasnika.
Slika 1-15. Drugi glasnik . Posljednji korak u formiranju drugog glasnika je da se ternarni
kompleks neurotransmiter–receptor–G protein veže na enzim koji sintetizira glasnika, što je
ovdje prikazano enzimom koji postaje iste boje kao i ternarni kompleks. Nakon što se enzim veže
za ovaj ternarni kompleks, postaje aktiviran i sposoban sintetizirati drugog glasnika. Dakle,
suradnja sva četiri elementa, omotana zajedno kao kvaternarni kompleks, dovodi do proizvodnje
drugog glasnika. Informacije od prvog glasnika tako prolaze do drugog glasnika korištenjem
posrednika receptor–G protein–enzim.
Iza drugog glasnika do fosfoproteinskih glasnika
Nedavna istraživanja počela su razjašnjavati složene molekularne veze između drugog glasnika i
njegovih krajnjih učinaka na stanične funkcije. Ove veze su posebno treći, četvrti i naredni
kemijski glasnici u kaskadama prijenosa signala prikazanim na slikama 1-9 , 1-11 i 1-
16 do 1-30 . Svaka od četiri klase kaskada prijenosa signala prikazanih na slici 1-11 ne samo
da počinje s različitim prvim glasnikom koji se veže na jedinstveni receptor, već također dovodi
do aktivacije vrlo različitih nizvodno drugog, trećeg i sljedećih kemijskih glasnika. Posjedovanje
mnogo različitih kaskada prijenosa signala omogućuje neuronima da na nevjerojatno različite
biološke načine odgovore na cijeli niz sustava kemijskih poruka.
Što je krajnji cilj prijenosa signala? Dva su glavna cilja prijenosa signala: fosfoproteini i geni.
Mnogi međumeti na putu do gena su fosfoproteini, kao što su fosfoproteini četvrtog glasnika
prikazani na slikama 1-18 i 1-19 koji leže uspavani u neuronu sve dok ih transdukcija signala
ne probudi i ne počnu djelovati.
Djelovanja prikazana na slici 1-9 na fosfoproteine četvrtog glasnika kao mete transdukcije
signala mogu se detaljnije vidjeti na slikama 1-16 do 1-19 . Dakle, jedan put prijenosa signala
može aktivirati kinazu trećeg glasnika preko cAMP drugog glasnika ( Slika 1-16 ), dok drugi put
prijenosa signala može aktivirati fosfatazu trećeg glasnika preko kalcija drugog glasnika ( Slika
1-17 ). U slučaju aktivacije kinaze, dvije kopije drugog glasnika ciljaju svaku regulatornu jedinicu
uspavane ili "uspavane" protein kinaze ( Slika 1-16). Kada su neke protein kinaze neaktivne, one
postoje u dimerima (dvije kopije enzima) dok se vežu na regulatornu jedinicu, čime se dovode u
konformaciju koja nije aktivna. U ovom primjeru, kada se dvije kopije cAMP-a vežu za svaku
regulatornu jedinicu, regulatorna jedinica disocira od enzima, dimer disocira u dvije kopije
enzima, a protein kinaza je sada aktivirana, prikazano s lukom i strijelom koji su spremni ispaliti
fosfat grupira u nesumnjive fosfoproteine četvrtog glasnika ( Slika 1-16 ).
Slika 1-16. Protein kinaza trećeg glasnika . Ova slika ilustrira aktivaciju protein kinaze
trećeg glasnika kroz cAMP drugog glasnika. Neurotransmiteri započinju proces aktivacije gena
proizvodnjom drugog glasnika (cAMP), kao što je prikazano na slikama 1-12 do 1-15 . Neki
sekundarni glasnici aktiviraju unutarstanične enzime poznate kao protein kinaze. Ovaj enzim je
ovdje prikazan kao neaktivan kada je uparen s drugom kopijom enzima plus dvije regulacijske
jedinice (R). U ovom slučaju, dvije kopije drugog glasnika stupaju u interakciju s regulatornim
jedinicama, odvajajući ih od dimera protein kinaze. Ova disocijacija aktivira svaku protein kinazu,
pripremajući ovaj enzim za fosforilaciju drugih proteina.
U međuvremenu se također formira neprijatelj protein kinaze, naime protein fosfataza ( Slika 1-
17 ). Još jedan prvi glasnik ovdje otvara ionski kanal, dopuštajući ulazak kalciju drugog glasnika,
koji aktivira enzim fosfatazu kalcineurin. U prisutnosti kalcija, kalcineurin se aktivira, što je
prikazano škarastim prstima koji su spremni otkinuti fosfatne skupine s fosfoproteina četvrtog
glasnika ( Slika 1-17 ).
Slika 1-17. Fosfataza trećeg glasnika . Ova slika ilustrira aktivaciju fosfataze trećeg glasnika
preko kalcija drugog glasnika. Ovdje je prikazano vezivanje kalcija za neaktivnu fosfatazu
poznatu kao kalcineurin, čime se ona aktivira i priprema za uklanjanje fosfata iz fosfoproteina
četvrtog glasnika.
Sukob između kinaze i fosfataze može se vidjeti usporedbom onoga što se događa na slikama 1-
18 i 1-19 . Na slici 1-18 kinaza trećeg glasnika stavlja fosfate na različite fosfoproteine četvrtog
glasnika kao što su ionski kanali upravljani ligandom, ionski kanali upravljani naponom i enzimi.
Na slici 1-19, fosfataza trećeg glasnika skida te fosfate. Ponekad fosforilacija aktivira uspavani
fosfoprotein; za druge fosfoproteine, defosforilacija može biti aktivirajuća. Aktivacija
fosfoproteina četvrtog glasnika može promijeniti sintezu neurotransmitera, promijeniti otpuštanje
neurotransmitera, promijeniti vodljivost iona i općenito održavati kemijski neurotransmisijski

aparat u stanju pripravnosti ili mirovanja. Ravnoteža između fosforilacije i defosforilacije kinaza
četvrtog glasnika i fosfataza igra vitalnu ulogu u regulaciji mnogih molekula ključnih za kemijski
proces neurotransmisije.
Slika 1-18. Kinaza trećeg glasnika stavlja fosfate na kritične proteine . Ovdje aktivacija
kinaze trećeg glasnika dodaje fosfate raznim fosfoproteinima, kao što su ionski kanali upravljani
ligandom, ionski kanali upravljani naponom i razni regulatorni enzimi. Dodavanje fosfatne
skupine nekim fosfoproteinima ih aktivira; za druge proteine, to ih inaktivira.
Slika 1-19. Fosfataza trećeg glasnika uklanja fosfate iz kritičnih proteina . Za razliku od
prethodne slike, treći glasnik ovdje je fosfataza; ovaj enzim uklanja fosfatne skupine iz
fosfoproteina kao što su ionski kanali upravljani ligandom, ionski kanali upravljani naponom i
razni regulatorni enzimi. Uklanjanje fosfatne skupine iz nekih fosfoproteina ih aktivira; za druge
ih deaktivira.
Iza drugog glasnika do fosfoproteinske kaskade koja pokreće ekspresiju gena
Konačna stanična funkcija koju neurotransmisija često nastoji modificirati je ekspresija gena, bilo
uključivanje ili isključivanje gena. Sve četiri kaskade prijenosa signala prikazane na slici 1-
11 završavaju s posljednjom molekulom koja utječe na transkripciju gena. Obje kaskade
potaknute neurotransmiterima prikazane su kako djeluju na CREB sustav, koji reagira na
fosforilaciju svojih regulacijskih jedinica ( Slika 1-11 na lijevo). CREB je cAMP odgovorni protein
koji veže elemente, faktor transkripcije u staničnoj jezgri sposoban aktivirati ekspresiju gena,
posebno tipa gena poznatog kao neposredni geni ili neposredni rani geni. Kada receptori
povezani s G-proteinom aktiviraju protein kinazu A, ovaj aktivirani enzim može se translocirati ili
premjestiti u jezgru stanice i zalijepiti fosfatnu skupinu na CREB, aktivirajući tako ovaj faktor
transkripcije i uzrokujući aktivaciju obližnjeg gena. To dovodi do ekspresije gena, prvo kao RNA,
a zatim kao protein kodiran genom.
Zanimljivo, također je moguće da receptori povezani s ionskim kanalima koji povećavaju
unutarstanične razine sekundarnog glasnika kalcija aktiviraju CREB fosforilirajući ga. Protein
poznat kao kalmodulin, koji stupa u interakciju s kalcijem, može dovesti do aktivacije određenih
kinaza koje se nazivaju protein kinaze ovisne o kalciju/kalmodulinu ( Slika 1-11 ). Ovo je
potpuno drugačiji enzim od fosfataze prikazane na slikama 1-9 , 1-17 i 1-19 . Ovdje se
aktivira kinaza, a ne fosfataza. Kada se aktivira, ova se kinaza može translocirati u staničnu
jezgru i, baš poput kinaze koju aktivira sustav G-proteina, dodati fosfatnu skupinu CREB-u i
aktivirati ovaj faktor transkripcije tako da se aktivira ekspresija gena.
Važno je imati na umu da kalcij stoga može aktivirati i kinaze i fosfataze. Postoji vrlo bogat i
ponekad zbunjujući niz kinaza i fosfataza, a konačni rezultat djelovanja kalcija ovisi o tome koji
su supstrati aktivirani, jer različite fosfataze i kinaze ciljaju na vrlo različite supstrate. Stoga je
važno imati na umu specifičnu kaskadu prijenosa signala o kojoj se raspravlja i specifične
fosfoproteine koji djeluju kao glasnici u kaskadi, kako bismo razumjeli neto učinak različitih
kaskada prijenosa signala. U slučaju ilustriranom na slici 1-11 , sustav G-proteina i sustav
ionskih kanala rade zajedno kako bi proizveli više aktiviranih kinaza, a time i veću aktivaciju
CREB-a. Međutim, na slikama 1-9, i 1-16 do 1-19 , oni rade u suprotnosti.
Geni su također krajnji cilj kaskade transdukcije signala hormona na slici 1-11 . Neki hormoni,
poput estrogena, štitnjače i kortizola, djeluju na citoplazmatske receptore, vežu ih i proizvode
hormonsko-nuklearni receptorski kompleks koji se translocira u jezgru stanice, pronalazi
elemente u genu na koje može utjecati (zvani elementi hormonskog odgovora, ili HREs), a zatim
djeluje kao faktor transkripcije za poticanje aktivacije obližnjih gena ( Slika 1-11 ).
Konačno, neurotrofini i srodne molekule aktiviraju vrlo kompliciran sustav prijenosa signala s
užasno zvučećim imenima za njihove nizvodne kaskadne glasnike. Aktivacija ovog sustava putem
neurotrofina prvog glasnika dovodi do aktivacije enzima koji su uglavnom kinaze, jedna kinaza
aktivira drugu dok konačno jedna od njih ne fosforilira transkripcijski faktor u staničnoj jezgri i
započne transkripciju gena ( Slika 1-11). Ras je G protein koji aktivira kaskadu kinaza
zbunjujućih naziva. Za one koji se dobro bave sportom i zainteresirani su za specifičnosti, ova
kaskada počinje s Ras aktiviranjem Raf, koji fosforilira i aktivira MEK (MAP kinaza/ERK kinaza, ili
mitogenom aktivirana protein kinaza/kinaza regulirana izvanstaničnim signalom), koji aktivira
ERK (sama kinaza regulirana izvanstaničnim signalom), RSK (ribosomska S6 kinaza), MAPK
(sama MAP kinaza) ili GSK-3 (kinaza glikogen sintaze), što u konačnici dovodi do promjena u
ekspresiji gena. Zbunjeni? Zapravo nije važno znati imena, već zapamtiti osnovnu točku da
neurotrofini pokreću važan put prijenosa signala koji aktivira enzim kinazu za enzimom kinazu, u
konačnici mijenjajući ekspresiju gena. Ovo vrijedi znati,jer ovaj put prijenosa signala može biti
odgovoran za ekspresiju gena koji reguliraju mnoge kritične funkcije neurona, kao što su
sinaptogena i preživljavanje stanica, kao i plastične promjene koje su neophodne za učenje,
pamćenje, pa čak i ekspresiju bolesti u raznim moždanim sklopovi. I lijekovi i okoliš ciljaju
ekspresiju gena na načine koji se tek počinju shvaćati, uključujući kako takve radnje doprinose
uzroku mentalnih bolesti i mehanizmu djelovanja učinkovitih tretmana za mentalne bolesti.I
lijekovi i okoliš ciljaju ekspresiju gena na načine koji se tek počinju shvaćati, uključujući kako
takve radnje doprinose uzroku mentalnih bolesti i mehanizmu djelovanja učinkovitih tretmana za
mentalne bolesti.I lijekovi i okoliš ciljaju ekspresiju gena na načine koji se tek počinju shvaćati,
uključujući kako takve radnje doprinose uzroku mentalnih bolesti i mehanizmu djelovanja
učinkovitih tretmana za mentalne bolesti.
U međuvremenu, uglavnom je važno shvatiti da je vrlo širok raspon gena usmjeren na sva četiri
puta prijenosa signala. Oni sežu od gena koji stvaraju sintetske enzime za neurotransmitere, do
čimbenika rasta, proteina citoskeleta, proteina stanične adhezije, ionskih kanala, receptora i
samih intracelularnih signalnih proteina, među mnogim drugima. Kada se geni eksprimiraju bilo
kojim od putova prijenosa signala prikazanih na slici 1-11, to može dovesti do stvaranja više ili
manje kopija bilo kojeg od ovih proteina. Sinteza takvih proteina očito je ključni aspekt neurona
koji obavlja svoje brojne i raznolike funkcije. U neuronima se odvijaju brojne različite biološke
radnje koje mijenjaju ponašanje pojedinaca zbog ekspresije gena koju pokreću četiri glavne
kaskade prijenosa signala. Te funkcije uključuju sinaptogenezu, jačanje sinapse, neurogenezu,
apoptozu, povećanje ili smanjenje učinkovitosti obrade informacija u kortikalnim krugovima, na
bihevioralne reakcije kao što su učenje, pamćenje, antidepresivni odgovori na primjenu
antidepresiva, smanjenje simptoma psihoterapijom, a moguće čak i proizvodnju mentalne
bolesti.
Kako neurotransmisija pokreće ekspresiju gena

Kako gen izražava protein koji kodira? Gornja rasprava je pokazala kako molekularni "poni
ekspres" prijenosa signala ima poruku kodiranu kemijskim informacijama iz kompleksa
neurotransmiter-receptor koja se prenosi od molekularnog jahača do molekularnog jahača dok se
poruka ne isporuči u odgovarajući fosfoproteinski poštanski sandučić ( Slike 1-9 i 1-16 do 1-
19 ) ili DNK poštanski sandučić u genomu postsinaptičkog neurona ( slike 1-11 i 1-20 do 1-
30). Budući da je najmoćniji način na koji neuron mijenja svoju funkciju promjena gena koji se
uključuju ili isključuju, važno je razumjeti molekularne mehanizme pomoću kojih
neurotransmisija regulira ekspresiju gena.
Koliko potencijalnih gena može ciljati neurotransmisija? Procjenjuje se da ljudski genom sadrži
otprilike 20 000 do 30 000 gena smještenih unutar 3 milijuna parova baza DNK na 23
kromosoma. Nevjerojatno, međutim, geni zauzimaju samo nekoliko postotaka DNK. Ostalih 97%
prije se nazivalo "smećem" DNK jer ne kodira proteine, ali sada je poznato da su ti dijelovi DNK
kritični za regulaciju hoće li se gen eksprimirati ili ćuti. Čini se da je važan čimbenik u regulaciji
neuronalne funkcije ne samo broj gena koje imamo, nego i to hoće li, kada, koliko često i pod
kojim okolnostima biti izraženi. Smatra se da ti isti čimbenici ekspresije gena također leže u
osnovi djelovanja psihofarmakoloških lijekova i mehanizama psihijatrijskih poremećaja unutar
središnjeg živčanog sustava.
Molekularni mehanizam ekspresije gena

Kemijska neurotransmisija pretvara zauzetost receptora od strane neurotransmitera u stvaranje
trećeg, četvrtog i sljedećih glasnika koji na kraju aktiviraju faktore transkripcije koji uključuju
gene ( slike 1-20 do 1-30 ). Većina gena ima dvije regije, kodirajuću regiju i regulatornu
regiju s pojačivačima i promotorima transkripcije gena ( Slika 1-20 ). Kodirajuća regija izravna
je matrica za stvaranje odgovarajuće RNK. Ova se DNA može prepisati u svoju RNA uz pomoć
enzima koji se zove RNA polimeraza . Međutim, RNA polimeraza mora biti aktivirana ili neće
raditi.
Srećom, regulatorna regija gena može to učiniti. Ima element pojačivača i
element promotora ( Slika 1-20 ), koji mogu pokrenuti ekspresiju gena uz pomoć
transkripcijskih faktora ( Slika 1-21 ). Sami transkripcijski faktori mogu se aktivirati kada su
fosforilirani, što im omogućuje da se vežu na regulatornu regiju gena ( Slika 1-21 ). Ovo
zauzvrat aktivira RNA polimerazu i krećemo, s kodirajućim dijelom gena koji se transkribira u
svoju mRNA ( Slika 1-22 ). Jednom transkribirana, naravno, RNA se nastavlja prevoditi u
odgovarajući protein ( Slika 1-22).
Slika 1-20. Aktivacija gena, 1. dio: gen je isključen . Ovdje prikazani elementi aktivacije
gena uključuju enzim protein kinazu; faktor transkripcije, vrsta proteina koji može aktivirati gen;
RNA polimeraza, enzim koji sintetizira RNA iz DNA kada se gen transkribira; regulacijske regije
DNA, kao što su područja pojačivača i promotora; i na kraju sam gen. Ovaj određeni gen je
isključen jer faktor transkripcije još nije aktiviran. DNK za ovaj gen sadrži i regulatornu regiju i
kodirajuću regiju. Regulacijska regija ima i element pojačivača i element promotora, koji mogu
pokrenuti ekspresiju gena kada stupaju u interakciju s aktiviranim faktorima transkripcije.
Kodirajuća regija izravno se prepisuje u odgovarajuću RNA nakon što se gen aktivira.
Slika 1-21. Aktivacija gena, 2. dio: gen se uključuje . Faktor transkripcije sada je aktiviran
jer je fosforiliran protein kinazom, što mu omogućuje da se veže na regulatornu regiju gena.
Slika 1-22. Aktivacija gena, 3. dio: genski produkt . Sam gen sada je aktiviran jer se faktor
transkripcije vezao na regulatornu regiju gena, zauzvrat aktivirajući enzim RNA polimerazu. Gen
se prepisuje u messenger RNA (mRNA), koja se zatim prevodi u svoj odgovarajući protein. Ovaj
protein je stoga proizvod aktivacije ovog gena.
Neki geni poznati su kao neposredni rani geni ( Slika 1-23 ). Imaju čudna imena kao što
su cJun i cFos ( Slike 1-24 i 1-25 ) i pripadaju obitelji koja se naziva "leucinski patentni
zatvarači" ( Slika 1-25 ). Ti neposredni rani geni funkcioniraju kao brzi odgovor na unos
neurotransmitera, poput trupa specijalnih operacija koje se šalju u borbu brzo i ispred cijele
vojske. Takve snage brzog razvoja neposredno ranih gena stoga su prve koje reagiraju na signal
neurotransmisije stvaranjem proteina koje kodiraju. U ovom primjeru, to su Jun i Fos proteini
koji dolaze iz gena cJun i cFos ( Slika 1-24). To su nuklearni proteini; odnosno žive i rade u
jezgri. Počinju unutar 15 minuta nakon primanja neurotransmisije, ali traju samo pola sata do sat
vremena ( Slika 1-10 ).
Slika 1-23. Neposredni rani gen . Neki geni poznati su kao neposredni rani geni. Ovdje je
prikazan enzim protein kinaze trećeg glasnika koji aktivira faktor transkripcije, ili četvrti glasnik,
sposoban zauzvrat aktivirati rani gen.
Slika 1-24. Rani geni aktiviraju kasne gene, 1. dio . Na gornjoj ploči, faktor transkripcije
aktivira neposredni rani gen cFos i proizvodi proteinski produkt Fos. Dok se cFos gen aktivira,
drugi neposredni rani gen, cJun , se istovremeno aktivira i proizvodi svoj protein, Jun, kao što je
prikazano na donjoj ploči. Fos i Jun se mogu smatrati petim glasnicima.
Slika 1-25. Rani geni aktiviraju kasne gene, 2. dio . Jednom kad se proteini Fos i Jun
sintetiziraju, mogu surađivati kao partneri i proizvoditi protein kombinacije Fos-Jun, koji sada
djeluje kao faktor transkripcije šestog glasnika za kasne gene.
Kada se Jun i Fos udruže, formiraju transkripcijski faktor tipa leucinskog zatvarača ( Slika 1-25 ),
koji zauzvrat aktivira mnoge vrste gena koji se kasnije pojavljuju ( Slike 1-26 , 1-27 , 1-29 ).).
Dakle, Jun i Fos služe za buđenje puno veće vojske neaktivnih gena. Koji su individualni geni
"kasnih" vojnika tako pozvani na aktivnu gensku dužnost ovisi o nizu čimbenika, od kojih je
najmanje važan neurotransmiter koji šalje poruku, koliko često šalje poruku i radi li usklađeno ili
u suprotnosti s drugim neurotransmiterima koji u isto vrijeme razgovaraju s drugim dijelovima
istog neurona. Kada Jun i Fos zajedno formiraju leucinski zatvarač tipa transkripcijskog faktora,
to može dovesti do aktivacije gena za stvaranje bilo čega što vam padne na pamet, od enzima
preko receptora do strukturnih proteina ( Slika 1-27 ).
Slika 1-26. Rani geni aktiviraju kasne gene, 3. dio . Transkripcijski faktor Fos-Jun pripada
obitelji proteina koji se nazivaju leucinski zatvarači. Transkripcijski faktor leucinskog zatvarača
formiran produktima aktiviranih ranih gena cFos i cJun sada se vraća u genom i pronalazi
drugi gen. Budući da se ovaj gen aktivira kasnije od ostalih, naziva se kasni gen. Dakle, rani geni
aktiviraju kasne gene kada su produkti ranih gena sami čimbenici transkripcije. Produkt kasnog
gena može biti bilo koji protein koji je potreban neuronu, poput enzima, transportnog faktora ili
faktora rasta.
Slika 1-27. Primjeri kasne aktivacije gena . Receptor, enzim, neurotrofni čimbenik rasta i
ionski kanal se eksprimiraju zahvaljujući aktivaciji njihovih odgovarajućih gena. Takvi genski
produkti nastavljaju mijenjati funkciju neurona nekoliko sati ili dana.
Slika 1-28. Regulacija gena putem neurotransmitera . Ova slika sažima gensku regulaciju
putem neurotransmitera, od izvanstaničnog neurotransmitera prvog glasnika do intracelularnog
drugog glasnika, protein kinaze trećeg glasnika, faktora transkripcije četvrtog glasnika, do
proteina petog glasnika, koji je genski produkt ranog gena.
Slika 1-29. Aktiviranje kasnog gena . Ova slika sažima proces aktivacije kasnog gena. Na
vrhu se eksprimiraju neposredni rani geni cFos i cJun i formiraju se njihovi proteinski produkti
petog glasnika Fos i Jun. Zatim, faktor transkripcije, naime leucinski zatvarač, stvoren je
zajedničkom suradnjom Fosa i Juna, kombinirajući se u šesti glasnik. Konačno, ovaj faktor
transkripcije nastavlja aktivirati kasni gen, što rezultira ekspresijom vlastitog genskog produkta i
biološkim odgovorom koji pokreće taj kasni genski produkt.
Ukratko, može se pratiti događaje od neurotransmisije prvog glasnika preko transkripcije gena
( Slike 1-9 , 1-11 , 1-28 , 1-29 ). Nakon što se drugi glasnik cAMP formira iz svog prvog
neurotransmitera ( Slika 1-28 ), može djelovati s trećim glasnikom protein kinaze. cAMP se veže
na neaktivnu ili usnulu verziju ovog enzima, budi je i time aktivira protein kinazu. Nakon što se
probudi, posao trećeg glasnika protein kinaze je aktiviranje faktora transkripcije njihovim
fosforiliranjem ( Slika 1-28). To čini putujući ravno do jezgre stanice i pronalazeći transkripcijski
faktor koji spava. Lijepljenjem fosfata na transkripcijski faktor, protein kinaza može "probuditi"
taj transkripcijski faktor i formirati četvrtog glasnika ( Slika 1-28 ). Nakon što se probudi
transkripcijski čimbenik, on će se vezati na gene i uzrokovati sintezu proteina; u ovom slučaju,
proizvod neposrednog ranog gena, koji funkcionira kao peti glasnik. Dva takva genska produkta
vežu se zajedno kako bi formirali još jedan aktivirani faktor transkripcije, a to je šesti glasnik
( Slika 1-29). Konačno, šesti glasnik uzrokuje ekspresiju produkta kasnog gena, koji bi se mogao
smatrati proteinskim produktom sedmog glasnika aktiviranog gena. Ovaj kasni genski produkt
zatim posreduje u nekom biološkom odgovoru važnom za funkcioniranje neurona.
Naravno, molekularne kaskade u staničnoj jezgri izazvane neurotransmiterima dovode do

promjena ne samo u sintezi vlastitih receptora nego i u sintezi mnogih drugih važnih
postsinaptičkih proteina, uključujući enzime i receptore za druge neurotransmitere. Ako takve
promjene u genetičkoj ekspresiji dovode do promjena u vezama i funkcijama koje te veze
obavljaju, lako je razumjeti kako geni mogu modificirati ponašanje. Pojedinosti o funkcioniranju
živaca – a time i ponašanje proizašlo iz tog funkcioniranja živaca – kontroliraju geni i proizvodi
koje proizvode. Budući da mentalni procesi i ponašanja koja oni uzrokuju dolaze iz veza između
neurona u mozgu, geni stoga vrše značajnu kontrolu nad ponašanjem. Ali može li ponašanje
modificirati gene? Učenje kao i iskustva iz okoline doista mogu promijeniti koji se geni izražavaju
i tako mogu dovesti do promjena u neuronskim vezama. Na taj način ljudska iskustva,
obrazovanje, pa čak i psihoterapija mogu promijeniti ekspresiju gena koji mijenjaju distribuciju i
"snagu" specifičnih sinaptičkih veza. To zauzvrat može proizvesti dugoročne promjene u
ponašanju uzrokovane izvornim iskustvom i posredovane genetskim promjenama potaknutim tim
izvornim iskustvom. Tako,geni mijenjaju ponašanje i ponašanje mijenja gene. Geni ne reguliraju
izravno funkcioniranje neurona. Umjesto toga, oni izravno reguliraju proteine koji stvaraju
funkcioniranje neurona. Promjene u funkciji moraju pričekati dok se ne dogode promjene u
sintezi proteina i dok se ne počnu događati događaji koje one uzrokuju.
Epigenetika
Genetika je DNK kod za ono što stanica može prepisati u specifične vrste RNK ili prevesti u
specifične proteine. Međutim, samo zato što postoji više od 20 000 gena u ljudskom genomu, to
ne znači da je svaki gen izražen, čak iu mozgu. Epigenetika je paralelni sustav koji određuje je li
neki gen stvarno napravljen u svoju specifičnu RNK i protein ili se umjesto toga ignorira ili
ušutka. Ako je genom leksikon svih proteinskih "riječi", onda je epigenom "priča" koja proizlazi iz
slaganja "riječi" u koherentnu priču. Genomski leksikon svih potencijalnih proteina isti je u
svakom od 10+ milijardi neurona u mozgu, i doista je isti u svih 200+ tipova stanica u tijelu.
Dakle, zaplet o tome kako normalni neuron postaje neispravan neuron u psihijatrijskom
poremećaju,kao i kako neuron postaje neuron umjesto stanice jetre, odabir je koji će se
specifični geni eksprimirati ili utišati. Osim toga, na neispravne neurone utječu naslijeđeni geni
koji imaju abnormalne sekvence nukleotida, koji ako su izraženi doprinose mentalnim
poremećajima. Dakle, priča o mozgu ne ovisi samo o tome koji su geni naslijeđeni, već i o tome
izražavaju li se abnormalni geni ili čak izražavaju li se normalni geni kada bi trebali biti tihi ili su
utišani kada bi trebali biti izraženi. Neurotransmisija, sami geni, lijekovi i okolina reguliraju koji
se geni izražavaju ili utišavaju, a time i svi utječu na to hoće li priča o mozgu biti uvjerljiva priča
poput učenja i pamćenja, žalosne tragedije poput zlouporabe droga, reakcija na stres, i
psihijatrijski poremećaji,ili terapijsko poboljšanje psihijatrijskog poremećaja lijekovima ili
psihoterapijom.
Koji su molekularni mehanizmi epigenetike?

Epigenetski mehanizmi uključuju i isključuju gene modificiranjem strukture kromatina u staničnoj
jezgri ( Slika 1-30 ). Karakter stanice temeljno je određen njezinim kromatinom, tvari koja se
sastoji od nukleosoma ( Slika 1-30 ). Nukleosomi su oktet proteina koji se nazivaju histoni oko
kojih je omotana DNK ( Slika 1-30 ). Epigenetska kontrola nad time hoće li se gen čitati (tj.
izražavati) ili ne čitati (tj. utišavati) postiže se modificiranjem strukture kromatina. Kemijske
modifikacije koje to mogu učiniti uključuju ne samo metilaciju, već i acetilaciju, fosforilaciju i
druge procese koji su regulirani neurotransmisijom, lijekovima i okolišem ( Slika 1-30). Na
primjer, kada su DNK ili histoni metilirani, to zbija kromatin i djeluje tako da zatvori pristup
faktora molekularne transkripcije promotorskim regijama DNK, s posljedicom da je gen u ovoj
regiji utišan i ne eksprimira se, tako da nema RNK ili se proizvodi protein ( Slika 1-30 ).
Ušutkana DNK znači molekularne značajke koje nisu dio osobnosti određene stanice.
Slika 1-30. Aktivacija i utišavanje gena . Molekularna vrata otvaraju se acetilacijom i/ili
demetilacijom histona, omogućujući čimbenicima transkripcije pristup genima, čime se oni
aktiviraju. Molekularna vrata se zatvaraju deacetilacijom i/ili metilacijom koju osigurava metil
donor SAMe izveden iz L - metilfolata. To sprječava pristup transkripcijskih faktora genima, čime
ih utišava. Ac, acetil; Me, metil; DNMT, DNA metil-transferaza; TF, faktor transkripcije; SAMe, S-
adenozil-metionin; L-MF, L- metilfolat.
Histone metiliraju enzimi zvani histon metil-transferaze, a to se poništava enzimima zvanim
histon demetilaza ( Slika 1-30 ). Metilacija histona može utišati gene, dok demetilacija histona
može aktivirati gene. DNK se također može metilirati, a to također utišava gene. Demetilacija
DNK to poništava. Metilaciju DNA reguliraju enzimi DNA metil-transferaza (DNMT), a demetilaciju
DNA enzimi DNA demetilaza ( Slika 1-30 ). Postoje mnogi oblici enzima metil-transferaze i svi oni
označavaju svoje supstrate metilnim skupinama doniranim iz L -metilfolata preko S-adenozil-
metionina (SAMe) ( Slika 1-30). Kada neurotransmisija, lijekovi ili okoliš utječu na metilaciju, to
regulira hoće li geni biti epigenetski utišani ili eksprimirani.
Metilacija DNA može na kraju dovesti i do deacetilacije histona, aktiviranjem enzima koji se
nazivaju histonske deacetilaze (HDAC). Deacetilacija histona također ima utišavajući učinak na
ekspresiju gena ( Slika 1-30 ). Metilacija i deacetilacija sabijaju kromatin, kao da su molekularna
vrata zatvorena. To sprječava čimbenike transkripcije u pristupu regijama promotora koje
aktiviraju gene; stoga su geni utišani i ne prepisuju se u RNA ili prevode u proteine ( Slika 1-
30 ). S druge strane, demetilacija i acetilacija čine upravo suprotno: one dekomprimiraju
kromatin kao da su molekularna vrata otvorena, pa tako faktori transkripcije mogu doći do
promotorskih regija gena i aktivirati ih ( Slika 1-30). Aktivirani geni tako postaju dio molekularne
osobnosti dane stanice.
Kako epigenetika održava ili mijenja status quo
Neki enzimi pokušavaju održati status quo stanice, kao što je DNMT1 (DNA metil-transferaza 1),
koji održava metilaciju specifičnih područja DNA i drži različite gene tihim cijeli život. To jest, ovaj
proces održava neuron neuronom i jetrenu stanicu jetrenom stanicom, uključujući i kada se
stanica podijeli u drugu. Vjerojatno se metilacija održava na genima koji jednoj stanici nisu
potrebni, iako bi druga vrsta stanice mogla.
Nekada se smatralo da, nakon što se stanica diferencira, epigenetski obrazac aktivacije gena i
utišavanja gena ostaje stabilan tijekom života te stanice. Sada je, međutim, poznato da postoje
različite okolnosti u kojima se epigenetika može promijeniti u zrelim, diferenciranim neuronima.
Iako je inicijalni epigenetski obrazac neurona doista postavljen tijekom neurorazvoja kako bi
svakom neuronu dao vlastitu cjeloživotnu "osobnost", sada se čini da je priča nekih neurona ta
da na svoja narativna iskustva tijekom života odgovaraju promjenjivim karakternim lukom, dakle
uzrokujući de novo promjene u njihovom epigenomu. Ovisno o tome što se događa s neuronom
(kao što je zlostavljanje djeteta, stres kod odraslih, nedostaci u prehrani, produktivni novi
susreti, psihoterapija, zlouporaba droga ili psihotropni terapeutski lijekovi),sada se čini da se
prethodno utišani geni mogu aktivirati i/ili da se prethodno aktivni geni mogu utišati (Slika 1-
30 ). Kada se to dogodi, u karakteru neurona mogu se pojaviti i povoljni i nepovoljni razvoji.
Povoljni epigenetski mehanizmi mogu se pokrenuti kako bi se moglo učiti (npr. formiranje
prostornog pamćenja) ili iskusiti terapijska djelovanja psihofarmakoloških sredstava. S druge
strane, nepovoljni epigenetski mehanizmi mogu se pokrenuti kako bi netko postao ovisan o
drogama ili iskusio razne oblike "abnormalnog učenja", kao što je kada se razvije uvjetovanje
strahom, anksiozni poremećaj ili stanje kronične boli .
Kako ti epigenetski mehanizmi stižu na mjesto zločina ostaje uvjerljiva neurobiološka i
psihijatrijska misterija. Unatoč tome, legija znanstvenih detektiva radi na ovim slučajevima i
počinje pokazivati kako su epigenetski mehanizmi posrednici psihijatrijskih poremećaja. Također
postoji mogućnost da se epigenetski mehanizmi mogu iskoristiti za liječenje ovisnosti, gašenje
straha i sprječavanje razvoja kroničnih bolnih stanja. Možda je čak moguće spriječiti progresiju
bolesti psihijatrijskih poremećaja kao što je shizofrenija identificiranjem visokorizičnih pojedinaca
prije nego što se "zaplet zakuha" i poremećaj nepovratno uspostavi i nemilosrdno maršira prema
neželjenoj sudbini.
Jedan od mehanizama za promjenu statusa quo epigenomskih obrazaca u zreloj stanici je putem
de novo metilacije DNK tipom enzima DNMT poznatog kao DNMT2 ili DNMT3 ( Slika 1-30). Ovi
enzimi ciljaju neuronske gene za utišavanje koji su prethodno bili aktivni u zrelom neuronu.
Naravno, deacetilacija histona u blizini prethodno aktivnih gena učinila bi istu stvar, naime utišala
bi ih, a to je posredovano enzimima koji se nazivaju histonske deacetilaze (HDAC). Obrnuto,
demetilacija ili acetilacija aktiviraju gene koji su prije bili tihi. Pravo pitanje je kako neuron zna
koje gene od svojih tisuća treba utišati ili aktivirati kao odgovor na okoliš, uključujući stres,
lijekove i prehranu? Kako to može poći po zlu kad se razvije psihijatrijski poremećaj? Ovaj dio
priče ostaje uvrnuta misterija, ali neki su vrlo zanimljivi detektivski radovi već obavili razni
istražitelji koji se nadaju da će razumjeti kako neke neuronske priče evoluiraju u psihijatrijske
tragedije.Ova istraživanja mogu postaviti pozornicu za ponovno pisanje narativa o raznim
psihijatrijskim poremećajima terapeutskim mijenjanjem epigenetike ključnih neuronskih likova
tako da priča ima sretan kraj.
Sažetak
Čitatelj bi sada trebao shvatiti da je kemijska neurotransmisija temelj psihofarmakologije. Postoji
mnogo neurotransmitera, a svi neuroni primaju ulazne podatke od mnoštva neurotransmitera u
klasičnoj presinaptičkoj do postsinaptičkoj asimetričnoj neurotransmisiji. Presinaptičke do
postsinaptičke neurotransmisije u trilijun sinapsi u mozgu ključne su za kemijsku
neurotransmisiju, ali neke neurotransmisije su retrogradne od postsinaptičkih neurona do

presinaptičkih neurona, a druge vrste neurotransmisije, poput volumenske neurotransmisije,
uopće ne zahtijevaju sinapsu.
Čitatelj bi također trebao cijeniti elegantne, ali složene molekularne kaskade koje izaziva
neurotransmiter, s prijenosom odaslane poruke molekula po molekula unutar neurona koji tu
poruku prima, mijenjajući na kraju biokemijski mehanizam te stanice kako bi djelovao na poruka
koja mu je poslana. Dakle, funkcija kemijske neurotransmisije nije toliko da presinaptički
neurotransmiter komunicira sa svojim postsinaptičkim receptorima, već da presinaptički genom
komunicira s postsinaptičkim genomom : DNK do DNK, presinaptički "komandni centar" do
postsinaptičkog "komandnog centra" i leđa.
Poruka kemijske neurotransmisije prenosi se preko tri uzastopna puta "molecular pony express":
(1) put sinteze presinaptičkog neurotransmitera od presinaptičkog genoma do sinteze i pakiranja
neurotransmitera i pratećih enzima i receptora; (2) postsinaptički put od zauzetosti receptora
preko sekundarnih glasnika sve do genoma, koji uključuje postsinaptičke gene; i (3) drugi
postsinaptički put koji počinje od novoizraženih postsinaptičkih gena koji prenose informacije kao
molekularnu kaskadu biokemijskih posljedica kroz postsinaptički neuron.
Sada bi trebalo biti jasno da neurotransmisija ne prestaje kada se neurotransmiter veže za

receptor, ili čak kada su ionski tokovi promijenjeni ili su stvoreni drugi glasnici. Događaji poput
ovih počinju i završavaju unutar milisekundi do sekundi nakon otpuštanja presinaptičkog
neurotransmitera. Konačni cilj neurotransmisije je promijeniti biokemijske aktivnosti
postsinaptičkog ciljanog neurona na dubok i trajan način. Budući da postsinaptička DNK mora
čekati dok molekularni pony express glasnici ne prođu put od postsinaptičkih receptora, često
smještenih na dendritima, do fosfoproteina unutar neurona ili do faktora transkripcije i gena u
staničnoj jezgri postsinaptičkog neurona, može potrajati neko vrijeme neurotransmisija kako bi
počela utjecati na biokemijske procese postsinaptičkog ciljanog neurona.Vrijeme koje je potrebno
od zauzetosti receptora od strane neurotransmitera do ekspresije gena je obično sati. Nadalje,
budući da posljednji glasnik pokrenut neurotransmisijom – nazvan transkripcijski faktor – inicira
samo početak djelovanja gena, potrebno je čak i više vremena da se aktivacija gena u potpunosti
provede nizom biokemijskih događaja koje pokreće. Ti biokemijski događaji mogu započeti
nekoliko sati do nekoliko dana nakon što je došlo do neurotransmisije i mogu trajati danima ili
tjednima nakon što se pokrenu.potrebno je čak i dulje da se aktivacija gena u potpunosti
provede kroz niz biokemijskih događaja koje pokreće. Ti biokemijski događaji mogu započeti
tjednima nakon što se pokrenu.potrebno je čak i dulje da se aktivacija gena u potpunosti
provede kroz niz biokemijskih događaja koje pokreće. Ti biokemijski događaji mogu započeti
tjednima nakon što se pokrenu.
Stoga, kratki zamah kemijske neurotransmisije iz presinaptičkog neurona može potaknuti duboku
postsinaptičku reakciju za čiju su realizaciju potrebni sati do dana i koja može trajati danima do
tjedana ili čak cijeli život. Svaka zamisliva komponenta cijelog ovog procesa kemijske
neurotransmisije kandidat je za modifikaciju lijekovima. Većina psihotropnih lijekova djeluje na
procese koji kontroliraju kemijsku neurotransmisiju na razini samih neurotransmitera, njihovih
enzima, a posebno njihovih receptora. Budući psihotropni lijekovi nedvojbeno će djelovati izravno
na biokemijske kaskade, posebice na one elemente koji kontroliraju ekspresiju pre- i
postsinaptičkih gena. Također, poznato je ili se sumnja da mentalne i neurološke bolesti utječu na
te iste aspekte kemijske neurotransmisije.Neuron dinamički mijenja svoje sinaptičke veze
tijekom svog života, kao odgovor na učenje, životna iskustva, genetsko programiranje,
epigenetske promjene, lijekove i bolesti, pri čemu je kemijska neurotransmisija ključni aspekt
koji leži u osnovi regulacije svih ovih važnih procesa

Kemijska Neurotransmisija - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Kemijska Neurotransmisija - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022.

Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

Principi kemijske neurotransmisije

Kaskade prijenosa signala

Kako epigenetika održava ili mijenja status quo

Anatomska naspram kemijske osnove neurotransmisije

Slika 1-2. Aksodendritičke, aksosomatske i aksoaksonske veze . Nakon što neuroni

Slika 1-3. Klasična sinaptička neurotransmisija . U klasičnoj sinaptičkoj neurotransmisiji,

živčanim impulsima) uzrokuje slanje električnih impulsa do njegovog aksonskog terminala. Ti se

Principi kemijske neurotransmisije

Komunikacija između svih tih neurona u sinapsama je kemijska, a ne električna. To jest,

Slika 1-5. Retrogradna neurotransmisija. Nije svaka neurotransmisija klasična ili

Osim "obrnute" ili retrogradne neurotransmisije u sinapsama, neke neurotransmisije uopće ne

Slika 1-6. Volumen neurotransmisije. Neurotransmisija se može dogoditi i bez sinapse; to se

Slika 1-7. Volumen neurotransmisije: dopamin . Primjer volumne neurotransmisije bio bi

Slika 1-8. Volumen neurotransmisije: monoaminski autoreceptori. Drugi primjer

osjetljive natrijeve kanale (VSSC) i naponski osjetljive kalcijeve kanale (VSCC) – promjenom

(MEK je kratica za mitogen-aktiviranu protein kinazu/kinazu reguliranu izvanstaničnim signalom;

Transdukcija izvanstaničnog prvog neurotransmitera iz presinaptičkog neurona u intracelularni

Slika 1-12. Elementi G-protein-vezanog sustava . Ovdje su prikazana četiri elementa

Slika 1-14. G protein . Sljedeća faza u proizvodnji drugog glasnika je da se transformirani

neurotransmitera, promijeniti vodljivost iona i općenito održavati kemijski neurotransmisijski

Kako neurotransmisija pokreće ekspresiju gena

Molekularni mehanizam ekspresije gena

Naravno, molekularne kaskade u staničnoj jezgri izazvane neurotransmiterima dovode do

Koji su molekularni mehanizmi epigenetike?

neurotransmisiju, ali neke neurotransmisije su retrogradne od postsinaptičkih neurona do

Sada bi trebalo biti jasno da neurotransmisija ne prestaje kada se neurotransmiter veže za

You might also like