主编 卢兴国

副主编 叶向军 许晓华 董敖 杨高怡

编著者（按汉语拼音排序）：
董敖 浙江大学医学院附属儿童医院
胡型忠 温州市中心医院
吕萍 浙江省青春医院
卢兴国 浙江大学医学院附属第二医院
杭州迪安医学检验中心
莫伟明 浙江萧山医院
史敏 河北医科大学第二医院
许晓华 浙江大学医学院附属第二医院
杨高怡 浙江杭州市红十字会医院
叶向军 浙江省兰溪市人民医院
朱蕾 浙江大学医学院附属第二医院
章良 艾迪康医学检验中心
 目录

第一章 贫血诊断学总论
第一节 贫血的确定和贫血程度的评判
一、确定贫血的指标
二、贫血程度的评判
第二节 贫血的发生原因与机制
一、造血干（祖）细胞障碍
二、红系造血物质缺乏
三、红细胞膜异常
四、红细胞酶缺乏
五、血红蛋白异常
六、血液异常成分
七、红细胞运行环境的变化和物理性因素
八、其他因素
第三节 贫血的分类
一、病理生理学分类
二、血液形态学（红细胞指数）分类
三、骨髓细胞形态学分类
四、临床习惯性分类
第四节 贫血的临床表现
一、皮肤和黏膜苍白、萎黄
二、心悸、气促、乏力
三、头昏、耳鸣、眼花
四、舌苔光滑与食欲减退
五、脾肿大
六、出血
七、其他症状
第五节 贫血的临床检查与评判
一、病史采集
二、现病史
第六节 贫血的实验室检查与评判
一、血液检查
二、尿液和粪便检查
三、骨髓检查
四、血清叶酸、维生素B 12 和铁及其相关物测定
五、溶血检查
六、细胞培养和分子检查
第七节 贫血的诊断与鉴别诊断
一、基本原则
二、基本步骤（基本路径）
第八节 贫血诊断学的历史回顾
第九节 诊断学的责任与使命
第二章 缺铁性贫血及其他伴缺铁和形态相似的贫血

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 第一节 概述
一、定义
二、相关的其他贫血
三、五大原因或病因
四、检查的实用方法
第二节 铁代谢病理生理
一、铁代谢
二、铁缺乏的病理生理
三、铁的需要量与食物中的含铁量
第三节 临床特征
一、流行病学
二、性别和年龄
三、贫血症状
四、酶铁缺乏症状
五、肝脾和淋巴结体征与原发病
六、出血
七、预后
第四节 实验室特点
一、一般血液学
二、骨髓细胞学
三、骨髓印片细胞学和切片病理学
四、细胞化学
五、血液铁指标
第五节 诊断与鉴别诊断
一、诊断思路与形态学诊断报告
二、诊断标准与评价
三、鉴别诊断
第六节 其他伴缺铁的贫血
一、阵发性睡眠性血红蛋白尿
二、脾功能亢进
三、原发性免疫性血小板减少症
四、溶血性贫血
五、其他
第七节 形态相似贫血
一、慢性炎症性贫血
二、慢性病贫血
三、铜缺乏性贫血
四、其他贫血
第三章 巨幼细胞贫血及其他伴巨幼变和类巨变贫血
第一节 概述
一、定义
二、相关性贫血
三、五大病因或原因
四、叶酸和维生素B 12 的生理需要量与贫血

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 五、检查的实用方法
第二节 维生素B 12 和叶酸代谢与细胞巨变的病理生理
一、叶酸代谢与细胞巨变
二、维生素B 12 代谢与细胞巨变
三、巨变细胞的生成与病理所见
四、饮食中叶酸和维生素B 12 来源及其缺乏机制
第三节 临床特征
一、流行病学
二、贫血症状
三、消化系统症状
四、神经精神症状
五、肝脾肿大
六、黄疸、浮肿及其他
七、预后
八、年龄因素
第四节 实验室特点
一、一般血液学
二、骨髓细胞学
三、骨髓印片细胞学和病理学
四、细胞化学
五、血液生化
第五节 诊断与鉴别诊断
一、整合诊断的基本思路
二、形态学诊断与报告
三、贫血程度与疾病典型性
四、形态学诊断标准（陈朝仕、卢兴国，1986）
五、治疗试验性诊断
六、我国综合诊断标准（2007，张之南）——叶酸缺乏性巨幼细胞贫血
七、我国综合诊断标准（2007，张之南）——维生素B 12 缺乏性巨幼细胞贫血
八、鉴别诊断
第六节 伴细胞巨变的其他血液病
一、溶血性贫血
二、急性白血病
三、其他血液病
第七节 形态学相似贫血
一、血液肿瘤所致类巨变细胞贫血
二、特殊感染所致（类）巨变细胞贫血
三、药物相关性（类）巨变细胞贫血
四、先天性代谢缺陷或遗传疾病所致（类）巨幼细胞贫血
五、无骨髓细胞巨变的大红细胞贫血
第四章 铁粒幼细胞贫血及其他铁过多性贫血
第一节 概述
一、定义
二、分类

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 三、相关贫血（其他铁过多和形态相似贫血）
四、原因
五、检查的实用方法
第二节 病理生理
一、血红素代谢的生物化学损害和遗传学
二、环形铁粒幼细胞的形成机制
三、贫血的发生
第三节 临床特征
一、遗传性铁粒幼细胞贫血
二、获得性铁粒幼细胞贫血
第四节 实验室特点
一、一般血液学
二、骨髓细胞学
三、骨髓印片细胞学和组织病理学
四、细胞化学
五、血液铁指标
第五节 诊断与鉴别诊断
一、分析诊断的基本思路
二、形态学报告
三、诊断的主要条件与标准
四、诊断评价
五、鉴别诊断
第六节 相关的铁过多性贫血
一、血色病
二、肺含铁血黄素沉积症
三、先天性运铁蛋白缺乏症
四、铅中毒
五、地中海贫血
六、巨幼细胞贫血
七、再生障碍性贫血
八、其他
第五章 再生障碍性贫血及其他相似贫血
第一节 概述
一、定义
二、分类
三、特殊类型 AA 与 AA 的相似贫血
四、检查的实用方法
第二节 病理生理
一、造血干细胞障碍与造血
二、造血微环境障碍与造血
三、免疫异常与造血
四、基因异常与造血
第三节 临床特征
一、流行病学

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 二、症状与体征
三、预后影响因素
第四节 实验室特点
一、一般血液学
二、骨髓细胞学
三、骨髓印片细胞学和切片病理学
四、细胞化学
五、其他
第五节 诊断与鉴别诊断
一、诊断思路与诊断报告
二、诊断标准与评价
三、鉴别诊断
第六节 特殊类型再障
一、肝炎病毒相关再生障性贫血
二、急性造血停滞
三、再生障碍危象
四、纯红细胞再生障碍
五、阵发性睡眠性血红蛋白尿-再生障碍性贫血综合征
六、Fanconi 贫血与其他遗传性相关贫血
七、其他遗传相关性贫血
第七节 相似异常
一、意义未明骨髓造血减低
二、生理性骨髓造血功能减退
三、严重营养不良性骨髓造血障碍
四、慢性苯中毒性骨髓造血减低
第六章 溶血性贫血及其他伴溶血疾病概论
第一节 概述
一、溶血与溶血性疾病
二、溶血性贫血的定义
三、溶血的类型
四、溶血性贫血的地域性
五、检查的实用方法
第二节 病理生理与结果
一、红细胞膜异常性溶血
二、红细胞酶异常和血红蛋白异常
三、红细胞物理性损伤
四、溶血的结果
第三节 分类
一、内因性与外因性溶血性贫血分类
二、遗传性与获得性溶血性贫血分类
三、溶血发生场所的分类
第四节 临床与实验室特点
一、临床特征
二、实验室特点

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 第五节 基本诊断及其步骤
一、病史采集及其意义
二、症状、体征及其意义
三、实验室检查与评判意义
第六节 鉴别诊断
一、伴溶血的其他贫血
二、不伴溶血的其他贫血
三、贫血和脾大的其他疾病
四、血尿或肌红蛋白尿疾病
第七章 自身免疫溶血性贫血
第一节 概述
一、定义
二、分类
三、抗体特性、溶血机制与临床特征
四、自身红细胞抗体的产生机制
五、球形红细胞形成机制
六、Coombs 试验
第二节 温抗体型自身免疫溶血性贫血
一、定义与分类
二、温抗体的溶血机制
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断要点与标准
六、鉴别诊断
第三节 冷凝集素型自身免疫溶血性贫血
一、定义
二、分类与分型
三、病理生理
四、临床特征
五、实验室特点
六、诊断要点与标准
七、鉴别诊断
第四节 冷溶血素型自身免疫溶血贫血
一、定义
二、分类
三、病理生理
四、临床特征
五、实验室特点
六、诊断要点与标准
七、鉴别诊断
第五节 温冷抗体混合型自身免疫溶血性贫血
一、定义
二、分类
三、病理生理

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 四、临床特征
五、实验室特点
六、诊断要点与鉴别诊断
第八章 胎儿和新生儿同种免疫溶血性贫血
第一节 概述
一、定义
二、类型
三、流行病学
第二节 Rh 血型不合胎儿和新生儿同种免疫溶血病
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、产前和产后诊断
六、鉴别诊断
第三节 ABO 血型不合胎儿和新生儿同种免疫溶血病
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断要点
第九章 药物相关免疫溶血性贫血
第一节 概述
一、定义
二、相关药物
三、免疫类型
四、流行病学
第二节 病理生理
一、药物吸附型红细胞损伤
二、自身抗体型红细胞损伤
三、三元复合物型红细胞损伤
四、非免疫蛋白吸附机制
第三节 临床特征和实验室特点
一、临床特征
二、实验室特点
第四节 诊断与鉴别诊断
一、诊断要点
二、相关药物类型和免疫类型的确定
三、鉴别诊断
第十章 物理损伤性溶血性贫血
第一节 机械性溶血性贫血
一、定义
二、类型
三、微血管病溶血性贫血

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 四、大血管病溶血性贫血
五、行军性血红蛋白尿
第二节 热损伤性溶血性贫血
一、病理基础
二、临床特征
三、实验室特点
四、诊断要点
第十一章 氧化性药物、化学物质、生物毒素和微生物所致溶血性贫血
第一节 氧化性药物和化学制品所致溶血性贫血
一、常见的氧化性药物和化学制品
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第二节 有毒化学物质所致溶血性贫血
一、铅中毒性溶血性贫血
二、砷中毒溶血性贫血
三、其他化学物品所致溶血性贫血
第三节 生物性毒所致溶血性贫血
第四节 微生物所致溶血性贫血
一、疟疾所致溶血性贫血
二、产气荚膜梭状芽孢杆菌败血症所致溶血性贫血
三、巴尔通体病所致溶血性贫血
四、巴贝虫病所致溶血性贫血
五、人附红细胞体病所致溶血性贫血
六、其他微生物感染所致溶血性贫血
第十二章 遗传性红细胞膜缺陷性溶血性贫血
第一节 概述
一、红细胞膜的结构与功能
二、红细胞膜结构、成分变化与形态
三、红细胞膜表面积/容积比变化与形态
四、红细胞膜异常引起的溶血方式
五、红细胞膜异常溶血性贫血的类型
第二节 遗传性球形红细胞增多症
一、定义
二、遗传方式
三、病理生理
四、临床特征
五、实验室特点
六、诊断要点
七、鉴别诊断
第三节 遗传性椭圆性红细胞增多症
一、定义
二、病理生理

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 三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断要点
六、鉴别诊断
第四节 遗传性口形红细胞增多症
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断要点
六、鉴别诊断
第五节 遗传性棘形红细胞增多症
一、先天性 β 脂蛋白缺乏症
二、MeLeod 表型综合征
三、舞蹈病棘形红细胞增多综合征
第六节 其他红细胞膜遗传性疾病
一、Rh 缺乏综合征（口形红细胞增多）
二、遗传性高磷脂酰胆碱溶血性贫血
三、卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏症
四、家属性高密度脂蛋白缺乏症
第十三章 获得性红细胞膜异常——阵发性睡眠性血红蛋白尿
第一节 概述
一、定义
二、病理生理
第三节 临床特征与实验室特点
一、临床特征
二、实验室特点
第三节 诊断与鉴别诊断
一、诊断标准
二、鉴别诊断
第十四章 遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血
第一节 概述
一、定义
二、红细胞代谢途径与红细胞酶
三、无氧糖酵解途径与发生溶血的酶
四、磷酸己糖旁路与发生溶血的酶
五、谷胱甘肽代谢与发生溶血的酶
六、核苷酸代谢与发生溶血的酶
七、遗传特征
八、遗传性非球形细胞性溶血性贫血
九、临床特征
十、实验室特点
十一、诊断
第二节 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症

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 一、定义
二、遗传方式
三、类型和变异型
四、溶血严重性的决定因素
五、流行病学
六、病理生理
七、临床特征
八、实验室特点
九、诊断与预防
第三节 丙酮酸激酶缺乏症
一、定义
二、遗传方式
三、病理生理
四、流行病学
五、临床特征
六、实验室特点
七、诊断与鉴别诊断
第四节 其他红细胞酶缺乏症
一、其他遗传性红细胞酶缺乏症
二、其他代谢途径的红细胞酶缺乏症
第十五章 地中海贫血
第一节 概述
一、定义
二、命名
三、类型
四、历史与地理分布
五、病理生理
六、诊断的一般程序与预后
第二节 α 地中海贫血
一、定义
二、病理生理
三、类型
四、临床特征
五、实验室特点
六、诊断与鉴别诊断
第三节 β 地中海贫血
一、定义
二、类型
三、病理生理
四、临床特征
五、实验室特点
六、诊断与鉴别诊断
第四节 其他类型地中海贫血
一、δ 地中海贫血

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 二、δβ 地中海贫血
三、εγδβ 地中海贫血
四、遗传性胎儿血红蛋白持续综合征
第十六章 异常血红蛋白病
第一节 概述
一、异常血红蛋白病的定义
二、血红蛋白的结构与种类和功能
三、血红蛋白结构异常的命名
四、血红蛋白结构异常的分类
五、血红蛋白结构异常遗传特征和流行病学
六、异常血红蛋白的病理生理
七、血红蛋白结构异常的临床共性
八、血红蛋白结构异常的实验室特点
第二节 镰状细胞贫血及其相关疾病
一、定义
二、遗传与类型
三、病理生理
四、临床特征
五、实验室特点
六、诊断与鉴别诊断
七、镰状细胞特性
八、镰状细胞贫血相关疾病
第三节 血红蛋白 C 病
一、定义
二、遗传与类型
三、病理生理
四、临床和实验室特点
五、诊断
第四节 血红蛋白 D 病
第五节 血红蛋白 E 病
一、遗传与类型
二、病理生理
三、临床和实验室特点
四、诊断
第六节 血红蛋白 M 病与高铁血红蛋白血症
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
六、其他高铁血红蛋白血症
第七节 不稳定血红蛋白病
一、定义
二、病理生理

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 三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第八节 硫化血红蛋白血症和氧亲和力异常血红蛋白
一、硫化血红蛋白血症
二、低氧亲和力异常血红蛋白
三、高氧亲和力异常血红蛋白
第十七章 慢性病贫血与慢性系统性疾病贫血
第一节 概述
第二节 慢性肾病贫血
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第三节 内分泌病贫血
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第四节 慢性肝病贫血
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第十八章 炎症性贫血
第一节 概述
第二节 慢性感染贫血
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第三节 结缔组织病贫血
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第四节 癌性贫血
一、定义
二、病理生理

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 三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第十九章 骨髓浸润病贫血
一、定义
二、病理生理
三、临床特征
四、实验室特点
五、诊断与鉴别诊断
第二十章 骨髓无效造血性贫血
第一节 概述
一、定义
二、病理生理
三、临床和实验室特点
第二节 先天性红细胞生成异常性贫血
一、定义
二、分类
三、病理生理
四、诊断与鉴别诊断
五、CDA I 型
六、CDA II 型
七、CDA III 型
八、CDA 其他类型
第二十一章 其他贫血
一、急性失血性贫血
二、慢性失血性贫血
三、溶血性输血反应
四、老年贫血
五、儿童贫血
六、新生儿贫血
七、早产儿贫血和早产儿生理性贫血
八、牛乳性贫血
九、维生素 E 缺乏溶血性贫血
十、雅克什贫血
十一、妊娠期贫血
十二、稀释性假贫血
十三、卟啉病所致贫血
十四、维生素B 6 反应性铁粒幼细胞贫血
十五、非缺铁小细胞低色素性贫血
十六、幼粒幼红细胞性贫血
十七、酒精性贫血
十八、难治性贫血
十九、增生性贫血与低增生贫血
二十、饥饿性贫血与蛋白缺乏性贫血

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 二十一、医源性贫血和献血后贫血
第二十二章 脾功能亢进
第一节 概述
一、定义
二、病因及分类
三、检查的实用方法
第二节 病理生理
第三节 临床特征
一、 原发病表现
二 、脾功能亢进表现
第四节 实验室特点
一、一般血液学
二 、骨髓细胞学和病理学
三、其他
第五节 诊断与鉴别诊断
一、诊断思路与形态学诊断报告
二、诊断标准与评价
三、鉴别诊断
主要参考文献
英文缩写字表

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 第一章 贫血诊断学总论

贫血（anemia）为循环血中红细胞的数量减少至正常值以下，是原发性骨髓疾病、原发性红细胞

疾病、免疫性疾病、造血性营养物质缺乏以及广义的全身性疾病继发的共同表现。由于贫血的普遍性

及其类型的复杂性，病因和（或）原因的复杂性，涉及学科的复杂性，诊断和治疗上的复杂性以及对

组织器官影响的不同性，以致在历史上的不同时期人们对贫血的研究、诊断和治疗上都普遍重视，在

教科书还是在血液学专著中对贫血的介绍都占据了很大的篇幅。

贫血的发生是由各种各样的原因致使红细胞生成减少、丢失或破坏过多，并超过骨髓代偿或再生

功能的结果。贫血是十分常见的临床症候，许多学科的疾病都可以发生贫血，常有相同的临床和实验

室所见，故被认为是一个临床综合征。可是，部分贫血患者有独立的或原发的原因（病因）或特发性

因素并需要相应的治疗，又被认为是一种（异质性）疾病；还有，在贫血的病因或病原中，有的包含

了多重因素，而这些用于解释贫血的类同词，也是增加贫血复杂性的因素。例如缺铁导致的缺铁性贫

、叶酸或维生素B 12 缺乏所致的巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，

血（iron deficiency anemia，IDA）

，在治疗前还需要查明引起这些造血物
MA）的因素，只是这两个贫血的基本原因（贫血的第一原因）

质缺乏的原因，即所谓贫血的病因或根本原因的原因（贫血的第二原因），有无发生贫血的深层因素

或基础疾病。然而，在血液和骨髓细胞学的常规性检查中，由于IDA和MA具有特征则可以作出明确

的诊断。这类原因的查明，从临床诊断学看，常称为贫血的性质或类型诊断；需要进一步查明贫血性

质的根本原因，常把它界定为贫血的（真正）病因或病原诊断。这是在做出贫血针对性治疗决策前需

要解决的二项基本原则。不过，也有一部分患者（如再生障碍性贫血、IDA和MA）只有引起贫血性

质或类型变化的原因而没有导致这一贫血性质改变的病因或根本原因。

贫血的基本含义虽是血液中血红蛋白量（haemoglobin，Hb）的减低，但又可以伴有白细胞和（或）

血小板的减少，这又是增加贫血分类分型和分析诊断复杂性的因素。如同为三系血细胞减少，在再生

障碍性贫血（aplastic anemia，AA）中是贫血；而在其他疾病中的贫血（如骨髓病性贫血和非血液病

继发的轻度贫血）中既不是诊断上也不是治疗上的主要问题。

判断贫血的有无、贫血的程度和贫血的性质，是临床血液学和实验诊断学最重要和最主要的任务。

从血液病学的角度看，在解决这一任务中，更为重视的不是骨髓疾病（如造血肿瘤，还有其他白细胞

和血小板疾病）所致的贫血。例如再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）、IDA、MA、溶血性贫血

（hemolytic anemia，HA）和慢性病性贫血（（anemia of chronic disease，ACD）的诊断与治疗，常有

较为明显的血红蛋白的降低及其原因，以形态学、细胞化学（如铁染色、中性粒细胞碱性磷酸酶）和

1
溶血性项目检查为主，进行评判和诊断。可是，除了这些临床上常见贫血类型的检查与诊断外，还有

许多少见、罕见的贫血（类型），却常有着复杂多样的病因，这是许多医疗单位不易诊断或不能诊断

以及漏诊误诊的原因。

第一节 贫血的确定和贫血程度的评判
贫血主要是以头昏、乏力、肤色苍白或萎黄，以及活动时气促（尤其是使体力时，血液携氧功能

的减低为主要病理）为表现的临床术语，后来被引伸为实验室诊断术语，即单位容积的血液中，Hb

低于同海拔、同地区和同性别年龄人群参考区间下限或低于下限的 10%以上或正常参考值 95%的下限

者为贫血。这也是笼统诊断贫血中最简单的定义或最基本的含义。

表 1-1 中国成人人群血细胞分析参考区间*
项目 单位 性别 参考区间
血红蛋白（Hb） g/L 男 130~175
女 115~150
12
红细胞计数（RBC） ×10 /L 男 4.3~5.8
女 3.8~5.1
红细胞比容（Hct） L/L 男 0.40~0.50
女 0.35~0.45
平均红细胞容积**（MCV） fL 男/女 82~100
平均红细胞血红蛋白量（MCH） pg 男/女 27~34
平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC） g/L 男/女 316~354
9
血小板计数（PLT） ×10 /L 男/女 125~350
9
白细胞计数（WBC） ×10 /L 男/女 3.5~9.5
9
中性粒细胞绝对值（Neut＃） ×10 /L 男/女 1.8~6.3
9
淋巴细胞绝对值（Lymph＃） ×10 /L 男/女 1.1~3.2
9
嗜酸性粒细胞绝对值（Eos＃） ×10 /L 男/女 0.02~0.52
9
嗜碱性粒细胞绝对值（Baso＃） ×10 /L 男/女 0~0.06
9
单核细胞绝对值（Mono＃） ×10 /L 男/女 0.1~0.6
中性粒细胞百分数（Neut%） % 男/女 40~75
淋巴细胞百分数（Lymph%） % 男/女 20~50
嗜酸性粒细胞百分数（Eos%） % 男/女 0.4~8.0
嗜碱性粒细胞百分数（Baso%） % 男/女 0~1
单核细胞百分数（Mono%） % 男/女 3~10
*静脉血仪器检测法；**容积也称体积

一、确定贫血的指标

严格地讲，贫血是指全身循环血液中红细胞总量减少至正常值以下。但是，由于全身循环血液中

红细胞总量的测定技术复杂，而且因贫血的主要影响是降低血液携带氧气的能力。所以从实用和适用

2
看，检测 Hb 水平是反映贫血程度的最佳指标，成为世界上的普遍共识。我国的成年人群 Hb 及其他

血细胞参考区间见表 1-1，但一般认为在沿海和平原地区，成年男子的 Hb <125g/L 或<120g/L，成年

女子的 Hb <110g/L 或 105g/L，可以诊断为贫血。12 岁以下儿童比成年男子的 Hb 参考值约低 15%左

右，男孩和女孩无明显差别。海拔高的地区一般要高一些（表 1-2）。

表 1-2 婴幼儿、居住海拨高度与血红蛋白的变化
年龄 Hb（均值，g/L） Hb（均值-2SD） 海拨高度（ft，1ft=0.305m） Hb 变化（g/L）
出生 165 135 <3000 0.0
1～3 天 185 145 300~3999 +2
1周 175 135 4000~4999 +3
2周 165 125 5000~5999 +5
1月 140 100 6000~6999 +7
2月 115 90 7000~7999 +10
3～6 月 115 95 8000~8999 +13
0.5～2 岁 120 110 9000~9999 +16
2～6 岁 125 115 >10000 +20

在国外，确诊贫血一般也以 Hb 测定值为准，当 Hb 低于不同年龄人群参考值者为贫血。世界卫

生组织（World Health Organization，WHO）提出的贫血标准为海平面地区，Hb 低于以下水平者可以

诊断为贫血：
6 个月到 6 岁儿童 110g/L，6~14 岁儿童 120g/L，14 岁以上同成年人标准；
成年男性 130g/L，

成年女性（非妊娠）120g/L，妊娠成年女性 110g/L。

确诊贫血，也可以以红细胞容积（haematocrit，Hct）和红细胞数（red blood cell，RBC）为指标。

Hct成年男性<40%，女性<35%，或者RBC成年男性<4×1012/L，女性< 3.5×1012/L，均可诊断为贫血。

但是，由于不同原因所致的贫血机制不同，Hct、RBC、Hb三者之间减少的程度可以不一致。最典型

的例子是MA和IDA。MA由于红细胞体积明显增大而IDA明显变小，使之RBC：Hb的值变小和增大。

二、贫血程度的评判

事实上，评判患者贫血的程度比确定贫血的标准更为重要。如检测 Hb 值受年龄、性别和海拨的

影响外，还受诸如血液稀释和浓缩的影响。诸如妊娠中后期孕妇，因单一的血液中血浆容量增加而出

现血液中 Hb 的轻微或轻度降低，被称为妊娠期生理性贫血，无需特殊处理。一般认为孕妇 Hb 低于

100g/L 时才可以被认为是贫血，在评估这一因素所致的贫血程度时需要考虑这一因素。还有一些低于

正常以下的轻微贫血往往无症状，甚至缺乏引起贫血的病因，而 Hb 越低越会引起临床上的更多重视

和检查，也更容易给出诊断并采取相应的积极措施。贫血的程度分级见表 1-3。
表 1-3 贫血程度分级

3
 分级 Hb g/L 临床表现*
轻度 >90，低于正常 症状轻微或无明显症状
中度 61~90 （体力）活动后气促、乏力
重度 31~60 头昏、乏力、气促、
极重度 <30 贫血症状严重，可合并贫血性心脏病
*症状轻重表现还与贫血发生的快慢有关

第二节 贫血的发生原因与机制
影响红细胞的生成、破坏加速或丢失过多，而骨髓造血不能代偿的各种原因均会发生贫血。红细

胞是无核和无细胞器的细胞，在其生命的 120 天中，通过微血管时会受到挤压、在心血管会受到高剪

刀力血流的冲击、在脾脏会受到扣押和内容物的被挖除。但是，在生理状态下，它通过自身细胞膜-

细胞骨架结构和代谢活性，仍可以维持细胞形状、pH 和离子的平衡以及血红蛋白的完整性和功能。

为了维持血液循环中红细胞数量稳定，骨髓必须从有核红细胞不断产生出足够的红细胞作为补充

（图 1-1）。当血液循环中红细胞破坏（包括丢失）过多而发生贫血时，贫血的程度、血红蛋白能否恢

复正常和恢复的快慢都与骨髓产生红细胞的代偿功能有关。如果比较缓慢地发生的红细胞破坏（包括

丢失），没有超出骨髓红细胞造血的代偿能力，则不会发生贫血，或者轻度发生也会在较短的时间内

恢复正常。

4
中晚幼红细胞造血岛 原始早幼红细胞造血岛

EPO EPO
原始红细胞

EPO EPO
早幼红细胞

EPO EPO

中幼红细胞

EPO EPO

晚幼红细胞

网织红细胞

红细胞

5
 图 1-1 骨髓中红系造血及其主要的调控机制
形态学可以辨认的最早有核红细胞是原始红细胞，骨髓中，有核红细胞是紧邻巨噬细胞发育成熟，在这种方式造
血中，巨噬细胞起支持作用并提供铁使之整合于血红素；正常情况下，主要通过 EPO 浓度的高低调节造血的速率，
EPO 缺乏时部分有核红细胞不能维持生存进入凋亡，EPO 升高促进造血增加，但成熟至晚幼红细胞阶段不再需要 EPO
调控；贫血的首要后果是组织缺氧，肾脏则是感知缺氧的敏感器官，反馈调节 EPO 产生增加刺激造血增加红细胞的数
量以代偿已存在的红细胞减少；通常对贫血急性反应而循环中 EPO 增加时，2~4 天内骨髓出现新生原始红细胞和晚幼
红细胞，在 3~7 天内血中开始出现新生的网织红细胞，循环中红细胞数量正常和组织中正常氧合的重建又减少了 EPO
的产生，使红细胞生成速率恢复稳定的基本水平

贫血的发生是骨髓造血功能与红细胞破坏或丢失平衡以及代偿功能受损的结果。骨髓造血不足不

抵红细胞正常破坏便产生贫血（如 AA）
。造血增加仍不抵红细胞正常破坏（如 IDA、MA、MDS）或

红细胞破坏明显增加（如 HA、MA）都将产生贫血。造血增强但幼红细胞过早破坏（无效造血）更

是 MDS、MA、地中海性贫血，甚至 IDA 发生的机制之一（图 1-2）。

红细胞释放增加，但破坏不抵生成
有效造血

溶血性贫血
Ret 增高
贫血 骨髓红系增生

巨幼细胞性贫血、缺 Ret 减低
铁性贫血、MDS、铁
粒幼细胞贫血、地中 无效造血
海性贫血 释放减少，红系造血细胞在成熟前破坏

再生障碍性贫血、纯 Ret 减低
骨髓红系造血减低
红细胞再障

外周血细 骨髓增生减低、 细胞输出减少、

胞增多 正常或增加 正常或增加

真性红细胞
蓄积增加
增多症、慢性淋
巴细胞白血病
细细胞凋亡过少

图 1-2 评估骨髓有效造血、无效造血和细胞蓄积性增多的简易方法
Ret 为网织红细胞；白细胞和血小板以类似方式存在无效造血

一、造血干（祖）细胞障碍
6
 贫血中，一部分是因为造血干细胞的数量减少而发生（图 1-3）。导致造血干细胞减少的原因有某

些药物、化学毒物、电离辐射、免疫异常等，但较多的情况是原因不明的特发性和先天性异常。发生

这类贫血的典型例子或原型是特发性骨髓衰竭的 AA，由于造血干细胞受损或原因不明性减少，不但

红系细胞还有粒系细胞和巨核细胞与血小板的减少。如果造血干细胞受损发生在红系祖细胞（大多由

于微小病毒感染或免疫介导的红系祖细胞破坏或发育障碍），则发生纯红细胞再生障碍性贫血（pure

。骨髓病性贫血的代表——原发性骨髓纤维化和骨髓转移性肿瘤，
red cell aplastic anemia，PRCAA）

因骨髓被替代也会发生造血干细胞和（或）祖细胞缺乏和（或）增殖与分化为成熟造血细胞的能力受

损。恶液质和神经性厌食症（anorexia nervosa）可以影响正常的骨髓造血干细胞和（或祖细胞）而发

生骨髓变性和造血再生不良。在慢性病性贫血（尤其是肾病性贫血）和慢性炎症性贫血中，也有红系

细胞生成减少所致的原因，即因红细胞生成素（erythropoietin，EPO）产量不足而使原本正常的骨髓

无法维持红系前体细胞生存而产生所需的红细胞数量。另有一些，红系祖细胞或前体细胞由于红细胞

生成素受体（erythropoietin receptor，EPOR）的突变或异常或与 EPO 信号转导通路中的某个过程受阻，

导致对 EPO 的敏感性降低，这类机制发生的贫血包括 DNA 合成、细胞分裂受损和一些血红蛋白合成

障碍的贫血。真性红细胞增多症则是红系前体细胞对 EPO 敏感性增高。

7
 自我复制
造血干细胞
（1/10 000 个） 造血干细胞生成
障碍（数量减少或受损）
造血祖细胞
（1/100 个）

成熟阶段骨髓细胞 成熟阶段骨髓细胞

正常造血（随着干细胞的分化和增殖， 再生障碍性贫血（造血干细胞障碍性
造血细胞数量放大，并维持造血稳定） 造血衰竭，骨髓细胞和外周血细胞减少）

异常克隆扩增
（细胞信号失控和
基因表达等异常）
肿瘤克隆扩增

肿瘤浸润性造血受抑——骨髓病贫血
（造血干细胞祖细胞受排挤或形成恶性克隆，
造血细胞和外周血细胞减少）

图 1-3 造血正常、再生障碍和骨髓病贫血发生的基本原因

二、红系造血物质缺乏

影响红系造血的重要物质有 EPO、叶酸、维生素 B12 与铁等。EPO 由肝脏产生，但更多地产生于

缺氧的肾脏（占 90%）
，血液 EPO 水平与血氧携带能力相反，与贫血的程度有关。在正常情况下，EPO

产生由血红蛋白氧饱和度减低（低氧血症）介导，缺氧的反应性又受缺氧诱导因子（hepoxia-inducible

factor，HIF）转录因子的调控。因此，肝细胞缺氧时可适度诱导 EPO 合成，但占 EPO 的 90%由氧感

受敏感的肾小管周围间质细胞（renal peritubular interstitial cells）合成。EPO 促进红系祖细胞增殖和生

存，主要有以下四个作用：①刺激骨髓发育区域释放成熟阶段幼红细胞；②EPO 能增加每一幼红细胞

合成血红蛋白的量；③刺激早中期红系祖细胞（即晚期红系爆式集落形成单位，late erythroid

burst-fioming units, BFU-E）和晚期红系祖细胞（即红系集落形成单位，erythroid colony-forming units,

CFU-E）扩增；④最后一个作用也是 EPO 最重要的作用是维持细胞生存而抑制红系造血前体细胞程

8
序性死亡。EPO 分泌减少或血中水平减低是造成红系造血减低（贫血）的一个原因，临床上最常见于

肾衰竭所致的肾性贫血，其次是新生儿贫血和类风湿病性贫血。由于肾性贫血为合成 EPO 障碍，给

予 EPO 有明显疗效。AA、IDA、地中海性贫血和 MA，血中 EPO 正常或升高。真性红细胞增多症

EPO 减低或正常，属于例外。幼红细胞 EPO 受体表达障碍、受体减少的贫血，用 EPO 治疗无效。少

数贫血（如 PRCA）患者由于 EPO 和有核红细胞抗体存在，用 EPO 治疗也无效。

EPO 为远距离调控因子，属于体液性调节的内分泌激素类。调节红系造血通过其受体——红细胞

生成素受体（erythropoietin receptor, EPOR）介导。EPOR 基因位于染色体 19p，红系细胞中，最先表

达的是晚期 BFU-E（每个细胞约<300 个受体），至 CFU-E 和原始红细胞约可以提高到 1100 个。其后，

幼红细胞表达 EPOR 数量减少，至网织红细胞 EPOR 几乎缺失。表达 EPOR 受体的有核红细胞均受

EPO 调节（图 1-4）。幼红细胞 EPOR 结合 EPO 的结果是受体二聚化，转导信号于细胞内结构域并始

动信号转导通路，故幼红细胞 EPO 受体表达障碍或受体减少所致的贫血用 EPO 治疗无效。

细胞增殖和抗凋亡

图 1-4 EPOR 介导红系造血

EPOR 介导的 EPO 信号转导机制，结果导致有核红细胞增殖和凋亡延缓

血红素合成的最后阶段需要铁，铁的缺乏影响血红蛋白的合成，结果产生容积小、血红蛋白含量

低的红细胞——小细胞低色素性红细胞（详见第二章）。维生素B 12 和叶酸的缺乏影响DNA合成速率，

这两个造血物质中任何一个缺乏都可以导致有核红细胞和红细胞的巨变以及红系造血的过度，由于巨

幼变有核细胞DNA结构缺陷，相当部分的细胞在成熟前即发生了破坏（骨髓无效造血），结果产生明

。维生素B 12 和（或）叶酸的缺乏除了影响红系造血外，同样影响粒系细胞和
显的贫血（详见第三章）

巨核系细胞，导致这些系列细胞的巨变和过早被破坏，故在MA中往往有白细胞和血小板的减少。缺

乏严重时，还影响更新较快的其他体细胞，如消化道黏膜和泌尿道上皮细胞，造成这些体细胞的巨变

和炎症。

三、红细胞膜异常
9
 成熟红细胞为双凹圆盘状，直径 7.5~8.5μm，圆周厚度 2.5μm。红细胞的这一形状可提供表面积

140μm2，较相同体积的球体多 50%。红细胞的这一形态特征也使其具有可塑性，可以通过小于自身

半径的毛细血管，是氧交换非常有效的载运工具。红细胞的柔韧特性是由细胞膜装置及其细胞膜下细

胞骨架的结构和功能实施的。红细胞膜异常是HA红细胞内在缺陷的一个常见原因。

（一）红细胞变形能力障碍和膜稳定性异常

红细胞生存所需的最重要特征是细胞的变形性，是细胞承受扭曲、变形并能保持完整性的能力。

正常红细胞能通过比自身直径小几倍的微循环而不受损伤并恢复正常形态。红细胞的双面凹圆盘形使

其面积比包含内容最低限度所必须的表面面积超过 50%，使红细胞的胞膜有足够的一部分可以用于适

应周围环境的需要而变形。相反，球形红细胞增多症的球形红细胞是包含同样内容所需表面面积最小

的形状，而没有多余的胞膜可以供细胞变形，大部分不能通过脾的微循环，或虽被通过也因细胞僵硬

而受到损伤，这些细胞均在脾脏中被破坏。因遗传性缺陷或获得性原因造成球形红细胞增多而发生的

HA，如遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）
、自身免疫性溶血性贫血（autoimmune

hemolytic anemia，AIHA ）的发生，都属于此类机制。遗传性椭圆形红细胞增多症（hereditary

elliptocytosis，HE）和遗传性热异形红细胞症等红细胞膜病，也是由于红细胞变形性降低而被脾巨噬

细胞吞噬而提前被清除的。

红细胞的变形性由三个因素决定：①细胞的几何形状（双凹盘形）；②细胞黏滞性，主要由细胞

内血影蛋白的性质和浓度决定；③红细胞膜的内在弹性。

在这些因素中，细胞表面积/体积比决定的细胞几何形状最为重要。已如前述，正常红细胞的表

面积大于相同球体体积的 50%，细胞表面积/体积比高，能为细胞提供足量的细胞膜和细胞骨架，使

细胞在肿胀时具有一定的扩张能力。更重要的是，这一几何形态特点使红细胞具有变形和扭曲、拉长

和展开的能力，以适应通过微血管和高血流冲击的特殊环境。当红细胞膜部分丢失（如免疫性溶血性

贫血）或细胞骨架缺陷，因红细胞表面积明显降低，都可产生球形红细胞或椭圆形红细胞，是球形红

细胞增多症（如遗传性球形红细胞增多症和 AIHA）和椭圆形红细胞增多症（如 HE，包括东南亚卵

圆形红细胞增多症）的致病机制之一。这种细胞表面积减少，变形降低，并对渗透压改变的承受能力

降低，还常伴有红细胞渗透脆性试验的异常。

红细胞的黏滞性主要由血红蛋白含量决定。细胞内浓度正常时，黏滞性对细胞变形性无明显影响。

当细胞脱水而细胞内血红蛋白浓度升高时，黏滞性则呈指数性增加。先天性红细胞膜泵或通道异常，

如脱水口形红细胞增多症（遗传性干瘪红细胞增多症）；血红蛋白多聚化或结晶所致的细胞脱水，如

镰状细胞贫血或血红蛋白 C 病，红细胞黏度明显增高。

（二）红细胞膜对阳离子通透性的改变
10
 红细胞要保持其变形性，必须控制其体积。由于血浆中的钠离子高于红细胞内而有增加细胞内钠

和水的倾向，正常红细胞就需要发挥钠钾三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶泵作用（图

1-5），将过多的钠离子输出细胞。这一过程需要 ATP 供能，当红细胞能量代谢障碍时，因 ATP 的产

生减少而使细胞膜的变形性降低，在经过脾脏时既可以遭到破坏。通过这一机制的贫血除了球形红细

胞增多症外，还有红细胞酶缺陷性溶血性贫血。

图 1-5 红细胞膜的结构与功能
GPI 为糖基磷酸脂酰肌醇，DAF 为坏死加速因子，MIRL 为反应性溶解膜抑制物，PC 和 SM 为不带电荷的磷脂酰
胆碱和鞘磷脂，PE 和 PS 为带电荷的磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸；图左上虚线大圆圈箭头与细胞膜平行，示意膜蛋
白-蛋白及蛋白-脂质的垂直作用，此作用与细胞膜平台垂直；图右小虚线圆圈箭头示意膜蛋白-蛋白及蛋白-脂质的水平
作用，与膜平台平行

（三）红细胞膜骨架蛋白异常

细胞骨架位于细胞膜表面下胞质，以网格形式存在，主要由五种蛋白组成：血影蛋白（spectrins）、

肌动蛋白（actin）、锚蛋白（ankyrin）、带 4.1 蛋白和带 4.2 蛋白，这些蛋白都是外周蛋白。α 和 β 血

影蛋白（带 1 蛋白和带 2 蛋白）是二个相似的杆状蛋白，相互接近缠绕以异二聚体再以头-头连接的

四聚体形式存在。血影蛋白四聚体的末端与带 4. 1 蛋白和肌动蛋白（带 5 蛋白）相连。原肌球蛋白

（tropomysin），原肌球调节蛋白（tropomodulin）和内收蛋白（adducin）也在这一位置进行相互作用。

锚蛋白是非对称性极性蛋白，分为三个结构域：N 端膜结合功能区，含带 3 蛋白和其他配体的结

合部位；中心功能区，含血影蛋白结合基；C 端调节功能区，可影响锚蛋白及其他蛋白的相互作用（图

6）。锚蛋白通过血影蛋白与膜骨架结合，通过带 3 蛋白与脂质双分子结合，将膜骨架与脂质双分子层

联系在一起。任一结合的破坏都可引起膜稳定性的减低。锚蛋白的异常是引起 HE 和 HS 的最常见原

11
因。带 4. 1 蛋白是磷蛋白，由两个亚单位 4. 1a 和 4. 1b 组成。带 4. 1a 蛋白主要存在于衰老红细胞中。

带 4. 1b 蛋白在无酶作用下，随细胞衰老脱下两个天冬酰胺残基而形成带 4.1a 蛋白。带 4.1 蛋白主要

是通过增强血影蛋白-肌动蛋白丝、带 3 蛋白胞质功能区和 P55/CPC 之间的结合，以连接血影蛋白肌

动蛋白膜骨架和脂质双分子层。带 4.1 蛋白量质异常可引起椭圆形红细胞增多症伴 CPC 和 P55 缺乏。

带 4.2 蛋白主要是稳定血影蛋白肌动蛋白锚蛋白与带 3 蛋白的结合；还可通过结合钙离子和其他辅因

子，激活红细胞谷胺酰胺转移酶，保护细胞骨架过早衰老。

因此，细胞膜的垂直稳定性主要由血影蛋白、带 3 蛋白、肌动蛋白和带 4.2 蛋白维持的。血影蛋

白、肌动蛋白和带 4.1 蛋白的相互平行性作用则在维持红细胞形状中起重要作用。

红细胞体积变化与细胞膜磷脂双层扩张相关，如肝病常见有红细胞形态改变，如口形（红）细胞

（stomatocyte）和靶形（红）细胞（target cell）
。靶形红细胞是由于细胞表面膜相关性细胞体积减少，

临床上最常见于 IDA，但在地中海性贫血中常出现数量众多。球形红细胞是由于细胞膜脂质继发性改

变和细胞骨架的原发缺陷——α 血影蛋白或 β 血影蛋白、肌动蛋白、带 3 蛋白或带 4.2 蛋白，管理细

胞骨架垂直轴蛋白的缺乏或异常合成所致，红细胞可塑性降低而被脾脏捕获增加。HE 也为异质性疾

病，其异常红细胞则是 α 血影蛋白（或 β 血影蛋白）或带 4.1 蛋白管理细胞骨架垂直轴蛋白的缺乏（图

1-6），可发生不同程度的溶血。

细胞垂直缺陷 细胞水平缺陷

血影蛋白、锚蛋白、带 3 蛋白 骨架完整性缺失

脂质双层失去稳定性 骨架及膜失去稳定

脂质以微囊形式丢失 轻型 重型
形态恢复缺陷导致 细胞破碎
椭圆形红细胞增多
表面缺陷导致球形细胞增多

图 1-6 红细胞膜主要分子缺陷与形态变化
膜蛋白及相关分子的垂直缺陷，产生球形细胞；水平缺陷所致形成椭圆形红细胞和异形红细胞

12
 糖基磷脂酰肌醇或称糖化磷脂酰肌醇锚（glycosylphosphatidylinositol,GPI）植入于双层脂质的外

侧，为暴露在外的许多亲水性蛋白起磷脂锚作用。GPI 由磷酸乙醇胺（phosphoethanolamine）、聚糖

（glycan core）和磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol）三部分组成。临床上有二个补体调节蛋白：坏死

加速因子（decay accelerating factor，DAF）和反应溶解膜抑制物（membrane inhibitor of reactive lysis，

MIRL），亦即 CD55 和 CD59。DAF 保护细胞抵抗补体诱导的溶解（由补体 C3 转换酶组成的膜相关

酶复合物引起的加速裂解）
。MIRL 抵御由 C8 结合介导的细胞溶解，可抑制 C9 的结合和多聚体形成

以及补体攻击复合物的生成。阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）

是获得性干细胞水平的体细胞突变，导致红细胞 GPI 合成缺失、DAF 和 MIRL 缺乏和膜锚定缺乏，

红细胞易招致补体诱导的攻击或对补体作用的敏感性增高而溶解。

（四）红细胞膜脂质的改变

细胞膜由 50%蛋白、40%磷脂和 10%碳水化合物组成。双层磷脂提供细胞膜的连续性，主要由均

等比例的胆固醇和磷脂组成。双层磷脂中的磷脂排列为不对称性。红细胞膜磷脂组成中有磷脂酰肌醇。

细胞膜磷酸肌醇为磷脂的一种，其中含有磷脂酰肌醇或其他磷酸化形式的磷酸肌醇，如 4-磷酸脂醇和

4，5-磷酸肌醇（PIP2）。在有核红细胞中，磷酸肌醇是细胞内第二信使的前体，如三磷酸脂醇（inositol

triphosphate, IP3）和甘油二酯或二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）参与多种细胞内反应。红细胞中，

磷酸肌醇大多位于细胞膜表面内侧，进行快速的磷酸化和脱磷酸化反应，参与调节钙运输和跨膜蛋白

与骨架蛋白的相互作用。这一作用的障碍可能与棘形红细胞的形成（棘形红细胞增多症）有关。棘形

红细胞增多症（acanthocytosis）或棘形细胞性贫血（spur cell anemia）是脂质双层的一种异常。

四、红细胞酶缺乏

红细胞依赖糖酵解为能量来源（图 1-7），而能量的产生是由红细胞内 20 余种酶协同或分别参与

完成的。生成的能量用于：①维持阳离子平衡、细胞形状和细胞膜完整性；②预防氧化性损伤；③维

持血红蛋白处于未被氧化的功能状态（脱氧形式）
；④提供 2，3-二磷酸甘油酸（2，3-bisphosphoglyceric

acid 或 2，3-BPG），增强血红蛋白携氧功能。

13
 葡萄糖 葡萄糖

-2ATP
NADPH G-6-P
磷酸己糖
F6-P 旁路
NADH 抗氧化剂保护
糖 F1-6-BP
高铁血红 GSH
蛋白还原 高铁血红蛋
G-3-P
酵
白还原系统 1,3-BPG Rapoport-
3-PG Luebering
解 血红蛋白功能
旁路
+4ATP 2-PG

ATP PEP
丙酮酸
阳离子泵质膜保护
乳酸
a
b
图 1-7 红细胞糖酵解维持的细胞功能和糖酵解代谢途径
a 为糖酵解维持细胞多种功能，b 为无氧糖酵解代谢途径代谢；
G-6-P 为 6-磷酸葡萄糖；
F-6-P 为 6-磷酸果糖；
F-1-6-BP
为 1,6 二磷酸果糖；G-3-P 为丙糖 3-磷酸甘油醛；1，3-BPG（1,3-DPG）为 1，3-二磷酸甘油酸；3-PG 为 3-磷酸甘油酸；
PEP 为磷酸烯醇丙酮酸；NADPH 为还原型辅酶 II，即还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸；NADH 为还原型辅酶 I

这些功能通过以下途径实现：①糖酵解代谢以 ATP 形式产生能量；②在磷酸己糖旁路中生成还

原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide-reduced phosphate，NADPH）和

还 原 型 谷 胱 甘 肽 （ GSH ）（ 图 1-8 ）； ③ 还 原 型 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 （ nicotinamide adenine

dinucleotide-reduced，NADH）-高铁血红蛋白还原系统；④Rapoport-Luebering 旁路产生 2，3-BPG

（2,3-DPG）
。

NADP GSH
G-6-P H 2O 2
G-6-PD
谷胱甘肽
谷胱甘肽还原酶 过氧化物酶
G-6-PD 缺乏
异 构 酶

Hb

NADPH GSSG GSSG-Hb +MHb

6-磷酸葡萄糖酸

巯基膜蛋白和酶
F-6-P R-5-P
氧化、功能受损
Heinz 小体形成

红细胞破坏（溶血）

14
 图 1-8 红细胞磷酸己糖旁路与 G-6-PD 缺乏所致的病理生理
G-6-P为 6-磷酸葡萄糖，G6PD为 6-磷酸葡萄糖脱氢酶，F-6-P为 6-磷酸果糖，R-5-P为 5-磷酸核（酮）糖，NADPH
还原型辅酶II，NADP为氧化型辅酶II（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）/，
GSSG为氧化型谷胱甘肽，GSH为还原型谷光甘肽（代谢中产生的少量H 2 O 2 在谷胱甘肽过氧化酶参与下，与GSH作用
使GSH转换成GSSG），MHb为高铁血红蛋白；×为G-6-PD缺乏时不能产生有效反应，结果NADPH生成降低、GSH减少
和GSSG与GSSG-Hb（GSH与Hb β链第 93 位半胱氨酸残基上的巯基形成混合二硫化合物，氧化型谷胱甘肽交联血红蛋
白）增高等异常，导致红细胞过多破坏；谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽氧化酶的缺乏也通过相应的代谢机制导致红细胞
破坏；Heinz小体即变性珠蛋白小体

在红细胞代谢缺陷中，最常见为无氧酵解和需氧酵解两个途径中相关的代谢性酶因遗传性病因导

致它们结构上的改变和不稳定。这些缺陷症，临床上多表现为轻微症状或无症状；少数表现为红细胞

寿命缩短，均被归类为先天性非球形红细胞溶血性贫血，有症状的主要的临床溶血特征是贫血、黄疸、

脾大和胆结石。临床上最常见的遗传性（先天性）红细胞酶缺陷是 6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）

缺乏症、丙酮酸激酶（PK）缺乏症，其次有红细胞嘧啶 5'-核苷酸酶（pyrimidine 5'-nucleotidase，P5'-N）

缺乏症和葡糖糖磷酸异构酶缺乏症等二十种。红细胞内没有线粒体氧化途径，糖酵解是其获得能量的

基本来源。当 ATP 缺乏时，红细胞膜内外离子平衡失调，结果红细胞膨大成球形甚至破裂；此外，

还影响到红细胞膜的结构（如脂质更新）和功能，使细胞膜的可塑性下降，细胞变形、硬度增加，易

在脾脏破坏。这是红细胞酶缺乏性溶血性贫血发生的一个机制。

红细胞有活跃的氧化还原系统。一系列的还原机制是对抗氧化物，维护含巯基的酶和膜蛋白处于

还原态，防止血红蛋白氧化变性的关键。如图 1-8 所示，红细胞中磷酸己糖旁路最主要的作用是提供

可以使氧化型 GSSG 还原的 NADPH。G-6-PD 缺乏症病人，因不能进行有效的反应，红细胞中 NADPH

含量减少，即 NADPH 谷胱甘肽还原系统障碍是遭致诸如氧化性食物或药物引发溶血性贫血（蚕豆病、

佰氨喹啉型药源性溶血贫血等类型贫血）的主要机制。红细胞的主要改变是血红蛋白中的珠蛋白变性，

形成变性珠蛋白小体沉积和红细胞膜的损伤。

NADH-高铁血红蛋白还原系统，是红细胞的另一重要的还原系统（图 1-9）。由于各种氧化作用，

红细胞内经常有少量高铁血红蛋白（methemoglobin，MHb或MetHb）产生。正常人 血红蛋白分子 含

二价铁（Fe++），与氧结合为 氧合血红蛋白 。当 血红蛋白 中铁接受一个电子，被氧化为三价铁（Fe+++）

时，即被转换为 高铁血红蛋白 而不能携氧和可逆性地释放氧。

高铁血红蛋白血症有先天性和获得性原因。先天性高铁血红蛋白血症很少见，为细胞色素 b5 还

原酶（高铁血红蛋白还原酶）的缺陷（突变发生在细胞色素 b5 还原酶）或相关的异常血红蛋白（HbM

病，为 Hb 分子中一个氨基酸被其他氨基酸取代，以致血红素铁发生氧化）
。高铁血红蛋白病（HbM

15
病）系分子结构异常而不能被还原导致高铁血红蛋白血症（methemoglobinemia）。

获得性高铁血红蛋白血症是由于摄入和吸收强力的氧化物所致，除了先天性心脏病外，最主要的

是接触毒物和药物（如苯胺染料、硝基苯、非那西汀、普鲁卡因）
，饮用含有 亚硝酸盐 等氧化剂的水

等。这些因素均是高铁血红蛋白还原不足导致蓄积的机制。高铁血红蛋白也可因血红蛋白变性在红细

胞内堆积，形成包含体，除先天性患者外，用湿片 法经甲基紫 或煌 焦油 蓝 活体染色 可以观察到变

性珠蛋白小体（Heinz小体）
。Heinz小体本身较为僵硬，加上红细胞膜的变形，是导致这一异常 红细

胞 在单核 巨噬细胞系统 内被阻留而发生 溶血 的主要原因。

高铁血红蛋白血症

还原型细胞 G-3-P
高铁血红蛋白 NAD
色素 b5
（Fe+++）

细胞色素 b5 G-3-P 脱氢酶

还原酶缺乏
细胞色素 b5
还原酶
脱氧血红蛋白 氧化型细胞
（Fe++） 色素 b5 NADH
氧化物增加 1,3BPG

图 1-9 高铁血红蛋白还原反应及其还原酶缺陷和获得性异常的病理生理
红细胞代谢中Fe++的亚铁血红蛋白可被氧化为Fe+++的无携带氧能力的高铁血红蛋白，在生理平衡中需要将其还原
为功能性脱氧血红蛋白；这一反应主要由NADH到血红素铁原子经细胞色素b5 和细胞色素b5 还原酶的作用而传递电
子；NADH为还原型辅酶I，来源于（丙糖）三磷酸甘油醛（G-3-P）转换为 1,3-BPG的反应；NAD（nicotinamide adenine
dinucleotide）为氧化型辅酶I；×为高铁血红蛋白还原酶（细胞色素还原酶）缺陷时正常反应受阻，或氧化物增加时，
均可以导致高铁血红蛋白增加

红 细 胞 Rapoport-Luebering 旁 路 代 谢 中 有 二 个 重 要 的 作 用 ： ① 2,3-BPG ， 也 称 2,3-DPG

（2,3-diphosphoglycerate）是血红蛋白氧化脱氧化的调节物；②调节ATP合成。红细胞中的BPG浓度是

调节Hb对O 2 亲和力的重要因素，BPG分子量不大但有高密度的负电荷，能显著增加氧的释放以供组

织的需要，它是缓慢发生的慢性贫血患者（贫血的严重性常与症状不相一致）重要的代偿性机制。

红细胞嘧啶-5-核苷酸酶缺乏是红细胞核苷酸代谢中常见的酶缺乏。嘧啶-5-核苷酸的作用是清除

红细胞成熟过程中的 RNA 和 DNA 的降解产物，维持细胞内核糖体、RNA 和游离核苷酸代谢的平衡。

嘧啶-5-核苷酸酶缺乏时，嘧啶核苷酸脱磷酸化反应降低，红细胞内嘧啶核苷酸积聚、代谢紊乱，导致

红细胞能量障碍和网织红细胞内 RNA 清除不良，结果在外周血中出现嗜碱性点彩红细胞为特征的溶

血性贫血。

16
 五、血红蛋白异常

血红蛋白是红细胞的主要成分，其每一分子由四个亚单位，即 2 对相同的肽链，分别与一个血红

素相连。正常成人血红蛋白中的约 97%为血红蛋白 A（HbA），其珠蛋白由一对 α 链和一对 β 链组成；

约 2.5%为血红蛋白 A2，其珠蛋白由一对 α 链和一对 δ 链组成；<1%为胎儿血红蛋白（HbF），由一对

α 链和一对 γ 链组成。HbF 是胎儿和新生儿红细胞中的主要血红蛋白，在妊娠后期当 β 链合成时逐渐

被 HbA 所替代。正常情况下，骨髓有核红细胞合成 α 链、β 链和血红素的比例保持相对恒定，如果

因遗传上的缺陷，有核红细胞中某一肽链（主要是 α 链或 β 链）的合成障碍，即可使正常状态的恒定

比例发生变化，导致红细胞中血红蛋白成分或浓度的异常，结果是血红蛋白（主要是 HbA）成分减少

并出现游离的 α 链结晶或不稳定的 β 链聚合体。含有这种异常成分的红细胞极易被破坏，因而发生贫

血。这种贫血就是地中海贫血。

α 地中海贫血中的 α 链的合成受损导致珠蛋白链的不正常和 α2/β2 血红蛋白四聚体数量的减少。

因每个细胞内的血红蛋白四聚体分子数目减少，故有小细胞性为特征的贫血。在 α 链地中海贫血的红

细胞中不成对的过量 β 链，β 地中海贫血红细胞中不成对的过量 α 链，都有凝聚、沉淀和形成不溶性

包含体倾向而使发育中的晚幼红细胞膜受到氧化性损伤和骨髓内发育中的红系前体细胞（有核红细

胞）大量死亡，产生无效红细胞生成性贫血。进入循环的异常红细胞（膜损伤和可塑性降低）又可在

脾中被大量破坏。这是地中海贫血发生的基本机制。贫血的分类与珠蛋白合成缺陷的严重程度有关，

如果患者缺少四个 α 基因中的一个，一般有小红细胞形态而无贫血；如果缺失两个 α 基因则有小红细

胞和轻度贫血；β 地中海贫血的杂合子患者有小红细胞和轻度贫血，纯合子患者为严重的贫血。

有一类贫血是由于血红蛋白肽链的分子结构发生了改变，即血红蛋白分子病（异常血红蛋白病）
。

这类贫血是珠蛋白肽链中的氨基酸发生了替代、缺失或其他变异，结果产生了异常血红蛋白，但是否

发生贫血还与分子改变的部位重要性有关。如氨基酸的变异发生在血红蛋白分子的某些关键部位，影

响到血红蛋白分子的性能（溶解度、稳定性、血红素中铁的还原或与氧的亲和力），这样可以影响红

细胞的功能并发生贫血。如异常的血红蛋白 S（HbS）与氧结合时，分子构型正常，但当脱氧时由于

HbS 分子聚合成螺旋形的长链，使红细胞变成镰形。镰形红细胞的变形性很差，在通过微循环是即遭

破坏，这一贫血就是镰形细胞贫血。

另一类异常血红蛋白影响血红素与珠蛋白的连接，结果因该类异常血红蛋白不稳定，导致血红蛋

白链内对氨基酸氧化的易感性增高或可溶性降低，异常血红蛋白易在红细胞内发生变性和沉淀（变性

珠蛋白小体），故被称为不稳定血红蛋白。变性珠蛋白小体的产生使红细胞膜变得僵硬而影响其变形

性，结果在脾内被提前清除（溶血），尤其是在 ATP 能量产生尚有不足的年老红细胞中。这些红细胞

对氧化性药物和感染敏感，在服用相关药物或有感染时可以发生急性溶血性贫血。也可以使血红蛋白
17
氧化成高铁血红蛋白，含有高铁血红蛋白的红细胞与氧亲和力高，易于发生组织缺氧，可以不一定有

贫血，但骨髓代偿性造血明显。

血红素合成障碍除了缺铁外，也可以因卟啉合成的通路障碍而发生。这一异常就是卟啉病，有时

也会发生溶血性贫血。

六、血液异常成分

当血液中出现一些异常成分时，如自身抗体、激活的补体、某些药物、化学毒物和生物毒素，都

可以破坏红细胞而发生血管内溶血或血管外溶血。这些异常成分都是获得性的外来因素，但在有红细

胞先天性缺陷时，则对这些异常成分变得更为敏感。此外，一些寄生虫和细菌感染也可以使红细胞破

坏增加而发生贫血。

（一）补体、抗体和不完全抗体

1．补体 抗体能结合血浆中的补体，使之牢固地结合于红细胞膜的表面。激活的补体经过一系列

反应最后在红细胞膜上形成电子显微镜下可见的小孔，使红细胞发生溶血。参与这一补体结合的抗体，

其作用的温度幅度一般比体温低，故在正常情况下多不发生溶血。但是，阵发性寒冷性血红蛋白尿患

者的异常抗体（Donath-Landsteiner 抗体）结合补体的作用很强，是发生溶血的因素。PNH 由于红细

胞膜抗原异常，可以在无抗体参与下，使异常红细胞对补体的溶血作用变得敏感，而发生贫血。

2．抗体 红细胞膜外带负电荷，红细胞之间排斥而不凝聚。IgM 型抗体由于分子大，在红细胞间

形成分子桥梁，减少了膜表面的负电荷，可以使红细胞发生凝聚，具有这一作用的抗体即为完全抗体。

凝聚的红细胞由于体积大而不能通过微循环，可以发生溶血或被清除。

3．不完全抗体 这种抗体为 IgG 型，37℃作用最强，一般不发生补体结合。由于这一抗体分子较

小，当红细胞膜附上这一抗体时红细胞之间的距离虽较近但不影响电荷的排斥。因此，红细胞在血液

中不发生凝聚，但在经过脾脏时可以发生凝聚。如果这类红细胞数量少在血液中可以无球形红细胞；

如果这类红细胞多数出现时，则在脾中变成球形红细胞，在血液中可以出现一定数量的球形红细胞，

并且当再次流经脾脏时，可以被单核巨噬细胞吞噬而发生溶血。

（二）某些药物和化学毒物

一些贫血的发生与某些药物和化学毒物有关（详见第十一章）。长期服用阿司匹林可以是消化道

出血进而发生 IDA 的原因；氯霉素、保泰松和吲哚美辛是诱发 AA 的常见药物。苯妥英钠、烟於肼、

环丝氨酸等药物，影响叶酸代谢和利用，可以发生 MA。一些药物和化学品引发的 HA 更是多见，氧

化物（诸如抗疟药、磺胺类药和解热镇痛药）影响诸如有酶缺陷（如 G-6-PD 缺乏、GSH 还原酶缺乏）

的红细胞诱发溶血或加重溶血；有些药物（如两性霉素 B）和化学毒物（铅、砷、铜及苯等有机化合

物）与红细胞膜起反应影响红细胞膜功能或直接损害红细胞膜而发生溶血；有些药物（如 α 甲基多巴、
18
左旋多巴）具有刺激抗体形成而与红细胞膜上的正常成分发生反应，导致红细胞溶血，或一些药物（如

磺胺类药物、奎宁、非那西丁、氯丙嗪）不牢固地结合于红细胞膜表面，反应的结果是激活补体，当

有足够的补体结合于红细胞膜上时，即发生溶血。还有一种机制是某些药物（如青霉素）与红细胞牢

固地结合可以使红细胞发生溶血，并可以通过 Coombs 试验直接反应检出这种红细胞膜表面的抗体。

（三）生物毒素和代谢毒素

某些生物毒素可以损伤红细胞膜使之溶血，最主要的是蛇毒。蛇毒中含有磷脂酶破坏红细胞膜脂

质的完整性。另外，植物性毒素，如蓖麻子和某些毒蕈也能使红细胞发生溶血。

代谢毒素中，尤其是肝硬化和酒精性肝炎发生的功能减退时，可使红细胞膜胆固醇增多，开始为

红细胞膜的扩张，出现靶形红细胞，当胆固醇与磷脂的比例明显失调，明显影响红细胞膜的性质时，

则出现棘形红细胞。这种红细胞易在血管内发生破坏。肾功能衰竭时，也可以使红细胞溶血。

（四）感染

临床上，感染也是常见的一个溶血因素。疟原虫、巴贝虫、巴通氏杆菌感染时，病原体侵入红细

胞直接破坏使之溶血。大量疟原虫滋养体的释放可以引起大量红细胞破坏和血红蛋白尿（黑尿热）。

感染时，也可以通过间接作用损坏红细胞而发生溶血，诸如支原体或 EB 病毒感染，可以发生免疫性

红细胞破坏。感染产气荚膜梭菌的气性坏疽可以发生严重的血管内溶血，这一细菌产生的酶作用于红

细胞膜上的磷脂，使红细胞变成球形。

沙门菌属、脑膜炎奈瑟菌、大肠杆菌、肺炎双球菌等感染时，细菌及其产物影响红细胞膜的性质，

也可以发生溶血，不过它们促发的程度轻。

七、红细胞运行环境的变化和物理性因素

特殊的外在因素也可以影响红细胞变形性。红细胞虽有高度的变形能力，但其胞膜的弹性很差，

在过度的拉力下，红细胞也容易破损，尤其在特定的因素下，使红细胞通过作用力过大或作用时间过

长，前者如血流剪切力，后者如微血栓的纤维蛋白网架时，正常的红细胞因长时间的应力作用使细胞

膜骨架蛋白重新组成新构象而失去弹性（细胞变形）或细胞膜破口而被撕裂成碎片，成为不可塑的变

形形态（图 1-10）。这是微循环障碍（如血栓性血小板减少性紫癜、溶血-尿毒综合征、弥散性血管内

凝血）所致微血管病性溶血性贫血的机制。即由于红细胞在通过微血栓的纤维蛋白网时被网住，同时

受到血流冲击的拉力而被撕碎。这种被撕碎的红细胞呈盔形、三角形或带尖角的不规则形，甚至泪滴

形红细胞。许多疾病重症或伴有静脉血栓形成时，均能检出泪滴形红细胞。过度的长距离跑步、急行

军，可以引起脚底血管内红细胞受到强大压力（过度挤压）导致红细胞膜骨架的直接破坏而发生机械

性破损和溶血，如果红细胞本来就不正常则对这些环境的改变变得更加敏感。这些是红细胞运行环境

变化引起的机械性红细胞破坏机制。
19
 机械性溶血也称物理性溶血。不过物理性溶血范畴广，它包括心血管病性或大血管病性（如瓣膜

植入）溶血。植入的心脏瓣膜为异物性，在强力的血流冲击下红细胞易于破损。严重烧伤时也可以引

起红细胞溶血和破碎。这也是因温度过高的一种物理性红细胞膜损伤，使红细胞变成球形和破片。

图 1-10 微血管病溶血性贫血外周血碎片红细胞
a~c 为不同形态的碎片红细胞，其中盔形的或带锐角的形态最有意义，同时可以在血片中出现低百分比的幼粒细
胞（如 b 左下角一个中幼粒细胞）和有核红细胞（如 c 中间偏左一个晚幼红细胞）

八、其他因素

失血是贫血的常见因素。少量而持续的慢性失血常伴有体内贮存铁的消耗，铁的缺乏又使这种贫

血加重。临床上，最常见的例子就是 IDA。IDA 中相当多的原因是由于慢性消化道出血、痔疮失血和

经血过多引起。急性少量失血一般不引起（明显的）贫血，也不会产生原有细胞形态学上的改变。短

时间内的大量出血虽可以发生贫血，但也不出现形态学上的明显变化。

脾脏是破坏衰老红细胞和其他血细胞的主要场所。血液中不正常的红细胞流进脾脏时被选择性地

扣留而遭受破坏。任何病症引起的脾肿大，诸如慢性肝病、门静脉高压、脂质沉积病、血吸虫病、黑

热病，脾脏中都可以淤积大量红细胞和其他血细胞。这是造成这些疾病血细胞减少的主要原因，即脾

功能亢进患者血细胞减少的主要机制。

20
 第三节 贫血的分类
分类是医学中的一种重要语言。疾病必须经过描述、定义与命名之后，方可诊断、治疗与研究。

分类的要求应有明确的定义，临床上独特，且不重叠（相互排斥），并可以作为将来研究的基础。疾

病的诊断和治疗是临床医学的核心，疾病分类也包含了这两个方面的主要目的：类的发现——疾病类

别识别的过程，并为临床医师治疗提供依据；类的预测——确定某一病例属于哪一类别的过程及其可

能的预后。

对于贫血分类，虽经历了漫长的历史上的认识阶段，但由于引起贫血的原因广泛而复杂，至今还

没有获得满意而统一的分类标准。故长期来，对于贫血的分类还是常从多角度对贫血进行的多分类方

法，如临床习惯分类、血液形态学（红细胞指数）分类、骨髓形态学分类、病理生理学分类等。这些

分类方法各有长处和不足，临床上常将各种分类结合应用。作者认为在临床上，贫血分类中需要体现

其方便、实用和适用，因在不同的分析深度中所要使用的方法是有所不同的。如一般性分析（临床和

血液常规检查）的初诊评估中，使用最多的是血液形态学分类，骨髓检查者需要应用骨髓形态学分类

并兼顾其他的贫血分类方法。

一、病理生理学分类

这一贫血分类方法（表 1-4）比较重视，尤其是在血液病学的基础领域中。从临床看，这一分类

不足是对贫血病理生理认知不同而造成的影响，如细胞成熟障碍性贫血中，有些是造血物质缺乏的

，还有一些是
IDA、MA，有些是造血物质利用障碍性的铁粒幼细胞贫血（sideroblastic anemia，SA）

细胞破坏过多的溶血性贫血等，还不能很好地反映贫血的病因与病理生理之间的关系。

表 1-4 贫血病理生理学分类
一、红细胞生成减少性贫血
（一）造血干细胞障碍或衰竭性贫血
1．再生障碍性贫血
2．纯红细胞再生障碍性贫血
3．肾病性贫血
4．其他
（二）细胞成熟障碍（幼红细胞无效生成或无效造血）性贫血
1．DNA 合成障碍
（1）维生素B 12 缺乏性巨幼细胞贫血
（2）叶酸缺乏性巨幼细胞贫血
2．血红蛋白合成障碍性贫血
（1）缺铁性贫血
（2）铁粒幼细胞贫血
（3）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
（4）其他
21
 二、红细胞破坏过多性贫血
（一）红细胞内在缺陷性贫血
1．红细胞膜异常性贫血
（1）遗传性球形红细胞增多症
（2）遗传性椭圆形红细胞增多症
（3）阵发性睡眠性血红蛋白尿
（4）其他
2．红细胞酶缺陷性贫血
（1）6-葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏症
（2）丙铜酸激酶缺乏症
（3）其他
3．血红蛋白病
（1）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
（2）异常血红蛋白病
（3）其他
4．卟啉代谢异常症
（二）红细胞外在原因所致的（获得性）贫血
1．免疫性溶血性贫血
2．微血管病溶血性贫血（机械性溶血性贫血）
3．行军性血红蛋白尿（机械性溶血性贫血）
4．脾功能亢进
5．失血
6．其他
三、相对性贫血
（一）妊娠性贫血
（二）巨球蛋白血症
（三）其他
四、复合因素或原因不明性贫血
（一）继发性贫血（慢性病贫血和炎症性贫血）
（二）其他

二、血液形态学（红细胞指数）分类

这一贫血分类方法（表 1-5）也被称为（红细胞）形态学分类，实际上是一种贫血的红细胞指数

分类。由于这一方法简单，有一定的适用和实用性，在临床上使用频率高。贫血的红细胞指数分类根

据平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、平均红细胞血红蛋白量（mean corpuscular

hemoglobin，MCH）和平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）

将贫血分为小细胞低色素性、单纯小细胞性、大细胞性和正细胞性贫血四类。对贫血的性质和病因有

提示作用。

例如，生成正常红细胞所需的血红蛋白合成，要求充分的铁和完整无损的代谢途径，产生血红素

22
和珠蛋白分子。这个铁、血红素或珠蛋白，任何一项的缺乏或缺陷都可以导致红细胞 MCH 的不足。

在形成低色素红细胞时，这种血红蛋白不足的红细胞往往是小细胞性的，认为是骨髓内红系前体细胞

在成熟过程中细胞分裂的增加而使红细胞 MCV 减小。将贫血的特征描述为低色素性和小细胞性在于

缩小至这种异常红细胞的原因范围限于铁、血红素或珠蛋白代谢的一些异常。

这一分类的不足之处为一些同类型贫血存在着相异的细胞大小形态或在不同形态学类型中存在细

胞大小的重叠。如 HA 中，地中海贫血为小细胞性贫血，PNH 常伴有缺铁，一般的溶血性贫血由于溶

血使红细胞生成加快而常见大细胞性；又如在大细胞性贫血中，除了 MA 外，AA 和 MDS 中的红细胞

也常表现为大细胞性。

表 1-5 贫血红细胞指数分类标准
类型 MCV(fl) MCH(pg) MCHC(g/L) 常见原因或病因 常见贫血类型
大细胞性 >100 >34 >360 DNA 合成障碍导致红 巨幼细胞贫血，部分溶血
贫血 细胞生成减少 性贫血、肝病、慢性酒精中
毒、甲状腺功能减退、再生障
碍性贫血、难治性贫血、5q-
MDS
正细胞性 80~100 27~34 320~360 部分溶血和干细胞障 再生障碍性贫血、溶血性贫
贫血 碍与骨髓衰竭所致红 血、急性失血性贫血、部分
细胞生成减少 慢性病性贫血
小 细 胞 低 <80 <27 <320 铁缺乏或铁利用障碍 缺铁性贫血、铁粒幼细胞
素性性贫血 致红细胞生成减少和 贫血、地中海贫血和慢性炎
慢性感染所致 症性贫血
单 纯 小 细 <80 <27 320~360 珠蛋白合成障碍和其他 慢性炎症性贫血、地中海
性贫血 造血相关物质缺乏导致 贫血、铜缺乏性贫血
红细胞生成减少

由于多参数血液自动分析仪，可以直接从检测的 10 万个红细胞大小得出 MCV，同时还能提供

MCV 的变异系数，即红细胞体积分布宽度（red cell distribution wieth，RDW）

。因此，红细胞指数分

类，还可以根据 MCV 和 RDW 进行进一步的贫血分类（见表 1-6）

。这一分类最早由 Bessman 提出，

故也称 Bessman 分类法。评判中，如低 MCV 和或正常范围内低的红细胞数，以及正常的 RDW，结合

临床需要疑似慢性炎症性贫血和慢性病性贫血；低 MCV 和低的或正常范围内低的红细胞数，以及增

高的 RDW，结合临床需要考虑 IDA；低 MCV 与正常范围内高或增高的红细胞数，以及正常的 RDW，

结合临床需要排除地中海性贫血；高 MCV 与低红细胞数，以及增高的 RDW，需要首先考虑到 MA。

表 1-6 贫血 MCV 与 RDW 分类

23
 分类 MCV RDW 常见贫血类型
小细胞均一性贫血 减低 正常 轻型地中海贫血，慢性炎症性贫血，慢性
病贫血，铁粒幼细胞贫血，铜缺乏性贫血等
其他非缺铁小细胞贫血
小细胞不均一性贫血 减低 增高 缺铁性贫血，地中海贫血，HbH 病，
红细胞破碎综合征
正细胞均一性贫血 正常 正常 再生障碍性贫血，慢性肝病，急性失血性贫血，
部分溶血性贫血和慢性病贫血
正细胞不均一性贫血 正常 增高 早期缺铁性贫血，骨髓增生异常综合征，
溶血性贫血，骨髓病贫血
大细胞均一性贫血 增高 正常 再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，巨幼
细胞贫血
大细胞不均一性贫血 增高 增高 巨幼细胞贫血，溶血性贫血

三、骨髓细胞形态学分类

这一分类方法（表 1-7）临床上应用普遍并最具有实用和适用特性，因它常能明确贫血的性质并

能提供针对性治疗的依据。首先，通过骨髓检查将贫血分为增生性贫血和低增生性贫血两个基本大类，

曾被广泛采用。增生性贫血是指骨髓幼红细胞增生活跃，粒红比例下降的一类贫血（表 1-7）。增生性

贫血，除了 HA 外，多有原位溶血和（或）成熟障碍，故又称有原位溶血为红细胞无效生成性贫血和

（或）造血细胞成熟障碍性贫血。低增生性贫血主要指特发（原发）和继发原因所致的 AA 和纯红细

胞再生障碍性贫血（pure red cell aplastic anemia，PRCAA）或纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，

PRCA）。

还可以按骨髓中有无造血肿瘤分为造血肿瘤伴有的贫血和非造血肿瘤性贫血。前者即为广义的骨

髓病性贫血（myelopathic anemia），属于比通常所说的贫血更为严重而必须明确诊断的疾病，而它们

的贫血仅仅是一个伴随的病理改变。非造血肿瘤性贫血才是细胞形态学诊断的贫血，结合网织红细胞

计数，可以分为有效生成性贫血和无效生成性贫血，前者如 HA 和失血性贫血，后者有难治性贫血

（refractory anemia，RA）
、MA、SA、IDA 等。

表 1-7 贫血骨髓细胞形态学分类
分类 细胞学特征 常见贫血类型
增生程度分类
增生性* 有核细胞增多、正常 巨幼细胞贫血、缺铁性贫血、溶血性
贫血、难治性贫血、铁粒幼细胞贫血、
失血性贫血
低增生性 有核细胞减少 再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性
贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、部分

24
 肾性贫血
细胞形态分类 有核细胞巨幼变和类巨变 巨幼细胞贫血和骨髓增生异常综合征
幼红细胞小型变和小红细胞低 缺铁性贫血、慢性炎症性贫血、地中海
色素性改变 贫血、部分脾功能亢进和阵发性睡眠性
血红蛋白尿
铁染色分类 铁缺乏性（细胞内外铁缺乏） 缺铁性贫血、脾功能亢进、阵发性睡眠
贫血 性血红蛋白尿
铁负荷性（细胞内外铁增加） 铁粒幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征、
贫血 巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血、
地中海贫血
铁反常性（细胞外铁正常或 慢性病贫血和慢性炎症性贫血
增加，细胞内铁减少）贫血
*增生性贫血中的许多类型有原位溶血和（或）成熟障碍，如胞核发育障碍的 MA，血红蛋白合成障碍的 IDA、地
中海性贫血、SA，病态造血的 MDS

四、临床习惯性分类

根据一般血液学和骨髓检查将常见的或一般贫血，分为 AA、IDA、MA、HA、RA 和慢性病性贫

血与慢性炎症性贫血等。慢性病性贫血与慢性炎症性贫血过去统称为继发性贫血，与继发性贫血相对

的即为一般性贫血类型，偶有文献称为“特发性或原发性贫血”。这些贫血类型，尤其是一般性贫血

类型也是临床血液学最受关注和细胞形态学必须做出诊断（至少是明确贫血性质）的基本类型。

第四节 贫血的临床表现
贫血病人的症状与体征，部分与贫血有关，部分是由于基础疾病所引起。血液学上最关注的是需

要单独明确性质的一般性贫血有关的症状与体征，且主要是慢性贫血或慢性贫血急性发作者的症状与

体征。急性贫血中，由于血容量的很快丧失，可能发生与低血压和急性组织缺氧有关的症状，但总的

来说它不是实验诊断，也不是临床血液学通常所关注的重点。贫血症状与体征的病理生理学基础是血

液携氧能力的减低和血液红细胞容量的减少，其表现的严重性取决于各器官和组织的低氧或缺氧的程

度，以及个体和组织对低氧或缺氧状态的代偿功能与适应能力，以及因血液红细胞容量减少（因有色

红细胞减少使血液变得稀淡，血色明显不足）所致的组织器官的表观反应性（如反映在皮肤、黏膜上

苍白的表观特质）
，还有发生的病因相关性症状（如遗传性球形红细胞增多症的脾肿大，恶性贫血的

神经系统退行性变和胃黏膜萎缩）。因此，贫血的症状与体征取决于贫血发生的快慢、贫血的程度、

机体的代偿性、病人的年龄和全身情况等。如果，贫血缓慢发生或为时已久者，机体逐渐适应，即使

患者血红蛋白低至 70g/L 而器官功能方面的障碍可以不多，自觉症状可以不明显。轻度贫血者可以无

症状。由基础疾病继发的贫血患者中，一般表现的贫血症状与体征比无基础疾病者为轻，有基础疾病

者可以被原发病的症状体征掩盖，且伴发的贫血常会加重基础疾病的症状。年龄因素中，年轻力强的
25
患者，贫血症状的耐受力强、症状偏轻，老年患者或有心血管、肺部疾病患者中，即使轻度贫血也会

表现较明显的贫血症状。

一、皮肤和黏膜苍白、萎黄

有明显贫血（低于 90g/L）的患者，有精神不振、体力减退、四肢乏力和脸色苍白的症状。脸色、

皮肤和黏膜的苍白（如口唇黏膜和脸结膜苍白）和萎黄，是贫血患者最常见和最明显的外表特征。检查

时还可见患者粉红色的手掌线消失（图 1-11），其苍白的程度与贫血程度和持续时间有关，尤其在单纯

的 IDA 患者中。AA 肤色苍白常带有萎黄色；皮肤苍白和浮肿同时舌质鲜红（暗红、绛红）伴灼样痛感

或乳头萎缩、舌面光滑如镜（舌苔平滑犹如牛肉），或有肢体麻木、针刺感和步态不稳，则是 MA 中可

见的临床特征。深黄色、柠檬黄色或苍黄色（苍白和黄疸同时存在）、巩膜黄染者，则大多是 HA 的外

观。柠檬黄色面容也见于一部分 MA，系皮肤苍白加黄疸（多为轻度）所致。

贫血患者的体表外观与真性红细胞增多症的外观相反（图 1-11）。需要注意的是少数个体皮肤色

素差异对肤色有若干影响；情绪也可以改变肤色，但它是一过性的。

图 1-11 贫血患者手和脸色及黏膜的变化
a 为 IDA 患者粉红色手掌线消失、肤色苍白；b 左为正常人粉红色手掌线及其肤色，其右边手为真性红细胞增多
症患者过深的手掌线及其暗红色的肤色；c 为真性红细胞增多症患者绛红色面容和暗红色口唇；d 为 IDA 患者苍白

26
的脸结膜和口唇；e 为正常人脸结膜、口唇及其脸色；f 为溶血性贫血患者苍白的脸结膜、黄染的巩膜和脸色

二、心悸、气促、乏力

心悸、气促、乏力在一般的活动或用力后出现（耐力下降），如走楼梯、提东西，包括运动性呼

吸困难，这是贫血患者因缺氧而发生在心血管和呼吸系统的表现，也是贫血患者最常见中的一种自觉

症状。当贫血严重时，即使在休息时也会发生。检查时，可见脉压增大、心前区可听到收缩期杂音；

慢性的重度贫血患者，可见心脏扩大、ST 段降低与 T 波平坦或倒置，即贫血性心脏病。

三、头昏、耳鸣、眼花

头昏、耳鸣、眼花（包括起立性眩晕）、疲倦是贫血发生在神经系统的缺氧症状。一般，在明显

的贫血患者中都有这一表现。急性发生的严重贫血，患者常有烦躁不安。肢体麻木、针刺感和步态不

稳见于 MA。婴儿 MA 可以表现为精神呆滞、四肢肌肉和面肌震颤症状。

四、舌苔光滑与食欲减退

舌苔光滑与食欲减退是贫血发生在消化系统的另一常见症状。如 IDA 和 MA 都有舌乳头萎缩表

现，但 MA 为舌苔光滑和舌质绛红色（牛肉舌、镜面舌）
，部分患者还伴有灼痛感（舌炎）
，而 IDA

一般为无舌表面平滑和绛红色（图 1-12）
。贫血患者中，还常有纳差。IDA 患者还可有吞咽异物感和

喝酱汤时的刺激感觉（影响到上皮细胞形态和功能时的表现）
，严重者患者可有异食癖行为。

27
 图 1-12 IDA 和 MA 患者的舌面变化
a 为正常人明显可见的舌乳头；b 为 MA 患者的舌乳头萎缩，舌苔较光滑；c 为 IDA 患者明显萎缩的舌乳头，舌苔
较为光滑

五、脾肿大

一般贫血患者中，伴有脾肿大者常见于 HA、MA 和脾功能亢进。IDA、AA、RA 和 SA 不见或少

见脾肿大，尤其是这些贫血的原发患者。MA 患者约 1/3 有脾肿大，但其程度多为轻度。HA 中，自

身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）

、疟疾和遗传性等慢性溶血性贫血常见

脾肿大，且在发作时明显增大并与病情消长有平行关系，有一定特征性。

六、出血

出血主要与 AA、IDA、PNH 和其他突然贫血加重而发生的并发症有关。 AA 出血与血小板减少

有关，尤其是急性患者。血红蛋白尿（如酱油色尿或茶色尿）常是血管内溶血性贫血的指证，常见于

PNH 和运动性贫血等。慢性失血，如消化性溃疡、痔疮和月经过多是引起 IDA 以及其他任何血液病

并发缺铁的主要原因。

七、其他症状

贫血患者易见微热或低热以及其他的基础代谢改变、工作和学习能力下降，部分有月经不调和性

欲减退。皮肤干燥、指甲变脆，毛发缺少光泽和变脆常见于重度 IDA 患者。指甲扁平、纵向皱褶和

反甲见于严重且患 IDA 旷久的病例。现在，由于经济生活水平的提高，指甲反甲极其少见。MA 患者

还可见阵发性睡眠性呼吸困难和端坐呼吸以及激恼性精神状态改变甚至精神错乱。地中海性贫血及其

他遗传性 HA 患者中，常有不一样的体貌：发育障碍的面容，方脸、塌鼻、宽眉间距宽、发际低等。

眼脸浮肿或肢体浮肿常见于营养不良性等原因所致的贫血。口内有金属味和牙齿有铅线见于铅中毒性

贫血。间隙性腹泻见于 MA。蛋白尿伴贫血，尤其是明显贫血，可以提示肾病性贫血和浆细胞骨髓瘤

所致的骨髓病性贫血。

甲状腺功能低下所致的贫血，可见皮肤干燥、粗糙、鳞状。在贫血中，腿部溃疡，尤其是内外踝
28
部，是镰形细胞贫血常见的症状，其他遗传性贫血罕见。

第五节 贫血的临床检查与评判
贫血检查的项目很多，目的在于查明贫血的一个确定二个原因。一个确定是贫血及其程度上的确

定。二个原因中的第一个原因是患者的贫血是由什么引起的，这一原因检查也称为贫血性质的检查；

第二个原因是病人所患某一性质（或类型）的贫血是由什么病因或基础疾病（尽管一部分为无原因或

无基础疾病）导致的，即根本原因。第二个原因也是查明第一个原因中有无因果关系的进一层检查。

从检查类别看，分为临床检查和实验室检查。

临床检查，即病史采集和体格检查（简称体检）。对于一个贫血原因尚不明确的患者，一开始就

要系统地询问病史和体检，并通过适当的设计提问了解病人最近和以前的病情，获得可能存在贫血的

发生及其过程与症状体征之间的相关关系，以评判贫血的可能性质。在此基础上再进行有目的和有计

划的一些复杂的或必要的检查，以证实或排除贫血的某一性质和（或）病因。

一、病史采集

（一）家族史

在贫血种类上说，多种贫血，如地中海贫血、HS、异常血红蛋白病、G-6-PD 缺乏症等，都是遗

传的。因此，如能获得家族中有贫血或相似表现的病人（如亲属中有无黄疸、贫血、脾大和胆石症），

对查明贫血的性质、病因与遗传规律具有重要的方向性或指导性意义（图 1-13），还可以了解一些血

液病的内在特质。在遗传方式方面，常染色体隐性遗传的溶血性贫血，如镰形细胞病、地中海贫血、

丙酮酸激酶缺乏症，患者父母往往不患病，但是携带杂合子的镰状细胞特性，在其兄弟姐妹中则可能

已是相似（两个等位基因突变相同的纯合子患者）临床表现的患者；在常染色体显性遗传的溶血性贫

血中，如 HS，患者的父母一方及其兄弟姐妹（单一拷贝基因突变的杂合子患者）中均可以发现该病

的特征；在 X-连锁遗传中，如 G-6-PD 缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症，患者是带杂合子的母亲遗

传的。偶尔，还有新生代遗传突变的病例。

常染色体隐性遗传溶血性贫血
镰形细胞贫血
地中海贫血 患者父母不患病 患者兄弟姐妹可以患病 患者子代患病
丙酮酸激酶缺乏症 或携带杂合子疾病特性 （两个等位基因突变相同纯合子） 概率 25%

常染色体显性遗传溶血性贫血
遗传性球形红细胞增多症 患者父母和其兄弟姐妹均可以患病 患者子代患病概率 50%
（单一拷贝基因突变的杂合子）

29
X-连锁遗传溶血性贫血
G-6-PD 缺乏症 患者母亲带杂合子不患病 患者兄弟可以患病，患病概率 50%*
（患者父亲正常）
患者母亲带纯合子患病 患者兄弟可以患病，患病概率 100%*
（患者父亲正常）

图 1-13 遗传性溶血性贫血的遗传特征与表型
*患者子代的患病概率取决于患者婚配女子的遗传特性，如婚配女性为纯合子（2 条 X 染色体携带缺陷基因）
，
则所生儿子均为半合子（1 条 X 染色体携带缺陷基因，患病）
，女儿均为纯合子（患病）

（二）服药史

药物治疗的利弊已受到当今社会的普遍关注。了解患者的用药史可以发现一些由药物的弊而继发

的病变或疾病。多种药物可以诱发或加重多种不同性质的贫血。如 G-6-PD 缺乏症常无症状，但它往

往可以在服用一些氧化性药物后发生急性溶血性贫血。

（三）职业史

多种化学物品，如铅、砷、苯及其垳化物、农药、杀虫剂、染料，放射性物质的长期接触，均可

以引起贫血。在接触有毒化学物质的环境（如从事皮革、橡胶、印刷、油漆的人员）中，苯引起的贫

血（如 AA、RA 以及其他的骨髓增生性血细胞减少症）相当多见（图 1-14），尤其是女性患者，且往

往有聚集性发病的特点；还有如接触铅的焊接工、接触四氯化碳的炮击手以及长跑运动员（机械性损

伤）均可以引起溶血。因此，仔细地了解病人的职业及其职业环境甚至具体的生产过程、接触的有害

物质的情况，都是重要的。

增生极低，可见大或巨的早期细胞 急性造血停滞
不见明显病态细胞 再性障碍性贫血
增生低下
明显的病态造血 低增生 MDS
苯 骨髓
增生不定，原始细胞明显增高 白血病

明显病态造血 增生型 MDS

增生活跃
不见明显病态造血 增生性（无效生成）
血细胞减少症。

图 1-14 苯中毒性造血异常的多样性及其关系

（四）生活史和地域性

随着居住水平的提高，广泛使用的室内装修使用的材料，还有汽车内的材质，往往含有有毒物质，
30
在缓慢的散发过程中，有可能造成一部分特定素质人的血液学异常，包括贫血。社会经济学状态差的

地域人群，发生的营养不良相关性贫血，如叶酸缺乏的MA较多；而社会经济学状态佳的地域人群，

发生的MA，则以胃肠道黏膜萎缩、吸收障碍所致的维生素B 12 缺乏症居多，尤其是老年患者。虽对严

格的素食者发生的贫血也要考虑叶酸缺乏所致，但在我们当前诊治的MA中，多数已是非营养性维生

素B 12 缺乏症所致，即是一个很好的例子。反甲虽是IDA的严重症状，但在一般的诊疗中已很少见。

现在，疾病早期发现的增多与社会生活水平的普遍提高有关。所谓无症状性血液病（asymptomatic

hematopoietic disease）是在潜在性徐徐起病的早期中，无症状地发展，通常在体检或经血液学检查时

被额外发现，这是日益凸现的社会经济学相关现象。

有些疾病有流行性，如某些寄生虫病（尤其是疟疾、黑热病），对来自流行地区的患者，还需要

考虑这些疾病引起的贫血可能性。也有一些贫血有明显的地域性，如地中海性贫血是地中海沿岸和东

南亚地区的常见贫血，在我国主要散发于广东、广西、海南、福建和浙江等地区；G-6-PD 缺乏症主

要见于南欧、非洲和亚洲，在我国多见于西南和长江中下游地区。PNH 在我国北方地区则比南方地

区为多见。地域性中，还包含了种族背景，同时也需要注意患者祖籍及其双亲家系人员的迁徒情况。

（五）饮食史

饮食及其一些习惯与一部分贫血的发生有关，了解营养信息有助于推测饮食中某成分缺乏对贫血

的影响。如饮食中长期缺乏铁的摄入可以引起IDA，缺乏叶酸和（或）维生素B 12 的摄入可以发生MA，

尤其在婴儿和孕妇中。在G-6-PD缺乏者中，即使食少量新鲜豆或接触此种植物的花粉，均可以诱发严

重的血管内溶血和血红蛋白尿。

了解饮食史还可以为贫血提供有意义的一些解释：严格的素食者常因缺失某些维生素和矿物盐而

容易发生IDA，患者的体重也偏轻；多年不吃动物性食物的人群，容易患维生素B 12 缺乏的营养性贫

血；神经性厌食症（相当多病例为不适当的减肥所致）和恶液质由于长期失去必要的营养物质的摄入，

常发生营养不良性变性（骨髓组织呈紫红色，认为是酸性黏多糖变性）骨髓造血功能减低，长期偏食

者也容易发生营养不良性骨髓造血功能减低；嗜喝浓茶（摄入鞣酸过多）又持续素食者，更容易影响

铁的吸收而患IDA；嗜酒又饮食不合理者，容易患大细胞性贫血或MA。

（六）外科手术史

在外科疾病的手术史中，尤其要注意胃肠道手术，因胃肠道手术后发生的贫血可能与某些特定的

贫血类型有关。如胃切除者，由于影响铁、维生素B 12 和叶酸的吸收而可以导致相应贫血的发生；回

肠末端切除后因维生素B 12 吸收不佳可以引起大细胞性贫血；肠切除后的短肠综合征因吸收营养物质

不佳，可发生骨髓造血功能减退；结肠切除后患者可以发生慢性病性贫血和IDA；十二指肠切除后因

铜吸收不佳可以引起铜缺乏性贫血；心瓣膜置换或其他心血管病进行的各种外科手术后，可以引起机
31
械性溶血性贫血或慢性病性贫血。

（七）其他病史

许多疾病都可以伴有贫血。因此，需要详细地了解原有的疾病与贫血的关系。自身免疫性疾病（尤

其是SLE）
、恶性肿瘤（尤其是胃肠道癌症以及转移性骨髓肿瘤）
、内分泌性疾病、慢性肝病、慢性肾

病和慢性感染性疾病（如结核病、亚急性细菌性心内膜炎、老年性肺炎），都是造成贫血的常见原因，

许多有着直接的联系。随着人们生活水平的提高，当前在中老年人中，由慢性胃肠道疾病引起的维生

素B 12 缺乏性MA已经成为患MA的常见基础疾病，即由维生素B 12 缺乏性MA已经超过叶酸缺乏的营养

性MA。

二、现病史

耐心听取患者的主诉，梳理主诉症状与过去病史和当前血液异常之间的关联性，详见本章第四节。

三、体格检查

（一）皮肤和黏膜

皮肤的颜色与皮肤中含有的色素和通过皮肤毛细血管的血液量有关。血液影响皮肤的颜色对诊断

贫血或红细胞增多症有指导作用。因为血红蛋白较明显地降低引起皮肤苍白，血红蛋白增高则引起皮

肤颜色加深（暗红色或绛红色）。肤色苍白和（萎）黄是贫血患者的普遍外表特点，但需要注意个体

肤色差异引起的肤色改变。此时，检查睑结膜、口腔黏膜、舌、指甲（甲床）和手掌线的颜色变化（如

苍白）则更为可靠。如原本展开时的粉红色手掌线消失而显得苍白时，可以提示患者的血红蛋白已低

于 70g/L。睑结膜苍白和变黄可以提示 HA。舌和指甲其他改变的意义见本章第四节。

（二）出血

急性失血或体表（如皮肤、鼻和口腔黏膜）出血容易引起病人的注意，但上消化道出血不易被患

者识别。对于生育年龄的妇女患者，需要仔细询问月经的具体情况、妊娠次数以及哺乳时间。因月经

量过多和（或）妊娠次数多而密、哺乳期过长，都是 IDA 的常见原因。

仔细检查皮肤和黏膜有无瘀点和瘀斑，典型的肢体瘀点是血小板减少性出血的特点，见于有血小

板减少的疾病，如特发性免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）、AA 和急性白血病。

（三）黄疸

在询问病史和体检时，需要注意过去和现在有无黄疸发生。黄疸是由于皮肤被胆色素染色所致，

常是明显溶血的的表现之一。检查黄疸应在白天自然光下，易在结膜、黏膜或没有较深色的皮肤处观

察到。轻度黄疸更需要仔细的体检，如在 HA、MA 等贫血中常见轻度黄疸；PNH、G-6-PD 缺乏症等

血管内溶血急性发作时常见明显黄疸，且常伴有明显的尿色加深。较明显的黄疸见于 AIHA（温反应

性抗体自身免疫性溶血性贫血）和遗传性球形红细胞增多症。新生儿患者中，G-6-PD 缺乏和同种免
32
疫性贫血（母子 Rh 或 ABO 血型不合引起）常见严重黄疸，甚至有核黄疸症状。溶血所致的黄疸主

要是间接胆红素水平的增高所致，但直接胆红素增高比间接胆红素增高更易引起黄疸，需要注意识别。

（四）神经系统

中老年贫血患者，有步态不稳和麻木感（感觉异常）
，需要怀疑维生素 B12 缺乏性 MA。这是由

于维生素 B12 缺乏引起末梢神经和脊髓后索与侧索的变性与功能障碍，出现痛觉、触觉、位置和震动

感觉的减退和腱反射的异常，且多见于双下肢。出现这些症状时，贫血常已明显，但也有一部分病人

见于血液和骨髓病理改变之前。

（五）尿色

红茶、红葡萄酒或酱油样颜色的尿液需要提示血红蛋白尿，且往往是严重血管内溶血的特征，但

需要与血尿、肌红蛋白尿、卟啉尿（遇光变黑）或服用某些药物后的尿色变深相鉴别。经尿潜血试验

阳性，确认血红蛋白尿后，需要进一步了解这样的尿是在什么情况下发生的。临床上常见的四种血管

内溶血性贫血：PNH（尤其是急性发作时）
、阵发性寒冷性血红蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria，

PCH）、行军性血红蛋白尿以及服用药物或食蚕豆后，它们诱发的血红蛋白尿的特殊条件不各不相同，

可以结合病史等作出（初步）诊断（表 1-8）。

表 1-8 常见四种血管内溶血性贫血所致血红蛋白尿的表现
PNH PCH CAS 蚕豆病
病因 获得性干细胞克隆 可能继发于某些 免疫性 遗传性 G-6-PD
性疾病 病毒感染和梅毒 缺乏
临床特征 睡眠后、晨起和酸性 寒冷环境返回温 寒冷后肢体末梢 食蚕豆和服用氧
饮食后发生，多为慢 暖环境后发生，多 发绀，温暖后缓解 化性药物后发生
性或急性发作 为急性发作 ，急性发作
Ham 试验 + - - -
冷热溶血试验 - + - -
冷凝集素试验 - - + -
体内抗体 - IgG IgM -
G6PD 检查 + + + 缺乏
CD55-CD59-细胞 增加 正常 正常 正常
PNH 为阵发性睡眠性血红蛋白尿；PCH 阵发性寒冷性血红蛋白尿；CAS 为冷凝集素综合征；G-6-PD 为 6-磷酸葡
萄糖脱氢酶缺乏症

（六）骨胳

重症地中海贫血患儿，因骨髓内造血长期过度活跃致颅骨皮质变薄、骨缝深陷，颊骨隆起，鼻梁

塌陷，由骨骼改变形成的一种特殊面容。Fanconi 贫血也有多骨骼畸形。

血液肿瘤所致骨髓病性贫血易见骨骼疼痛，如胸骨压痛（尤其是触痛）是白血病的主要体征。行

33
走时腰骶骨或髋关节疼痛，多部位（如肋骨、胸骨、锁骨、腰骶骨）骨压痛，常见于浆细胞骨髓瘤，

还有癌症等恶性肿瘤浸润骨髓所致的骨髓浸润性贫血。不过，这些疾病伴随的贫血不是治疗上的主要

问题。反之，普通贫血常不无骨骼疼痛。

（七）脾和淋巴结肿大

脾肿大常伴有脾功能亢进。因此，有脾肿大的贫血应进一步明确脾肿大的原因以及与贫血之间的

关系。其中最需要理顺脾功能亢进与血液病在诊断上的主次关系，如有脾肿大的 HA 和一部分血液肿

瘤所致骨髓病性贫血都可以伴有脾功能亢进，但在诊断上 HA 和血液肿瘤则是主要的；相反，有脾肿

大和血细胞减少而无明显的血液病性病变者（如肝硬化所致的血细胞减少、充血性脾肿大所致的血细

胞减少），脾功能亢进的诊断则是主要的。

一般的贫血原则上无淋巴结肿大，伴有淋巴结肿大，尤其是较明显肿大者，几乎都是继发性贫血，

且多是淋巴瘤等血液肿瘤伴随的贫血。
（八）患病前基础数据和个体状况
病人就诊血液专科，渴望得到医生的帮助、解释和诊断。认真而耐心地听取病人的主诉极其重

要。与血液病有关的常见主诉：贫血、出血、发热以及伴随的乏力、纳差、失眠、不适、体重减轻

等；还有相当部分病人已经过初诊检查而无明显原因可以解释的或经过初步的或一般性治疗而无明

显效果的血红蛋白减低，白细胞偏高或偏低，细胞分类轻度异常，血小板减低等。此外，还需要与

患者的其他病况和患者原有的基础数据相联系。

了解患者病前相关的检查数据和体质，即基础状态（基态）
，对分析和评估疾病的动态或疾病存

在的可能性非常有益。在血液学检查基础值方面，有无持续性数值增高或减低的病史，如缓慢发生

的慢性贫血，血红蛋白减低虽然严重但其因机体的适应性代偿而贫血症状可以不严重，因急性失血

或短时期内发生的贫血尽管血红蛋白减低不严重但其贫血症状则可以明显存在。贫血有无伴随白细

胞和（或）血小板的减少与贫血类型的评估非常密切，如 IDA 多为单纯性贫血，AA 则为除了贫血

外还有明显的血小板和（或）白细胞的减少。

此外，生理性变化所致的基础改变（年龄与血液）也应引起重视，如新生儿至青少年的生长发

育中，血液红细胞、白细胞和淋巴细胞由高到低，直至成人处于稳定状态。中老年后，又可出现一

些变化，如淋巴细胞趋高，骨髓造血有向心性萎缩趋向，40 岁以上者的髂骨骨髓可发生明显的脂肪

化，即生理性造血减退。

（九）其他

中重度贫血患者常有慢性的病容，且精神状态较差。除了舌头红而光滑（乳头萎缩）外，IDA 患

者还可见口角炎（口角干裂）
，MA 还可见舌炎等。铅中毒者，可见牙基部牙龈处的铅线（由硫化铅

34
沉积形成的一条黑线）。舌头变大和硬度增加，可能是原发性淀粉样变性所致的贫血，等等。

第六节 贫血的实验室检查与评判
实验室检查是明确贫血性质和原因（病因）的主要手段。血液检查、骨髓检查和血清叶酸、维生

素 B12 与铁测定是最基本项目，也是查明贫血常见性质（类型）的常规性检查，其他的则按需选择。

一、血液检查

通过血液检查可以回答有无贫血、贫血的程度、可能的贫血类型，骨髓是否正在产生正常数量的

各系成熟血细胞以及各系血细胞的发育（形态）有无异常。

（一）血常规检查

自动血细胞分析技术是现代血液实验室的主要项目，可以提供诊断参考的许多参数。

1．RBC 和 Hb RBC 和 Hb 是评判贫血及贫血程度的指标，尤其是 Hb 的数值更是一目了然，作

为生理功能而言，Hb 量反映的是红细胞的携氧功能。RBC 和 Hb 的参考区间见表 1-1。

RBC与Hb之间有一定的比例关系，即 1×1012/L的RBC相当于 30g/L Hb。参考区间约为 0.033~0.034：

1（红细胞计数单位：×1012/L）或 3.3~3.4：1（红细胞计数单位：万/μl）。当红细胞降低明显于血红

蛋白（RBC：Hb的比值降低）时，表明细胞较大，见于大细胞性贫血（如MA）；当血红蛋白降低比

红细胞显著（RBC：Hb比值增高）时见于小细胞低色素性贫血（如IDA）；正细胞正色素性贫血的这

一比值不变。当实验室资料不完整时，这是一个极其重要的简便而实用的方法，可以评判贫血的小细

胞性还是大细胞性等。我们的临床实践认为，直接将仪器测得的患者Hb值乘以系数 3.3 或 3.4 而得出

的红细胞数（单位：万/μl）或患者Hb值乘以系数 0.033 或 0.034 而得出的红细胞数（单位：×1012/L）

与仪器测得的红细胞数比较，就可以更简便地得出患者是小细胞性贫血还是大细胞性贫血或MA的结

论（表 1-9）。如红细胞数明显高于仪器红细胞数为大细胞性贫血或MA，明显低于仪器红细胞数为小

细胞性贫血。

表 1-9 血红蛋白与红细胞比值的变化与贫血的类型

RBC：Hb 简明计算法 原因 评判意义

0.033~0.034:1* Hb 乘以 0.033 或 0.034 红细胞与血红蛋白含量适 见于正常人或正细胞

的红细胞数大致等于仪 中，正常人比值或贫血中两
器红细胞数 者的数值没有分离 性贫血

>0.033~0.034:1 Hb 乘以 0.033 或 0.034 红细胞体积变小且血红蛋白含 见于小细胞性贫血

的红细胞数明显低于仪 量不足，使比值分离而增
器红细胞数 大，分离越大评判意义越大

35
 <0.033~0.034:1 Hb 乘以 0.033 或 0.03.的 红细胞体积增大且血红蛋白含 见于大细胞性贫血
红细胞数明显高于仪器 量充足甚至饱和，使比值分离
红细胞数 而变小

*为红细胞计数单位（×1012/L）除以Hb单位（g/L）的值；若红细胞计数单位（万/μl）除以Hb单位（g/L）的值
为 3.3~3.4:1

2．红细胞参数（指数） 自动分析仪的常规项目除了 RBC 和 Hb 外，还可以得到 MCV、MCH、

MCHC、RDW 和红细胞分布直方图（histogram of red cell volume distribution，HRD ）的多种红细胞

参数。根据 RBC 和 Hb 结合红细胞参数还可以对贫血做出形态学类型（表 1-10）的评判，即小细胞

低色素性常指示 IDA、铁粒幼细胞性贫血、地中海性贫血和部分异常血红蛋白病的可能；大细胞性贫

血常见于 MA 和一部分的 MDS、HA 和 AA。MCV、MCH 和 MCHC，过去是由 RBC、Hb 和 Hct 值

经人工计算而获得（表 1-10），并习惯性称这些指标为红细胞指数。这些红细胞指数中，通常 MCV

和 RDW 的评判意义最大，MCHC 等参数异常的阳性率则低。

表 1-10 红细胞指数计算公式及其基本意义
1．平均红细胞体积（MCV）
MCV（fL）= Hct（L/L）×1000 / RBC（×1012/L）
MCV = 82~100fL 为正细胞性（normocytic）
MCV >100fL 为大细胞性（macrocytic）
MCV <82fL 为小细胞性（microcytic）
2．平均红细胞血红蛋白（MCH）
MCH（pg）= Hb（g/L）/ RBC（×1012/L）
MCH =28~32pg 为正色素性（normochromic）
MCH >32pg 为高色素性（hyperchromic）
MCH <28pg 为低色素性（hypochromic）
3．平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）
MCHC（g/L）= Hb（g/L）/ Hct（L/L）
MCHC = 320~360g/L 为正饱和性（normal saturated）
MCHC >360g/L 为高饱和性（oversaturated）
MCHC <320g/L 为低饱和性（unsaturated）
4．红细胞血色指数（color index，CI）
CI = Hb（g/L）/ RBC（×1012/L）×32
CI = 0.9~1.09 为正色素性（normochromic）
CI >1.0 为高色素性（hyperchromic）
CI <0.9 为低色素性（hypochromic）
5．红细胞体积指数（volume index，VI）
VI = Hct（L/L）×100 / RBC（×1012/L）× 9
VI = 0.9~1.1 为正细胞性（normocytic）
VI >1.1 为大细胞性（macrocytic）

36
 VI < 0.9 为小细胞性（microcytic）
6．红细胞饱和指数（saturation index，SI）
SI=CI/VI
SI = 0.9~1.1 为正饱和性（normal saturated）
SI >1.1 为高饱和性（oversaturated）
SI < 0.9 为低饱和性（unsaturated）
7．平均红细胞厚度（mean corpuscular thickness，MCT）
MCT（fL）= MCV/π（平均直径/2）2

RDW 是一种重要的红细胞参数。MCV、MCH 和 MCHC 指数虽能评价贫血的形态学类型，但它

是通过平均值计算的，对存在大小不一两种红细胞时则不能反映出来。此时，除了可靠地评判需要结

合血片仔细观察红细胞形态外，利用细胞分析仪根据细胞大小不一分布而制成的分布图，即 RDW。

RDW 参数值越高示红细胞越是大小不一，如 MA、HA 和 IDA 都是 RDW 值增高；RDW 参数值越低

示红细胞大小越均一，如一部分地中海性贫血。参考区间上限<15%。>16%时，表示红细胞轻度大小

不等，>25%表示红细胞明显大小不等。RDW 结合 MCV 的贫血类型也有一定的实用性（表 1-6）。

RDW 反映了红细胞的异源性，只有一个群体红细胞反应的此种异源性是连续的。若有两个以上

群体时，还需要分析 HRD。HRD 是反映红细胞大小或任何相当于红细胞大小粒子的分布，直方图横

轴（X）为体积（64 个分度），纵轴（Y）为频数（255 个分度）

，可分析测定最大体积为 280fl。正常

人 MCV 在 80~90fl，HRD 直方图为正态分布。如 MCV 小于正常则曲线左移，MCV 大于正常则曲线

右移；正常人为单峰分布，出现双峰分布时，可见于红细胞冷凝集、输血出现红细胞碎片时、IDA 或

MA 有效治疗后，出现网织红细胞增多也可出现暂时性双峰。根据 HRD 的变化再结合其他参数进行

分析，对鉴别诊断更有参考意义。在分析中需要特别注意直方图形峰的位置、峰底的宽度、峰顶的形

状、有无双峰及肩峰现象。如 IDA 因增加了红细胞的异源性，使 HRD 左端增宽。

IDA 铁剂有效治疗后，HRD 逐渐由左向右正常处移动，这是由于有效治疗 3～5 天后网织红细胞

计数上升很快，出现了明显大小不一的细胞群体，而在直方图上显示双峰或肩峰。

MA 的 HRD 波峰右移，峰底增宽，显示大细胞不均一性之特征。治疗显效时，正常红细胞群逐

渐释放入血液，而病理性大红细胞尚未完全消亡，此时直方图显示双峰或右侧波带肩峰。地中海性贫

血为血红蛋白合成障碍性小细胞低色素性贫血，直方图上表现为小峰左移，峰底变窄，呈典型的小细

胞均一性贫血。SA 血液中存在正常形态红细胞和另一类由于铁利用不良血红素合成障碍所致的小细

胞低色素红细胞，在直方图上显示小细胞不均一性（峰底增宽）。

AA 的 HRD 较多为正常细胞性，RDW 也为正常，提示造血干细胞无质的改变，仅是量的减少。

但成人慢性 AA 几乎总是大细胞均一性贫血，MCV 增高，RDW 正常，HRD 右移。此类病人输血后，

37
由于体内红细胞存在两个群体，MCV 仍然增高或转变到正常，RDW 增高，直方图显示向正常波移动，

右端仍增宽。所以，利用红细胞直方图可以评估患者输血效果。

4．白细胞和血小板计数 贫血的程度分级见表 1-2，但贫血往往伴有其他血细胞的减少。如 AA

除了中重度贫血外，几乎都有另二系血细胞的减少，且轻度血细胞减少者不多见；HA、SA 中，也常

见其他血细胞不同程度的减少；MA 中约 1/3 患者有其他血细胞的减少。同样有部分三系血细胞减少

的其他血液病症，如白细胞减少症、粒细胞缺乏症、脾功能亢进、原发性免疫性血小板减少症，但这

些病症常不是贫血诊断思路的重点。因为，它们的相异性取决于不同系列血细胞减少的程度、病因（原

因）以及所表现出来的症状与体征等。

伴有白细胞增高和（或血小板增多）的贫血多是血液肿瘤性疾病和非血液病性疾病继发的贫血。

一部分失血性所致的 IDA 白细胞（中性粒细胞）或血小板轻度增高。重症 IDA 由于红细胞很小和很

多的红细胞碎片（破碎红细胞），可被仪器当作血小板进行计数，使血小板计数假性升高。在部分急

性 HA 也可以出现白细胞（中性粒细胞）增高。白细胞和（或）血小板增高与贫血和血液肿瘤及其他

疾病之间的意义，详见卢兴国主编、人民卫生出版社 2013 年出版的《白血病诊断学》第五章。

（二）血片红细胞形态

由于血液黏稠度适中、细胞适量，推制成的涂片比骨髓涂片容易观察细胞形态。对于每一个贫血

患者，都应仔细地观察血片并与临床密切结合，对揭示贫血的性质和原因有重要意义。在检查中需要

排除一些涂片过程中受坏境等因素影响的假性形态，如在涂片的某个区域或某一张涂片中出现大片甚

至整片的靶形、球形、棘形、锯齿形红细胞，几乎都是假象。

血片标本的质量非常重要。采血后，必须尽快制备涂片标本，EDTA 抗凝血超过 2h 可以发生形

态上的明显变化，制备的涂片厚薄需要均匀，染色良好。

任何细胞外在和内在的因素的明显影响，都可以引起红细胞形态的改变。这一变化在镜下观察主

要有两大类异常：红细胞形状变化和内容物异常。红细胞酶缺陷性溶血性贫血（如 G-6-PD 缺乏症、

丙酮酸激酶缺乏症）和部分血红蛋白病的红细胞形状可以无明显改变。仔细观察血片红细胞形态可以

提供贫血性质诊断的重要线索。

1．红细胞大小异常 红细胞明显大小不一，仪器显示 RDW 增高，并易见异形红细胞、嗜多色性

红细胞、嗜碱性点彩红细胞和 Howell-Jolly 小体等都是 HA 的共性所见。大小不一以大细胞高色素为

主者多见于 MA， HA 的大细胞增多和蓝染的大红细胞增多常无高色素性和椭圆形形态。大细胞性红

细胞增多还见于 AA、MDS（如 RA 和 5q-MDS）

、酒精中毒和甲状腺功能低下性贫血（表 1-11），但

这些贫血常无明显的大小不一、异形性和 Howell-Jolly 小体红细胞。均一性小细胞（轻度大小不一）

见于轻度地中海性贫血，慢性炎症性贫血和一部分血红蛋白病。
38
 红细胞直径大于>9μm 者称为大红细胞，>12μm（也有定义为>15μm）称为巨红细胞。大红细胞

或巨红细胞浓染而胞淡染区消失者称为高色素性大红细胞或高色素性巨红细胞。MA、大红细胞性贫

血、难治性贫血（refractory anemia，RA）、肝病性贫血和 HA 等许多造血系统疾患，都可见大红细胞

和（或）巨红细胞（图 1-15）。通常 MA 时大红细胞或巨红细胞多而常呈椭圆形，结合其他信息常可

提供诊断依据。

图 1-15 大红细胞和巨红细胞
a 为大红细胞；b 为巨红细胞，c、d 为超巨红细胞，是造血紊乱的结果

表 1-11 红细胞大小异常与贫血
红细胞大小异常 产生的主要原因 所见的主要贫血类型
大小不一，大细胞为主 维生素 B12 或叶 HA、MA
酸缺乏所致的
DNA 合成障碍
大小不一，小细胞为主 铁缺乏所致血红 IDA、脾功能亢进、PNH
蛋白合成障碍
轻度大小不一，大细胞为主 MDS、AA、酒精性肝病性贫血、先天性红细胞
生成不良性贫血，甲状腺或垂体功能低下性贫血
轻度大小不一，小细胞为主 血红蛋白合成异 轻型地中海贫血、Hb 病、慢性炎症性贫血，

39
 常 铜缺乏性贫血， PNH
大小不一，见（超）巨 严重造血紊乱 MDS、AML、MDS-MPN，重症感染等骨髓应激
红细胞 严重时

2．红细胞染色变化 红细胞染色变化常与其血红蛋白含量多少有关，与 RNA 含量有关，与红细

胞大小也有一定关系（表 1-12）。红细胞 RNA 含量残留或增加表现为染色蓝染，示细胞年轻（图

1-16ab）。染色过浅的小红细胞增多是红细胞血红蛋白含量不充足，常见于 IDA（图 1-17），且其不见

或少见 Howell-Jolly 小体；染色过浅既有小红细胞又有大小红细胞见于混合营养不良性贫血。染色过

深的大红细胞增多是红细胞血红蛋白含量充足，主要见于 MA、酒精中毒等。染色过深的小红细胞增

多主要是球形细胞增多，临床上主要见于两种病：自身免疫性溶血性贫血（常见，但数量偏少）和遗

传性球形红细胞增多症（少见，但数量显著）
。

表 1-12 红细胞染色变化与贫血
红细胞染色异常 产生的主要原因 所见的主要贫血类型
染色过浅小红细胞增多 铁缺乏或铁过多 IDA，SA、地中海贫血，慢性炎症性贫血，
及遗传性原因所致的 PNH
红细胞血红蛋白含量
减低
染色过深红细胞增多 维生素 B12 或叶酸缺乏或 MA，球形红细胞增多症，其他大细胞性贫血
红细胞膜结构异常导致红
细胞内血红蛋白量增高
多染色性红细胞增多 红细胞生成快而胞质含有 HA，失血性贫血，其他红细胞造血加速时的
RNA 各种造血紊乱

图 1-16 蓝染红细胞、Howell-Jolly 小体和嗜碱性点彩红细胞

a 为 HA 患者血片巨大椭圆形蓝染的年轻红细胞；b 为 HA 患者血片大小不一的蓝染年轻红细胞；c 为 MA 患者多
少和大小不一的 Howell-Jolly 小体红细胞；d 为 MA 患者 Howell-Jolly 小体和点彩并存红细胞，箭头所指为点彩红细胞
（点彩为 RNA 的凝聚）

40
 图 5-17 缺铁性贫血的两种低色素性红细胞
a 为中央苍白区扩大红细胞；b 为红细胞淡染为主

3．红细胞形状异常 见表 1-13。检出少量靶形红细胞常见于 IDA、AIHA、原发性骨髓纤维化

（primary myelofibrosis，PMF），多量存在则见于地中海性贫血和某些血红蛋白病。地中海性贫血和

血红蛋白 E、C、D 病红细胞由于扁而大，在血片中看起来较大，但所含血红蛋白少，染色浅，也可

见靶形红细胞。相反，球形红细胞看起来小，但其体积减少不显著，并因其厚度增加而染色特别深，

中心淡染区消失。球形红细胞明显增多见于 HS 和 AIHA（温抗体型）
，少量出现也见于其他 HA、IDA、

PMF（图 1-18）。

表 1-13 红细胞形状变化与贫血
红细胞形状异常 所见的主要贫血类型或病症
泪滴形红细胞增多 MF，重型 IDA，重型地中海贫血，许多疾病病情严重时
盔形红细胞增多 MMA 及各种原因所致的 DIC
破碎红细胞增多 重型 IDA、MMA，DIC，人工瓣膜植入后，TTP，HUS，
军性血红蛋白尿，MF、重型地中海贫血，
烧伤后
靶形红细胞增多 IDA，切脾后，慢性肝病性贫血，地中海贫血，血红蛋白
S、C、E 病，PMF
球形红细胞增多 遗传性球形红细胞增多症，AIHA，同种异型免疫性溶血
性贫血，慢性肝病性贫血，脾功能减低，重症产气荚膜
梭菌感染，重度烧伤
棘形红细胞增多 尿毒症和慢性肾病，切脾后，肝硬化，β 脂蛋白缺乏症，
磷酸甘油酸激酶缺乏症
口形红细胞增多 肝硬化，红细胞钠泵缺陷，遗传性口形红细胞增多
症，酒精中毒
椭圆形红细胞增多 ，遗传性椭圆形红细胞
MA，PMF，MDS（少量出现）
增多症（大量出现）

41
 异形性红细胞增多 PMF，重型 IDA，重型地中海贫血，DIC，遗传性热
异形红细胞增多症，烧伤后
咬痕细胞增多 氧化性 HA（G-6-PD、谷胱甘肽合成缺陷、服用相关药
物和毒素中毒） ，不稳定血红蛋白病
不规则状皱缩红细胞增多 氧化性 HA（G-6-PD、谷胱甘肽合成缺陷、服用相关药
物和毒素中毒） ，不稳定血红蛋白病，纯合子 HbC 病，
HbSC 病
镰形红细胞增多 HbS 病，HbS 特性，HbC 病等

图 1-18 外周血涂片球形红细胞
a 为 AIHA 中常见增多的球形红细胞（通常在 15%以下）
；b 为 HS，小而深染者为球形细胞（明显增多，常达 25%
以上）
；c 为 IDA，也可见少量球形细胞，但其数量比 AIHA 为少（通常<5%）

红细胞形状改变与溶血及其溶血类型之间有重要关系。当检出较多的球形红细胞（图 1-17）
、盔

状、三角形或带尖角的破碎红细胞（图 1-10）
，是溶血存在的直接依据；检出较多的靶形红细胞、椭

圆形红细胞、口形红细胞和棘形红细胞等，是患者极易发生溶血的状态。

易见泪滴形红细胞见于 PMF 和许多重症疾病（多为血栓形成所致）时。较多的异形性红细胞和

靶形红细胞共存多见于重症地中海贫血和 PMF（图 1-19）。重型 IDA、MMA 和烧伤后等均有红细胞

破碎增加，有的还见红细胞异形。

42
 图 1-19 泪滴形红细胞和靶形红细胞
a 为 PMF 患者泪滴形红细胞和幼粒细胞；b~d 为β地中海贫血的泪滴形红细胞和形态各异的靶形红细胞

椭圆形红细胞和口形红细胞明显增多需要分别怀疑 HE 和遗传性口形红细胞增多症，少量出现也

见于其他贫血。血片发现球形红细胞、椭圆形红细胞、口形红细胞、棘形红细胞或热异形红细胞是潜

在性红细胞膜蛋白异常的一个最初警报。盔形、三角形或带尖角的破碎红细胞最常见于微血管性溶血

性贫血和心血管性损伤性贫血。咬痕细胞与盔形红细胞有类似形态，咬痕细胞为红细胞一边被“咬掉”

了一块之形状，见于氧化性溶血性贫血和不稳定血红蛋白病。G-6-PD 缺乏所致的氧化性溶血性贫血

中，有时可见一种泡样红细胞，为红细胞边缘一端出现不见血红蛋白的空泡状（见第十二章）
，且此

部分胞质变薄，认为是咬痕细胞的前期细胞。锯齿状（皱缩）红细胞和棘形红细胞最常见于尿毒症和

肝硬化伴随的贫血，虽然无 β 脂蛋白血症患者棘形红细胞大量出现，但临床上此病极度罕见。慢性肝

病患者中出现的棘形红细胞是由于过多未被酯化的胆固醇沉积于红细胞膜所致，这一红细胞的寿命比

正常人红细胞为短。在氧化性贫血中还可见一种不规则状微小皱缩红细胞，它比正常红细胞小，中央

缺乏浅染区，形状不规则，又非球形，由于不规则皱缩使得细胞密度增加而血红蛋白呈现更深的着色。

镰形红细胞在普通血片中偶尔见到，但在覆盖盖玻片四周密封的血液湿片中，尤其是事前加入还

原剂者，则很容易观察到，这是简易实用的初步诊断镰形细胞增多症的方法。镰形细胞增多见于镰形

细胞病，少量出现见于其他的一些血红蛋白病。

此外，在湿片检查中，观察到红细胞形成钱串状，提示有异常球蛋白；如果红细胞凝集提示存在

冷凝集素。在 Wright-Giemsa 染色中观察到的红细胞钱串状和凝聚常缺乏可靠性意义。

4．红细胞包含体 红细胞内的包含体有许多种（表 1-14）。变性珠蛋白小体和血红蛋白 H 小体（β4

包含体）需要用碱性染料（如耐尔蓝）染色才能观察到。变性珠蛋白小体正常人<0.8%，增加的贫血

有 G-6-PD 缺乏症、不稳定血红蛋白病、地中海性贫血、切脾后。含铁红细胞为在铁染色（普鲁士蓝

43
反应）的标本中所见，检出铁粒红细胞指示红细胞铁利用不佳（铁负荷性贫血）。红细胞的铁粒在

Wright-Giemsa 染色标本中为位于细胞周边的不规则性的包含小体，称为 Pappenheimer 小体。检出这

些包含体都有重要的参考意义。

表 1-14 红细胞包含体、内容物和所见的主要贫血
包含体 内容物和形态特征 主要原因 所见的主要贫血
Howell-Jolly 小体 DNA（核残留） 生成红细胞过快或无效造 MA、HA、MDS、白血病、
血或切脾后的结果 切牌后或脾功能减低
嗜红色点彩 DNA（核残留） 同上 同上
嗜碱性点彩 RNA 核苷酸代谢异常和（或） 铅等重金属中毒（点彩较粗大
RNA 凝集 ）、地中海贫血、HA、MA、
慢性肾衰和 MDS（点彩细小）
Cabot 环 核膜或有丝分裂纺 重症 HA、恶性贫血、
体残留物，环状或 PMF 和红血病等骨髓病性贫血
八字形
Pappenheimer 小体 铁粒，在 Wright-Gie 铁负荷 SA、MDS、HA 和脾切除后
染色下为位于细胞
边单个或多个不
规则的蓝色包含体
Heinz 小体 变性血红蛋白，活 血红蛋白分子异常和红细 G-6-PD 缺乏症以及蚕豆病和
色 后 位 于 贴 近 细 胞胞代谢酶缺乏 由药物、毒素诱发的氧化应激
的单个或多个蓝紫 性溶血性贫血，不稳定血红蛋
色较大包含体 白病
HbH 小体 β珠蛋白四聚体 血红蛋白肽链合成异常 HbH 病
Fessus 小体 α 珠蛋白四聚体 血红蛋白肽链合成异常 重型β地中海贫血
结晶体 HbC 血红蛋白肽链合成异常 HbC 病

嗜碱性点彩见于红细胞和有核红细胞，在一些 HA 的骨髓涂片和血片中明显增多（图 1-20），如

果又有网织红细胞增高则是评判 HA 的重要依据。

44
 图 1-20 溶血性贫血骨髓涂片和血片嗜碱性点彩红细胞与有核红细胞
患者女，26 岁，自诉自小有贫血，近来出现明显的头昏乏力 1 月，皮肤发黄 2 周；检查 Hb 56g/L，白细胞和血
小板正常，网织红细胞 16%。a 为血片，除见较多靶形红细胞外，多见嗜碱性点彩红细胞（如箭头指处）
；b、c 为骨髓
涂片，除了靶形红细胞外，见许多似污点状嗜碱性点彩红细胞。d 为另一溶血性贫血病例骨髓涂片，嗜碱性点彩红细
胞明显增多，并见嗜碱性点彩有核红细胞

5．红细胞寄生虫 疟原虫、巴贝虫等都可以感染红细胞继发溶血性贫血。寄生于人体引起疟疾

的原虫有四种：间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫，分别引起间日疟、恶性疟、三

日疟和卵形疟。在我国疟疾的病原体主要是间日疟原虫，其次是恶性疟原虫。三日疟原虫和卵形疟原

虫很少见。疟原虫一般出现在涨大或正常大小的红细胞中，具有以下形态特征：一个或多个染成红色

的核、蓝色的胞质，并在胞质（除环状体外）中常见棕色或棕黑色的疟色素点彩（Schuffer's stippling）。

形态学图像见卢兴国主编科学出版社 2008 年出版的《骨髓细胞学和病理学》一书。

巴贝虫由蜱转播感染人红细胞时，在红细胞内可见环形体，而无色素颗粒。巴贝虫病症状无周期

性，轻型可仅有低热或体温正常，略有疲惫和不适感、轻微 头痛 、虚弱乏力等；重型起病急骤，高

热达 39～40℃，恶寒，大汗不止，头痛 剧烈，肌痛，溶血性贫血 发展迅速，伴发 黄疸 、蛋白尿、血

尿 及肾功能障碍。有脾脏摘除史患者临床表现常较严重；实验室检查网织红细胞计数偏高，白细胞
45
计数偏低（分类核左移），血小板减少，血红蛋白尿检查阳性。

6．有核红细胞 许多贫血都可以在血片中检出有核红细胞；一般贫血（AA、IDA、MA 和 HA）

中检出的有核红细胞都是晚幼红细胞，一部分为中幼红细胞；急性红血病或急性红白血病、PMF 和

切脾后则可以检出早幼红细胞和（或）原始红细胞；检出幼红细胞>20%~30%时，除外切脾术后以及

罕见的 HA 等外，需要考虑红血病或红白血病。外周血中检出有核红细胞有参考意义，指示造血受到

明显刺激或血液骨髓屏障遭到破坏。检查外周血不同阶段有核红细胞及其形态图像与临床意义见卢兴

国主编人民卫生出版社 2014 年出版的《骨髓检查规程与管理》一书。

7．白细胞和血小板 观察白细胞和血小板形态对警示某些贫血有参考意义。中性粒细胞核叶增多

和细胞增大需要疑似 MA，尤其与高色素性大红细胞共存时。中性分叶核粒细胞增多伴有毒性改变时

常是继发性贫血（如感染和药物中毒时）的特点。贫血伴有嗜酸粒细胞增多时，结合临床需要怀疑寄

生虫或过敏性疾病或嗜酸粒细胞增多症等疾病。除 AA 外，MA、PNH 等贫血常见中性分叶核粒细胞

和血小板减少。单核细胞增多见于慢性和急性细菌性或病毒性感染所致的贫血，也见于 CMML 等慢

性髓系肿瘤（见卢兴国主编人民卫生出版社 2013 年出版的《慢性髓系肿瘤诊断学》一书）

。检出有核

红细胞见于许多类型的贫血，常见的有 MDS 和 HA，检出原始红细胞和（或）早幼红细胞需要怀疑

红白血病和 PMF。检出巨大血小板，也可以警示骨髓造血紊乱，见于 MDS、骨髓增生异常-骨髓增殖

性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS-MPN）
、白血病和重症感染等疾病。检出

幼稚白细胞和巨核细胞大多数是继发血液肿瘤所致的贫血，少数为类白血病反应所致的继发性贫血。

检出幼红和幼粒细胞见于多种贫血，常见的是 PMF、白血病和转移性肿瘤。

血片各种异常白细胞与血小板形态学彩图，详见卢兴国主编科学出版社 2011 年出版的《血液形

态四片联检模式诊断学图谱》和人民卫生出版社 2012 年出版的《白血病诊断学》等图书。

（三）网织红细胞计数（Ret）

检查 Ret（图 1-21）可以反映骨髓红细胞的生成情况，大致评判贫血属于低增生性（Ret 减少，

红系造血减低）还是溶血性或失血性骨髓增生性贫血（Ret 增加，红系造血有效、红细胞释放增加，

指示红细胞破坏或丢失增加）或非溶血性骨髓无效增生性贫血（Ret 不增加，红系无效造血）
，对说明

贫血的性质很有帮助。

46
 图 1-21 网织红细胞
经过煌焦油蓝染色后显示网状物多少不一的网织红细胞

Ret参考区间 0.5%~1.5%，平均 0.8%（反映每日红细胞的更新）

，新生儿偏高（参考区间 2%~6%）。

对未经治疗的贫血患者（新生儿除外）
，检查Ret增高（常>5%）时可以考虑为HA，>10%可以确诊HA，

急性而严重的HA可以高达 30%以上；低于正常，尤其是绝对值减低（<15×109/L），常说明骨髓造血

功能减低，如AA和PRCAA。铁剂治疗后 5~10 天左右Ret会有较明显的上升，是IDA治疗后的一种良

好反应，否则可以基本排除IDA。给予叶酸或维生素B12 后Ret明显上升，也是进一步证实MA的指标。

用百分比表示的 Ret，有时不能很好地反映骨髓造血功能。因此，更全面地了解网织红细胞的意

义，需要计算网织红细胞的绝对值以及纠正计算。

网织红细胞的绝对值（×109/L）为红细胞计数（×1012/L）乘以Ret（%）
，参考区间 24~84×109/L。

网织红细胞的纠正公式分为 1 和 2。纠正公式 1 为患者 Hct（%）除以参考区间的 Hct（%）乘以

患者 Ret（%）
，纠正 1 的参考区间为 1。患者 Hct（%）除以参考区间的 Hct（%）也称为成熟指数。

正常情况下，网织红细胞在骨髓中成熟 3 天后释放入血（普通染色为蓝染或多染性红细胞，如图

1-16），在循环血液中继续成熟一天成为红细胞。在一些病理生理情况下，EPO 分泌增加，可以使骨

髓网织红细胞提前释放入血中，进而使循环血中嗜碱性大红细胞增多且其成熟时间比正常情况下延长

（一倍）
。这一细胞的参考区间为占网织红细胞的 5%以下，若大于 5%则应进行纠正公式 2 进行纠正，

以排除因 EPO 增多造成的网织红细胞增加。纠正公式 2 为患者 Hct（%）除以参考区间的 Hct（%）

乘以患者 Ret（%）再乘以 2。纠正 2 的参考区间为 1；<1 提示骨髓有效红细胞生成减低；>1 提示红

细胞生成功能增强；如果骨髓有核红细胞造血旺盛，而网织红细胞绝对值和纠正值不增加，则提示骨

髓无效造血。

贫血患者网织红细胞（Ret）绝对值增高说明骨髓有反应产生新生红细胞以取代被提前破坏或溶

血或失血而丧失的红细胞，Ret 低于正常表示骨髓缺乏足够的代偿功能维持失去的或破坏的红细胞抑

或是无效造血的结果。这是一个常用的简明方法（图 1-2），结合血片形态更能提供进一步的诊断信息，

如 Ret 不增高且小红细胞为主常是 IDA，Ret 增高且红细胞明显大小不一常是 HA。

47
 （四）血液生化

血液生化中的某些项目可以反映溶血及溶血的程度。血清间接和直接胆红素测定，是用于明确黄

疸的性质和衡量溶血的程度，但需要注意的是血清胆红素的升高程度不一定与溶血的程度完全相一

致，因它不但与溶血中释放的血红蛋白多少有关，还与肝脏处理过多胆红素的功能状态有关。血清乳

酸脱氢酶（LDH）在溶血时明显升高而谷草转氨酶不升高。MA 时 LDH 常显著升高，与红细胞的过

早破坏和骨髓造血的原位溶血有关（图 1-22）。 即血液 LDH 增高见于两种贫血时情况：溶血性贫血

和红系无效造血性贫血（如 MA 和 IDA）
。

血清乳酸脱氢酶

显著增高， 明显增高， 轻度增高， 不增高或轻度增高，

大细胞性贫血 正细胞性贫血 小细胞性贫血 正细胞性贫血

巨幼细胞贫血 溶血性贫血 缺铁性贫血 再生障碍性贫血或难治性贫血

（无效造血） （红细胞破坏过多） （无效造血） （造血障碍或无效造血）

图 1-22 血清乳酸脱氢酶与贫血

（五）血沉

贫血与血沉增高有一定关系，但与贫血程度不相称的明显增高是继发性（如癌症转移、免疫性疾

病、感染）或血液肿瘤（如浆细胞骨髓瘤）所致贫血的一个特征（图 1-23）。癌症和浆细胞骨髓瘤（plasma

cell myeloma，PCM）都常见于 35 岁以上年龄，也都常有骨痛等表现，不过 PCM 患者的血沉增高幅

度更大，常在 80~100mm/h 以上。因此，有贫血而无明显原因可以解释的血沉明显增高、年龄 35 岁

以上的，需要怀疑 PCM 和癌症这两种病。

贫 血 + 血沉明显增高*

不能解释血沉增高的特定原因（如自身免疫病和感染）

患者 35 岁以上，

伴随症状和体征（如骨痛、游走性疼痛）
幼粒幼红细胞血象

浆细胞骨髓瘤 转移性肿瘤
48
 图 1-23 贫血与血沉明显增高和疾病
*指与贫血程度不相称性明显增高

二、尿液和粪便检查

尽管有许多现代的检查方法，但尿液和粪便的一些简单检查对提示贫血的性质或原因仍有帮助。

比较重要的有隐血试验，慢性贫血患者阳性结果，结合病史可以提示 PNH（尿液隐血阳性，进一步

分析和鉴别隐血阳性的其他疾病），消化道失血所致的 IDA（粪便隐血阳性，还需要进一步检查出血

的部位和原因）。慢性血红蛋白尿（如 PNH）不发作时，尿色不深、隐血试验阴性，但以尿沉渣做普

鲁士蓝反应染色（Rous 试验），则可以发现阳性的含铁血黄素颗粒。不过，Rous 试验的可靠性需要检

查人员的仔细和认真。其次有尿胆原和尿胆素以及粪便的寄生虫卵检查。贫血伴有尿胆原和尿胆素明

显增高，如能排除肝病则是 HA 的表现之一；骨髓无效造血者，尿胆原和尿胆素则不（明显）增高。

粪便的寄生虫感染虽大幅度地减少，但如检出钩虫卵、血吸虫卵、绦虫，对于贫血的原因诊断会有很

大帮助。

三、骨髓检查

骨髓是造血的主要器官，骨髓检查是明确贫血的性质和原因（查找病因）极其重要的常规方法。

从贫血的类型看，骨髓检查对 IDA、MA、AA、PRCAA、SA、骨髓病性贫血、部分的 HA 和慢性炎

症性贫血、慢性病贫血的诊断具有重要意义，但常常需要密切结合临床。

（一）骨髓细胞形态学检查

一般而言，对于贫血患者都需要做骨髓涂片细胞形态学检查，包括铁染色和 NAP 等细胞化学检

查。

1．小粒和油滴检查 油滴为带有发亮感的小泡，骨髓小粒为鱼肉样至油脂样，大小不一。当油滴

和小粒细小时，需要镜检才能判断。

油滴多少常与造血功能有关。AA 等造血功能减退时增加，白血病等有核细胞增加时减少。但需

要注意局部造血的生理性衰退，如当年龄 40 岁以上时，部分患者髂后上棘造血衰退、油滴增加，甚

至全脂肪骨髓而反映在涂片上全是油滴。

骨髓小粒是骨髓组织的一个（微）小碎块。在光学显微镜下，骨髓小粒由少量条索状纤维构成网

架（少数标本不见），其间分布造血细胞和非造血细胞。正常情况下，小粒内造血细胞约占有核细胞

的一半左右，当小粒内造血细胞明显减少，占有核细胞 1/3 以下时指示造血减低。小粒如鱼肉样增多

时是造血旺盛的外观。AA 等造血减退时易见中空性小粒和油滴性小粒（小粒内造血细胞显著减少）
，

HA 等红系造血旺盛时可见小粒内幼红细胞增多（图 1-24）。营养不良性造血减低骨髓小粒呈胶东样。

49
 图 1-24 再生障碍性贫血和溶血性贫血骨髓小粒
a 为 AA 骨髓空巢小粒，小粒内造血细胞几乎消失；b 为 HA，小粒造血细胞（有核红细胞）增加；c 为正常人骨
髓小粒造血细胞

2．有核细胞量检查 有核细胞检验是骨髓涂片形态学检查中的主要项目。根据有核细胞量，即增

生程度，可以评判贫血是增生性贫血（如 MA、IDA、RA 和 SA）还是低增生性贫血（如 AA 和其他

造血功能减低的贫血）。但在分析评估中，需要注意部分骨髓涂片因穿刺等原因所致的不同程度上的

血液稀释，即有核红细胞量评估不足所导致的造血细胞假性减少。若同时有印片和骨髓活检（切片）

则可以弥补这一不足（图 1-25）。

50
51
 图 1-25 部分贫血患者骨髓涂片有核细胞低于骨髓印片
a、b 为伴缺铁的 PNH 患者骨髓涂片（a）和印片（b）
，分别显示造血轻度减低，但骨髓印片细胞仍比涂片为多；
c 为骨髓涂片，曾因细胞量明显减少而作出 AA 的错误判断；d 为 c 病人同步检查骨髓印片，细胞量丰富；e 为脾亢骨
髓涂片，有核细胞量不够丰富，诊断尚有欠缺；f 为 e 病例同步骨髓印片，有核细胞量明显增加，诊断依据变得确切；
g 为骨肉瘤骨髓转移所致的骨髓病性贫血，未找到癌细胞的骨髓涂片；h 为 g 病例的骨髓印片，有核细胞比涂片多，
且易于检出成簇的转移性骨肉瘤细胞

3．巨核细胞数量与形态检查 在贫血中，检查巨核细胞最有意义的是 AA，如果巨核细胞数量正

常和增加，或者检出典型的病态（如核小圆形）巨核细胞，都可以排除 AA。典型 AA 骨髓象巨核细

胞在每张涂片中小于 5 个（一般的参考区间为 7 个以上）

。巨核细胞增多伴有病态形态主要见于 MDS

和 AML 所致的贫血。IDA 由于出血因素，巨核细胞可以明显增多，MA 由于 DNA 合成障碍，巨核

细胞核叶呈不典型性巨变和不典型性病态改变（见第三章）。HA 的一部分标本也可见巨核细胞增多，

一般无明显的形态异常，但 PNH 中常见巨核细胞减少。

4．粒红比值检查 粒红比值检查是分析粒系所有细胞与红系有核红细胞的比值变化。参考区间为

1.5~3.5：1。增生性贫血，如 MA、HA、IDA、RA 和 SA 等粒红比值减低，而红系造血障碍的 PRCAA

和肾病性贫血则为相对增高的粒红比值（图 1-26）
。在某些贫血中，可以出现粒红比值在正常范围的

异常情况，如粒系细胞和有核红细胞等程度增生（如脾功能亢进和部分增生性贫血）和等程度减低（如

AA 和其他造血功能减低）时。分析粒红比值，还需要注意相对变化，如粒系造血明显旺盛（如骨髓

增殖性肿瘤和继发性粒细胞增多症）所致的粒红比值增高与 PRCAA 的高粒红比值的意义是不同的。

52
 图 1-26 增生性贫血低粒红比值与红系增生减低的高粒红比值
a、b 为 AIHA 标本，幼红细胞增多，中幼红细胞为主（增生性贫血，粒红比值降低）
，并出现少量球形细胞（b）
，
无明显病态形态和原始细胞增多，粒系细胞相对减少；c 为纯红细胞再生障碍性贫血，幼红细胞减低，红系低增生和
粒红比值增高（粒系细胞相对增多）
；d 为免疫性纯粒细胞再生障碍，粒细胞极少，红系造血大致正常（相对性低粒红
比值）

5．有核红细胞数量、形态与成熟性检查 在贫血中，有核红细胞的数量改变是评判贫血的主要

指标。一般，骨髓有核红细胞约占 20%~35%。有核红细胞增多（一般>35%）与减少（一般为<15%）

是增生性贫血和低增生性贫血的表现。早期阶段（原始和早幼红细胞）幼红细胞为主增多（伴有成熟

障碍或成熟不佳）见于红（白）血病、MA。不过，红白血病易见幼红细胞畸形，如胞核多个、大小

不一和胞体巨大，而 MA 除了巨幼变外常无明显的畸形性改变；各阶段幼红细胞增多见于许多类型的

贫血，在明显失血后则是缺氧所致的刺激性造血代偿反应，是外周血涂片中多见蓝染大红细胞（图

1-16）的原因，检出巨大型红细胞则是红系造血紊乱的结果（图 1-15）；中晚阶段幼红细胞为主增多

见于 IDA（形态小型和胞质着色偏灰蓝色）
、HA（较多类型 HA 形态基本正常，但地中海性贫血等为

小幼细胞形态和胞质血红蛋白充盈不佳）
、MA（巨变形态）
、RA（类巨变形态为主）
、SA（小细胞为

主），并可提示这几种贫血缺氧刺激较弱。相对性中晚阶段幼红细胞增多见于 AA 和粒细胞减少性疾
53
病所致的（低增生性）贫血（如辐射病、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症）
。

有核红细胞减少可以由于 EPO 生成减少，如肾病性贫血；红系祖细胞减少，如 PRCAA；造血干

细胞减少，如 AA、PNH、骨髓纤维化，以及造血肿瘤所致的骨髓病贫血（图 1-27）。幼红细胞相对

减少见于感染性贫血和部分恶性肿瘤所致的继发性贫血。

图 1-27 几种贫血类型有核红细胞减少的不同病理生理
a 为慢性肾性贫血骨髓象，由 EPO 生成减少所致；b 为 PRCAA，由红系祖细胞减少所致；c 为 AA，由造血干细
胞障碍所致；d 为广义的骨髓病贫血，由白血病性原始细胞（异常组织）浸润性替代造血组织所致

6．粒细胞数量与形态检查 粒系细胞占有核细胞的比例最高，约占 50%~60%。通常当<45%为减

少，>65%为增多。在贫血中，粒细胞增多大多见于许多基础疾病继发的贫血或原发血液病所致的贫

血，相对增多见于红系造血减低，如 PRCAA、慢性肾衰竭和某些病毒感染。晚幼和杆状核粒细胞巨

变多而典型见于 MA，少量也见于 MDS 和其他血液疾病。胞体增大的多分叶核粒细胞，最常见于 MA，

其次是 PMF 和粒系细胞右移或凋亡延缓时。易见少分叶核粒细胞、双核幼粒细胞、少颗粒粒细胞等

病态形态，常是 MDS 的特征（图 1-28）。

54
 图 1-28 粒细胞增多的继发性贫血和 MDS 病态造血细胞
a 为 Still 病所致的慢性病贫血，骨髓粒细胞继发性增多；b 为粒细胞增多伴病态造血的 MDS

7．骨髓可染铁检查 骨髓可染铁检查对评判贫血的性质和原因很重要（图 1-29），它是评判体内

铁缺乏的金标准，也是评估细胞铁利用障碍的最佳方法。骨髓涂片铁染色参考区间为细胞外铁染色

阳性（+~++），细胞内铁阳性率为 25%~90%（上限有异议），铁粒≤5 颗，不见 III 型（铁粒 6~10

颗）和 IV 型（10 颗以上）铁粒幼细胞和环形铁粒幼细胞（ringed sideroblasts，RS）。RS 一般为

铁颗粒≥6 颗，围绕核周排列成 1/3 圈以上者，或任何形式的环核排列者，形态学图像见卢兴

国主编人民卫生出版社 2014 年出版的《骨髓检查规程与管理》一书。通过铁染色可以发现早期 IDA

（如细胞外铁消失、细胞内铁正常或减少）和无贫血的隐性缺铁，明确是缺铁性贫血（细胞外铁消失、

细胞内铁减少）、非缺铁性贫血还是铁利用障碍性贫血（细胞外铁增加或正常，细胞内铁增加，铁粒

增多增粗甚至出现 RS）
，还有铁代谢反常性贫血（细胞外铁增加或正常，细胞内铁减少）。铁缺乏的

贫血，除了 IDA 外，还有脾功能亢进（简称脾亢）

、PNH 等；铁利用障碍性贫血有 SA、AA、RA、

MA、地中海性贫血、铅中毒性贫血和红血病等；铁代谢反常性贫血主要为慢性炎症性贫血和慢性病

贫血。铁代谢反常性贫血也称为功能性铁缺乏性贫血。功能性缺铁为细胞外铁（贮存铁）正常或增加，

细胞内铁减低或缺乏。

55
 骨髓可染铁检查

细胞外铁增加或正 细胞外铁阴性， 细胞外铁增加或

常、内铁铁粒增加 内铁减少或正常 正常，内铁减少

铁负荷或利用障碍性贫血 细胞外铁阴 细胞外铁阴

性，内铁减少 性，内铁正常

RS>15%
无 RS 或
铁缺乏性贫血 无贫血 铁代谢反常性贫血或
RS <5%
功能性铁缺乏性贫血
RS >5%
补铁治疗后

RA、MA、 特发性 SA IDA、脾亢、 隐性缺铁或 慢性炎症 慢性病贫

AA 等 （MDS） PNH 铁缺乏 性贫血 血

RA*、继发性
或药物性 SA

图 1-29 骨髓可染铁异常与常见贫血
RS 为环形铁粒幼细胞；RA 为难治性贫血；MA 为巨幼细胞性贫血；AA 为再生障碍性贫血；SA 为铁粒幼细胞贫
血；MDS 为骨髓增生异常综合征；IDA 为缺铁性贫血；PNH 为阵发性睡眠性血红蛋白尿；*为 RA 中的 RS <15%

8．NAP 检查 参考区间，NAP 阳性率为 30%~70%，积分为 35~100 分。在贫血中，NAP 指

标用来鉴别某些临床和形态学变化相似的贫血，如 AA 与 PNH 的临床和骨髓象相似，但前者 NAP 积

分增高，后者减低。

（二）骨髓组织切片形态学检查

骨髓组织切片（简称骨髓切片）病理学检查，即骨髓活组织检查（简称骨髓活检），是许多造血

和淋巴组织疾病诊断的金标准。由于骨髓涂片细胞量检查常有假性结果，凡是骨髓造血减低者，尤其

是 AA 的诊断只有骨髓切片组织形态学检查确认才会有可靠的结论（表 1-14）。另外，骨髓切片检查

对于诸如骨髓病性贫血的诊断与鉴别诊断都是必检项目。在贫血中，骨髓切片检查的主要意义在于以

下几个方面。

56
 表 1-14 贫血患者骨髓切片检查的重要性
贫血 骨髓切片检查的重要性
再生障碍性贫血 必检项目
缺铁性贫血、溶血性贫血、巨幼细胞性贫血 参考性、鉴别性或排它性检查项目
难治性性贫血等骨髓增生异常综合征 必检项目
慢性病性贫血、慢性炎症性贫血 参考性或排它性检查项目
骨髓病性贫血 必检项目

1．有核（红）细胞量检查 有核细胞量评判是观察骨小梁与骨小梁之间造血组织中有核细胞的多

少（图 1-30）。骨髓涂片、印片和切片都可评估有核细胞量，但这三片的可靠性是骨髓涂片最差，骨

髓印片较佳，骨髓切片最佳。因此，比较而言骨髓切片对以细胞量为主要评判的疾病，如贫血中的红

系增生性与低增生性所致的贫血，类型中的 AA、MDS、脾亢、MA、HA 等，都能提供最可靠的诊断

依据（图 1-31）。

图 1-30 骨髓组织正常骨小梁与小梁之间的造血
骨小梁是皮质骨在松质骨内的延伸部分，呈树叉状和不规则细杆状的立体网状结构，起支持造血组织的作用。骨
小梁之间分布着一定规律性的造血细胞，随着年龄的增长，骨小梁容积逐渐减少，脂肪组织相应增加，尤其位于骨小
梁旁区的骨髓组织脂肪化。反之，当骨小梁旁区全由造血细胞组成时，指示造血明显旺盛或造血肿瘤细胞弥散性浸润

57
 图 1-31 贫血类型与骨髓切片特征
a 为 AA 骨髓切片低增生象，有核细胞显著减少和脂肪组织增多是重要的特征，但可以存在小灶性造血热点（图左
上方）
；b 为 IDA 骨髓切片增生象，中晚幼红细胞增多，细胞小、胞核小而深染；c 为 MA 骨髓切片增生象，原早幼红
细胞集积性和散在性分布，类似 MDS 原始细胞簇和淋巴瘤浸润性结构；d 为 c 患者骨髓涂片象，有核红细胞和粒细胞
巨变典型和显著

2．有核红细胞形态检查 一般，在检查有核红细胞形态中易于评判的 MA 和 IDA（图 31）

。MA

的有核红细胞胞体和胞核增大、常染色质增多而异染色质减少，原始红细胞多见横向或条状排列的核

仁。IDA 的有核红细胞胞体小、胞质偏少而胞核呈致密状。HA 骨髓有核红细胞增生以不同阶段幼红

细胞增多为主，且以不见原始细胞增多、不见病态造血现象为特征。

3．有核红细胞结构性检查 增生性贫血的红系细胞结构特点是增大的造血岛（图 1-32），但常规

染色几乎观察不到护卫的巨噬细胞。IDA、地中海贫血和慢性炎症性贫血的有核红细胞造血区几乎都

是中晚幼红细胞，MA 以原始红和早幼红细胞为主要组成的造血灶，呈不规则状和条索状，常类似淋

巴瘤浸润和 MDS 的 ALIP 样结构，不仔细观察都易于混淆（图 1-31c）。HA 的有核红细胞造血区常以

58
不同阶段细胞组成。脾亢还可观察到聚集性的早中幼粒细胞造血灶。原始细胞增加或灶性、结节性增

生是慢性造血肿瘤进展所致的骨髓病性贫血的特征。

图 1-32 结构性造血与贫血
a 为溶血性贫血的幼红细胞簇和早中幼粒细胞集积性增生（中下方）
；b 为缺铁性贫血的幼红细胞簇和早中幼粒细
胞小簇（中上方）
；c 为 PNH，五六个原始红细胞聚集性增生，类似 ALIP 结构；d 为 PMF 所致的骨髓病贫血，原始细
胞聚集性增生（右下方）
，示疾病进展，贫血出现或加重；e 为伴难治性贫血原始细胞增多-2 骨髓增生象，多个 ALIP

59
结构；f 为难治性贫血伴原始细胞增多-1 骨髓切片低增生象，原始细胞散在性分布增加是鉴别 AA 的重要指标

4．巨核细胞数量和异形性检查 切片巨核细胞参考区间为平均高倍视野 1~2 个。观察切片巨核细

胞数量的意义比骨髓涂片更大，AA 时巨核细胞消失或少见，无明显的细胞异形性，若检出明显的异

形性几乎都可以否定 AA。异性性巨核细胞大多见于髓系肿瘤所致的贫血（图 1-33）。易见病态巨核

细胞需要提示 MDS。

图 1-33 巨核细胞异性性和慢性髓系肿瘤进展时原始细胞增加
a 为骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤进展期的骨髓病性贫血，巨核细胞位于小梁旁聚集性异形性增生；b 为脾亢患
者巨核细胞增加，但无异形性；c 为难治性贫血伴原始细胞增加-2 骨髓切片病态巨核细胞，是病态造血的重要特征

5．铁染色和 Gomori 染色 骨髓涂片常受穿刺时血液稀释的影响，如无骨髓小粒就不能观察细胞

外铁。因此，骨髓切片检查贮存铁比骨髓涂片为佳，且可以更好地反映体内铁的实际情况，被认为是

评估机体铁缺乏的最佳指标。贮存铁检查主要用于骨髓含铁血黄素减少和增加性贫血的评判（图

1-34）。减少的贫血有 IDA、脾亢、PNH，增加的贫血有 SA、AA、MA、地中海性贫血、红血病等。

60
 图 1-34 骨髓切片铁染色
a 为阴性；b 为阳性“+”
；c 为阳性“++”
；d 为阳性“+++”
；e、f 示环形铁粒幼红细胞（箭头细胞）

61
 四、血清叶酸、维生素B 12 和铁及其相关物测定
IDA和MA以及相关性贫血是临床上最常见的贫血，都需要检测血清叶酸、维生素B 12 和铁及其相

关物质，进行诊断与鉴别诊断。

（一）血清叶酸、维生素B 12 及其相关检查

当怀疑维生素B 12 和叶酸缺乏时，一个共同的诊断出发点是检测血清维生素浓度，最好是在患者

空腹时检查。一般，叶酸或维生素B 12 的减低表示机体摄入减少或吸收障碍或需求量明显（图 1-35），

但少数情况检查的结果解释需要认真（表 1-14）
。如血清叶酸不是持续低于 3 ng/ml并不能可靠地反映

人体对维生素的摄入量，由于红细胞形成时叶酸就被包在细胞内，直到衰老而被破坏，因此测定平均

红细胞叶酸水平也不能很好反映最近的膳食叶酸相对减少的状态。此外，红细胞叶酸可因维生素B 12

缺乏而减少，可以导致不适当的判断。对血清维生素B 12 水平的解释也有若干问题，如在叶酸缺乏病

例中血清维生素B 12 水平可以下降。参考区间（化学发光免疫分析法），血清叶酸为 5.5~23.4nmol/L，

红细胞叶酸为 340~1020nmol/L，血清维生素B 12 为 172~674pmol/L。

任何年龄患者 中老年患者

血清叶酸 血清维生
严格素食等营 减低 素 B12 减低 慢性胃肠道疾
养不良 病

骨髓幼红细胞 骨髓常为粒细
巨变显著 胞巨变显著

叶酸缺乏性巨幼细胞贫血* 维生素 B12 缺乏性巨幼细胞贫血*

图 1-35 MA临床和形态学特征与血清叶酸或维生素B 12 缺乏的关系

*指缺乏所致的相对性为主。随着生活和医疗水平的提高，维生素B 12 缺乏所致的MA日益增多，并具有一定的临
床与形态学特征

62
 表 1-14 叶酸和维生素B 12 缺乏的实验室检查
叶酸缺乏 维生素 B 12 缺乏
血清叶酸 缺乏 正常或降低
红细胞叶酸 降低或正常 正常或降低
血清维生素B 12 正常或降低 降低
血清甲基丙二酸浓度 正常 增高
血清同型半胱氨酸浓度 增高 增高
血清乳酸脱氢酶浓度 增高 增高
血清结合珠蛋白浓度 正常或降低 正常或降低

（二）血清铁及相关指标检查

已在前述，贫血中有缺铁的和铁增加的类型，对于这些贫血患者，检查血清铁及相关指标有重要

的评判意义，也是早期发现缺铁的实验室检查的主要项目。

1．血清铁蛋白 血清铁蛋白（serum ferritin，SF）是体内铁贮存的一种形式，在血夜中微量存在。

SF 与骨髓贮存铁有良好的正比关系，是体内铁贮存可靠的指标。当体内铁负荷或过多（iron overload）

时增加，铁减少时降低（表 1-15）
。因此，检查 SF 可以反映体内铁的贮存情况，用于评估病人体内铁

缺乏的一个重要指标；除非炎症不依赖贮存铁量刺激铁蛋白的合成或肝细胞损伤致铁蛋白释放而增加

时。在无这些并发症的情况下，SF 低于 20μg/L 提示铁缺乏，有并发症时的临界值约为 100μg/L，因

此无并发症的缺铁具有诊断意义。SF 参考区间为成年男性 18~330μg/L，成年女性 9~200μg/L，儿童

8~101μg/L（平均 34μg/L）。

△
表 1-15 贫血患者SF、SI和TS的浓度变化
贫血类型 SI SF TS TFR UIBC TIBC
缺铁性贫血 减低 减低 减低 增高 增高 增高
再生障碍性贫血 增高 增高 增高 减低 减低 减低
溶血性贫血 增高 增高 增高 减低 减低或增高
铁粒幼细胞贫血 增高 增高 增高 减低 减低或增高
巨幼细胞贫血 增高 增高 增高 减低 减低
感染性贫血 减低 增高 减低 减低 减低
恶性肿瘤性贫血 减低或正常 增高 正常或减低 减低或增高* 减低 减低
结缔组织病性贫血 减低或正常 正常或增高 正常或减低 减低或增高* 不定 正常或减低
肝病性贫血 不定 不定 不定 减低或增高* 不定 不定
肾病性贫血 正常 正常或偏高 正常或偏高 减低 不定 正常或偏低
内分泌性贫血 不定 不定 不定 减低或增高* 不定 不定
SI 为血清铁，SF 为血清铁蛋白，TS 为运铁蛋白饱和度，TFR 为运铁蛋白受体，UIBC 为未饱和铁结合力，TIBC
△
为总铁结合力； SF 与 TIBC 成反比，与 TS 成正比；*者示有缺铁

63
 2．血清铁 血清铁（serum iron，SI）即血浆铁，占总铁量的 0.05%~0.1%，是血浆中与约 1/3 的

运铁蛋白 （transferrin，TF，又名转铁蛋白、β1 球蛋白）结合的铁量，直接反映体内运输铁含量的指

标。参考区间为男性 0.76~1.58mg/L，女性为 0.60~1.73mg/L。当铁丢失大于摄入时或摄入小于机体需

要时，在骨髓可染铁缺乏的同时，SI开始下降。

3．血清运铁蛋白 血清运铁蛋白（transferrin，TF） 是正常血清中的一种蛋白成分，为 β 球蛋白

中能和铁结合的一种糖蛋白，主要功能是转运铁，调节铁的吸收，防止铁中毒，并有抗细菌和抗病毒

的功能。当机体受到急性感染或慢性感染时，血清 TF 浓度可以降低，肾病综合征、肝硬化、恶性肿

瘤、溶血性贫血、营养不良时也可以出现减低；IDA、妊娠后期血清 TF 含量增高。参考区间为 28.6～

51.9μmol/L 或 2.65~4.30mg/L（免疫比浊法）
。

4．血清运铁蛋白受体 运铁蛋白受体（transferrin receptor，TFR）是位于细胞表面的跨膜糖蛋白，

介导含铁的铁蛋白从细胞外进入细胞内，血清 TFR 是细胞（主要是早期有核红细胞）表面受蛋白水

解而衍生的可溶性形式，即可溶性 TFR（sTFR），并与转铁蛋白以复合物的形式存在。sTFR 诊断 IDA

（浓度增高）有较强的敏感性和特异性，较少受炎症及恶性疾病的影响。但需要注意的是在初期缺铁，

sTFR 增加不明显，随着贮存铁及贫血程度的加重，浓度才会明显升高。sTFR 降低，见于 AA 和肾功

能衰竭等慢性病性贫血。此外，sTFR 可用于观察某些疾病（肿瘤）骨髓造血和化疗后骨髓受抑（降

低）的程度和恢复状态（升高）
，骨髓移植后造血重建情况（升高示佳）
，以及用 EPO 治疗贫血时的

监测指标，根据 sTFR 水平观察疗效并调整剂量。

5．运铁蛋白饱和度 运铁蛋白饱和度（transferrin saturated，TS）又称血浆铁饱和度，等于 SI/TIBC

（血浆总铁结合力）
。参考区间 20%~40%。>20%~25%可以排除缺铁，IDA 常<15%，铁负荷性增加时

常>55%。TF 与 SI、UIBC、TIBC 的关系见图 1-36。

血浆运铁蛋白（TF）

细胞膜运铁
蛋白受体 1/3 与铁结合 2/3 不与铁结合
（TFR）

血浆未饱和铁
血清铁（SI） +
结合力（UIBC）

血浆总铁结合
运铁蛋白饱
力（TIBC）*
和度（TS）
64
 图 1-36 TF 与 SI、UIBC、TIBC 和 TS 的关系
*由于血浆中的极微量铁还与其他蛋白结合，故血浆 TIBC 仅为相等于血浆中的 TF

6．其他指标

（1）血浆未饱和铁结合力：血浆未饱和铁结合力（unsaturated iron binding caoacity，UIBC），通

常情况下，血浆中 TF 的 2/3 不与铁结合，这一不结合的 TF 量即为 UIBC，它相等于 TIBC-SI。参考

区间为 2mg/L。

，是指 100ml 或 1000ml

（2）血浆总铁结合力：血浆总铁结合力（totol iron binding capacity，TIBC）

血清中全部 TF 能与铁结合而表示的总量，即相等于 SI+UIBC。参考区间，男性为 249~387μg/dl，

女性为 204~429μg/dl，基本上近于或相等于血浆 TF 水平。SI、UIBC 和 TIBC 三者合称运铁参数，意

义见表 15。

（3）血浆铁消失率：血浆铁消失率（plasma iron disappearance，PID）

，又称血浆放射性铁半衰

期，是给患者注射加入在体外血浆中与 TF 结合的 59Fe 后，检测体内放射性 Fe 活性从血浆中消失的

半衰期（T 1/2），即血浆铁廓清率。这一消失速度也是血浆中铁的流速，可以了解体内铁的动态。参

考区间为 51~108 分钟（76.6±15.8 分钟）。当体内铁利用增加时 PID 减低，利用减少时增加。

（4）血浆铁转换率：血浆铁转换率（plasma iron turnover rate，PIT），为单位时间内的血浆流量，

示血浆铁每分钟有多少被输送到组织去。计算公式：PIT（mg 铁/dl 全血/d=SI（μg/dl）×（100-Hct）

/PID（分钟）×100，参考区间为 0.7mg/dl 全血/d；或者 PIT（mg/kg/d）=SI（μg/dl）×循环血浆量（ml）

×24×0.693/T 1/2（h）/体重，参考区间为 0.693~2.28mg/kg/d（1.30±0.37mg/kg/d）或 0.46~0.78mg/kg/d；

（5）红细胞铁利用率：红细胞铁利用率（red cell iron ulilization，RCU），指在一定的时间内，

为给予的 59Fe 量与外周血中最终出现于红细胞中 59Fe 量的比率，表示铁的百分之几用于血红蛋白合

成。参考区间为 80~90%/7~8d 或 90%~95%/15~20d。

（6）红细胞铁交换率：红细胞铁交换率（red cell rion turnover rate，RIT or RCIT），为 PIT×RCU，

表示理论上在单位时间内用于血红蛋白合成的铁量，即红系有效造血的能力。参考区间为

0.644±0.193mg/kg/d 或 15~30mg/d。

（7）59Fe 显性聚集部位：是用定向闪烁测量持续标记肝、脾、骨髓和心脏的 59Fe 活性，指 59Fe

进入体内在脏器中的分布情况。正常情况，在注射 59Fe 后，骨髓部位铁活性立即上升至最高，次日下

59
降，表明有核红细胞成熟时 Fe 被用于合成血红蛋白。上述几项指标的意义见表 1-16。这些指标在

临床上虽少使用，但对进一步了解或研究铁的代谢和铁的动力学有着重要意义。

65
 （8）红细胞游离原卟啉：当铁缺乏或铁不能被利用时，血红素合成影响，可以导致红细胞游离

原卟啉（free erythrocyte protoporphyrin，FEP）增高，间接反映铁的缺乏，其灵敏性仅次于 SF 和 TF，

但特异性佳，因为血红素合成的最后一步是铁进入原卟啉环，递给红细胞的铁不足，FEP 水平就升高，

表示血红素合成障碍，故可以将 FEP 看为缺铁性红细胞生成（缺铁形态红细胞）的一个指标。参考

区间，男性为 0.097~0.90μmol/L 全血，女性为 0.144~0.90μmol/L（荧光分析方法）

。

表 1-16 贫血的 59Fe 动力学指标

59
贫血类型 PID RCU RIT PIT Fe 显性聚集
部位
缺铁性贫血 减低 增高 增高 不定 骨髓
再生障碍性贫血 增高 减低 减低 不定 肝、脾
溶血性贫血 减低 减低 增高 增高 骨髓、肝、脾
铁粒幼细胞贫血 增高 减低 减低 增高
巨幼细胞贫血 减低 减低 减低 增高
纯红细胞再生障碍 增高 减低
白血病淋巴瘤所致 增高 减低 减低 减低
贫血
恶性肿瘤性贫血 减低 不定 多为正常 正常、
轻度增高
感染性贫血 减低 减低 肝、脾

五、溶血检查

血液和骨髓检查是贫血的常规项目，与 Ret、血清胆红素和乳酸脱氢酶等检查一起是初步评判有

无溶血或 HA 的过筛试验。通常，在确认溶血存在的证据（溶血的共同特点是红细胞寿命缩短、红细

胞破坏过多、骨髓代偿性造血亢进并存）的先后或同时需要进一步检查确认溶血的部位，即血管内溶

血还是血管外溶血和（或）HA 的类型（病因）。下面介绍的溶血检查是查明溶血部位、类型的实验室

检查，其中多是确诊项目。

（一）反映血管内溶血的检查

血管内和血管外溶血性贫血的主要类型见表 1-17，在选择性检查前应有恰当的评估。

表 1-17 血管内溶血性贫血与血管外溶血性贫血的类型
血管内溶血性贫血 血管外溶血性贫血
蚕豆病（G-6-PD 缺乏症） 自身免疫性贫血贫血（温抗体型）
其他红细胞酶（如丙酮酸激酶）缺乏症 感染、药物或免疫引起血液环境异常所致的
溶血
阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和阵发性冷性 地中海贫血
66
血红蛋白尿（PCH）
微血管性溶血性贫血（MHA） 异常血红蛋白病（血红蛋白分子病）
新生儿同种免疫性溶血病（AHDN；IHDN） 遗传性球形红细胞增多症（HS）
行军性血红蛋白尿 遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）
人工瓣膜置换所致溶血性贫血 遗传性口形形红细胞增多症（HST）
药物或化学药品所致溶血（如砷化氢中毒） 其他遗传性溶血性贫血
感染（如疟疾、梭状芽孢杆菌脓毒血症、黑热病） 感染和化学、生物毒素（如巴尔通体病和蜂
和化学、生物毒素性溶血（如毒蛇咬伤、毒蕈中毒 毒）所致溶血性贫血
、亚硝酸盐和苯肼中毒）
物理性溶血（如烧伤后热损伤） 脾功能亢进
血型不合性溶血

1．糖水试验 糖水试验又称蔗糖溶血试验。PNH 红细胞存在膜结构异常，有补体参与下容易遭

受破坏（溶血）。糖水试验是利用低离子浓度蔗糖溶液，经过温育激活 C3 补体系统使有膜结构异常的

红细胞发生溶血。糖水试验的灵敏性较高，在临床上作为 PNH 的一种过筛试验，尤其适用于原因不

明的 HA、伴缺铁的再生不良性贫血等病人。参考值为阴性。

2．Ham 试验 Ham 试验（Ham test）又称酸化血清溶血试验或酸溶血试验。PNH 红细胞膜结构

缺陷对酸性环境更为敏感，故在实验条件 pH 6.4~6.5 并温育的情况下，更易遭激活的补体的破坏（溶

血）。酸溶血试验的特异性比糖水试验强，在开展红细胞膜缺陷的分子检测前，临床上多依赖酸溶血

试验确诊 PNH。参考值为阴性。

3．尿隐血和含铁血黄素试验 检测这两个指标可以反映血管内溶血的存在及血管内溶血的程度。

当血中游离血红蛋白增加（一般>1300mg/L）超过了结合珠蛋白（（haptoglobn，Hp）的结合能力（检

测血浆 Hp 含量降低）和肾小管重吸收能力（肾阈）时便在尿中出现（游离）血红蛋白，即血红蛋白

尿。此时，作尿隐血试验阳性，而尿沉渣镜检红细胞阴性。血中游离血红蛋白在经过肾小管重吸收时，

在肾小管上皮细胞内被分解为含铁血黄素并沉积于肾小管上皮细胞，当含铁的上皮细胞脱落于尿液中

即形成含铁血黄素尿。此时用尿含铁血黄素试验（urial hemosiderin test）检查为阳性。

尿含铁血黄素试验又称 Rous 试验，是了解有无慢性血管内溶血，如 PNH（尤其是急性发作时）

和其他血管内溶血性疾病的一个指标。尿中含铁血黄素为含铁质的棕色色素（不稳定铁蛋白聚合体）
，

其高铁离子（Fe+++）与亚铁氰化钾作用，在酸性环境下生产蓝色的亚铁氰化钾普鲁士蓝沉淀，在镜

下为分散或成团的蓝色闪光颗粒，直径 1~3μm，或位于在上皮细胞内。在上皮细胞中检出含铁血黄

素颗粒的意义比细胞外为大，因铁染色中人为的蓝色沉淀物不出现于细胞内。反复发作的血管内溶血

患者中，本试验多为阳性。

4．流式血细胞 CD55 和 CD59 检查 流式细胞免疫表型检查是一种快速对单细胞进行分析和分选

67
的技术，在贫血中主要用于红细胞膜原发性和继发性异常病症的诊断，被用来确诊的新指标。原发性

红细胞膜异常症，有 PNH、先天性 CD55 缺乏症与 CD59 缺乏症，还有遗传的球形红细胞增多症、口

形红细胞增多症、椭圆形红细胞增多症以及一些酶的缺陷症；继发性红细胞膜异常症有氧化性损伤所

致的膜异常、免疫异常产生自身抗体与红细胞结合的溶血性贫血以及肝病等原因所致者。

在原发性膜缺陷中，PNH 是临床上最常见的贫血，是由于异常细胞的膜缺乏 GPI，导致有锚连接

膜表面的蛋白丢失。这一丢失的主要蛋白即为 CD55（C3 转化酶衰变加速因子）和 CD59（反应性溶

血膜抑制物）
，而先天性 CD55 和先天性 CD59 缺乏症，都为单一蛋白缺乏，与 PNH 不同。因此，流

式免疫表型检查 PNH 是临床上应用和诊断的贫血最多的类型。参考区间为红细胞及粒细胞的 CD55、

CD59 均表现单一的阳性峰，低表达群细胞（不表达 CD55 和 CD59 细胞）<3%；外周血中 CD55 和

CD59 阴性细胞全部<5%，而 PNH 常>10%。

5．气单胞菌溶素变异体检查 PNH 是由于造血干细胞基因突变导致 GPI 合成障碍而造成血细胞

膜表面锚蛋白缺失，红细胞则因表面缺乏补体调节蛋白而对补体敏感。检查中利用气单胞菌溶素

（serolysin）直接连接于 GPI 锚蛋白，而 GPI 阴性的 PNH 患者细胞对气单胞菌溶素抵抗，可以通过

流式细胞仪对以荧光素标记气单胞菌溶素变异体进行识别，区分出 GPI 阳性和阴性细胞，诊断 PNH，

尤其是对 CD55 和 CD59 检查还不能确诊的病例。

以上检查方法的性能见表 1-18。

表 1-18 几种检查 PNH 方法的性能

方法 特异性 灵敏度 实用性
糖水试验 偏低 高 实用
Ham 试验 高 偏低 实用
尿隐血试验 偏低 高 实用
Rous 试验 较高 偏低 实用
流式免疫表型 CD55 高 高 较差*
和 CD59 检查
气单胞菌溶素变异体检查 高 高 较差*
*指基层医院实验室尚不能开展

6．冷溶血试验 冷溶血试验（Donath-landsteiner test），是用于诊断冷溶血素型自身免疫性溶

血性贫血，即阵发性寒冷性血红蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH）的常规方法。PCH

是一种自身免疫性疾病，病人产生一种冷反应性自身抗体，即 D-L 抗体，属 IgG 型，在 37℃下不能

与红细胞牢固结合，但当温度降至 20℃并有补体存在情况下，即能与红细胞发生牢固结合，当温度

升至 37℃时由于补体反应使红细胞膜发生空洞而溶血。由于实验中先要降低标本温度与冷抗体结合，

68
随后又要升高温度使红细胞溶血，故本试验又称为冷热溶血试验。试验中，以血型相同的正常人红细

胞加入新鲜的豚鼠血清（供给补体）和病人血清（抗体），以正常血清为对照，先置于冰水中（0～4℃）

约 30 分钟，再置于 37℃水温中 2 小时。如果发生溶血，表示 D-L 抗体存在，正常对照不溶血。D-L

抗体的效价一般不很高。参考值为阴性。某些病毒感染如麻疹、流行性腮腺炎、水豆、传染性单核细

胞增多症也可以呈阳性反应。

7．变性珠蛋白小体检查 变性珠蛋白小体即 Heinz 小体，为变性的血红蛋白颗粒，一般附着于红

细胞膜上或细胞边缘，为圆形或多角形的蓝紫色小体，直径 0.3~2μm，多数一个细胞 1~2 个。正常红

细胞不含变性珠蛋白小体，G-6-PD 缺乏症（蚕豆病、伯胺喹啉型药物性溶血性贫血）和不稳定血红

蛋白病患者在使用氧化性药物后发生的溶血时，可以形成变性珠蛋白小体。因此，检出这一小体对

G-6-PD 缺乏症和不稳定血红蛋白病有诊断价值。

检测变性珠蛋白小体需要碱性染料（如甲紫、乙酰苯肼、煌焦油蓝）染色红细胞而显现。红细胞

缺乏 G-6-PD 时，由于还原型辅酶 II（NADPH）生成减少，红细胞内 GSH 减少（代谢障碍）而使血

红蛋白变得不稳定（图 1-8），如受到氧化性药物的影响，血红蛋白即发生变性；不稳定血红蛋白病

由于血红蛋白分子中的某个氨基酸发生替换或缺失，使血红蛋白分子不稳定而变得易被氧化。将患者

血液体外经过染色和温育，易使变性珠蛋白形成变性珠蛋白小体。详见第十四章和第十六章。

8．高铁血红蛋白还原试验 本实验作为 G-6-PD 缺乏症所致溶血性贫血的一种过筛试验。红细胞

内 G-6-PD 在磷酸己糖旁路代谢中的作用是使 6-磷酸葡萄糖转变成 6-磷酸葡萄糖酸，同时使烟酰胺腺

嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP）转换成 NADPH。NADPH

则能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽（GSSG）转变为还原型谷胱甘肽（GSH），并使高铁血红蛋白

（HbFe+++）还原为二价铁血红蛋白（HbFe++）。在检查中，以亚硝酸钠试剂使 HbFe++氧化为 HbFe+++，

以美兰递氢作用加强磷酸己糖旁路糖代谢。如果红细胞 G-6-PD 含量正常，则有足量的 NADPH 产生，

使 HbFe+++和 GSSG 都很快发生还原反应；如果缺乏 G-6-PD 则由于 NADPH 产生减少使之 HbFe+++和

GSSG 还原能力下降。因此，可以高铁血红蛋白的还原率来反映 NADPH 功能，进而测知是否存在

G-6-PD 的缺乏。定量方法参考区间，外周血还原率在 75%（脐带血 77%）以上，74%~31%为 G-6-PD

中度缺乏（杂合子），<31%（脐带血<41%）为重 G-6-PD 度缺乏（纯合子）；定性方法参考值为阴性。

9．血中游离血红蛋白和结合珠蛋白测定 这两个指标都是直接反映血管内溶血及其程度的敏感

指标。当溶血发生时，血浆游离血红蛋白首先升高，与之发生结合的是血浆结合珠蛋白（Hp）
。此时

检测血浆游离血红蛋白增高和 Hp 降低，后者系过高的游离血红蛋白超过了 Hp 的结合量。健康人血

浆中含有微量的血浆游离血红蛋白，参考区间为 40mg/L 以下（比色法），血管内溶血明显存在时其浓

度常在 60mg/L 以上。血清 Hp 参考区间为 0.5~1.5g/L（电泳比色法）

，Hp<0.25g/L 对溶血性贫血具有
69
高度特异性。除了血管内溶血外，血管外溶血存在（如温抗体型 AIHA 和地中海性贫血）时也可见

Hp 降低，且其减少的程度常与病情的严重性相一致。在电泳时，若在其位置前可以出现一条高铁血

红素白蛋白区带时为血管内溶血，无此区带表明为血管外溶血。Hp 由肝脏产生，故肝病时可以减低，

此外遗传性缺乏症和传染性单核细胞增多症等情况下也可以降低；部分感染、结核、肿瘤和自身免疫

性疾病可以增加。

10．血中高铁血红素白蛋白和血红素结合蛋白检测 当血过量的游离血红蛋白不被 Hp 结合而剩

余时，多被氧化为高铁血红蛋白，进而被分解成高铁血红素和珠蛋白。产生的高铁血红素与血浆白蛋

白结合，形成高铁血红素白蛋白（methemalbumin）。由于高铁血红素白蛋白在血中的停留时间长（持

续数日）
。因此，高铁血红素白蛋白（参考区间为阴性）的出现表示 Hp 被消耗后的严重血管内溶血。

过量游离血红蛋白产生的血红素即与血红素结合蛋白（hemopexin，Hx）结合，因此血中 Hx 水平降

低也可以反映血管内溶血的严重性。

（二）反映血管外溶血的检查

血管外溶血性贫血的类型多为遗传性溶血性贫血（表 1-17），但临床上最常见的还是自身免疫性

溶血性贫血（AIHA）
。血管外溶血的特点与血管内溶血基本相反（表 1-19）。

表 1-19 血管外溶血与血管内溶血性贫血的特征
特征 血管外溶血 血管内溶血
红细胞破坏部位 单核巨噬细胞系统 血管内
红细胞破坏速度 慢（慢性） 快（大多为急性）
红细胞破坏的量 少 多
异常红细胞（球形或椭圆形、 明显 不明显
口形、靶形等）
盔形红细胞 不明显 微血管性溶血时明显
贫血 自小贫血、一般较轻，除非急 多为明显或严重
性发作
脾大 明显，常与发作有平行性 不明显
黄疸 在溶血（急性）发作或溶血 常见，且往往较为明显
危象时明显
胆结石（胆红素性结石） 常见，与溶血特征有关 不见或少见，与溶血特征无关
血红蛋白血症 无 有
血红蛋白尿症 无 常见
含铁血黄素尿 无 常见
脾切除 常有效 无效
病因 大多为遗传性或先天性 大多为获得性

1．Coombs 试验 本试验有直接反应和间接反应两种。直接反应检查的是患者红细胞表面的不完
70
全抗体，间接反应检查的是患者血清中游离的不完全抗体（图 1-37）。主要用于诊断占 AIHA 80%的

温反应性抗体型，也可查明由妊娠、输血或其他免疫因素所致的同种免疫抗体。Coombs 试验（Coombs

test）也称抗（人）球蛋白试验，故直接反应检查又称直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，

，间接反应检查又称间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test，ITA）

DAT） 。DAT 应用抗人球蛋

白试剂，有抗 IgG、抗 IgM、抗 IgA 和（或）抗 C3 与红细胞表面的相应抗体分子结合，出现凝集反

应，即为直接反应阳性；IAT 应用 Rh（D）阳性 O 型血红细胞与受检血清温育，若血清中存在不完全

抗体，可以使红细胞致敏，在加入抗人球蛋白血清后出现凝集反应，即为间接反应阳性。正常人 Coombs

试验直接和间接反应的结果均为阴性。

图 1-37 Coombs 试验基本原理

a 为直接试验原理，为患者致敏红细胞（吸附 IgG 或 C3 的红细胞）与抗人球蛋白抗体（抗 IgG 或抗 C3 抗体）
反应，出现凝集者为直接反应（DAT）阳性；b 为间接试验原理，为受检红细胞与患者血清中不完全抗体反应，不
完全抗体可以被红细胞吸附（致敏）后再与抗人球蛋白抗体反应，出现凝集者为间接反应（IAT）阳性

温反应性抗体介导的 AIHA，患者红细胞表面常附有自身产生的 IgG 型不完全抗体，能与附有相

应抗原的红细胞结合，使红细胞致敏（易被脾巨噬细胞识别、吞噬并导致细胞球形），同时或通过补

体介导溶血。当这种红细胞在体外与经兔免疫的抗人球蛋白血清作用时，发生特异的凝集反应，出现

Coombs 试验直接反应阳性。如果患者血清中存在游离的自身不完全抗体，可以用 Rho（D）阳性 O

型正常人红细胞吸附，然后将吸附有自身抗体的红细胞与抗人球蛋白作用而发生凝集反应，出现

71
Coombs 试验间接反应阳性。

Coombs 试验的结果解释有些复杂，既要结合临床特征又要以实验室的不同条件下的改变为证据

（表 1-20）。温反应性抗体介导的 AIHA，Coombs 试验直接反应常为阳性，间接反应大多数阴性；HS

Coombs 试验阴性，有助于这两个球形红细胞增多类型溶血性贫血的鉴别诊断。

表 1-20 Coombs 试验直接和间接反应与免疫性溶血性贫血类型

免疫性溶血性贫血 Coombs 直接反应 Coombs 间接反应
自身免疫性贫血贫血（温抗体型） + -
冷凝集素综合征 + -
▲
阵发性寒冷性血红蛋白尿 + -
Rh 血型不合新生儿同种溶血病 + +
ABO 血型不合新生儿同种溶血病 -/± -/±
α甲基多巴介导的免疫性溶血性贫血 + +
青霉素介导的免疫性溶血性贫血 + -*
奎宁等药物介导的免疫性溶血性贫血 +** -
▲
疾病发作期阳性，发作间期阴性，但冷溶血（Donath-Landsteiner）试验阳性；*若以正常红细胞先与有
关药物 37℃温育，然后加入患者血清，则间接反应试验结果均为阳性；**若用专一的抗 IgG 型抗血清作试剂，
直接反应则为阴性

药物介导的免疫性溶血性贫血，如α甲基多巴介导的免疫性溶血性贫血，直接反应和间接反应均

为阳性；青霉素介导的免疫性溶血性贫血，直接反应阳性而间接反应阴性。这两型若以正常红细胞先

与有关药物 37℃温育后加入患者血清，则间接反应试验结果均为阳性。奎宁等药物介导的免疫性溶

血性贫血，常为 IgM 型抗体，如用普通的抗人全血清的抗人球蛋白血清做实验，直接反应阳性、间

接反应阴性。

冷凝集素综合征患者，Coombs 试验直接反应阳性，间接反应阴性。由于冷凝集素综合征患者红

细胞膜上附着的是补体 C4 和 C3，而不是 IgG 或 IgM，故如果以专抗 IgG 或 IgM 的抗血清做实验，

则直接反应阴性；若以专抗补体的抗血清做实验，直接反应的结果则为阳性。

新生儿同种溶血病中，红细胞因 Rh 抗原致敏者直接和间接反应均为强阳性，持续数周，换血输

血后数天可以转为阴性。由 ABO 血型不合引起的溶血病，Coombs 试验阴性或弱阳性。

红细胞血型不合输血反应，ABO 或 Rh 系统血型不合的血液输注后，血型不合的供者红细胞被受

者的血型抗体致敏，在这种红细胞破坏之前，Coombs 试验直接反应阳性。Rh 阴性者如过去接受过输

血（Rh 阳性者血液）或有过妊娠（胎儿为 Rh 阳性者）者，Coombs 试验间接反应阳性；如无上述情

况，在第一次输血（Rh 阳性者血液）的数天中，间接反应也出现阳性。

此外，传染性单核细胞增多症、淋巴瘤等疾病的少数患者，Coombs 试验可以直接反应阳性。

72
 2．冷凝集素试验 本方法用于诊断冷凝集素型自身免疫性溶血性贫血，即冷凝集素综合征（cold

agglutinin symdrome，CAS）。CAS 体内产生一种独特的 IgM 型特异性冷凝集素，在较低温度下能与

自己的或正常的红细胞抗原发生凝集，但加热至 37℃时凝集的红细胞又会解聚。试验中以患者的血

清或血浆加入血型相同或 O 型的正常人红细胞，在 31 以下即可见到红细胞凝集，在 4～O ℃

℃ 最显著，

将温度回升至 37 ℃
或 31 ℃
以上时，凝集又消失。这种可逆性的冷凝集现象可以反复观察到。以正常

血清凝集素稀释倍数（效价）参考值，最高不超过 40，冷凝集素病患者明显增高，可高至 1×106 以

上。

3．血红蛋白 H 包含体检查 用于检查 HbH 病。当 HbH 含量很低时，血红蛋白电泳不一定能发

现，若以活体红细胞用煌焦油蓝染色时，可以在红细胞内检出沉淀的 HbH 包含体。HbH 病患者中，

HbH 包含体增高，可以高达 50%以上，轻型α地中海贫血患者偶见 HbH 包含体。参考区间为 0%~1%。

HbH 包含体需要与网织红细胞相鉴别， 同一涂片中的网织红细胞沉淀的结构呈网状，红细胞基

质完整，在血液与煌焦油蓝混合接触后的数分钟即显现，而 HbH 需要温育 10 分钟以上（1 小时之内）

才逐渐清晰显现较大的圆形、均匀和弥散的沉淀，整个红细胞基质消失。其他不稳定血红蛋白病，在

本试验中也可以发生珠蛋白的变性和沉淀（变性珠蛋白小体）
，但温育时间长，需要 1 小时以上。

4．抗碱血红蛋白测定 抗碱血红蛋白测也称碱变性试验。在血红蛋白电泳中，HbF 与 HbA 毗邻，

不易将两者分离和定量。本试验利用血红蛋白之间的抗碱性差异，如 HbF 的抗碱性明显比 HbA 为强，

可以简易测定 HbF 含量（Singer 法），临床上主要用于 HbF 明显增高的地中海性贫血和部分血液病的

辅助诊断。在个体发育中，脐带血 HbF 水平最高（65%~90%），出生三个月后迅速下降（新生儿为

44.5%~84.1%，2~3 个月为 23.1%~45.4%）

，在 12 岁前比成年人稍高（4~6 个月为 2.7%~20.0%，7~12

个月为 2.1%~16.1%，2~3 岁为 1.2%~12.0%，4~6 岁为 1.0%~8.6%，7~12 岁为 0.6%~4.7%），成年人

HbF 平均为 1.1%，最高为 2.1%。在地中海贫血中，δβ地中海贫血和 γβ 地中海贫血 HbF 明显增高，

但 α 型和 δ 型地中海贫血正常。杂合子遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征 HbF 在 15%以上，纯合

子患者则高达 100%，但无明显的症状和血液形态学异常。一些非血红蛋白病的血液病，如 AA、HS、

慢性髓系肿瘤（尤其是幼年型粒单细胞白血病）、MA，可见 HbF 轻度增高。

5．血红蛋白 F 红细胞染色 本方法是观察红细胞中 HbF 的分布是否均匀，主要用于β地中海性

贫血与遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征的诊断与鉴别诊断。HbF 与其他 Hb 不同，具有抗碱特性

外，也有较强的抗酸特性。试验（酸洗脱法）中利用这一特性，将红细胞在酸性缓冲液中温育后，其

他 Hb 被洗脱，而 HbF 不被洗脱。经伊红染色后，被洗脱（不含 HbF）的红细胞呈苍白色，不被洗脱

（含 HbF）的红细胞呈鲜红色。参考区间，成人中只有<1%红细胞染成鲜红色，新生儿则在 2/3 以上。

重型β地中海贫血与新生儿脐带血的血片一样，几乎所有红细胞都染成红色；轻型β地中海贫血染成
73
红色的红细胞极少，且阳性细胞着色深浅不一。遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征纯合子和杂合子

患者全部红细胞呈均匀红色，但杂合子患者红细胞着色稍浅，与轻型β地中海贫血染成红色的深浅不

一有别。AA、其他 HA 和幼年型粒单细胞白血病等可见红染红细胞轻度增多。

6．红细胞镰变试验 红细胞镰变试验用于镰状细胞性贫血（包括 HbS 特性）及其亚型的诊断。

当环境中氧分压降低时，血红蛋白转变成还原状态，但还原型 HbS 的溶解度明显降低，由可溶态变

为不溶态，并且聚集成短棒状凝胶，使红细胞发生变形，呈镰刀状。红细胞镰变试验是向新鲜血液标

本加入适量还原剂（如偏重亚硫酸钠或亚硫酸氢钠）以除去氧，使镰变加速发生。

当红细胞的 HbS 平均浓度大于 7%时，镰变试验为阳性。因此，本试验不能区分 HbS 特性和镰状

细胞性贫血。有 HbS 基因的新生儿在出生两个月内，本试验为阴性，原因为患儿此时的血红蛋白主

要是 HbF。一部分 HbC（Harlem）病也可见镰变试验阳性，但镰变细胞少。

7．血红蛋白电泳 血红蛋白电泳（hemoglobin electrophoresis）是利用血红蛋白分子中的不同分子

量和带有的不同电荷而在电场下发生移动的速率不同，将血红蛋白各分子成分分离、鉴定或定量，并

与正常血红蛋白电泳图谱进行比较，用以诊断异常血红蛋白病和地中海性贫血。

异常血红蛋白的形成通常是由于血红蛋白珠蛋白链（多数为α链或β链）某一个位置上的氨基酸

被另一种氨基酸替代，少数情况可以是氨基酸的缺失、增多或其他分子结构的改变而发生，如 HbH

（β4）病、Hb Bart（γ4）是正常珠蛋白链的异常聚合。这些血红蛋白分子结构的改变使之形成的异常

血红蛋白分子的总电荷或等电点发生变化，在电泳中的移动速度（或泳速）与正常血红蛋白不同，因

此可以通过电泳进行分离和鉴定。一般，用以检出异常血红蛋白的电泳条件的 pH 为 8.6 或 pH8.8，有

时需要在 pH 7.0、6.8 或 6.25 的条件下做进一步的鉴别。作为电泳的支持物有醋酸纤维薄膜、淀粉胶、

淀粉板、琼脂胶等，它们各有优点。如醋酸纤维薄膜电泳各区带无拖尾现象、分离清晰，分辨率较高，

方法简便，可以分离 HbA、HbF 和 HbS，常用于异常血红蛋白的普查；淀粉胶电泳分辨率高，结果

清晰，在 pH8.6~9.0 条件下是鉴定异常血红蛋白的基本方法，但不能定量，在 pH6.5 或 pH6.8 时电泳

还可鉴定 HbH（在此条件下泳动只有 HbH 向正极移动，其他血红蛋白都向负极泳动），分离 HbE 与

HbA2、HbM 与 HbA，也可以作为不稳定血红蛋白病的过筛检查。由于电泳是根据不同血红蛋白泳速

不同进行分离，如果珠蛋白链中不同氨基酸改变引起的总电荷变化极少（等电点相同），那么这些异

常血红蛋白在电泳时都走在同一位置上，例如电泳时 HbG 位置上的异常血红蛋白至少有 10 种以上，

这种泳速相同而实际结构不同的异常血红蛋白只有用更新的技术（如分子方法）才能予以鉴别。

正常人的血红蛋白在电泳 pH 8.6 或 pH8.8 条件下，不论用何种支持物，各血红蛋白成分的相对泳

动位置都相同，HbA 和 HbA2，都向正极方向泳动，HbA 在前、HbA2 在后，淀粉胶电泳分辨率高，

还能在 HbA 区带前分出 HbA3，能将脐带血的 HbF 与 HbA 分开。但是，一些异常血红蛋白由于与

74
HbA 或 HbA2 的泳速相同或相近，或者位于 HbA 与 HbA2 之间或恰好在 HbF 之后等，都需要用其他

方法鉴定，如红细胞 H 包含体检查、红细胞镰变试验、血红蛋白肽链结构分析。

8．红细胞膜蛋白电泳 红细胞膜蛋白电泳即红细胞膜蛋白十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳

（sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophresis，SDS-PAGE）

，作为用以评判红细胞膜蛋白

缺乏症所致贫血的方法，查找 HA 的病因（原因）
。检查中用低渗方法破坏红细胞制备无细胞内容物

的红细胞膜样品，SDS 与红细胞膜蛋白混合加热使连接的肽链分离而形成 SDS 多聚复合物。电泳时，

膜蛋白按分子质量大小被分离出来，进而可以对红细胞膜蛋白进行定性和定量分析。许多 HA 均可见

红细胞膜蛋白异常。如 HS 常见带 4.1 蛋白缺陷，PNH 患者红细胞膜蛋白的糖蛋白部分则存在缺损，

G-6-PD 缺乏症患者膜蛋白带 1、2、3、4.1 和带 5 均有减少，肝病患者中也可见红细胞膜蛋白异常。

9．红细胞渗透脆性试验 红细胞脆性试验（erythrocyte fragility test，EFT），利用试验条件下不同

氯化钠浓度的渗透压差异，使面积/体积比例发生变化的红细胞在正常情况下不易发生溶血的浓度下

发生溶血或迟缓溶血。脆性增高即为红细胞面积/体积比例减低，在低渗状态下被破坏，见于 HS 以及

伴球形红细胞增多的 AIHA 等。脆性减低即为红细胞面积/体积比例增高，在较高的渗透液中才发生

破坏，见于地中海性贫血、
（异常）血红蛋白病（如 HbC、HbD、HbE 病）
、IDA 等小细胞低色素性贫

血。参考区间，开始溶血：0.42%~0.46%；完全溶血：0.28%~0.32%。

10．自体溶血试验及其纠正试验 自体溶血试验（auto hemolysis test）用于 HS、I 型先天性非球

形细胞溶血性贫血（G-6-PD 缺乏症）、II 型先天性非球形细胞溶血性贫血（丙酮酸激酶缺乏症）的诊

断与鉴别诊断。HS 患者，红细胞由于不能维持细胞内外钾离子的平衡，当红细胞加入病人自己的血

清中温育后会逐渐发生溶血，先天性非球形细胞溶血性贫血（congenital nonspherocytic hemolytic

anemia，CNSHA）则与红细胞内糖酵解能量代谢不足有关。在实验中，HS 患者中不加葡糖糖条件的

溶血明显增大（可达对照的 5~10 倍，参考区间为溶血<3.5%）

，而加入葡糖糖条件下的溶血则被大部

分纠正；如果患者 G-6-PD 缺乏症，则在不加葡糖糖条件下发生中度溶血（3%~6%）

，加葡糖糖后溶

血被纠正；如果丙酮酸激酶缺乏症则为不加葡糖糖条件下发生明显溶血 7%~35%，加入葡糖糖后溶血

不能被纠正。

11．红细胞丙酮酸激酶活性测定 此试验用于诊断红细胞丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）缺乏

症。PK 在二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）存在下，催化磷酸烯醇式丙酮酸为丙酮酸并产

生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），再在乳酸脱氢酶的参与下，将丙酮酸变为乳酸并将还

原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide-reduced，NADH）转变为烟酰胺腺嘌呤

二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）

。NADH 在紫外线照射下会发生荧光，并在一定

时间（参考区间在 30 分钟，荧光斑点法）后逐渐消失，PK 缺乏症由于不能提供激酶产生丙酮酸，

75
NADH 也不有效参与反应而在实验中显示持续性荧光。

12 ． 红 细 胞 葡 萄 糖 磷 酸 异 构 酶 筛 选 试 验 此 试 验 用 于 诊 断 红 细 胞 葡 萄 糖 磷 酸 异 构 酶

（glucosephosphate isomerase，GPI）缺乏症的筛查。GPI 在催化 6-果糖磷酸转变为 6-葡萄糖磷酸后，

在 G-6-PD 催化下转变为 6-磷酸葡萄糖磷酸。在此反应中，氧化型 NAD 转变为还原型 NADH，后者

在试验中显示荧光反应，如果 GPI 缺乏则在 30 分钟内不出现荧光，参考区间为 30 分钟内出现荧光（荧

光斑点法）
。

13．红细胞嘧啶 5'-核苷酸酶筛选试验 此试验用于诊断红细胞嘧啶 5'-核苷酸酶（P5'-N）缺乏症

的筛查。正常红细胞核苷酸大部分可以利用腺嘌呤核苷酸，但红细胞的嘧啶核苷酸水平很低且不能被

利用，只有依赖 P5'-N 的降解。当红细胞 P5'-N 缺乏时，则出现嘧啶核苷酸的积聚。在酸性坏境中，

胞嘧啶核苷酸的吸光度与腺嘌呤、鸟嘌呤和尿嘧啶核苷酸的不同，用紫外分光光度计检测特定的波长

可以反映出胞嘧啶核苷酸的含量，从而判断有无红细胞 P5'-N 的缺乏。参考区间为 260nm 和 280nm

吸光度的比率（R）为 3.11±0.41，红细胞 P5'-N 缺乏症 R >2.29。

14．红细胞谷胱甘肽还原酶荧光斑点试验 根据试验中谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，

GR）所催化的反应中 NADPH 和 NADP 的转变而产生的荧光变化来指示 GR 的活性。参考区间为反

应 15 分钟荧光消失，GR 缺乏症则在 15 分钟后仍有荧光。

15．红细胞己糖激酶荧光斑点试验 根据试验中己糖激酶（hexokinase，HK）在 ATP、镁离子存

在下催化葡萄糖转化为 6-磷酸葡萄糖，后者在 G-6-PD 催化下转变为 6-磷酸葡萄糖酸，同时伴随 NADP

转变为 NADPH 并在长波紫外光照射下产生荧光（NADPH）、NADP 不显示荧光。参考区间为 10 分

钟内出现荧光指示 HK 活性正常，15~30 分钟出现荧光指示 HK 部分活性缺乏，30 分钟后不显示荧光

指示 HK 活性完全缺乏。

16．磷酸丙糖异构酶荧光斑点试验 根据试验中磷酸丙糖异构酶（triosephosphare isomerase，TPI）

所催化的反应中 NADPH 和 NADP 的转变而产生荧光来反映 TPI 的活性。参考区间为 30 分钟荧光消

失，30 分钟后仍有荧光存在指示 TPI 活性缺乏。

（三）反映红细胞寿命缩短的指标——红细胞寿命测定

红细胞寿命测定（erythrocyte life span determination）是将放射性核素（51Cr)标记的红细胞注入血

循环后，逐日观察其消失率，记录成活曲线，计算出红细胞寿命，以了解红细胞是否被过早破坏，有

助于评判贫血的性质和原因（表 1-21）。参考区间，半衰期为 25~32d。由于该方法实验要求高，一般

都不开展。

59
表 1-21 Cr 标记测定的贫血红细胞寿命

76
 贫血类型 红细胞寿命
溶血性贫血 中度至重度缩短
缺铁性贫血 轻度缩短
铁粒幼细胞贫血 轻度缩短
巨幼细胞贫血 轻度至中度缩短
再生障碍性贫血 部分轻度缩短
AA-PNH 综合征* 中度缩短
肾病性贫血 中度至重度缩短
恶性肿瘤性贫血 轻度缩短
肝病性贫血 中度缩短
急性髓细胞白血病所致的贫血 轻度至中度缩短
*为再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征

HA 的实验室检查项目多而繁，若以红细胞发生溶血的缺陷或原因分类，可以分为以下几类（表

1-22）。

表 1-22 红细胞发生溶血的缺陷或原因类型与实验室检查
缺陷类型 实验室检查
红细胞膜缺陷性溶血 血片形态学检查、红细胞渗透脆性试验（HS）、自身溶血试验
及其纠正试验（G-6-PD 缺乏症）
、红细胞膜蛋白电泳、酸化血
清试验（HS、PNH）、糖水试验、红细胞膜 CD55 和 CD59 免
疫表型检查（PNH）
红细胞酶缺乏性溶血 高铁血红蛋白还原试验、变性珠蛋白小体检查、G-6-PD 活性
检查（G-6-PD 缺乏症）
、丙酮酸激酶活性检查（丙酮酸激酶缺
乏症）等
珠蛋白合成异常性溶血 血片形态学检查、血红蛋白电泳、抗碱血红蛋白测定、HbF 酸
洗脱检查、红细胞 H 包含体检查、血红蛋白电泳等（地中海
贫血和异常血红蛋白病）
免疫性溶血 Coombs 试验、冷凝集素试验、冷热溶血试验（血管外溶血）
红细胞机械破坏性溶血 血片形态学检查、血浆游离血红蛋白和结合珠蛋白测定、高铁
血红素白蛋白和血红素结合蛋白（血管内溶血）

六、细胞培养和分子检查

（一）造血祖细胞培养

应用细胞培养和造血因子的检测技术，有助于了解贫血的原因，也可以协助诊断贫血的类型（表

1-23）。EPO 一般不受年龄和性别的影响，但在个体间差异大。血清 EPO 水平与缺氧、Hb 量和骨髓

红系造血功能有关，当骨髓红系造血障碍时，EPO 不能被利用而升高。

表 1-23 贫血患者造血祖细胞培养和造血因子的变化
贫血与 PV 红系祖细胞 红细胞生成素 粒系祖细胞 粒细胞集落刺激因子
77
 再生障碍性贫血 减低 增高 减低 不定
缺铁性贫血 不定 不定 正常或增高 增高
巨幼细胞性贫血 不定 不定
阵发性睡眠性血红 减低 增高 减低 增高
白尿
纯红细胞再生障碍 减低 增高 正常
肾病性贫血 减低 减低 正常
红白血病 减低 减低
溶血性贫血 增高 不定
真性红细胞增多症 可能减低 减低 增高

（二）分子学方法检查

贫血患者的分子学方法检查详见叶向军、卢兴国主编人民卫生出版社出版的《血液病分子诊断学》

一书。

第六节 贫血的诊断与鉴别诊断
如前所述，诊断贫血和评判贫血的程度是比较简单的。重要的是判定贫血的性质，即贫血类型与

类型之间的诊断及其鉴别诊断，以及贫血性质的原因（病因）诊断及其鉴别诊断。与前一节中介绍的

查找二个原因的检查相对应，贫血诊断的两个层次，也是贫血检查与诊断的基本原则。如果单一的原

因不能解释整个临床表现时，必须寻找促发贫血的其他原因。

一、基本原则

解决贫血两个层次的诊断与鉴别诊断，一开始就要深入了解病史、详细的体格检查和现有症状分

析，这是正确方向诊断的第一步。然后，有目的有针对性地进行血液（血常规、网织红细胞）、骨髓

形态学的基本项目检查，以及其他的一些相关实验室检查。随后，对各种检查信息进行汇总与整合，

梳理出贫血的速度与程度，贫血的形态学特征和（或）其他针对性检验的特点与类型，贫血的原发病

（一部分无原发病）和贫血的机制。这是对贫血所需相关信息的评价与判断——贫血诊断的第二步。

二、基本步骤（基本路径）

（一）症状、体征与病史

这是极其重要的一环，详见前面所述。贫血患者常见的症状、体征与病史对诊断的启示（表 1-24）。

表 1-24 贫血患者常见症状、体征与病史对诊断的启示
症状、体征与病史 贫血的可能原因或病因
自小有贫血，时好时发 遗传性或先天性溶血性贫血
既往血液常规检查正常 非遗传性或先天性原因所致贫血

78
 有脾切除家属史、胆结石和（或）黄疸 遗传性红细胞酶缺乏、膜异常、血红蛋白合成障
碍等）溶血性贫血
生长发育和妊娠时期发生的贫血 缺铁性贫血和（或）巨幼细胞贫血（叶酸
缺乏为主）
长期营养不良或长期不合理的饮食或烧煮习惯 缺铁性贫血和（或）巨幼细胞贫血（叶酸
缺乏为主）
长期酗酒、慢性肝病、甲状腺功能减低 大细胞性贫血，少数为巨幼细胞贫血（叶酸
缺乏为主）或缺铁性贫血
对称性肢端麻木与刺痛感，步履不稳 维生素B 12 缺乏性巨幼细胞贫血
胃切除、回肠切除、慢性胃肠疾病的老年人 巨幼细胞贫血（维生素B 12 缺乏为主）
有慢性失血或出血倾向的胃肠道疾病、经血 缺铁性贫血
过多，以及其他慢性出血性疾病
慢性风湿病、免疫性疾病、感染性疾病、肾病 慢性病贫血或慢性炎症性贫血
、肿瘤
茶色尿或酱油色尿、黑色尿 血管内溶血性贫血
从事苯、铅等化学物质职业 慢性苯、铅中毒，造血减低或骨髓增生异常性
改变和急性白血病
成年人慢性脾肿大，且与贫血有一定的消长 自身免疫性贫血贫血，
关系
给予青霉素或先锋霉素、普鲁卡因、奎尼丁、 药物性溶血性贫血
奎宁和磺胺类药物后
给予氯霉素、保泰松和吲哚美辛后 药物性再生障碍性贫血
给予苯妥英钠、扑痫酮、环丝氨酸、二甲双胍、 药物性巨幼细胞贫血
乙胺嘧啶等药物后
给予烷化剂后 骨髓增生异常综合征或急性白血病

（二）血常规

按血细胞自动分析仪检查数据（各项参数），首先确定患者有无贫血。贫血存在则确定患者的贫血

程度、形态学类型，即红细胞指数分类（图 1-38、表 1-5）。

血液常规等检查
（WHO 标准） （中国一般标准）
确定贫血 成人男性 Hb<130g/L 成年男性 Hb<125g/L 或<120g/L，
成人女性（非妊娠）Hb<120g/L 成年女性 Hb<110g/L 或<105g/L
成人女性（妊娠）Hb<110g/L 成人女性（妊娠）Hb<100g/L
患者评估 6 个月至 6 岁幼儿 Hb<110g/L
（现病史、 6~14 岁儿童 Hb<120g/L
既往手术
史、家属史 确定贫血的程度 重度（<60g/L），中度（<90g/L），轻度（低于正常）
等）
（血常规检查，包括 Ret） （骨髓检查、溶血检查等）
确定贫血的性质 大细胞性、小细胞性、正细胞性 MA 、IDA、AA、HA 等
（类型）
79
 寻找引起贫血性质 选择相关的实验室
的原因（病因） 检查项目

针对贫血性质（类
型原因**）的治疗

贫血的治疗 针对贫血（类型）的病因治疗*
（贫血性质的原因***）

图 1-38 贫血检查与诊治路径
*部分患者无病因；**即贫血的直接原因；***即贫血的根本原因。MA 为巨幼细胞贫血，IDA 为缺铁性贫血，HA
为溶血性贫血，AA 为再生障碍性贫血

（三）骨髓形态学及其后续相关检查

一般都需要对贫血患者进行骨髓形态学等常规检查，以明确贫血的性质，即对贫血进行进一层的

类型评判，如 IDA、MA、HA、慢性病性贫血。同时，通常根据贫血患者外周血常规检查（包括网织

红细胞检查）而得出的初步形态学（红细胞指数）类型；贫血患者网织红细胞（Ret）绝对值增高说

明骨髓有反应产生新生红细胞以取代被提前破坏或溶血或失血而丧失的红细胞，Ret 低于正常表示骨

髓缺乏足够的代偿功能维持失去的或破坏的红细胞抑或是无效造血的结果；或根据随后骨髓检查的结

果，对贫血患者进行血清铁、血清铁蛋白、血清叶酸、血清维生素 B12 等相关项目测定，进一步确定

或证实引起贫血的原因（图 1-39~41）。这是诊断与鉴别诊断中十分重要的一个路径。

明显增 骨髓检查红系造血旺盛， 多种类型的溶血

正
高（>5% 无病态造血、无原始细胞 性贫血
细 网
~10%） 增多，溶血检查阳性*
胞 织
正 红
减低或 骨髓检查病态造血 MDS、急性白血病
色 细
正常、轻 或原始细胞增多等 等骨髓病性贫血
素 胞
度增高
性 检
骨髓检查缺乏特征性， 慢性炎症性贫血、
贫 查
减低或 铁染色常见反常** 慢性病贫血
血
正常
骨髓造血减低，无病态
AA、纯红细胞再
形态和原始细胞增加，
障、肾病性贫血
无铁缺乏

图 1-39 正细胞正色素性贫血诊断与鉴别诊断的基本路径
*根据溶血的可能原因以及血管内还是血管外溶血，有针对性地进行；**指细胞外铁增加或正常而细胞内铁减少；
MDS 为骨髓增生异常综合征，AA 为再生障碍性贫血

80
 骨髓检查无病态造血、无原 多种类型的溶血
明显增 始细胞增多，溶血检查阳性* 性贫血
大
高（>5%
细
~10%） 骨髓检查粒系红系细 巨幼细胞贫血（叶
胞
胞巨变，血清叶酸或维 酸或维生素 B12 缺
高 网
生素 B12 检查减低 乏性）**
色 织
素 红
轻度增 骨髓检查细胞无巨变， 大细胞性贫血（酒
和 细
高或正 血清叶酸或维生素 精性肝病、甲状腺
正 胞
常、减低 B12 检查正常或减低 功能减退等）
色 检
素 查
骨髓检查缺乏特征性， 慢性炎症性贫血、
性
铁染色常见反常*** 慢性病性贫血
贫
血 减低或
骨髓检查有病态造 MDS、急性白血病
正常
血或原始细胞增多 等骨髓病性贫血

骨髓检查造血减低，无
病态形态和原始细胞 再生障碍性贫血等
增加，无铁缺乏

图 1-40 大细胞高色素性和正色素性贫血诊断与鉴别诊断的基本路径
*根据溶血的可能原因以及血管内还是血管外溶血，有针对性地进行；**MA 的大细胞性形态在大细胞性贫血中最
为显著，MCH 和 MCHC 增高也最为明显；***指细胞外铁增加或正常而细胞内铁减少

骨髓检查红系造血旺盛，铁
地中海贫血和血
明显增 增多，无病态造血、无原始
小 红蛋白病**
高（>5% 细胞增多，溶血检查阳性*
细 网
~10%）
胞 织
骨髓检查增生活跃，铁 缺铁性贫血*、脾
低 红
缺乏，无病态造血、无 功能亢进、PNH、
色 细
原始细胞增多 铜缺乏性贫血***
素 胞
性 检
轻度增 骨髓检查红系造血旺
贫 查 铁粒幼细胞贫血、
高或正 盛，铁增多并检出环形
血 铅中毒等***
常、减低 铁粒幼细胞

骨髓检查缺乏特征性 慢性炎症性贫血
或粒细胞增多，外铁增 和慢性病贫血、铜
多或正常、内铁减少 缺乏性贫血等***

81
 图 1-41 小细胞低色素性和正色素性贫血诊断与鉴别诊断的疾病路径
*根据溶血的可能原因以及血管内还是血管外溶血，有针对性地进行；**重症的地中海贫血和缺铁性贫血常有红细
胞的异形改变；***还需要后续检查，如 PNH 的红细胞 CD55 和 CD59 或 Ham 试验（PNH 骨髓增生常见减低，除非发
生持续性明显溶血，Ret 多为轻度增高）
，铅中毒患者需要测定尿铅，铜缺乏需要测定血铜，慢性炎症性贫血和慢性病
贫血需要检查血清铁蛋白和血清铁等

（四）病因诊断

查明贫血的病因。如IDA需要检查引起缺铁的原因，检查或评估患者的营养状态（如有无生理需

要量增加而铁摄入长期不足）
、有无慢性失血情况（如妇科病所致的月经过多、消化系统失血性疾病）；

MA需要检查或评估患者的营养状态（如有无生理需要量增加而叶酸和维生素B 12 摄入长期不足、素食

主义者）、有无消化系统疾病（如胃肠道疾病或手术切除胃肠道）；慢性病贫血、慢性炎症性贫血需要

检查或评估原发疾病的严重性或对贫血产生的影响度，等等。

还有一些贫血的诊断除了血常规和骨髓形态学常规外，还需要继续检查以明确诊断进一步的类

型。如 HA 还需要相关的溶血性实验室检查，怀疑 AIHA 需要做 Coombs 试验，怀疑球形红细胞增多

症需要检查红细胞脆性试验，怀疑 PNH 需要糖水试验、Ham 试验和流式细胞 CD55 与 CD59 检查；

怀疑地中海性贫血需要血红蛋白电泳和基因检查；骨髓增生异常综合征和白血病所致的贫血需要进一

步检查流式细胞免疫表型、细胞遗传学和分子生物学。

贫血治疗的基本措施见表 1-25。

表 1-25 贫血治疗的基本措施
贫血类型 治疗基本措施
缺铁性贫血 补充铁剂，纠正缺铁的可能原因
再生障碍性贫血 去除可能引起再生障碍性贫血的诱因，刺激骨髓造血，给予雄激素
并适当输血
巨幼细胞贫血 补充维生素B 12 或叶酸，纠正引起细胞巨幼变的可能原因
溶血性贫血 给予激素、免疫抑制剂、切脾，去除一些可以引起溶血的原因
铁粒幼细胞贫血 大剂量维生素B 6 疗法，给予免疫抑制剂，小量多次放血疗法
慢性病贫血 治疗原发病，严重贫血时输血，Hb>80g/L 者可以不做特殊处理

第七节 贫血诊断学的历史回顾
历史是知识沉淀的宝库。对贫血诊断学的发展史做些回顾，可以明白一些事由，有益于我们对专

业深度的了解和拓展。

1590 年 Jansen 父子发明显微镜，1665 年 Hook 应用自制的简陋显微镜发现细胞（cell）

，1838 年

~1839 年德国植物学家 Schleiden 和动物学家 Schwann 创建细胞学说（cell theory），成为十九世纪自然

82
科学的三大发现之一。显微镜的问世和改进开启了血液学科系统的研究之门。世界上第一位正式描述

人红细胞和鱼类红细胞中的核结构是荷兰人 Leeuwenhoek（1632~1723）
，他的论文发表于伦敦皇家学

会哲学学报（1674 年 9 月 21 日）
，这是世界上第一篇对红细胞描述的正式记载。Donne（1801~1878）

和 Andral（1797~1876）先驱者们开始描述妊娠性贫血和铅中毒时的红细胞改变，强调应用显微镜观

察血液的量和质的变化，并提出常见于年轻女子的萎黄病（chlorosis）红细胞明显比正常人红细胞为

小。萎黄病是 16 世纪中后期被欧洲医生所熟悉的病，实际上就是铁缺乏所致的贫血，至 20 世纪初期

被确认为血中铁含量减少和出现低色素性红细胞为特征的一种疾病，即缺铁性贫血（IDA）
。1851 年

Vierordt 发表了第一篇关于计数细胞的论文，1854 年 Welcker 报告了一部分病人的血细胞和血红蛋白

量的变化，但因计数血细胞的方法复杂费时而受到应用上的限制，其后又经过 Gramer（1855 年发明

血细胞计数板）
、Hayem、Gowers 和 Neubauer 等学者几十年的不断改进，才使之成为可以常规使用的

计数方法。并且在同时期或稍晚年代发现血细胞（毛细）吸管（1852~1867 年）
，血红蛋白计（1878~1895

年），建立起血细胞计数技术，与血细胞染色的应用建立起的血细胞分类技术一起，开创了血细胞研

究和临床应用的新纪元。自 1856 年开始，Erb 及其后的先驱者（如 Ehrich, Howell 等）报告了他们发

现的用某些合成染料染色血液涂片。用这一染色技术描述细胞，不但发现了年青红细胞（young

erythocytes）或活体染色（supravital stain）识别网织红细胞（reticulocytes），还依据不同的染料或化

合物染色的色泽特性鉴识出一个又一个血液细胞和骨髓细胞。显微镜的发明、血细胞计数板的使用和

染色方法的建立，推动了血液形态学诊断的快速发展。在十九世纪下半叶德国的染料工业得到了迅速

的发展，许多合成染料非常有益于病理学家的研究。1879 年德国科学家 Ehrlich 应用纺织染料的混合

物染色固定血片，根据染色特征发现了许多白细胞类型，以及恶性贫血的巨幼红细胞和失血后的幼红

细胞。1898 年 Ehrlich 和 Lazarus 介绍三酸（Orange G，甲基绿和酸性品红）混合染色液能清晰地区

分白细胞的不同种类，奠定了血细胞形态学的基础；1902 年 Turk 研制成白细胞稀释液，May 和

Grunwald 改良血细胞染色液；1902 年 Wright、Giemsa 改进 Romanowsky 混合物染色剂，建立起 Wright

染色法和 Giemsa 染色法。推动了血细胞定性和定量及其形态学观察的纵深发展，也推动了红细胞疾

病，尤其是贫血的类型、性质与病因学上的不断发现与认知。1953 年美国的 Coulter 研发了世界上第

一台电子血细胞计数仪，开创了血细胞计数由手工到自动化的新纪元。

骨髓穿刺术由 1903 年 Wolff 首创于动物试验，同年 Pianess 应用于人体。1929 年德国 Arinkin 首

次打破仅在患者死后获取骨髓标本的方法，用改进的简便的胸骨穿刺吸引法，在住院病人身上获取胸

骨骨髓涂片进行直接的细胞形态学诊断，为骨髓检查奠定了基础。从此，骨髓细胞观察成为血细胞形

态学之后的一个非常重要的内容，血液形态学诊断也由外周血进入到骨髓细胞形态学诊断为主的时

代。由于血液病诊断找到了根本性方法，从 20 世纪 20 年代起，血液形态学进入了一个创新时期，同
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时也带动了临床血液学的快速发展。至今，骨髓细胞形态学诊断依然是临床诊断和观察血液病最基础、

最基本、最适用和最实用的检查项目。

首先是各种各样的造血细胞和非造血细胞相继被发现和鉴定，随之是各种血液系统疾病被认识和

发现，血液肿瘤被进一步分类和鉴定。1877 年 Quincke 描述恶性贫血外周血异形红细胞（poikilocytes）

形态，Naegeli 于 1923 年在巨幼细胞贫血的外周血涂片中认识中性多分叶核粒细胞及其意义，1932

年 Tempka 和 Braun 认识骨髓巨变晚幼粒细胞。1916 年 Lee 等报告网织红细胞作为红系增生评估的方

法。再生障碍性贫血（AA）的认识始于 1888 年 Ehrlich 报道的一例死于严重贫血、发热、出血和中

性粒细胞减少的妊妇，尸检为患者骨髓脂肪化而不见造血细胞，与当时认识的由贫血继发的造血病理

生理变化相反，而提示为血细胞再生障碍；1904 年法国血液学家 Chauffard 提出“再生障碍性贫血

（aplastic anemia，AA）”病名，并于 1934 年被认识到是一种独立的疾病，外周血为全血细胞减少

（pancytopenia），骨髓为全血系列不再生，即骨髓造血不良所致的全血细胞减少症，故在当时又称为

全骨髓痨或全骨髓发育不全（panmyelophthisis）
。随着病因研究的深入，现代认为 AA 可能是细胞免

疫介导的骨髓造血衰竭症。1906 年 Zinsser 报告另一种先天性疾病，即以皮肤病变为主病累及多系统

组织的先天性角化不良症（dyskeratosis congenita，DCG）患儿，约一半伴有 AA，且多表现为重症，

被称之为 DCG 相关性 AA（DCGAAA）

，随后 Engman 和 Cole 等对此病临床表现又进行了详细的描

述，被称为 Zinsser-Engman-Cole 综合征，为端粒复合物功能异常的 X 染色体隐性遗传（少数为常染

色体遗传）病。1922 年 Kaznelson 将骨髓内红系造血障碍性所致的贫血从 AA 中分类出来，并对本病

进行了详细描述，即纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，PRCA）或纯红细胞再生障碍性贫血（pure

，是与自身免疫和胸腺瘤有关的一种贫血，有着临床上的特殊性。
red cell aplastic anemia，PRCAA）

PRCA ， 在 历 史 上 曾 被 称 为 幼 红 细 胞 再 生 不 良 （ erythroblast hypoplasia ）、 幼 红 细 胞 减 少 症

（erythroblastopenia）、红细胞生成不良（red cell agenesis）、低再生性贫血（hypoplastic anemia）和增

生不良性贫血（aregenerative anemia）等。不同于 DCGAAA 的 Fanconi 贫血为骨髓造血再生障碍（外

周血全血细胞减少）伴多发性先天性畸形，于 1927 年在一个家族的三个兄弟共患病人中被 Fanconi

发现，这是由一种调节 DNA 稳定性基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病。遗传性纯红细胞再生障碍

性贫血，最初于 1936 年 Joseph 描述红系造血衰竭进行报道的，1938 年 Diamond 和 Blackfan 描述为

先天性低增生性贫血（遗传性纯红细胞再生障碍）
，即 Diamond 贫血或 Diamond-Blackfan 贫血（综合

征），是核糖体合成异常的常染色体显性遗传（少数为隐性遗传）病。1896 年细胞生物学家 Wilson

在他的经典著作《The Cell in Development and Inheritance》中首次提出干细胞（stem cell）的概念，但

是胚胎干细胞作为第一层次干细胞的假设一直到 1981 年才被证实。20 世纪 20~30 年代涌现不同的造

血理论和造血干细胞（hematopoietic stem cell，HCS）的概念，1961 年 Till 等用小鼠实验首次证明了

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造血干细胞的存在，随之被发现 HSC 具有高度自我更新和多向分化能力的两个基本特性，是机体赖

以维持生理造血的稳定的主要原因，同时 HSC 被人们喻为种子细胞进行移植研究以达到治疗 AA 和

白血病的目的，促发了造血干细胞移植、细胞治疗、组织工程和再生医学（regeneration medicine）的

起步。随着 20 世纪 60 年代对造血干细胞研究的深入，人们对造血微环境也有了进一步的认识，1971

年 Knospe 等提出了 AA 发病的种子（造血干细胞）和土壤（造血微环境）病变学说，形象地表述了

造血（干）细胞与造血环境之间的密切关系。一部分骨髓造血类似于 AA 的 PNH，虽是溶血性贫血，

但 实 际 上 是 一 种 获 得 性 造 血 干 细 胞 疾 病 ， 是 由 一 个 或 多 个 X- 连 锁 基 因 磷 脂 酰 肌 醇 聚 糖 A

（phosphatidylinositol glycan class A， 突变的非恶性克隆性增殖所致。

PIGA） PNH 最初于 1866 年 William

Gull 描述，1882 年 Paul Stubing 认为 PNH 是与 PCH 不同的疾病，并用由预知性试验验证了他提出的

假设，睡眠性血红蛋白尿的发生是因睡眠时呼吸濒率减慢、二氧化氮和乳酸积聚使血浆酸化所致。1911

年 Hijmans van den Berg 发现 PNH 的溶血现象是红细胞的缺陷引起，

20 世纪 30 年代后期，
Thomas Hale

Ham 发现了补体介导的 PNH 红细胞溶血，至 20 世纪中期，Louis Pillemer 才认识到乳酸到补体旁路

途径为 Ham 试验（酸化试验）的基础。Ham 建立的 Ham 试验和 Robert Hartmann 和 David Jenkins 建

立的糖水（溶血）试验一直来是 PNH 的诊断指标。进入 20 世纪七十年代单克隆抗体的问世和 90 年

代流式细胞仪的出现，检测细胞 CD55 和 CD59 则成为诊断 PNH 的新指标。

先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia，CDA）病名由 Heimpel 和

Wendt 提出，以红系无效造血、有核红细胞多核和组织铁蓄积以及难治性贫血为特征的遗传性异质性

疾病。1968 年 Heimpel 等将 CDA 分为 III 型。CDA I 型由 1967 年 Wendt 首先报道，常见于儿童和青

少年，为常染色体隐性遗传，早幼红细胞多核较为明显；CDA II 型由 1962 年 De Lozzio 首先报道，

为 CDA 中最常见类型，常染色体隐性遗传，以中晚幼红细胞多核和酸化血清试验阳性为特征，也被

称为酸化血清试验阳性的遗传性幼红细胞多核症（hereditary erythroblastic multinuclearity associated

；CDA III 型是由 1951 年的 Wolff 等报道的常染色体显

with a positive acidified-serum test，HEMPAS）

性遗传病。除了这 III 型外，还有新的类型发现，CDA IV 型（Benjamin 等，1975）、V 型、VI 型和

VII 型，它们的遗传方式有所不同，形态学也有若干差异。

遗传性球形红细胞增多症（HS）是一种红细胞膜缺陷性疾病，最初在 1871 年由两个比利时医生

（Vanlair 和 Masius）描述，是一组以球形、炸面圈状和渗透脆性增加红细胞为特征的异质性溶血性

疾病，在其后 20 年 Wilson 和 Minkowsky 再次报道了一家三代共 8 例 HS；1907 年 Chauffard 报道 HS

患者红细胞渗透脆性增加和切脾可以纠正贫血和溶血，并提出网织红细胞增多和红细胞渗透脆性增加

是 HS 的主要特征，可以用于诊断；紧接着 Ham 和 Castle 研究了该病中脾脏的作用，以及随后发现

患者红细胞膜对钠漏失并丢失脂质使膜面积减少，提示本病由红细胞膜缺陷所致，现在明了红细胞膜
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缺陷是 HS 的病因。1942 年 Lyngar 认识到患有 HS 儿童发生的贫血危象常由红细胞生成减少引起，而

不是由于溶血增加所致；1948 年 Owren 用“再生障碍危象”这一术语用于描述骨髓中的一过性红系

再生障碍；1939 年 Opsahl 首先发现慢性红系再生障碍（获得性慢性纯红细胞再生障碍）与胸腺瘤有

关，这一重要发现促进了这一造血障碍现代概念的形成，即本病主要是一种获得的 T 细胞或 B 细胞

自身免疫性疾病，多见于成人；而急性红系再生障碍（获得性急性纯红细胞再生障碍或一过性红系再

生障碍）主要是 B19 微小病毒（1975 年在输血用血液乙肝抗原的筛检中偶然发现，也是第五病的病

因）感染对红系祖细胞的致命损伤（部分是药物和化学物品的细胞毒性或免疫性损伤）所致，多见于

儿童，骨髓检查有核红细胞减少，但常见巨大原始红细胞。棘形红细胞是一种较多不规则刺状突起的

多形性红细胞，1950 年 Bassen 等首先描述一例伴棘形红细胞增多（acanthocytosis）的先天性β脂蛋

白缺乏症，其后发现许多不同的遗传性和获得性棘形红细胞增多症，先天性β脂蛋白缺乏症为常染色

体隐性遗传。

1904 年美国的生理学家 Dresbach 首先报道椭圆形或卵圆形红细胞增多症，为当时一名正在实验室

实习的医学生在检查自己血液血片中而发现的。同年 Hunter 和 Adams 在一家三代中发现并描述了椭圆

性红细胞增多症的临床特征，确认是一种遗传病，即遗传性椭圆性红细胞增多症（HE）
。现在明了 HE

是一组红细胞膜蛋白异常的遗传性溶血病。遗传性口形红细胞增多症（HST）是一种常染色体显性遗传

性溶血病，最早由 1961 年 Lock 等描述，在一例显性遗传的溶血性贫血女孩患者血片中发现红细胞有宽

横向裂缝，即口形红细胞，后来发现此病的标记为阳离子转运异常和细胞过多水分，我国在 1983 年起

有此病报道。与 HS 相对的“遗传性（或先天性）非球形红细胞性溶血性贫血或非球形红细胞增多症

（hereditary/congenital nonspherocytic hemocytic anemia，HNSHA/CNSHA）

”术语为 1950 年由 Crosby 命

名，它是指在无应激条件下发生的溶血性贫血，见于 G-6-PD 缺乏（慢性溶血者）及其他各种红细胞酶

缺乏所致的溶血性贫血，红细胞渗透脆性试验正常，血片中无球形红细胞，不包括其他无球形红细胞的

的免疫性溶血、膜异常和血红蛋白异常导致的溶血性贫血。G-6-PD 缺乏症是 20 世纪 50 年代在研究抗

疟疾药物伯氨奎宁的溶血作用时发现的；贫血多在应激状态下急性发作，如摄入氧化性的药物和食物，

以及感染和新生儿时期。G-6-PD 缺乏症虽可在无诱因下发生慢性溶血，但是诱因可以加重溶血，有诱

因加重溶血的 G-6-PD 缺乏症，为 CNSHA 的 I 型变异型。1961 年 Valntine 等报道 3 例红细胞丙酮酸激

酶（PK）缺乏症引起的遗传性溶血性贫血，这一贫血与 Dacie 等描述的先天性非球形红细胞增多症 II

型相符。1954 年 Selwyn 和 Dacie 研究了 4 例遗传性非球形红细胞溶血性贫血患者的自身溶血试验，红

细胞在 37℃无菌温育 24~48h 后发生自发溶解，结果为 2 例患者溶血轻度增加，加入葡糖糖则可以防止

自发溶血，他们将有这一实验特性者称为遗传性非球形红细胞增多症（以慢性溶血为特征）I 型，而其

他患者的自身溶血不为加入葡糖糖而纠正特性者称为 II 型，但 II 型的自身溶血反应恰为加入 ATP 而纠

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正，PK 缺乏症（以慢性溶血为典型代表）是其中的一个常见类型。1974 年 Valentine 等首先报道红细胞

嘧啶 5'-核苷酸（pyrimidine 5'-nucleotidase，P5'-N），系常染色体隐性遗传，表现为中度 CNSHA、新生

儿高胆红素血症和外周血嗜碱性点彩红细胞增多的特点，我国在 1990 年分别由中山医科大学和长海医

院报道各有一例红细胞 P5'-N 缺乏症。至今，已发现四十余种红细胞酶缺乏症，但相当多类型的红细胞

酶缺乏无溶血或临床症状。

镰形红细胞（镰状细胞）最早由 1910 年芝加哥的 Herrick 内科医师在一位非洲的贫血病人血液中发

现的。该位贫血患者有多次发热、咳嗽，以及下肢溃疡、黄疸和不能耐受体力运动的病史。Herrick 和

他的助手实习生 Irons 对病人进行了细致的临床观察和血片细胞学观察，在显微镜下发现了有核红细胞

和细长的镰刀状红细胞；在随后的十年间又报道了 2 例这种罕见的贫血，1915 年 Cook 和 Meyer 根据报

道的第三例患者的家族史提出了该病的遗传基础问题。1917 年 Emmel 利用体外培养显示，镰形红细胞

不是从骨髓释放出来的而是形态上貌似正常红细胞的物理学改变，1922 年 Mason 报道了第四例患者，

与已经报道的病例有相似之处后，使用镰状细胞贫血这一病名。1927 年 Hahn 和 Gillespie 发现细胞镰状

变与低氧状态有关，人们才认识到表观正常的红细胞在氧张力下降时才转变为镰形红细胞。1933 年

Diggs 将有症状者称为镰状细胞贫血，无症状者称为镰状细胞特性，并发现在约 8%的美籍非洲裔后代

有镰状细胞特性。1947 年 Pauling 和他的同事证实来自正常、镰状细胞特性和镰状细胞贫血个体的血红

蛋白电泳时存在差异，从而确立了世界上第一个证明镰形红细胞性贫血为血红蛋白分子结构异常的“分

子病”
，开启了血液病分子学诊断时代的序幕。镰形细胞病（HbS 病）的历史提醒人们：
“铭记临床和实

验观察研究的力量，而在疾病机制研究的基础时代，也强调从临床到实验室以及从实验室到临床研究整

合的重要意义”
，由此时刻提醒我们：结合临床是实验诊断学的重要组成，由多学科信息整合而做出的

诊断更为完美。20 世纪 50 年代，Hunt 和 Ingram 测定了成人 HbA 珠蛋白肽链的序列，发现镰状细胞病

的珠蛋白 β 链第 6 位的谷氨酸残基被缬氨酸取代，1977 年 Marotta 等揭示了 β 链珠蛋白基因的第 6 位密

码子的相应改变是 GAG→GTG。这种由血红蛋白珠蛋白肽链组成成分的异常，如氨基酸序列中某一正

常的氨基酸残基被其他氨基酸所取代或缺失，所致的贫血或无症状者，即为（异常）血红蛋白病

（hemoglobinpathies）。不稳定血红蛋白是一组有重要意义的血红蛋白变异体，即血红蛋白分子因珠蛋

白肽链氨基酸替换、缺失、肽链延长、结构破坏等而变得不稳定并容易变形沉淀所致的慢性溶血性贫血

或无症状者，称为不稳定血红蛋白病。在 20 世纪 40~50 年代开始有散发的伴有红细胞包含体（Heinz

小体）的溶血性贫血病例报道，故也称为先天性变性珠蛋白小体贫血；到 60 年代人们认识到这种红细

胞中有不正常的血红蛋白（不稳定血红蛋白），红细胞内的包含体是自发形成的，并改称为不稳定血红

蛋白病（hemoglobinopathies associated with unstable hemoglobin）

。1950 年 Itano 和 Neel 首先报告血红蛋

白 C 病，系β链有变异的异常血红蛋白（第 6 位谷氨酸残基被置换为赖氨酸或个别氨基酸缺失）与 HbS

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病同属常染色体显性遗传，是继 HbS 病后被发现的第二个血红蛋白变异病。1950 年 Itano 在研究高加

索的一个家系遗传血红蛋白泳速与 HbS 相同，但异常血红蛋白还原状态下的溶解度则与 HbS 不同、也

无镰形细胞，于是发现血红蛋白 D 病（HbD 病，为β链第 121 位的谷氨酸残基被谷氨酰胺替代），这是

发现的第三个异常血红蛋白病。1954 年 Etano 和 Chernoff 等两组学者几乎在同时期报告血红蛋白 E 病

（HbE 病）
，是β链有变异的异常血红蛋白（第 6 位谷氨酸残基被置换为赖氨酸）。HbE 病最常见于东

南亚地区，因人口迁移也多见于西欧和北美，有可能成为世界上最常见的血红蛋白变异。一部分血红蛋

白病同时有珠蛋白肽链数量上的异常，这种异常所致的贫血曾被称为类地中海性贫血。至今世界上发现

的血红蛋白病已在千种以上，我国也有近百种报道，成为世界上最多见的遗传性红细胞病，但是可喜的

是这些（异常）血红蛋白病绝大多数无临床症状或无血液学异常特征。

血红蛋白由 α、β、γ 和 δ 四条珠蛋白肽链组成，按其组合式不同构成三种类型血红蛋白：分子结

构 α2β2 组成者为 HbA，正常成人中占 Hb 的 95%；α2δ2 组成者为 HbA2，占 2.5%；α2γ2 组成者为

HbF，占 2%以下。HbF 又称胎儿血红蛋白或抗碱血红蛋白，在新生儿时期约占 Hb 组成的 90%，随个

体发育 HbF 减少，逐渐被 HbA 所取代。血红蛋白异常有三种：其一为组成血红蛋白的珠蛋白肽链数

量异常，即某一条肽链减少或缺失，而另一条肽链成分相对增多。由这种异常所致的贫血称为地中海

贫血（thalassemia），是常见的单基因异质性疾病。地中海贫血也称海洋性贫血和珠蛋白生成障碍性贫

血，笼统归属于血红蛋白病，后者包括珠蛋白肽链数量改变的地中海性贫血和珠蛋白肽链结构异常的

分子病。1925 年 Cooley 和 Lee 最先描述了一种发病年龄早伴脾大和骨骼改变的严重贫血；1932 年

George 和 Whipple 等对该病的病理学作了全面的报道，认为患者都有地中海区域的出身背景，杜撰了

一个新词 thalassic anemia（地中海贫血）

，其缩写词即为 thalassemia。1940 年以后，本病的遗传学特

征才被充分认识，Cooley 和 Lee 描述本病是常染色体显性遗传缺陷引起血红蛋白 A 某个珠蛋白肽链

合成部分或完全缺失，导致血红蛋白合成障碍而产生的一种贫血。其严重的纯合子状态即为重型地中

海贫血，杂合子状态的血液学病变轻，即地中海贫血特性、轻型地中海贫血。现在明了，地中海贫血，

除了地中海地区，中东、印度次大陆和缅甸，中国南部至泰国和马来西亚，一直到太平洋岛国的人群

中，都有着较高的（异常）基因频率和发病率，还包括这些地区迁移至其他地区的人群。随着近代分

子技术（基因检查）的成熟，已被广泛用于遗传性溶血性贫血的诊断和产前诊断，在我国普遍应用

PCR 等技术鉴别地中海贫血 α1 和 α2 基因的缺失或其基因突变。

AIHA 是红细胞表面存在不完全抗体和补体使红细胞破坏的获得性溶血性贫血，这一贫血早在

1900 年就有描述。那时，医生根据网织红细胞增多、球形红细胞增多和红细胞渗透脆性增高就可以

诊断溶血性贫血，但不易区分先天性还是获得性。直至 1945 年 Coombs 及其同事设计了一种检测红

细胞表面抗体的方法，为本病的诊断找到了可靠的依据，这一方法就是有名的 Coombs 试验（直接反

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应），对免疫血液学的建立和研究作出了重要贡献。AIHA 同时或先后发生血小板减少症者称为 Evans

综合征。Evans 综合征于 1949 年 Evans 和 Duans 最先报告。由寒冷刺激引起的手足发绀、周围血管收

缩并偶有血红蛋白尿的冷凝集素综合征（CAS）
，CAS 也称冷凝集素病（cold agglutinin disease，CAD）
，

具有其他溶血病所不同的特征。CAD 这一病名最早由 1953 年 Schudotes（Schadoteo）命名，并在当

时人们对冷凝集素、溶血性贫血和雷偌样外周血管现象三者之间的不清关系进行了阐述，明确 CAD

需要与其他获得性溶血性贫血相区分；而最早描述冷凝集素的是 1903 年的 Landsteiner，介导 AIHA

的冷性自身抗体是由 1904 年识别的。冷致病性溶血综合征的自身抗体主要有两种，其一即为冷凝集

素（冷性 19S IgM 抗体）

，能直接与红细胞产生凝集反应，介导冷凝集素病（为自身抗体能在低于体

温的温度下与红细胞直接发生凝聚的慢性 AIHA）
；另一种为 Donath-Landsteincr 自身抗体。在这两种

冷致病性溶血综合征中，补体在红细胞破坏中起重要作用，因而比温抗体型 AIHA 更易发生直接的血

管内溶血。阵发性寒冷性血红蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH）是成人罕见的自身免疫

性溶血性贫血，在受冷后反复发生溶血伴血红蛋白尿为特征，1904 年 Donath 和 Landsteincr 最先证实

为患者血清中存在补体结合性自身抗体，即 D-L 型溶血素（冷性 7S IgG 抗体）并以他们的名字命名。

随后发现，PCH 也继发于数种病毒感染而常见于儿童或青壮年，表现为急性和自限的溶血。19 世纪

后半期人们发现先天性或三期梅毒与本病相关，使之变得常见。由于儿童病毒感染后发生的多是一过

性 D-L 抗体介导的溶血性贫血而无复发性特点，故也有认为称此类溶血性贫血为 Donath-Landsteincr

溶血性贫血比 PCH 更恰当。1918 年（Sokol）识别兼有温抗体和冷抗体为特点的 AIHA，逐渐阐明

AIHA 不同自身抗体所致的溶血类型、机制和临床特征。1949 年 Ackroyd 在司眠脲紫癜的报道中首次

描 述 药 物 相 关 的 免 疫 性 血 细 胞 减 少 症 ； 1953 年 Snapper 及 其 同 事 报 道 了 一 例 服 用 美 芬 妥 英

（mephentoin）后发生免疫性溶血和全血细胞减少，停用该药物后溶血即消失的病例；1956 年 Harris

在其研究中报道了一例血吸虫病患者在使用第二疗程睇波芬中发生免疫性溶血性贫血；1959 年 Ley

等报道青霉素引起的免疫性溶血性贫血；1966 年 Worlledge 首先报道甲基多巴口服后发生溶血。此后，

人们相继发现很多药物可以引起 Coombs 试验直接反应阳性的红细胞破坏机制，并识别了一类药物相

关性免疫性溶血性贫血。胎儿和新生儿同种免疫性溶血性疾病（alloimmune hemolytic disease of the

fetus and newborm，HDFN）是由于母体来源的免疫球蛋白 G（IgG）抗体经过胎盘与遗传有父系抗原

（母系红细胞中不存在此类抗原）的胎儿红细胞结合，发生溶血，并由此可以发生贫血、髓外造血、

新生儿高胆红素血症（也可以导致胎儿流产、新生儿死亡和残疾）
。20 世纪 50 年代前，由于缺乏有

效的医学干扰措施，近半数 Rh 型 HDFN 新生儿死亡或严重致残。这一新生儿疾病，早在 17 世纪人

们就注意到，但直到 20 世纪 30 年代和 40 年代才揭开这一疾病的病理生理机制。1932 年 Diamond 及

其同事观察到死胎髓外组织和血液中有许多有核红细胞与胎儿水肿、新生儿贫血和严重黄疸之间有着
89
联系，提示有相同的造血病理生理机制。1938 年病理学家 Ruth Darrow 察觉到到一个婴儿因核黄疸去

世而推测胎儿红细胞溶血是由于胎儿红细胞诱导母体产生抗体所致。随后，Landsteiner 和 Weiner 发

现了 Rh 因子，Levine 及其同事在 Landsteiner 和 Weiner 研究的基础上阐明 Rh 型 HDFN 的病理生理机

制，即胎儿溶血是由于 Rh 阳性的胎儿红细胞免疫 Rh 阴性母亲所致。当再次妊娠时，致敏母体产生

的抗体经胎盘结合于胎儿 Rh 阳性红细胞表面，引起胎儿溶血、
贫血、
水肿和新生儿黄疸。
20 世纪 60~70

年代，随着产前和产后应用抗 D 抗原（抗 D）抗体预防 Rh 致敏的方法，已使 HDFN 发病率显著下降，

相反由非 Rh 血型系统的红细胞抗原抗体所致的新生儿溶血病则日益受到人们的重视。

1881 年 Fleischer 军医首先发现一位德国士兵在长途行军后发生了血红蛋白尿，随后相继报告长

跑后出现血红蛋白尿的病例，并取名行军性血红蛋白尿（march hemoglobinuria），但直到 1964 年

Davidson 的报告才有了对这一现象的合理解释：长时间足部用力重导致红细胞破坏（血红蛋白尿、贫

血和红细胞碎片）。几乎在同时期，发现和阐明长跑以及剧烈运动后的运动员（运动性血红蛋白尿或

运动性贫血，1958）、微血栓形成（微血管性溶血性贫血，Brain and Dacie，1962）、植入人工瓣膜（创

伤性心源性溶血性贫血，1954）后出现红细胞碎片和贫血，并将这几种贫血合称为机械性溶血性贫血

（红细胞机械性损伤所致的溶血性贫血）或红细胞物理性损伤所致的溶血性贫血，也称为红细胞破碎

综合征（red cell fragmentation syndrone，RCFS）。1925 年 Moschcowitz 首先报道血栓性血小板减少性

紫癜（thombotic thrombocytopenic purpura，TTP），1955 年 Gasser 等首先描述溶血性尿毒症综合征

（hemaolytic uremic syndroms，HUS），这两种溶血性贫血均与微血栓形成有关。

1941 年 Gruneberg 最早描述鼠血液中含铁的红细胞和幼红细胞的铁粒细胞（siderocytes）

；1943

年 Doniach 发现切脾后病人外周血中有含铁的红细胞；1945 年 Pappenheimer 则注意到在切脾后病人

的外周血中含有嗜碱性颗粒红细胞；1947 年 Dacie 等将这种比铁为淡的细小颗粒取名为 Pappenheimer

小体。1954 年 Kaplan 等将胞质中含铁颗粒的幼红细胞称为铁粒幼（红）细胞（sideroblast）

，并发现

溶血性贫血、地中海贫血和巨幼细胞贫血比正常幼红细胞有更多的铁颗粒和铁粒幼红细胞，随之有更

多的学者注意到一些病人的铁颗粒常常粗大并呈环核排列，1957 年 Caroli 等首次发表伴低色素性贫

血的血色病（hemochromatosis）患者环形铁粒幼细胞的电镜图，那些细胞线粒体大小和形状变形并有

膜断裂。从那时起，就有家族性或遗传性铁粒幼细胞贫血（Cooley，1945）和伴骨髓铁粒幼细胞慢性

难治性贫血（chronic refractory anemia with sideroblastic bone marrow）的报告。遗传性铁粒幼细胞贫血

（hereditary sideroblastic anemia）也称遗传性铁负荷性贫血（hereditary iron-loading anemia），伴骨髓

铁粒幼细胞性慢性难治性贫血即为获得性特发性铁粒幼细胞性贫血（Bjorkman，1956），也称铁利用

障碍性或铁利用不良性贫血（sideroachrestic anemia），也随之被发现和阐明。1956 年 Harris 等首先报

告对大剂量吡哆醇起反应的铁粒幼细胞贫血，与特发性铁粒幼细胞贫血不同。1961 年 Heilmeyer 等发
90
现低色素小细胞性（与 IDA 类似）和血清铁增加的先天性运铁蛋白缺乏症（常染色体隐性遗传性疾

病），系运铁蛋白基因缺陷导致血中运铁蛋白缺乏或缺少所致。因组织铁（贮存铁）增加或铁过多的

血色病（hemochromatosis），为遗传性（原发形式）铁贮积病，最初由 1865 年 Trouseau 描述，1889

年 von Recklinghausen 根据患者体内多数器官沉积有来自血红蛋白的铁色素，而取名为血色病。经典

的血色病以古铜色皮肤、肝硬化和糖尿病为特征。血色病这一病名也被一直沿用至今，尽管半个世纪

来的使用已经超出其最初的含义，如有血色病 HFE 基因突变者不一定有组织损害。1970 年认识血色

病为常染色体隐性遗传的铁代谢紊乱性疾病；1976 年法国的 Simon 发现本病与第 6 号染色体断臂上

的 HLA I 类复合物紧密相关，本病的发生与具有特殊类型的 HLA 单倍体（主要是 HAL-A3）相关；

1996 年 Feder 等通过基因测序，晶体蛋白分析证实，血色病多数是由 HFE（过去称 HAL-H）突变所

致，骨髓无效造血和贮存铁增加。与铁沉积相关的特发性肺含铁血黄素沉积症（idiopathic pulmonary

haemosiderosis，IPH）则以原因不明的间隙性、弥散性肺泡出血，肺含铁血黄素沉积，影像学显示弥

散性肺浸润，反复咯血和呼吸困难以及继发性缺铁性贫血为特征。IPH 最早由 1864 年 Virchow 描述，

因患者的肺有大量含铁血黄素沉积，外观呈棕褐色和硬变，故也称为特发性肺褐色硬变综合征或

Ceelen 病（Ceelen，1932）
。

19 世纪早期，法国学者发现某些传染性疾病（如伤寒、天花）伴有小细胞性贫血，随后陆续发

现一些慢性感染诸如结核病、肺脓肿，炎症性疾病诸如类风湿关节炎、SLE、炎症性大肠病，肿瘤诸

如乳腺癌、淋巴瘤，外科创伤持续 1~2 个月后，都可以发生类似的贫血——慢性病贫血（anemia of

chronic disease，ACD）或慢性炎症性贫血。慢性炎症性贫血也称炎症性贫血（anemia of inflammmation，

AI），包括恶性肿瘤和（炎症性）细胞因子异常的老年人贫血，铁代谢研究显示不同于铁缺乏性贫血

和铁增加性贫血的另一类特征：贮存铁增加或正常，细胞内铁减低，血清铁降低，TIBC 减低、TF 减

低。确切地说，ACD 与 AI 的概念不同，ACD 是慢性（系统）疾病引起的一组贫血，不一定存在炎

症性病变，如内分泌病性贫血、肾病性贫血。在 19 世纪 80 年代，Charcot（1881）首次描述甲状腺功

能不全性贫血以来，人们就认识到贫血是甲状腺切除后或其他原因导致甲状腺功能减退的一个并发

症，贫血多为轻度，极少 Hb <90g/L，贫血原因为异质性。肾病性贫血也一样，从 1836 年 Bright 首

次描述肾性贫血以来，人们早就认识到贫血是慢性肾功能衰竭最常见的临床所见，且贫血多较为严重，

EPO 合成减少是发生贫血的主要原因。这也是过去将慢性病贫血和慢性炎症性贫血，笼统地称为继发

性性贫血（secondary anemia）或症状性贫血的原因。20 世纪前，人们认为脾脏具有神秘的力量，但

它与血细胞破坏的关系直至 20 世纪初期才被认识到。1899 年 Chauffard 提出脾功能亢进增加可以引

发溶血，确立了脾功能亢进与血细胞减少之间的关系；同时也推动了治疗性切脾术的展开，如 1910

年 Sutherlan 和 Burghard 首次对 HS 的脾性贫血，1916 年 Kaznelson 则为一例特发性血小板减少性紫

91
癜患者，实施了切脾治疗。

早在 20 世纪初期就有许多有关难于治疗的病理性血细胞减少症的报告。1938 年 Rhoades 等报道

一组骨髓红系细胞高增生（erythroid hyperplasia）和贫血患者对治疗无反应，并取名难治性贫血

（refractory anemia，RA）
，1942 年 DiGuglielmo 等将这一异常称为慢性红系骨髓细胞增多症（chronic

erythremic myelosis），并认为可进展为急性白血病。1942 年 Chevallier 和 Colleague 将这些血细胞减少

症论述为“odo-leukemia”，“odo”为希腊语“开始”、
“入口”（threshold）之意，指出病理性血细胞

的减少在于白血病的起始。1949 年 Hamilton-Paterson 使用白血病前期性贫血（preleukemic anemia）

病名并描述由难治性贫血先行而发展成急性粒细胞白血病的病例。Block 和 Coworkers 于 1953 年详细

介绍了所有系列的血细胞减少症，都可由此先行而后发展成急性白血病，提出了白血病前期

（preleukemia，PL）的概念。白血病前期最突出的特点是外周血血细胞减少而骨髓却是增生异常活跃

（myelodysplasia），这是一对有悖常理的矛盾。而术语“Myelodysplasia”或“myelodysplastic”一词

意味着髓系细胞量的异常增生和增生细胞形态与组织结构的异常（克隆性异常）。增生异常细胞又称

病态造血细胞（dyshemopoietic cells），多是指有形态学病变的细胞，比如类巨变幼红细胞、多核幼红

细胞、多小巨核细胞、微小巨核细胞（micromegakaryocytes）或侏儒巨核细胞（dwarf megakaryocytes）、

颗粒缺少（hypogranulation）中性粒细胞。这些细胞也是无效造血形态学的主要组成。20 世纪中期后，

曾对相关的特发性血细胞减少症先行而后可转为急性白血病的血液学异常，予以广泛的评价，可是许

多同义病名或术语也随之伴生。诸如先兆期白血病（herald state leukemia）、难治性贫血，铁利用障碍

性贫血(sideroachrestic anemia)，特发性难治性铁粒幼细胞性贫血，伴骨髓增生的全血细胞减少症

（pancytopenia with hyperplastic marrow）

，骨髓中原始细胞不增多（≤2%）的血细胞减少症——真性

白血病前期（true preleukemia），骨髓原始细胞增多(>3%)的低原始细胞白血病(oligoblastic leukemia，

hypoblastic leukemia)、慢性粒单细胞白血病、伴原始细胞增多的难治性贫血（refractory anemia with

excess blast）、冒烟性白血病(smoldering leukemia)、不典型白血病（atypical leukemia），慢性红血病

(chronic erythremia)，白血病前期综合征，获得性异常或病态幼红细胞（胞核生芽、核碎裂和断片、

异常分裂、双核和多核、核质发育不同步）生成性贫血（dyserythropoietic anemia），等等。进入 20

世纪 70 年代对这些共性表现的血液学异常有了深入的理解和认识，1975 年 INSERM 国际会议将这类

疾病命名为造血组织异常增生症（hemopoietic dysplasia, HPD），dysplasia 被描述为造血细胞增生异常

和细胞学组织结构异常，包含造血细胞数量的增多（异常）和形态（质量）的异常，中文译名有增生

异常、造血细胞发育异常、造血细胞发育不良和病态造血等。除了原始细胞外，造血细胞质的改变（形

态学异常）意义往往大于单纯数量不明显的变化。1982 年 FAB 协作组以外周血和骨髓的细胞形态学

特征为纲，将它们命名为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）

，并进行重新归纳
92
和分类，制定了 MDS 的 FAB 分类法。而这一纲包含两层意思：其一为原始细胞数量；其二是病态造

血。它们是诊断 MDS 的两个核心指标。临床上，病名“myelodysplastic syndromes”指那些伴有贫血

的病症或造血紊乱（disorders）存在潜在恶性或恶性状态，并能解释特别的和变化的形态学表现以及

转化急性白血病的可能概率。1996 年又定义了另一类型：伴多系病态造血的难治性血细胞减少症

（refractory cytopenia with multilineage dysplasia, RCMD）

，2001 年和 2002 年 WHO 增加了伴单系病态

造血的难治性贫血等分类，2008 年 WHO 又对 MDS 进行了若干修正。

第九节 诊断学的责任与使命

诊断学是一门复杂而严肃的学科，从事这一学科的工作者负有特殊的责任与使命。我们应以我国

德高望重的著名血液学家和教育家——王鸿利终身教授 “做人、做事、做学问”，“尽心、尽力、尽

责任”的格言为座右铭，以乐观、敬业和服务的精深与精细，从科学和社会两个方面，尽可能地满足

临床和患者的需求。

诊断学的方法很多，用于贫血实验室诊断的技术大致上有以下几个大类。其一是一般血液学检查

与形态学诊断技术；其二是维生素B 12 、叶酸、铁与EPO等相关造血因子的生化检测技术；其三是溶

血性项目检测技术；其四是现代精细方法的技术，包括流式细胞免疫表型检查和分子学方法（如肽链

结构分析、基因检查）等。一般血液学和形态学的检验诊断是贫血诊断的基础，也是许多血液病的诊

断之本，但经验性医学倚重的工作一生是要与学习相伴随的一生。其他检测技术，包括分子学等精细

检查，更是需要专业素质和技术，也需要充实形态学、临床医学和相关学科的基础。因此，诊断学是

一种基于运用现有的医学知识为指导和前提，现有的诊断技术为依据，尽可能地作出疾病诊断及病损

程度判断的行为。所以，首要是具备职业品质和做人德行，其次是有精湛的技术。如果（我们）有意

愿干这一行，就应有甘于（一些）寂寞的准备，有乐于奉献的（一些）精神。王鸿利教授曾在《血液

学和血液学检验》一书中指出的：“随着医学检验专业的崛起和发展，血液学和血液学检验创建了一

个理论-检验-疾病相互结合、紧密联系的新体系，且在实践过程中不断发展、完善和提高------，而肩

负的血液学检验医师的任务和责任是重大的”。
“理论-检验-疾病相互结合、紧密联系的新体系”彰显

的是实验诊断学的一种高度和理念。“形态（包括一般血液学检验）和相关常规检查是贫血诊断的技

术之本，紧贴临床（实验室计划和工作展开必须围绕临床；临床表现中的特征评估是实验室诊断极其

重要的组成和开端，详见本章第四、第五和第七节）、整合（各个学科信息）诊断是满意临床的质量

之根”，反映的是现代血液病诊断的一种创新模式、趋势和服务。我们将它归纳的二十字理念是：紧

贴临床、形态为本、整合诊断、满意临床（由整合模式而发出的报告，能使临床得到更好的满意度，

同时主动收集客户的反馈信息加以整理和改进）和学术提升（是诊断学自我完善和提升的重要源泉）。

诊断报告反映的是实验室的最终产品，而产品的最终质量是由客户反馈的。因此，当我们选择了这一
93
行，有了良好的素质，还需要具备过硬的技术、扎实的相关学科知识和担当的学术重任。只有这样，

才会不断地改进和提升实验诊断，对给出的适当而合理的诊断和解释（包括对治疗和预后的影响，危

害性评估）最大化。这就意味着我们仍然需要不断地打量自己，静心地勤奋学习、实践与总结。在人

选与担当方面也考量着管理者的智慧。

处在每个部门、职能科室和特定的场合，不可避免地会出现一些心理偏向。我们在工作中应理性

地认识自我，从多方面看待自已给出的结论的重要性和严肃性。整合多学科信息（必须包括临床特征）

不但可以提高诊断的恰当性和合理性，还可以避免一些医事上不利的短暂惯性思维和行为。

在做好诊断的同时，应有意识地积累有意义的标本或检测的信息，除了供教学之用外，需要结合

最新的学科进展进行不间断的温习、总结和研究，使经验上升为科学，增强自信与乐观。这既是我们

的职责范畴的内容，也是我们高瞻远瞩、有支点和攀点的学术任务。另外，需要做好对本专业历史（如

本章第八节）的了解，便于更好地把握我们的今天和明天。

94
 第二章 缺铁性贫血及其他伴缺铁和形态相似的贫血
缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是世界上最为多见的贫血类型，涉及不同的年龄、不同

的性别和不同的病因，但也是最容易诊断（临床特征、缺铁及其相关的异质性小细胞低色素性红细胞）

和给予铁剂后最容易使血红蛋白上升的贫血类型之一。缺铁影响红细胞血红蛋白的合成，故 IDA 在贫

血病理生理分类中，被归类于血红蛋白合成障碍性贫血。

第一节 概述

小细胞性贫血（microcytic anemia），又称小细胞低色素性贫血（microcytic hypochromic anemia）是

血红蛋白合成障碍性疾病，以外周血红细胞指数进行分类的一类贫血的总称，以小型和时常表现低色素

的红细胞形态为特征，包括各不相同病因（如铁缺乏的 IDA、血红素和卟啉合成缺陷的铅中毒和维生素

B6 缺乏性铁粒幼细胞性贫血）组成的一类贫血，IDA 是其中的典型代表。发生的 IDA 乃是机体进行性

铁缺乏过程中最晚发生的病理阶段。

一、定义

IDA 系多种原因引起体内供血红素合成的必需物质——铁的缺乏，导致骨髓幼红细胞至成熟红细胞

血红蛋白合成减少，并出现相关的缺铁形态——晚幼红细胞和中幼红细胞增多、胞质血红蛋白生成不良

而胞质量偏少和着色偏蓝（俗称侏儒幼红细胞），外周血血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度降低，红细

胞大小不一与异形以及小细胞为主低色素性改变为特征的一种贫血。单纯因生理需要量增加而发生的

IDA，又称营养性小细胞低色素性贫血。

二、相关的其他贫血

其他的小细胞低色性贫血按直观的形态学检查可以分为两类。第一类贫血，如阵发性睡眠性血红蛋

白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）

、脾功能亢进，往往有骨髓可染铁的减少或缺乏，但

是补铁于这类贫血常无 IDA 那样的显著效果。它们的诊断学和治疗学甚至还有病理生理学的重点都不

是缺铁为主的问题。故我们取名这类贫血为其他伴缺铁的贫血。另有一类贫血具有与 IDA 相似的形态

学，见于地中海贫血、慢性炎症性贫血、铁粒幼细胞贫血和铜缺乏性贫血等。这类贫血在临床上，尤其

在血常规红细胞指数分析中常不易与 IDA 区分，故我们将这类贫血称为形态相似贫血。由于这类贫血

又是非缺铁性贫血，故亦称非缺铁形态相似贫血。便于理解这些贫血与 IDA 的异同表现及其形态学上

的鉴别诊断，摆正小细胞低色素性贫血和（或）缺铁在贫血分类中的位置，也便于诊断与治疗，简述的

贫血类型见图 2-1。

1
 缺铁性贫血
缺铁和缺铁形态 脾功能亢进
阵发性睡眠性血红蛋白尿
其他伴缺铁的贫血 原发性免疫性血小板减少症
溶血性贫血
小细胞低色素形态 其他
地中海性贫血
慢性炎症性贫血
非缺铁的相似形态 铁粒幼细胞贫血
铜缺乏性贫血
铅中毒
其他

图 2-1 小细胞低色素性贫血与缺铁和非缺铁相似形态贫血类型

三、五大原因或病因

IDA 发生的核心病理是缺铁（iron deficiency），发生缺铁的五大原因是：①慢性失血——铁丢失过

多，如经血过多、消化道出血（胃溃疡和消化系统肿瘤等，包括每天服用阿司匹林所致者）
、反复献血

（每献血 450ml，即丢失约 250mg 铁）和医源性血液丢失（包括反复采取血样）等任何有慢性失血的体

征或疾病，尤其是贮存铁本来就不足时，即可以导致机体负铁平衡；②生理需要量增多，如孕妇、婴幼

儿和少年生长发育期，以及哺乳期缺乏足够的补充对婴儿的影响，不能达到正铁平衡以支持生理所需的

血红蛋白和肌红蛋白的生成；③铁吸收过少——消化系统疾病（如萎缩性胃炎、慢性肠炎和乳糜泻）及

胃肠切除者（部分或次全胃切除患者在数年后患 IDA 增加 1/3 以上），主要见于中老年患者；④饮食中

摄入铁量持续不足，长期的挑食及饮食不合理，婴儿用牛奶喂养和断奶时间晚等原因；⑤原因不明（除

了遗传性缺陷因素外，无上述原因、无相关临床症状而单独补充铁剂治愈者）
。

正常人体从皮肤和胃肠道脱落的上皮细胞以及在月经和胃肠道极少量的正常出血的红细胞中，通常

丢失较少量的铁。为了平衡这一损失，成年男性每天必须从饮食中吸收约 1mg 的铁，经期女性需要量

是男性的两倍多；孕期和快速生长儿童的铁需要量更大以达到正铁平衡。铁缺乏的详细原因见表 2-1。

表 2-1 缺铁原因

2
 1．铁丢失增加 出血 月经过多
胃肠道
手术
创伤
生育
过多放血
献血
人为因素
血液透析
慢性血红蛋白尿 机械性心脏瓣膜所致溶血
阵发性睡眠性血红蛋白尿
2．铁摄入减少 长期饮食中铁不足
不合理的饮食（如肉类
限制）
3．铁吸收减少（吸收不良） 口炎性腹泻
胃酸缺乏 萎缩性胃炎
胃部分切除术
胃旁路(术)
质子泵抑制剂
幽门螺杆菌胃炎
炎症性肠病
4．铁利用增加（生理需要量增加） 妊娠
生长发育期儿童
5．原因不明

贫血乃是缺铁持续存在以至不足以供幼红细胞合成血红蛋白之用后出现。尚未出现贫血的铁缺乏称

之隐性缺铁和不伴贫血的铁缺乏，贫血伴缺铁形态出现时绝大多数为典型的 IDA。轻度贫血——Hb 在

90g/L 以上但低于正常参考区间的病例中，相当多是不出现缺铁的细胞形态的。

四、检查的实用方法

诊断 IDA 的主要方法是血常规（确定贫血和贫血的可能性质）
、骨髓细胞形态学（确定红系造血及

其细胞形态）与骨髓铁染色（确定贮存铁和细胞内铁的缺乏）检查。

就缺铁检查的方法而言，明确 IDA 缺铁检查的方法较多，主要为骨髓铁染色和血清铁检查等。在临

床工作中骨髓铁染色被认为是最佳的和最实用的方法，为一般公认的评判患者铁缺乏的金标准，或被认

为是诊断缺铁的最可靠指标。理由在于铁染色早被纳入细胞形态学范畴的骨髓检查结合血液常规和临床

特征是确诊 IDA 最贴近（因直观的多项检查同时进行比较和评判，是其他方法所不能比拟的）、实用、

适用、简便和经济的方法。

血清铁（serum iron，SI）和血清铁蛋白（serum ferritin，SF）等检查方法，它们的重要性可能更在

于对群体普查铁的缺乏或了解无贫血或轻微贫血患者的缺铁抑或不典型病人的鉴别诊断，以及了解补铁

后体内铁贮存量恢复状态或作为研究指标。

3
 第二节 铁代谢病理生理

体内的铁主要用于合成血红蛋白，其次是作为肌红蛋白分子的一部分，还有较小的一部分作为组

织酶铁的一种成分。在血液红细胞中，铁位于负责携氧功能血红蛋白分子的核心，是体内最重要的一种

元素，经过一个有效的保守的和再循环系统负责保证每天合成血红蛋白所需的铁量。

一、铁代谢

机体铁总量约 4g， 3/4 用于携氧，1/4 用于贮存。由于铁有毒性，体内铁代谢处于半封闭体系的运

行中。
正常每日饮食约含铁 10~15mg，其中约 5%~10%可被吸收。
据黏膜阻断理论
（mucosal block theory），

铁的吸收部位主要在十二指肠，只能吸收血红素结合铁和二价离子铁。前者直接经血红素转运体进入肠

黏膜上皮细胞，
后者是三价铁由十二指肠上皮细胞中的铁还原酶——细胞色素 b（duodenal cytochrome b，

Dcytb）还原成二价铁，再由二价金属离子转运体 1（divalent metal-iron transporter 1，DMT-1）带入细

胞，可经黏膜上皮细胞基底膜上的亚铁蛋白-1（ferroportin 1）进入血液，在 hephaestin 或铜蓝蛋白参与

下再由二价氧化为三价，并与运铁蛋白（transferrin，TF 或 Tf）结合，输运到骨髓造血或其他组织贮存

（图 2-2）。铁在进入血液的分子机制中，起调控作用的被认为是 DMT-1（12 次跨膜结构域蛋白）

。贫血

时，DMT-1 肠黏膜上皮细胞高度表达，铁过多时表达降低。DMT-1 基因异常可导致 IDA。另外，黏膜

上皮细胞内二价铁也可以铁蛋白形式储存起来。近来发现，维持机体铁稳态的还有其他分子参与，如铁

调素（hepcidin）
、血幼素（hemojuvelin，HJV）
。

食物铁
+++
（Fe 为主，10~20mg/d)

酶铁（如细胞 胃肠消化铁（Fe++）
色素氧化酶
）和肌红蛋白 肠黏膜吸收铁（Fe++）
等 (0.5~1.5mg/d)
总量 300mg
(20~25mg/d)
+++
血清铁（Fe ） 幼红细胞铁
总量 3m g （Fe++总量
贮存铁（骨髓、 活跃周转 1 500~3 000mg)
肝、脾、骨 30~40mg/d (20~25mg/d)
骼肌等）
形式：铁蛋白、
含铁血黄素
总量 1 000mg 排泄铁（约每日 0.5~15mg/d）
细胞脱落和泌尿道等排出

图 2-2 人体铁代谢
4
 铁质来源分为外源性和内源性，外源性为摄入铁，内源性为红细胞衰老破坏后释放而重新被利用的铁。体内铁总量
为 3~5g，以血红蛋白铁、贮存铁、组织铁和血浆铁四种形式存在。血红蛋白铁占铁总量的 60%~70%，是体内铁代谢的
主要去向和存在形式；贮存铁可被造血利用，故也称可利用铁，占铁总量的 30%，以铁蛋白（水溶性）和含铁血黄素（非
水溶性）形式贮存于单核巨噬系统；组织铁占铁总量的 5%，为不被造血利用的铁；血浆铁为与运铁蛋白（β1 球蛋白）
结合形式在血浆中转运的铁。食物中铁多为氧化状态的高铁，不易吸收，但在胃液酸性介质和还原性物质（包括维生素
C）的作用下，形成自由的高铁离子或结合松散的有机铁，并使高铁还原为亚铁，被机体吸收，故对 IDA 患者加服维生
素 C 可促进铁的吸收；衰老红细胞破坏从 Hb 中释放出的铁仍与 TF 出现于血浆中，并被再次送至骨髓造血或补充其他
组织代谢中所需的铁

参与血浆铁运送的运铁蛋白（transferrin，TF），也称转铁蛋白，是一种主要由肝脏合成的β1 球蛋白，

分子量 80000，每一分子有两个活性位点能与两个铁原子结合。故带 2 分子Fe3+的运铁蛋白（diferric

transferrin）经血液将铁运输至需铁的骨髓等组织，与有核红细胞表面的运铁蛋白受体（transferrin

receptor，TFR/TfR）结合成复合体，通过胞饮作用进入细胞，并形成含 2 分子Fe3+的TF-TFR复合体以及

。由于小泡内酸性条件（pH低）的影响，TF中Fe3+被还原为Fe2+而
DMT-1 的胞饮小泡（或称为内含体）

分离。游离的Fe2+穿越小泡膜上的DMT-1 通道进入胞质溶胶中的铁库（cytosolic iron pool），随后进入线

粒体参与原卟啉合成血红素。铁分离后的TF，也称为脱铁运铁蛋白，随之被排出细胞外进入血浆重新

参与铁的转运。多余的铁极不稳定被氧化为高铁后贮存于铁蛋白分子内，当需要时再供利用。

TFR 是由两个亚单位组成的 II 型跨膜蛋白，是调节细胞铁摄取的关键物质之一，正常人中 80%以上

的 TFR 存在于有核红细胞膜上，红细胞成熟时 TFR 消失。运铁蛋白受体 mRNA 的 3´端与 DMT-1 一样

具有铁响应元件（iron responsive element，IRE），通过与细胞内铁量有关的铁调节蛋白（iron regulatory

protein，IRP）的结合或分离参与 TFR 数量的调节。细胞内铁不足时，IRP 与 IRE 茎环结构结合抑制运

铁蛋白 mRNA 翻译，但可通过防止 TFR 的 mRNA 降解来促使有核红细胞膜 TFR 表达增加，因此铁缺

乏可以诱导 TFR 的合成；铁过多时 IRP 与 IRE 结合降低，从而使有核红细胞膜表达 TFR 减少，降低有

核红细胞对铁的摄入。铁一旦进入生长发育中的有核红细胞，即转运至线粒体中组装血红素，或被铁小

体中的铁蛋白摄取后经释放再入线粒体。

铁被吸收的多少决定于多种因素。除了食物的性质、食物中的铁含量、肠黏膜外铁的浓度等因素外，

体内铁的需要量明显影响到铁的吸收量。当机体缺铁、缺氧和贫血时，铁的吸收量增加；当体内铁负荷

时，铁的吸收自动减少，使铁吸收与排泄保持动态平衡。但是，肠道对铁的吸收调节在肠道内铁浓度较

低时产生，如因口服铁剂致肠道内铁浓度增高时，肠黏膜就失去阻断吸收铁的调控，通常口服的铁剂量

越大肠黏膜吸收的铁也越多，故误食大量铁丸时可以发生急性铁中毒。

铁的贮存形式有两种，即铁蛋白（ferritin）和含铁血黄素（hemosiderin）。铁蛋白分子由 24 个亚单

位（有H型和L型两种）构成球状的中空蛋白，中间的中空结构为贮存铁的场所。分子内是三价铁，分

子外是二价铁，调节铁（氧化）进入的是H型亚单位，释放铁（还原）的是细胞内的O 2 -。释放铁的铁

5
蛋白称为脱铁蛋白，可以与游离铁再次结合带铁的铁蛋白（铁蛋白）
，将有毒的游离铁转变为对机体无

损伤性的结合铁。铁蛋白H亚单位异常和运铁蛋白受体 2 基因异常等可以导致体内铁过多（如含铁血黄

素沉着症）
。在血浆中，铁蛋白以很低的浓度存在。在无炎症等情况下，血浆铁蛋白浓度与体内贮铁总

量正相关。含铁血黄素（约含 25%~30%的铁）主要见于巨噬细胞，用普鲁士蓝染色显示，即骨髓细胞

学通常所述的细胞外铁（不见巨噬细胞，在组织切片中则见巨噬细胞胞质所含的含铁血黄素）
；在未染

色的组织切片或骨髓涂片中，含铁血黄素在显微镜下为金黄色的折光色素团块或颗粒。

二、铁缺乏的病理生理

铁的摄入、胃肠吸收、排泄丢失和生理性造血需要量中任一因素异常并持续存在时，均影响铁的正

常转运和吸收。贮存铁（主要位于骨髓组织，又称细胞外铁）
、幼红细胞铁（又名细胞内铁，即铁粒幼

细胞）
、血清铁（serum iron，SI）或称血浆铁和酶铁（细胞色素氧化酶、细胞色素 C 还原酶等含铁，这

类铁又称组织细胞铁或组织利用铁）四种不同形式铁的含量在铁缺乏持续时间上是不一样的。细胞外铁

和细胞内铁又合称为骨髓可染铁。不同铁缺乏状态与贫血和红细胞形态的关系见图 2-3。

贮存铁

血清铁

幼红细胞铁

酶铁

铁指标 正 常 贮存铁消失 血清铁减少 幼红细胞铁减少 酶铁减少

贫 血 无 无 无* 中 度 中 重 度
*
红细胞形态 正 常 正 常 正常 低色素小细胞 显著低色素小细胞**
病理阶段 贮存铁缺乏 无贫血性缺铁 缺铁性贫血 缺铁性贫血

图 2-3 铁指标异常与贫血
*临床病例部分有轻度的贫血和轻度的形态变化，可以诊断为轻度或早期缺铁性贫血；**包括各种破碎和泪滴与拉长
等形状各异红细胞

理论上说机体缺铁（iron deficiency，ID）或铁缺乏（症）时最先反映的是贮存铁的减少或缺乏，

这可通过骨髓细胞外铁染色或 SF 的检测予以判断。仅有贮存铁缺乏，因尚未累及供 Hb 合成用的铁，

检查 Hb 不下降，亦不见红系细胞的形态变化。这一病理为贮存铁耗尽（iron depletion）阶段，也称为

隐性缺铁（latent iron deficiency）。

进一步发展的是 SI 的减少。此时也大多不出现Ｈb 降低。此阶段常称之无贫血性缺铁（iron deficiency

6
without anemia），也有称为缺铁性红细胞生成（iron deficient erythropoesis），其实称之不伴明显贫血

（without frank anemia）的缺铁较为确切。贮存铁耗尽和无贫血性缺铁均为 IDA 的前期表现，一俟血红

蛋白下降（低于正常）便是轻度 IDA。一般血红蛋白低于 100g/L 前，常不出现明显的低色素性形态（图

2-4），与传统的认识尚有不一。

缺铁 无血红蛋白减低 红细胞形态正常或轻度小细胞性

缺铁 血红蛋白轻度减低 红细胞轻度小细胞性或正细胞性
（低于正常、高于 100~110g/L）

缺铁 血红蛋白中度减低 红细胞明显低色素小细胞性并可见异形性红细胞
（低于 90g/L）

缺铁 血红蛋白重度减低 红细胞显著低色素小细胞和异形性
（低于 60g/L）

图 2-4 临床病例缺铁持续时血红蛋白和红细胞形态的变化
IDA 患者红细胞形态的异形性程度与贫血的程度平行

理论上说，当铁缺乏持续进一步影响到幼红细胞铁时，Ｈb 始受明显影响（出现贫血）
，并出现相

关的形态异常——缺铁形态——低色素小红细胞（microcytosis-hypochromia），这是典型 IDA。一般，

当患者出现低色素小细胞形态时，Hb 几乎都降至 90g /L 以下。铁缺乏严重时，红细胞出现明显的异质

性形态——大小不一、小细胞为主的异形性，包括不同形状的破碎细胞和泪滴与拉长的各种异常细胞（图

2-5）；同时出现含铁酶类（如细胞色素 C 氧化酶、细胞色素 C 还原酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、NADH

脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、琥珀酸脱氢酶）铁含量减少，导致这些酶活性低，临床上便出现重度 IDA 的

另一类症状——酶铁缺乏症状——舌乳头萎缩、口角皲裂（口腔黏膜和角化）
、吞咽障碍感（口咽部黏

膜萎缩）、指甲变薄变脆甚至反甲、头发变脆易断等。认为缺铁患儿有时所见的精神发育和行为改变，

对外界反应差、注意力不集中，与上述酶活性降低，可能与引起单胺氧化酶活力降低和儿茶酚胺代谢紊

乱有关；患者劳动力减低，可能与细胞色素 C 及线粒体中 α 甘油磷酸氧化酶活力降低，肌红蛋白量减

少，影响骨髂肌氧化代谢有关。此外，缺铁还使患者抗寒力降低，T3 水平减低，儿童患者细胞免疫功

能降低等。含铁酶类缺乏时，患者 Hb 几乎全部降低至 70~80g/L 以下，并出现显著的低色素小细胞等

异形性形态，但 Hb <30g/L 的极重度 IDA 又很少见。

7
 图 2-5 重症缺铁性贫血的显著异性红细胞
a 为泪滴形或被拉长的异形红细胞；b 为拉长的和畸形的破碎红细胞（箭头指处）
。这些异形性红细胞的出现指示贫
血的严重性

IDA 的红细胞由于变薄变脆变小而变形性差，系异常的红细胞。在流经脾等微循环区域时易被滞溜

破坏，故患者红细胞寿命往往缩短，这是临床上可见的一部分病例表现有轻度巩膜和（或）皮肤黄染、

血清间接胆红素增高的主要原因，外周血和骨髓涂片破碎红细胞增加等也是反映 IDA 红细胞破坏的形

态学现象。此外，IDA 患者贫血明显、多数病例网织红细胞不增高甚至减少，而骨髓中形态异常的幼红

细胞增加等，反映骨髓幼红细胞的无效生成。IDA 的上述表现是其病理生理过程中伴发的一种溶血现象，

其溶血伴发率为 0.8%，血清间接胆红素可高至 3mg/dl 以上。

三、铁的需要量与食物中的含铁量

人对铁的需要量因不同年龄和生理而不同。一个正常成年男子或绝经后妇女，每天从食物中吸收的

铁只需要补充每天排泄的或丧失的微量铁，平均约 1mg，但在生长发育期的婴幼儿和生育年龄的妇女，

需要量则提高（表 2-1）。

表 2-1 正常人每日所需的最低铁量和食物中提供的铁量
不同生理阶段 每日需要吸收的铁量（mg） 每日需要食物供给的铁量（mg）
婴儿 1 10
儿童 0.5 5
非妊娠成年女性 2.0 20
妊娠成年女性 3.0 30~45*
成年男性及绝经后女性 1.0 10
*此种情况所需的铁量通常不能依靠食物补给，在妊娠后期需要酌情补充铁剂

正常人每日所需补充的铁量虽然很小，但由于食物中的铁能被肠道吸收的仅是较小的一部分，故从

食物中提供的铁量需要比需要量大十倍甚至更大（表 2-1）
。

人体内的铁主要来源于食物。许多食物都含有少量铁（表 2-2）。含铁最高的为黒木耳、海带、发菜，

8
其次为香菇和猪肝等。食物中可以被吸收的铁因食物性质不同而不同。动物性食物中的铁比植物性食物

中的铁易于吸收，如正常人对某些蔬菜中的铁吸收量只有 1%，而对肉类中的铁吸收量可以达到

10%~25%。原因之一是动物性食物中含较多血红素，而血红素铁比植物性食物中的铁更容易被人体吸

收，原因之二是植物中的磷酸、草酸和铁离子形成不溶性沉淀而被机体吸收的就少，现在看来我国民间

的“以血补血”疗法是有道理的。用生铁锅做菜、做饭也能得到一定量的无机铁。红细胞在体内破坏后，

从血红蛋白中分解出来的铁仍被利用为新生红细胞合成血红蛋白或用于其他组织所需的铁（图 2-2）。

表 2-2 主要食物中的铁含量
食物 铁含量（mg/dl） 食物 铁含量（mg/dl）
黑木耳 185.0 红葱头 1.8
海带 150.0 红枣 1.6
发菜 120.6 玉米黍 1.6
紫菜 32.0 鸡肉 1.5
香菇 25.3 豆腐（南） 1.4
猪肝 25.0 小麦粉 1.3~1.8
黄豆 11.0 鲜蘑菇 1.3
芹菜 8.5 桃 1.0
豇豆 7.6 马铃薯 0.9
蚕豆 7.0 香蕉 0.8
毛豆 6.4 大米 0.7~1.8
荠菜 6.3 鱼肉 0.7~1.6
豌豆 5.7 卷心菜 0.7
赤豆 5.2 葡萄 0.6
高粱米 5.0 春笋、毛笋 0.5
苋豆 4.8 辣椒 0.5
小米 4.7 大白菜 0.4
油菜（青菜） 3.4 茄子 0.4
牛肉（瘦） 3.2 西红柿 0.4
鸭蛋 3.2 番薯 0.4
羊肉 3.0 苹果 0.3
鸡蛋 2.7 茭白 0.3
菠菜 2.5 黄瓜 0.2
猪肉（瘦） 2.4 橘 0.2
核桃 2.1 梨 0.2
豆腐（北） 2.1 柿 0.2
白萝卜 1.9 南瓜 0.1
胡萝卜 1.9 牛乳 0.1
花生 1.9 人乳 0.1
菜花 1.8 猪油、植物油 0

我国多数人食物以谷物和蔬菜为主，肉类偏少或少，食物结构缺乏一定的合理性。可是，通常因食

物中摄入不足导致的缺铁还是少见，然而在婴幼儿与青少年生长发育期，妇女生育期、妊妇（需要供胎

儿造血）和哺乳期（铁从乳汁丢失）时则很容易发生 IDA。

9
 第三节 临床特征

IDA 的症状、体征主要取决于贫血发生的速度、程度以及缺铁持续时间的长短。在临床上，表现

为三大症状与体征：贫血症状与体征，含铁酶缺乏相关性症状与体征，原发病的症状与体征。这三大症

状与体征中，又以前两大症状与体征最为重要，是临床评判的主要依据来源。血液学检查红细胞异形性

改变（如图 2-5 中泪滴和拉长等形状各异的低色素细胞，IDA 晚期的红细胞形态）和组织酶铁缺乏的相

关症状（如舌乳头萎缩、口角皲裂、吞咽障碍感、指甲变薄变脆甚至反甲、头发变脆易断、儿童的精神

发育和行为改变）都是重型 IDA 的表现。

一、流行病学

IDA 是世界上贫血中最常见的类型和临床医师面对的最常见的内科问题之一。IDA 发病率约为

10%~20%之间，约占各类贫血的 50%~80%。在我国，2004 年流行病学调查，7 个月~7 岁的儿童患铁缺

乏和 IDA 为 32.5%和 7.8%，婴儿患病率高于幼儿，农村儿童高于城市，有贫血患者的贫血程度农村高

于城市；妊娠妇女患铁缺乏和 IDA 为 61.7%和 19.1%，

非妊娠育龄妇女患铁缺乏和 IDA 为 49.5%和 15.1%。

作者一组 742 例贫血和 918 例骨髓缺铁病例的报告，IDA 占贫血的 69.1%，同时占小细胞低色素性贫血

的 87.3%，占骨髓缺铁病例的 56%，占骨髓细胞学检查标本的 13%。

据世界卫生组织估计，全世界约有数十亿人患铁缺乏，其中 1/2 有贫血。发达国家的 IDA 发病率

也居高不下，据美国 1988 年~1994 年调查，1~3 岁儿童患铁缺乏和 IDA 为 9%和 3%；12~15 岁女孩患

铁缺乏和 IDA 为 11%和 2%；20~49 岁非妊娠妇女患铁缺乏和 IDA 为 11%和 5%。北欧瑞士和那威青少

年女性患铁缺乏分别高达 40%和 35%。

二、性别和年龄

任何年龄和性别均可患 IDA，但由于年龄和性别中的一些特殊性，患病率在年龄和性别间有较为

明显的差别。女性因经期和生育等因素，患 IDA 显著高于男性，其患病率可高于男性的几倍。但在 10

岁以下患儿无性别差异。妇女育龄期患 IDA 高于闭经期，闭经期后 IDA 则减少 9/10。婴幼儿、少年和

孕妇由于生理需铁量增加亦易患 IDA。

作者等一组 513 例成人 IDA（男 197 例、女 306 例）报告，31~40 岁和 41~50 岁为两个高发阶段，

21~30 岁和 61~70 岁为两个小高峰，70 岁以上和 51~60 岁为低发阶段。统计分析 20 岁以上男女患者的

年龄段分布见图 2-6，女性患者 41~50 岁和 31~40 岁为两个高发阶段，其次为 21~30 岁，51~70 岁为低

年龄段，70 岁以上更低。男性患者则为 41~50 岁和 61~70 岁为两个高发期。在 50 岁以下患病为女性显

著多于男性，50 岁以后则为男性多见女性。在 61~70 岁组中，男性 IDA 患者是女性患者的 2 倍，在 70

岁以后组的患病数是女性患者的 3 倍以上。

10
 35.0%
31.2% 女，n=301
30.0% 29.2% 男，n=189
27.5%

25.0%
21.7%
20.0% 19.3%
16.9%
15.4%
15.0%
9.0%
9.3% 9.5%
10.0% 8.0%

5.0% 3.0%

0.0%
21~31岁 31~40岁* 41~50岁 51~60岁 61~70岁* 70岁以上*

图2-6 男女IDA患者年龄段差异分析（*P <0.05)

c

三、贫血症状

大多表现慢性贫血症状，往往为患者就诊时主诉的主要症状之一。约 90%患者为中度贫血（Hb 在

61~90g/L 之间）和重度贫血（Hb 在 31~60g/L 之间），轻度贫血和极重度贫血（<30g/L）均为少见（图

2-7），<40g/L 者也只占 12%。脸色、皮肤、黏膜和手掌苍白，后者尤其是粉红色手掌线消失是一特点

（见第一章图 1-11）
，还有指甲扁平苍白。苍白程度与贫血程度和持续时间有关。头晕、乏力、耳鸣、

气急（尤其作力活动时，如上楼、提物）
。潜在缺铁患者虽不见明显的临床症状，但持续运动易发生疲

劳。一部分患者由于潜在的因素（如溃疡病）原先不明显的症状可为疾病的发作而加重或显现。

11
 轻度5.1%

中度42.1% 重度50.8%

极重度2.0%

图2-7 197例IDA的贫血程度分析

四、酶铁缺乏症状

见于中重度 IDA 患者，是体内铁的长期缺乏影响含铁组织酶功能（尤其是细胞增殖快的黏膜细胞）

时出现。常见有舌乳头萎缩（papillary atrophy）和光滑、口角炎（尤其是老年患者和营养不良患者中更

为明显，婴幼儿患者中较少见）
、喉和食道处吞咽似有异物感（为食管上皮受到炎症细胞的浸润与退行

性变和角化所致，约见于 10%以下患者，其中以老年妇女为多见）
、萎缩性胃炎和胃酸缺乏（缺铁纠正

后大多恢复正常）
、指甲变脆、脊状与反甲、毛发变脆易断（严重缺铁影响到外胚层的营养障碍）
、皮肤

干燥和罕见的异食癖。异食癖是指喜欢进食平时不吃或不常吃的奇怪东西，如泥土、淀粉、纸板、冰块。

指甲反甲虽为严重 IDA 的一种少见而特殊的表现，但随着经济发展和生活水平的提高已为极为少见。

异食癖和精神行为改变多见于儿童患者。精神行为改变见于一部分患者，主要为精神运动和认知功能损

害，多见于婴儿尤其是出生后的两年内。舌炎、口角炎以及患者喝酱汤时有刺激症状较多（煞得慌）的

主诉，通常反映了组织铁或酶铁的显著缺乏。萎缩性胃炎和胃酸缺乏常是缺铁口腔表现的进一步发展。

文献上还有蓝巩膜之称的描述，为部分严重患者因内皮细胞生长受损致使巩膜变薄，使其下方的脉

络丛更容易被看清楚而显现蓝色，并认为是 IDA 而不同于其他贫血中不见或极罕见的 3 个特别表现之

一，另两个为异食癖和指甲反甲。

五、肝脾和淋巴结体征与原发病

IDA 无淋巴结肿大，大多亦无肝脾肿大。约 10%IDA 有轻度脾肿大（以儿童为多见），脾内也无特

异性病理改变，且缺铁纠正后脾肿大消失。作者分析住院 IDA 病人的脾肿率为 3%，肝肿大为 2%，且

其肝脾肿大体征一部分是与原发病有关的。铁的摄入不足、生理需要量增加、经血量多等失血患者以及

原因不明发生的 IDA 几乎都表现单纯的贫血症状和酶铁缺乏症状，都不见肝脾和淋巴结肿大体征。在

原发病中，常见有消化性溃疡、妇科疾病、消化道肿瘤、钩虫病、营养不良和痔疮等。一部分病例无原

发病或检查不到明显的原因，据报告 IDA 的男性患者中 3.7%，女性患者中 30.6%为原因不明，我们报

12
告男性为 6.4%、女性为 11.7%（图 2-8 和图 2-9）。

痔疮5.3% 其他7.8%
营养不良 营养不良
4.3% 5.8%
其他8.5% 甲亢甲减 消化性溃
6.8% 疡28.1%
原因不明
6.4% 消化性溃疡 原因不明
消化道肿瘤 51.0% 11.7%
16.0% 经血过多
恶性肿瘤 25.2%
胃肠术后 14.6%
8.5%

图2-8 94例男性IDA患者的病因 图2-9 103例女性IDA患者的病因

六、出血

慢性失血是引起 IDA 的最主要原因，约占 IDA 的一半左右。作者分析的出血原因中最常见为消化

性溃疡和大肠癌所致的消化道出血，在成年男性和女性患者中分别占 3/5 和 2/5。其次为月经过多（图

2-8 和图 2-9）。消化道出血者，部分原先不明显的贫血常在疾病活动（如溃疡和肿瘤活动）急性失血时

加重或突然发生。消化道肿瘤所致者，补铁后常不能完全纠正贫血或纠正后不久又发生。原先无疾病活

动或贫血者消化道急性大出血后常需数天以后才出现形态学变化。

七、预后

IDA 的预后通常与贫血的病因有关。IDA 一旦明确诊断后，就容易治疗。补充铁剂后， 网织红细

胞在 3~5 天后起反应，通常至 7~10 天达到高峰，可在原来水平上升至 3%~8%，但很少超过 10%~15%，

2 周后降至正常。血红蛋白随之逐步上升，贫血症状也随之逐渐好转至完全消失。这一反应的敏感性常

与 Hb 降低的程度有一定关系。

如果给予铁剂后不能出现明显的血液学反应，则需要重新评估，是铁吸收不良还是诊断是否有误（包

括不是恰当的诊断）或是否合并其他造血物质缺乏（如叶酸或维生素 B12）等其他病理情况。纠正缺铁

本身不会经常改变贫血病因方面的预后。大体估计给予的铁吸收不良，可以通过检测病人空腹或非空腹

状态下服用常用的铁剂量之前和服用 2~4h 时的血清铁浓度来评估，如果服用后血清铁浓度明显升高表

示铁吸收基本良好，未见上升或明显上升示铁吸收不佳。

临床诊疗的重要性在于识别导致 IDA 的基本病因或原因并给予积极纠正措施使贫血不再发生。对

于慢性胃肠疾病或胃肠切除、生理需求增加等患者所致的 IDA，需要经常性或提前预防性用药。

第四节 实验室特点

13
 确定患者贫血及其程度，提供贫血性质和病因的依据，都需要通常实验室检查。检查的方法很多，

应根据患者的情况由简至繁进行。如一部分患者，典型的 IDA 通常血液常规检查就可以得到明确的诊

断。

一、一般血液学

（一）Hb 和红细胞

Hb大多在 40~90g/L之间（图 2-6）。Hb>90g/L而低于正常者较少，且可无明显的形态学改变，MCV

和MCH亦大多正常。由于IDA红细胞胞体变小，红细胞内血红蛋白量减低，以致红细胞减少程度不及

Hb降低的相应程度，使红细胞数与Hb浓度之比值增高，即红细胞数与Hb浓度分离。这是IDA的一个血

象特征，简便而重要。正常人红细胞数（单位：万/μl）：Hb之比约为 3.3~3.4：1 或正常人红细胞数（单

位：×1012/L）：Hb之比约为 0.033~0.034:1。IDA时明显高于参考区间，恰与巨幼细胞性贫血相反。我

们的临床实践认为，可以用更简易而实用的方法进行确认：用患者的Hb值乘以 3.3 或 3.4 的数明显低于

患者红细胞计数（单位：万/μl）为小细胞性贫血。

红细胞大小不一较为明显，红细胞直径可大至 10~12μm，小至 4μm，整体上观察以小红细胞占优

势。地中海贫血常无明显的红细胞大小不一。红细胞中央浅染区扩大和红细胞普遍淡染为低色素性红细

胞的两个外貌特征（图 2-10）。红细胞淡染是指红细胞胞体着色淡染而不一定有苍白区增大的低色素性

形态，是血红蛋白合成障碍的结果。低色素和小红细胞共存是缺铁形态的典型表现，涂片少厚处观察形

如纸片（图 2-10a），而缺铁形态的出现又意味着患者 Hb 已降至 80~90g/L 以下。此时结合临床症状和

体征往往能对 IDA 作出符合性诊断。此外，IDA 外周血涂片中，破碎红细胞增多，因其量高于其他贫

血故又名 IDA 为破碎红细胞综合征。多染性红细胞易见，靶形红细胞轻度增多。重症 IDA 红细胞具有

显著的异形性特征，多见泪滴和拉长的各种异形的或破碎的红细胞（图 2-5）
，IDA 为形态学检出靶形

红细胞频率最常见的贫血之一（图 2-10f）
。一部分 IDA 患者中可见较明显的椭圆形红细胞（图 2-10d），

嗜碱性点彩红细胞极少出现，Howell-Jolly 小体红细胞一般也不出现。地中海性贫血和一般的溶血性贫

血，则易见或可见嗜碱性点彩红细胞和 Howell-Jolly 小体。少数 IDA 病例虽有贫血和缺铁，但红细胞不

表现明显的低色素和胞体变小，或有低色素性变化但红细胞大小基本正常（低色素正细胞性）
。遇这些

形态时，在排除了其他贫血后形态学诊断仍可考虑 IDA。也有一部分病例可出现低百分比（<5%）的晚

幼红细胞。

14
 图 2-10 缺铁性贫血血片红细胞异常
a、b 为低色素红细胞以中央苍白区扩大为主；c、d 为低色素红细胞以淡染为主；e 为大小不一的破碎红细胞，箭头
指处为小如血小板的破碎红细胞，易见这些形态是 IDA 患者血红蛋白中度减低或其以下的表现，这些破碎的小红细胞（ab
中也有微小红细胞）又常是血液自动分析仪误认为血小板而造成血小板假性增高的原因；f 为靶形红细胞（箭头指处）

（二）红细胞指数

IDA 时，平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）降低，平均红细胞血红蛋白量（mean

15
corpuscular hemoglobin ， MCH ） 降 低 ， 平 均 红 细 胞 血 红 蛋 白 浓 度 (mean corpuscular hemoglobin

concentration，MCHC)降低和红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）增高。这四项参

数的异常率，RDW 最高，MCV 和 MCH 其次，MCHC 最低（阳性率仅为 53%）

。MCV 值可小至 50~60fl，

MCH 可低于 20pg，RDW 可高于 40%。RDW 反映红细胞大小不一，IDA 时 RDW 值增高，与形态学所

见的红细胞大小异质相一致，结合 MCV 对 IDA 诊断有一定参考意义，但特异性差。地中海性贫血常无

RDW 增高或明显增高。由红细胞相关指数判断的小细胞低色素性、正细胞正色素性和大细胞高色素性

三类贫血，在具体贫血类型判断上的意义比起直观的形态学镜检为狭小和机械。

（三）网织红细胞

多在正常范围，增高和减低均见于一部分病例。个别病例网织红细胞可高达 10%，多见于近期消

化道失血较多者。网织红细胞不增高往往可预示骨髓幼红细胞的无效生成。补铁剂后，网织红细胞有良

好的反应（见前述）
。

（四）白细胞和血小板计数

铁的摄入不足、吸收不良、生理需要量增加、单纯经血量过多以及原因不明的大多数IDA患者，白

细胞（white blood cell，WBC） 和血小板（platelet，PLT）不见明显变化，平素体质欠佳者等WBC和

（或）PLT可以稍低，个别病例WBC可低至 2×109/L，PLT可低至 40×109/L（不包括合并或继发于其他

疾病者）
。也可见少数病例WBC和PLT增高，多见于癌症和有明显失血的消化性溃疡患者。寄生虫感染

者常可见嗜酸粒细胞增多。

二、骨髓细胞学

一般，骨髓细胞学检查是 IDA 的必检项目，骨髓组织病理学检查是参考项目。

（一）细胞增生程度

IDA 属于增生性贫血，故 IDA 患者骨髓有核细胞增生或明显活跃，但有约 5%~10%患者有核细胞

增生欠佳，遇这部分患者应除外 PNH 等，尤其是表现为不典型缺铁形态时。

（二）增多的细胞系列

增多的细胞主要为幼红细胞，百分比常在 25%~50%之间。粒红比例下降，可低至 0.6:1（粒红比值

参考区间为 1.5~3.5：1）
，约 10%患者粒红比值在正常范围，约 2%病例降低（粒系细胞增多）
。

（三）增多的细胞阶段

幼红细胞各阶段均可增多，其中晚幼红细胞增多最为显著，其次为中幼红细胞。

（四）增多的细胞形态

IDA 幼红细胞形态异常与其 Hb 合成所受到的影响程度有关。晚幼红细胞和中幼红细胞是合成 Hb

的主要阶段，由于 Hb 带众多正电荷，故经 Wright 染色后它们的形态变化显著。表现为胞质发育差，胞

16
质着色偏灰偏蓝，部分胞体偏小，少数病例的晚幼红细胞和中幼红细胞仅为很窄的一轮胞质（图 2-11）
。

胞核发育大多正常，但对应于胞质形态以及幼红细胞的无效造血性，胞核显示相对的衰老，常见核染色

质比正常细胞致密、固缩和碎裂。幼红细胞胞核还可出现哑呤形、三叶草状和花瓣样等形态。这些幼红

细胞的异常性都与 IDA 的程度有关，是与铁代谢异常有关的细胞形态，故结合临床、血象和（或）可

染铁检查可以与其他铁代谢异常的类似幼红细胞形态的贫血——如地中海性贫血和慢性感染性贫血作

出鉴别。IDA 骨髓中可出现核碎裂幼红细胞和点彩幼红细胞，若较多出现，尤其是嗜碱性点彩幼红细胞

则应疑及其他病理存在或是其他贫血。Howell-Jolly 小体幼红细胞和红细胞，一般也是罕见的。

图 2-11 缺铁性贫血骨髓小型幼红细胞
不同阶段幼红细胞呈明显的小型性变化，胞核染色比正常幼红细胞为深，尤其是晚幼红细胞（a），易见碎裂（b），
部分患者的中晚幼红细胞胞质量减少，且蓝染明显（c）

（五）其他系列细胞

粒系细胞比例减低，多属相对减少。一部分患者骨髓粒系细胞和（或）巨核细胞伴随性增多。巨核

细胞>100 个/片，约见于 1/5 以上患者。形态上常不见明显变化，或可见一些粒细胞空泡和产血小板型

巨核细胞百分比减低。原因有失血等，也有不明者。嗜酸粒细胞百分比可轻中度增高，可能与过敏因素
17
存在有关。

（六）红细胞

骨髓红细胞变化同外周血涂片，但由于骨髓液特性而制备的涂片常比血片不易观察红细胞形态。

三、骨髓印片细胞学和切片病理学

骨髓印片有核细胞量、系列变化和形态学特征同骨髓涂片，但印片上细胞量常较涂片为丰富，对骨

髓涂片细胞量少见时评估有重要意义。骨髓切片最明显的变化是小型的晚幼红细胞和中幼红细胞呈大簇

状或片状位于造血主质（图 2-12），铁染色阴性（见第一章图 1-32a）

。

图 2-12 IDA 骨髓印片、切片组织象和可染铁阴性

a 为 IDA 印片，右下方中晚幼红细胞呈聚集性增生；b 为骨髓切片象，中晚幼红细胞增多、聚集性、着色深

四、细胞化学

骨髓铁检查是评估铁缺乏最实用方法。IDA 细胞外铁阴性，细胞内铁阳性百分比下降。隐性缺铁和

IDA 的轻度患者可以仅见细胞外铁染色阴性。IDA 补铁见效后铁粒幼细胞首先回升，然后是低色素小细

胞形态的改善和血红蛋白的上升。中性粒细胞碱性磷酸酶积分约 40%增高（>100 分），原因不十分确切。

五、血液铁指标

反映血浆铁代谢的指标异常，通常表现SF降低，SI降低，不饱和铁结合力（unsaturated iron binding

capacity，UIBC）增高，总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）增高，运铁蛋白饱和度（transferrin

saturated，TS）降低， TFR增高（详见第一章表 1-15 和表 1-16）。反映血红素合成的红细胞游离原卟啉

（free erythrocyte protoporphyrin，FEP）增高，也可以反映缺铁的存在，但铅中毒和铁粒幼细胞性贫血

同样表现增高而需要鉴别。红细胞碱性铁蛋白代表红细胞合成Hb 余存的铁蛋白，与铁粒幼细胞呈良好

的相关性，在IDA时降低 。但这些指标中，较多指标参考范围幅度大或较大，且所受的影响或干扰因素

又较多，在独立评估IDA的灵敏度和特异性方面稍有不足。

第五节 诊断与鉴别诊断

18
 一、诊断思路与形态学诊断报告

（一）基本思路

在分析诊断中，红细胞参数和血液铁代谢参数分析可以评判是否为 IDA，但这些指标所受的影响

因素多。是否为缺铁，骨髓中贮存铁检查和形态学检查常是临床评判或作出最后公断的检查。骨髓贮存

铁消失是缺铁的绝对证据。但在获取骨髓标本或收到骨髓标本时，首先需要获知的是简单的临床和血象

资料。仔细分析这些资料往往能为形态学诊断提供一些肯定或否定 IDA 以及与 IDA 相似性贫血的依据，

或能为下一步的检查提示需要证实或进一步肯定、排除的范围，便于轻车熟路地进入贫血形态学“总量

三看铁染色”的原则进行阅片，即检查有核细胞的总量增多还是减低；三是看有核细胞总量变化（增加

或减少等）下的细胞系列为哪个系，看有核细胞变化系列的阶段是早期细胞增减还是后期细胞增减，看

这些数量改变阶段的形态如何；最后是铁染色的检查。进而评判检查结果与临床和血象之间的某些对应

关系，从整体上衡量 IDA 的程度以及有无其他血液病症存在的可能性。

（二）形态学报告

IDA 的形态学定义是缺铁、缺铁形态和贫血的共存，同时又无其他血液疾病。因此就形态学诊断

而言“IDA”是一可以明确下结论又为经治疗后可以纠正贫血恢复形态学的独立的血液病名。诸如第一节

概述中所述的 PNH、脾功能亢进和原发性的免疫性血小板减少症（immnue thrombocytopenia，ITP）所

伴发的缺铁或 IDA，若形态学诊断只侧重这种 IDA 的确立而忽视其他的主要病变，则是主次不分的结

论。此时的正确诊断报告应为某疾病或综合征伴缺铁或伴 IDA，而又不是非造血系疾病伴发的缺铁或

IDA。只要形态学符合又无其他形态学特征可反映疾病主要异常的非血液病病变，如结缔组织病和癌症

所表现的 IDA，仍可单独诊断报告为 IDA。而对于有缺铁、无贫血或有贫血但无相关形态表现的造血系

器质性疾病，则报告主要结论加次要结论（缺铁）
。

（三）贫血程度与疾病典型性

Hb 在 90~120g/L（男）或 90~110g/L（女）的 IDA 患者，临床可有一定的或无明显的贫血症状，骨

髓可染铁减少或仅细胞外铁消失，红系细胞的缺铁形态常不明显。这一情况为轻度 IDA，在诊断报告时

须注意与其他血液病的鉴别，如白细胞减少症和 TIP 等。

Hb<90~60g/L 者，有较为明显的贫血症状，骨髓细胞外铁消失，细胞内铁明显减少和红系细胞缺

铁形态明显者为中度 IDA 贫血。

Hb<60~30g/L, 同时伴有酶铁缺乏症状者则为重度 IDA。中重度 IDA 为典型表现的 IDA，一般都容

易作出诊断和鉴别诊断，并预示有良好的治疗反应。

Hb<30g/L 者少见，多见于出血严重者或久病不治疗者，在诊断中宜慎重，并注意与其他贫血的鉴

别。

19
 有下列表现者可视为不典型 IDA：细胞外铁弱阳性和细胞内铁减少不明显者；伴有白细胞和（或）

血小板轻度减少或中度减少，脾肿大明显者等，或具有上述任一表现同时又不见细胞形态学变化或仅轻

微异常时。此时，在排除了其他血液病或其他疾病的伴随表现后形态学结论宜报告提示 IDA 或 IDA 可

能等，并建议进一步检查（如 SI、SF）除外某疾病，或治疗后复查。很少病例骨髓表现粒系细胞增多，

而幼红细胞不增加甚至减少，粒红比值升高。这种不典型患者只有明确的缺铁及其形态学存在并有临床

和血象支持时才可考虑诊断。对补铁后不见明显疗效者，应配合临床重新审视形态检查的结果及其他可

能存在的问题。后者包括会不会存在铁吸收和代谢中参与的有关物质的缺乏。少数患者合并叶酸或维生

素 B12 轻度减低，细胞形态学兼有两者的特点（图 2-13）

。

图 2-13 铁缺乏合并其他营养物缺乏所致的混合性贫血骨髓形态学
a为缺铁性贫血合并叶酸轻度减低患者骨髓涂片，早中幼红细胞轻度胞体增大和核染色质疏松，红细胞偏大、低色
素性较为明显，并易见嗜多色性红细胞；b为缺铁性贫血合并维生素B 12 轻度减低患者骨髓涂片，多见轻度杆状核粒细胞，
红细胞偏大、低色素性改变较为明显

二、诊断标准与评价

（一）形态学诊断标准（陈朝仕，卢兴国，1985）

IDA 的诊断与有些疾病的诊断要求有所不一。对于 IDA 来说，最必须和首肯的是缺铁的证明、贫

血的存在和缺铁形态的出现，而缺铁的原因等是诊断后的问题，且一部分患者有原因也不一定有缺铁。

其次是排除其他伴缺铁的血液病和形态学相似性贫血。骨髓组织病理学检查不是诊断 IDA 的主要方法。

故从实验室检查的常规性、实用性、直观性看，IDA 的细胞学诊断擅长，其诊断 4 项如下：

1．贫血 Hb 低于正常，多在 90g/L 以下。

2．缺铁 确认骨髓铁染色结果为缺铁（细胞外铁阴性，细胞内铁阳性率下降，铁粒幼细胞百分比多

数低至 10%以下）
。

3．缺铁形态 确认红细胞为低色素小细胞形态，晚幼红细胞和中幼红细胞，尤其是部分晚幼红细胞

20
胞体小型化或胞质量较少，胞质嗜碱性着色比正常幼红细胞为明显。

4．其他 单一贫血症状多见，且大多无脾肿大，外周血 WBC 和 PLT 正常或轻度减少，骨髓增生和

幼红细胞增多。

在上述 4 点中，第 1 至第 3 点是明确 IDA 的最主要条件，第 4 点主要用于鉴别有类似或某些相同

表现的血液病症，如地中海性贫血、感染性贫血和 PNH。符合第 2 点而不符合第 1 点和第 3 点者为隐

性缺铁，符合第 2 点和第 1 点而不符合第 3 点者，在排除了其他血液病及其他疾病的伴随者后仍可考虑

IDA，建议进一步检查或治疗观察。

（二）我国文献综合诊断标准（2007，张之南）

1．成人标准

（1）小细胞低色素性贫血：男性 Hb<120/L, 女性 Hb<110g/L, 孕妇 Hb<100g/L；MCV <80fl，MCH

<26pg，MCHC <0.32；红细胞形态可有明显的低色素表现。

（2）有明确的缺铁病因和临床表现。

（3）血清（浆）铁(SI)<8.95μmol/L(50μg/dl)，总铁结合力（TIBC）>64.44μmol/L(360μg/L)。国内也

有采用血清铁<10.7μmol/L(60μg/dl)，总铁结合力>62.7μmol/L(350μg/L)

（4）运铁蛋白饱和度度（TS）<0.15。

（5）骨髓铁染色显示骨髓小粒可染色铁消失，铁粒幼细胞<15%。

（ 6 ） 红 细 胞 游 离 原 卟 啉 （ FEP ） >0.9μmol/L(50μg/dl)( 全 血 ) ， 或 血 液 锌 原 卟 啉

（ZPP）>0.96μmol/L(60μg/dl)(全血), 或红细胞游离原卟啉/血红蛋白>4.5μg/g Hb。

（7）血清铁蛋白（SF）<12μg/L。国内也有采用 SF<14μg/L 或<16μg/L，但一般主张将 SF<12μg/L

作为贮铁耗尽，<20μg/L 表示贮铁减少。诊断非单纯缺铁，SF 的标准可以提高到<60μg/L。

（8）血清可溶性运铁蛋白受体（sTFR）浓度>26.5nmol/L（2.25mg/L）（R﹠D systems）
。

（9）铁剂治疗有效。

符合第 1 条和第 2~9 条中任何两条以上者，可诊断为 IDA。

有合并症的 IDA，即 IDA 患者同时合并有感染、炎症、肿瘤或肝脏疾病，或者慢性病贫血合并有缺

铁（非单纯性缺铁性贫血）
，此时 SI、TIBC、SF、FEP 和 ZPP 等铁参数因合并症的存在将受到影响，

不能正确反映缺铁。非单纯性缺铁性贫血除应符合贫血的诊断标准外，尚应符合以下任何一条即可诊断：

①红细胞内碱性铁蛋白<6.5ag/细胞；② sTFP 浓度>26.5nmol/L（2.25mg/L）（R﹠D systems）；③骨髓铁

染色显示骨髓小粒可染铁消失；④铁剂治疗有效。

2．小儿标准（1988）

（1）贫血为小细胞低色素性。

21
 ①红细胞形态有明显小细胞低色素的表现，MCHC<0.31，MCV<80fl，MCH<26pg。

②贫血诊断标准：按目前国内诊断标准。

（2）有明显的缺铁病因：如铁供给不足、吸收障碍、需要增多或慢性失血等。

（3）血清（浆）铁（SI）<10.7μmol/L(60μg/dl)。

（4）总铁结合力（TIBC）>62.7μmol/L(350μg/L)；运铁蛋白饱和度（TS）<0.15 有参考意义，<0.1

有确定意义。

（5）骨髓细胞外铁明显减少（0~+）；铁粒幼细胞<15%。

（6）红细胞原卟啉>0.9μmol/L(50μg/dl)。

（7）血清铁蛋白（SF）<16μg/L。

（8）铁剂治疗有效。用铁剂 6 周后，Hb 上升 20g/L 以上。

符合第 1 条和第 2 至 8 条中至少两条者可诊断为 IDA。但影响上述检查结果的因素很多，除炎症

等病理因素和技术影响外，年龄、取标本时间（昼、夜、上午、下午）等生理因素也有影响，故应对各

种检查结果进行综合分析。

（三）诊断标准评价

IDA 的诊断标准，尤其是国内综合标准为较理想的方法，但在实际应用等方面尚有若干欠缺，如铁

代谢指标中，除了前面已有述及外，还有普及问题。有的指标诸如 SF 易受其他因素的明显影响，如炎

症性疾病存在时会降低它的判断价值。SI 在感染继发性贫血时降低也存在假阳性问题。且较多铁指标

的正常参考范围幅度过大。有的指标滞后，如铁剂治疗有效和 Hb 上升 20g/L 以上。表现典型的 IDA 铁

剂治疗便应有效，而 Hb 上升程度与 Hb 的降低程度有关，Hb 愈低的 IDA 补铁后 Hb 回升的幅度愈大，

反之愈小，显然在一部分病例中会达不到上升 20g/L 以上的程度等。至于缺铁的原因已如前述，对临床

来说也一样，通常诊断在前，查找原因和治疗在后。对于铁剂治疗无效者，多为诊断有误，部分为缺铁

的原因未消除。

三、鉴别诊断

小细胞低色素性贫血是一类贫血的总称，小细胞低色素变化是此类贫血的共同形态学表现，除了代

表的 IDA 外，包括感染性贫血、地中海性贫血、铁粒幼细胞性贫血、铅中毒性贫血和铜缺乏性贫血。

这几种贫血相对于 IDA 为形态相似性贫血，它们的临床、血象和骨髓象表现各有异同（表 2-3）。

表 2-3 小细胞低色素性贫血的异同表现
感染性贫血 地中海性贫血 铁粒幼细胞贫血 铅中毒 铜缺乏性贫血 IDA
临床表现 有发热等体征 常小贫血时发时 慢性贫血 有一定的中 慢性贫血 慢性贫血
好，生长发育差 症状居多 毒症状 症状居多 症状居多
脾 肿 大 不定 发作时脾肿明显 不定 可见 大多不大 大多不大

22
血 象 不定 多三系减少 二至三系减少 可白细胞增高 多单系减少 多为单系减少
小细胞低
色素形态 慢性时明显 多不显著 多不显著 多不显著 大多显著 大多显著
RDW* 多正常 多正常 增高 轻度增高 增高 增高
细胞外铁 常增多 常增多 增多 常增多 可增多 消失
细胞内铁 减少多见 增多 增多 常增多 可增多 减少
RS* 不见 偶见 多见 少见 可见 不见
血 清 铁 降低 增高 增高 增高 增高 降低
血清铁蛋白 不定 增高 增高 增高 增高 降低
运铁蛋白饱和度 正常或稍低 增高 增高 增高 增高 降低
总铁结合力 降低 降低或正常 降低或正常 降低或正常 降低或正常 增高
不饱和铁结合力 降低 降低 降低 降低 降低 增高
FEP 增高 增高 增高
RDW 为红细胞体积分布宽度；RS 为环形铁粒幼细胞；FEP 为红细胞游离原卟啉

这些异同表现便是鉴别的主要方面。此外，PNH、ITP（特发性）
、脾功能亢进和溶血性贫血中，可

见骨髓可染铁缺乏和（或）缺铁形态的出现，这类贫血为其他疾病伴缺铁的贫血。

第六节 其他伴缺铁的贫血

IDA 虽然多有原发病，但是其所指者大多为非造血系疾病，所见的原因又与其他造血系疾病的原因

不同，加之缺铁所造成的特定的形态和明确的治疗及其显著的效果，而与其他伴缺铁的贫血和形态相似

的贫血有所区别。故在形态学诊断中 IDA 必须与其他伴缺铁的贫血和形态相似性贫血作出鉴别诊断。

其他伴缺铁的贫血其缺铁或其贫血乃是某病症中的一个相关的或甚至无关的病理表现或伴随徵候，

而这一“某病症”几乎都是血液病症，它的临床表现（如 PNH 的血红蛋白尿，ITP 的出血）往往是患者

就诊时诉说的主要问题。在形态学诊断中，这一缺铁表现或其相关贫血仅作为次要诊断。

一、阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是红细胞膜异常的溶血性贫血，由于其慢性血管内溶血并从尿中

丢失血红蛋白，可以导致患者缺铁和多不明显的小细胞低色素性形态。PNH 多见于成年男性，时有血

红蛋白尿和血液三系细胞减少，网织红细胞时常增加，临床上可见黄疸。这些与 IDA 的表现常有很大

差别。骨髓检查，可见 PNH 患者细胞外铁消失，细胞内铁减少，有核细胞增生不定，巨核细胞生成可

见减少，尤其是造血减低者。幼红细胞和红细胞形态变化以轻度改变或不典型者居多，幼红细胞生成量

可以较多或相对增多，粒红比例降低。因此当遇见骨髓增生减低类似再障而可染铁减少，骨髓增生、缺

铁又不出现明显的小细胞低色素形态时，应疑及 PNH。PNH 确诊项目为糖水试验、Ham 试验和细胞免

疫表型检查等，IDA 的这些检查均为阴性。

二、脾功能亢进

脾功能亢进（简称脾亢）常伴骨髓可染铁减少，有很高的缺铁频率，约在 50%以上。在血液病骨髓

23
 缺铁（IDA 除外）病例中亦占有高的比例（图 2-14）。比较脾功能亢进缺铁与无缺铁病例的一般血液学

检查，伴缺铁者的多项指标有意义的异常，表明其所伴随的缺铁与脾亢的贫血有一定影响。但从其平均

值看，MCV、MCH 和 MCHC 仍在大致正常的范围或正常范围的低值（表 2-4）

。与 IDA 组比较，由于

脾亢的病理生理的特点，MCV、MCH、MCHC、RDW 又显著高于 IDA 组（表 2-4），在贫血程度上的

分布也有明显不一，红细胞的缺铁形态亦多不如 IDA 典型和显著。因此缺铁可加重贫血的程度，予以

铁剂也可使 Hb 有所上升，但它不是疾病的本质和最主要的病理。

其他8.2%
MM、LM3.2%
白减2.1%
MA 1.4%
HA 4.6%
脾功能亢进
38.3%

ITP 28.4%

慢性肝病所致
造血减低9.2%
白血病3.9%

图2-14 血液病骨髓缺铁病例的构成比例
n =291例（ 不包括IDA）

缺铁的脾亢与 IDA 比较有以下特点：贫血以轻度和中度为主；细胞内铁减少程度相对较轻；外周血

和骨髓红细胞中央苍白区不扩大或轻度淡染（呈典型低色素小红细胞形态者约占 15%，轻度变化者约

；骨髓小型幼红细胞较少见；铁剂治疗后 Hb 上升的平均幅度低；补铁后 Hb 不容易恢复正常，因

30%）

它存在原发病的特殊性。

表 2-4 脾功能亢进不伴缺铁和伴缺铁与 IDA 的比较

脾亢不伴缺铁(n =57) 脾亢伴缺铁（n =67） p* IDA(n =197) p**
-- Δ -- --
x ±S 异常率 x ±S 异常率 x ±S 异常率
贫血程度
轻度 49.1%(28/57) 34.3% (23/67) >0.05 5.1%(10/197) <0.01
中度 35.1%(20/57) 40.3% (27/67) >0.05 42.1%(83/197) >0.05
重度 0% 17.9% (12/67) 50.8%(100/197) <0.01
极重度 0% 3.0%(2/67) 2.0%(4/197)
Hb(g/L) 94.38 ±18.96 80.52±24.53 <0.01 60.71±23.15 <0.01
MCV(fl) 92.97±7.19 10.5%(6/57) 87.16±9.85 29.9%(20/67) <0.05 72.87±11.16 81.2%(160/197) <0.01
MCH(pg) 30.86±2.47 3.5%(2/57) 28.27±4.17 31.3%(21/67) <0.05 22.92±4.45 85.8%(168/197) <0.01
MCHC(g/dl) 33.21±1.29 7.0%(4/57) 32.33±2.34 31.3%(21/67) <0.05 30.82±2.99 52.3%(103/197) <0.01
RDW(%) 16.79±3.05 56.1%(32/57) 18.00±3.29 74.6%(50/67) <0.05 20.68±5.47 94.9%(187/197) <0.01
Δ
* 脾亢伴缺铁与不伴缺铁比较，**脾亢伴缺铁与IDA比较， MCV <84fl、MCH<27pg、MCHC<32g/dL、RDW>15%（异常参
考值）的阳性率
24
 三、原发性免疫性血小板减少症

原发性免疫性血小板减少症（ITP）的原发者，过去称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic

thrombocytopenic purpura，ITP），多见于儿童和成年女性，由于患者年龄和患病时的出血因素，可有铁

的缺乏和贫血的发生。ITP 伴缺铁的频率为 28.4%，在血液病骨髓缺铁中亦占有高的比例（图 2-13）

，ITP

伴缺铁性贫血发生率占其中的 51.5 %。贫血的发生率、贫血的程度均较 ITP 不伴缺铁组有显著区别（表

2-5）。ITP 伴贫血的特点为 Hb 降低以轻度和中度占大多数，其中大于 90g/L 至低于正常者占贫血患者

的一半，低至 60g/L 以下者仅占 3%，而 IDA 以中度和重度占大多数。出现典型低色素小细胞性形态者

少，轻度异常的不典型形态者则较多见。MCV、MCH、MCHC 和 RDW 四项参数的异常率也低，有意

义的差异仅见于 Hb 和 RDW。这些指标表明 ITP 伴缺铁与其贫血的发生有若干关系，但又与单独诊断

的 IDA 显著不同。认为这与 ITP 疾病主要的病理改变有关。ITP 的临床表现往往为无明显原因的皮肤紫

癜、瘀斑和（或）黏膜出血，脾不肿大或脾轻度肿大，外周血血小板减少显著，骨髓巨细胞增多或正常，

产血小板型巨核细胞百分比下降等，这些都与 IDA 不同。

表 2-5 ITP 不伴缺铁和伴缺铁与 IDA 的比较

ITP 不伴缺铁(n=39) ITP 伴缺铁(n=33) p* IDA(n=197) p**
-- -- --
x ±S 异常率 x ±S 异常率 x ±S 异常率
贫血率 10.3%(4/39) 51.5%(17/33) <0.01 100%(197/197) <0.01
贫血程度
轻度 12.8%(5/39) 54.5%(17/33) <0.01 5.1%(10/197) <0.01
中度 0% 42.4%(14/33) 42.1%(83/197) >0.05
重度 0% 3.0%(1/33) 50.8%(100/197) <0.01
极重度 0% 0% 2.0%(4/197)
HB(g/L) 134.64±14.74 97.70±23.15 <0.01 60.73±23.15 <0.01
MCV(fl) 90.71±7.28 15.4%(6/39) 87.54±9.64 21.2%(7/33) >0.05 72.87±11.16 81.2%(160/197) <0.01
MCH(pg) 30.93±3.14 10.3%(4/39) 29.50±3.20 18.2%(6/33) >0.05 22.92±4.45 85.3%(168/197) <0.01
MCHC(g/dl) 33.89±1.99 7.7%(3/39) 33.57±1.20 9.1%(3/33) >0.05 30.82±2.99 52.3%(103/197) <0.01
RDW(%) 13.61±1.42 7.7%(3/39) 15.61±2.54 39.4%(13/33) <0.01 20.68±5.47 94.9%(187/197) <0.01
* ITP 伴缺铁与不伴缺铁比较，**ITP伴缺铁与IDA比较

IDA 患者可表现出血症状，但它是与某些原发病有关的，如消化性溃疡、消化道肿瘤、痔疮和妇科

疾病等。从出血的体征看，ITP 多为皮肤瘀点，尤其是四肢内侧面，黏膜出血可同时存在，但单纯黏膜

出血者较少。也有少数 ITP 病例血小板减少不显著，出血症状亦不明显甚至无出血症状。遇这种病况伴

骨髓缺铁且形态变化又不明显者，是 ITP 伴缺铁还是 IDA，则需要密切结合临床和其他实验室检查，并

追综观察。

四、溶血性贫血

除了 PNH 外，另有一部分溶血性贫血由于红细胞多量破坏而细胞铁或多或少的丢失（如慢性血管

25
内溶血使红细胞破坏以铁蛋白、含铁血黄素形式从尿中排泄增加）
，以及代偿性造血所需铁量的增加，

可以出现缺铁以及缺铁的形态，尤其是原本就有隐性缺铁时。但仔细分析患者的临床表现和一般血液学

检查的结果，是不难作出鉴别诊断的。

五、其他

白细胞减少症、慢性苯中毒、巨幼细胞性贫血和慢性肝病所致的造血功能减低等病例中，也可见

一部分患者有缺铁或某些缺铁的形态（图 2-13）。此时，在形态学检查的前提下密切结合临床和病史分

析是否确认缺铁为次要诊断的关键。另外，白血病、浆细胞骨髓瘤、淋巴瘤和真性红细胞增多症等血液

和淋巴组织肿瘤也可有缺铁的表现，除了个别出现低色素小红细胞形态外，一般无形态学异常。

第七节 形态相似贫血

前已如前述，形态相似贫血是指一类与 IDA 同属小细胞低色素性贫血的非缺铁性贫血，包括地中

海贫血、异常血红蛋白病（HbC 病、HbE 病、HbD 病）

、铁粒细胞贫血、铜缺乏性贫血、铅中毒和感染

性贫血等。临床上最常见的是慢性炎症性贫血。这几种贫血在骨髓检查的形态学诊断中是不能混为一谈

的。

一、慢性炎症性贫血

慢性炎症性贫血与 IDA 发生混淆，是慢性炎症性贫血多有小细胞性形态，也常伴有缺铁（细胞内铁

减少、SI 降低）与 IDA 的重叠。不过，慢性炎症性贫血的缺铁是功能性缺铁，即贮存铁正常或增加（包

括血清铁蛋白）而细胞内铁减少。阻碍铁进入发育中的红系前体细胞（有核红细胞）导致的晚幼红细胞

功能性铁缺乏是这类贫血的标记之一，结果影响血红素合成并形成轻度至中度的正细胞性或小细胞性贫

血。骨髓可染铁检查的结果是细胞外铁正常或增加、细胞内铁却常降低，但 IDA 骨髓细胞外铁消失是

其低色素小细胞形态的惟一原因和重要的鉴别指标；血清铁蛋白增高或正常、TS 正常或稍为增高（详

见表 2-3 和第一章表 1-15）

，以及慢性炎症性贫血的临床表现与 IDA 常有明显差异，一般容易做出鉴别

诊断。

二、慢性病贫血

慢性病贫血是住院病人中常见的贫血，其一部分患者的红细胞为小细胞性，但铁代谢指标和骨髓可

染色铁检查与慢性炎症性贫血类似，且红细胞形态学常缺乏明显的异形性改变。

三、铜缺乏性贫血

铜存在于许多金属蛋白酶中，包括细胞色素酶C氧化酶、多巴胺β羟化酶、尿酸氧化酶、酪氨酸和赖

氨酸氧化酶、抗坏血酸氧化酶和超氧化物歧化酶（血细胞铜蛋白）
。象铁一样，铜也被认为是维系红系最

佳造血状态的基本元素（参与血红蛋白的合成过程）
，铁代谢中的许多酶都是含铜酶（cuproenzymes）。血

液中的铜 90%以上通过结合血浆铜蓝蛋白而被运输。血浆铜蓝蛋白是一种具有铁氧化活性的α 2 球蛋白。

26
铁的吸收和利用需要铜的参与。铜以膜铁转运辅助蛋白（hephaestin，位于十二指肠粘膜细胞基侧膜，参

与黏膜铁的有效吸收过程）形式将铁转化并维持三价状态，有利于运铁蛋白对铁的运输。铜缺乏症发生

于营养不良的儿童和接受肠外营养的儿童和成人，也见于胃部分切除和因肥胖进行胃减容术者。其临床

特征是铁剂治疗无效的小细胞性贫血、低铁血症、中性粒细胞减少和骨髓幼红细胞常形成空泡变性。伴

有小细胞性贫血的铜缺乏症也可以因长期大量摄入锌所致，饮食中含有大量锌可通过干扰铜的吸收而引

发铜缺乏。由于一般不将血铜列入常规检查项目，铜缺乏性贫血极易漏诊。对于IDA补铁无效或不见明显

疗效时，除了考虑其他原因外也应考虑一下有无单独或合并铜缺乏的可能性。血清铜浓度或血铜蓝蛋白

水平降低是诊断的主要依据，但需要排除低蛋白血症等其他低铜状态。铜缺乏性贫血和中性粒细胞减少

在铜治疗（口服硫酸铜溶液）后很快缓解。

四、其他贫血

将贫血的特点描述为低色素小细胞性，在于限定这一类贫血的病因在于缺铁和血红素或珠蛋白的异

常；去掉缺铁又可以把它的病因的可能性缩小至血红蛋白代谢的这些内容。珠蛋白链合成异常性贫血，

即地中海性贫血，是低色素小细胞性贫血发生在一定人种中较为突出的贫血；铁粒幼细胞性贫血是血红

蛋白（原卟啉和血红素）合成异常所致的铁负荷性低色素性贫血。从骨髓可染铁和血清铁代谢检查的结

果看这些形态学相似性贫血，铁粒幼细胞性贫血（包括维生素 B6 反应性）
、地中海性贫血、血红蛋白病

和铅中毒属于铁过多性贫血，仅凭这一条即可与 IDA 作出鉴别。感染性贫血可染铁的基本模式为细胞外

铁增加或正常而细胞内铁减少，与 IDA 亦有异。从红细胞的异质性和异形性看，IDA 有明显的异质性和

异形性（血片），RDW 值增高即是反映异质性的指标，其他形态相似性贫血除了重型外，不见明显的红

细胞异质性和异形性。此外，嗜碱性点彩红细胞和 Howell-Jolly 小体也是鉴别诊断的一个指标，铅中毒、

地中海性贫血患者的外周血中易见嗜碱性点彩红细胞，异常血红蛋白病中易见或可见 Howell-Jolly 小体，

而 IDA 均为不见或偶见，HbH 包含体和 Heinz 小体在一些血红蛋白病多量出现，而 IDA 不出现；铁粒幼

细胞性贫血除了可见双相性红细胞外，部分病例中可以检出 Pappenheimer 小体，而 IDA 则无此小体。检

出 Pappenheimer 小体还可见于切脾后、MDS 和溶血性贫血。Pappenheimer 小体为含铁的小体，在

Wright-Giemsa 染色中为常见多个大小不一、不规则，呈三角形的蓝色小包含体，多分布于细胞周边，与

Howell-Jolly 小体相似。Howell-Jolly 小体常为大的单个、圆形和光滑小体。嗜碱性点彩则是均匀分布于

整个红细胞。铅中毒，由于铅抑制血红素和珠蛋白合成，可以引起低色素性贫血，但它也可以引起溶血

（可能是不能裂解 RNA）
。

27
 第三章 巨幼细胞贫血及其他伴巨幼变和类巨变贫血
巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）在文献上的描述是既广又大的一组贫血，包括形态学

典型与细胞巨变的叶酸（folic acid）和（或）维生素B 12 缺乏性MA和形态相似的以（类）巨变为特征的

非叶酸和（或）维生素B 12 缺乏性贫血。维生素B 12 或钴胺素（cobalamin）的缺乏和（或）叶酸的缺乏是

临床上最常见的原因，尤其在成人患者中。一般，形态学上介绍的MA是这两个造血物质中的 1~2 个缺

乏所致者。MA是世界上常见的一种贫血类型，涉及不同的年龄、不同的性别和不同的原因或病因，也

是容易诊断并给予适当的补充治疗后很快使症状改善或消失，又很容易使血红蛋白上升或恢复正常的贫

血类型。

第一节 概述

大细胞性贫血（macrocytic anemia），因多有红细胞血红蛋白含量增高、染色浓，故又称大细胞高

色素性贫血（macrocytic hyperchromic anemia）。它是以外周血红细胞参数进行分类的一类贫血的总称，

包括各不相同病因，如维生素B 12 或叶酸缺乏性MA、遗传性和药物性所致的相关性贫血、克隆性造血的

髓系肿瘤等所致的贫血。与维生素B 12 或叶酸缺乏相关的大细胞性贫血中，骨髓造血细胞巨变者即为MA，

无巨变者为单一的大细胞性贫血。MA中，由维生素B 12 缺乏所致者称为维生素B 12 缺乏性MA，叶酸缺

乏所致者称为叶酸缺乏性MA。MA是这一类贫血的典型代表。

一、定义

MA通常是由叶酸和（或）维生素B 12 缺乏导致细胞DNA合成障碍（基本的生化缺陷）和分裂延缓，

以致骨髓幼红细胞和粒细胞无效造血与巨变（形态典型、数量众多），外周血表现为异质性高色素性大

红细胞，常伴白细胞（white blood cell，WBC）和（或）血小板（platelet，PLT）减少（无效造血的结

果）的一种有血液形态学独特特征的贫血。疾病严重时伴有其他更新快的体细胞（如口腔黏膜细胞、胃

肠道黏膜细胞和阴道上皮细胞）的巨变并有相应的症状（如胃肠道功能紊乱和吸收不良）。此外，多数

患者因维生素B 12 缺乏而作为辅酶参与的一些重要生化代谢障碍而有神经精神症状，如末梢神经炎。

二、相关性贫血

与MA相关的贫血有三类。第一类贫血，如溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）、白血病初诊和

化疗缓解恢复造血时以及感染等，它们的一小部分可伴有骨髓部分细胞的巨幼变（megaloblast）或巨变，

补充叶酸和（或）维生素B 12 有一定效果但常不如MA那样显著，同时考虑到疾病诊断主次的重要性不同，

我们将这一类贫血归类为其他伴巨（幼）变细胞的贫血。

相关的第二类贫血是具有MA的相似形态学——类巨幼变（megaloblastoid）或类巨变细胞，为与叶

酸和维生素B 12 无关的，细胞DNA和组蛋白合成异常或分布不规则的形态学表现，见于骨髓增生异常综

合征（myelodysplasic syndromes，MDS）、红血病、红白血病、先天性红细胞异常生成性贫血和抗肿瘤

1
代谢等药物治疗后，还有一些遗传性或先天性缺陷等。这类贫血在临床上，尤其在一般血液学检查红细

胞指数分析中常不易区分，骨髓细胞的变化若不从细胞群体性质（评判的主要条件是巨变形态的典型性

和细胞数量的显著性）上加以鉴别有时较难鉴别；给予维生素B 12 治疗也不能纠正异常形态学，故曾被

称为难治性巨幼细胞性贫血。考虑到这类贫血的性质与维生素B 12 和叶酸缺乏不同、形态态学上以及临

床特征上的差异，我们将其取名为形态相似贫血——类巨变细胞贫血。又因这一类贫血不是叶酸和（或）

维生素B 12 缺乏所致的，也有称为非叶酸和（或）维生素B 12 缺乏所致的形态相似贫血或叶酸和（或）维

生素B 12 治疗无效性贫血等病名。虽然，在文献上都笼统地描述为MA，但实际上几乎都不是真正意义上

的MA。

相关的第三类贫血是骨髓造血细胞无或无明显巨幼变的大细胞贫血，是由酗酒、肝病、甲状腺功能

减低与其他原因（如溶血或失血）导致不成熟的大红细胞释放入血所致。这类贫血与叶酸的缺乏有一定

关系。

某些药物和一些遗传性或先天性代谢缺陷所致的骨髓细胞巨变和类巨变，由于机制复杂，有的给予

维生素B 12 和（或）叶酸有效、有的无效，我们将它归类于其他一类中（图 3-1）。

叶酸缺乏性（幼红细胞巨变为主）
巨幼细胞贫血 维生素B 12 缺乏性（粒细胞巨变突显）
（巨幼变典型而显著） 其他
伴骨髓细胞巨幼变 溶血性贫血
（胞核胞体均大） 白血病化疗后造血恢复时
伴巨变细胞的其他疾病 感染
（巨幼变典型而量常少） 慢性酒精中毒
慢性肝病
其他
慢性酒精中毒
慢性肝病
甲状腺功能减低
大细胞性贫血 不伴骨髓细胞巨幼变 溶血性贫血
失血性贫血
骨髓增生异常综合征
再生障碍性贫血
其他
骨髓增生异常综合征
急性髓细胞白血病
伴骨髓细胞类巨变 骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤
（常为胞核不大胞体大） 特殊感染
其他

图 3-1 大细胞性贫血与骨髓细胞巨幼变（MA）和类巨变（非 MA）

其他，包括药物、遗传疾病或先天性缺陷等所致者

三、五大病因或原因

2
 发生MA的核心原因是维生素B 12 和（或）叶酸的缺乏，而导致维生素B 12 和（或）叶酸缺乏的病因

或原因，可以归类为五个方面：①饮食中摄入量持续不足（营养性缺乏），如长期饮食不合理，包括贫

穷所致的膳食营养差、长年的食素挑食（主要为维生素B 12 缺乏摄入不足）和过度烧煮（主要破坏叶酸）、

常年嗜酒等不良的生活习惯（影响叶酸摄入和吸收）；②胃肠道吸收量过少（胃酸缺乏、内因子缺乏或

肠腔吸收障碍），如胃肠疾患（萎缩性胃炎、寄生虫感染）、胃肠切除（如维生素B 12 缺乏常发生在术

后 5 年，因贮存的维生素B 12 被缓慢耗尽）以及服用某些药物后；③生理性和病理性需要量增多，如孕

妇（常见于妊娠后期）、婴幼儿和少年生长发育期（生理需要量增加，营养不足），以及恶性肿瘤、甲

状腺功能亢进和（或）造血亢进（病理需要量增加）时；④排泄或丢失过多，如慢性腹泻和血液透析（主

要引起叶酸缺乏）；⑤其他，包括药物和遗传性因素等。这五个方面原因的详细情况见表 3-1，其中第

一个至第三个为常见原因。在我国，第二个原因中由内因子缺乏所致者很少见；第三个原因中，由恶性

肿瘤、甲状腺亢进和（或）造血亢进所致者为少见情况（尤其是由维生素B 12 缺乏所致者），生理性维

生素B 12 需求量增加或利用增加者也属临床少见情况。
这五大原因中，缺乏由摄入过少或利用过低所致者称为原发性缺乏，其他为继发性缺乏或条件性缺
乏。

表 3-1 巨幼细胞贫血的五大原因
原因分类 叶酸缺乏或利用不良性 维生素B 12 缺乏或利用不良性
摄入不足 膳食营养差、缺少蔬菜摄入、长期嗜酒、婴 膳食营养差、缺少动物食品摄入、严格素食
儿期未加辅食等 者
需求增加 妊娠及哺乳、婴幼儿生长及青少年发育期、 妊娠及哺乳、婴幼儿生长及青少年发育期
溶血性贫血、甲亢、白血病、剥脱性皮炎等
吸收减少 慢性肠炎（如克罗恩病）、空肠手术、乳糜 1. 胃酸缺乏，不能有效释放与食物蛋白结合
泻及麦胶病、服用某些药物（抗惊厥药、抗 的维生素B 12 （老年人、萎缩性胃炎和胃
结核药、抗疟疾药、叶酸拮抗药），某些先天 部分切除后）
性酶缺乏症（如缺乏 5,10-甲基四氢叶酸还 2．内因子缺乏，不能有效促进维生素B 12 吸
原酶） 收（全胃切除、胃黏膜损伤和萎缩，以及
少见的恶性贫血、先天性内因子缺乏症）
3．胰蛋白酶缺乏，不能有效释放与 R 蛋白
结合中的维生素B 12 （罕见于严重的慢性
胰腺疾病）
4．小肠疾患（细菌过度生长和鱼绦虫寄生，
掠夺维生素B 12 造成吸收减少，回肠炎症
（如 Crohn 病）、手术切除和肿瘤性浸润
，药物导致吸收障碍（二甲双胍），先天
性选择性维生素Ｂ 12 吸收不良（家族性
巨幼细胞贫血）
丢失过多 长期血液透析、慢性腹泻等
利用障碍 叶酸拮抗剂（甲氨蝶呤、三氨蝶呤、三甲氧 给予麻醉药一氧化二氮（氧化亚氮）、先天性
毕二氨嘧啶、乙胺嘧啶、乙醇） 运钴蛋白II缺乏症、先天性维生素B 12 代谢
酶缺乏症

3
 四、叶酸和维生素B 12 的生理需要量与贫血

贫血乃是由于叶酸和（或）维生素B 12 缺乏持续存在以至不足以维持幼红细胞DNA正常合成（产生

细胞巨幼变）并发生无效造血和溶血时出现，当骨髓出现细胞巨变时，外周血血红蛋白（hemoglobin，

Hb）浓度绝大多数已降至 80~90g/L以下。一半以上患者的血红蛋白浓度在 60g/L 以下。

正常成人的叶酸每日需要量约为 50~70μg，体内平均贮存量约为 5mg（通常只贮存 2~3 个月的生理

用量）（表 3-2）。由于机体贮存的叶酸量少，如以正常饮食改为低叶酸饮食（每日 5μg），经过 4 个

月即可发生 MA。因此，在生理需要量增加（如妊娠、哺乳、婴儿期）、病理性需要量增加（如生长快

速的恶性肿瘤、甲状腺功能亢进）情况下，需要量是正常的 3~6 倍以上，较易发生叶酸缺乏性 MA；此

外，摄入不足也易于发生叶酸缺乏的 MA。

正常成人维生素B 12 的每日需要量在 2~5μg以下，且维生素B 12 的贮存量（5mg）更为充足（可以供

机体使用 5 年甚至更长），故由维生素B 12 缺乏发生的MA通常需要更长时期，临床上通常是多年隐匿性

吸收不良的结果，且随着患者的年龄增长而越发多见。现在，源于消化系统慢性疾病或胃肠道手术后所

致维生素B 12 缺乏的中老年患者MA，比叶酸缺乏性MA日益增多，是突显的社会经济学演变现象。

因此，叶酸和维生素B 12 的生理需要量增加，尤其是叶酸，可以通过事先评估而给予适当的补充进

行预防。在叶酸和维生素B 12 缺乏的早期患者，可以无明显贫血和形态学所见，称为亚临床状态。

表 3-2 维生素B 12 和叶酸的生物学和剂量

来源 每日 身体储 引起缺乏 补充剂 肠外
需要量 存 时间 量, 口 补充
服
维生素 5~10 年 2 mg/d 1 mg/
细菌→肉类植物 1~3 µg 2~5 mg 月
B 12
叶酸 植物→肉类 >50µg 5 mg 2~3 月 1 mg/d 5 mg/次

除了红系细胞外，骨髓粒系细胞和巨核细胞亦出现巨幼变和无效生成并导致外周血 WBC 和 PLT 减

少，但它们受损的程度常比红系受累的程度为轻。

五、检查的实用方法

在临床检查与评估的前提下，诊断MA的主要方法是血常规（确定贫血和贫血的可能性质）、骨髓

细胞形态学（确定增生性无效性造血及其细胞巨变）与血液维生素B 12 和叶酸检查（确定是维生素B 12

缺乏还是叶酸缺乏性）。

需要注意的是MA患者中，少数维生素B 12 缺乏者血清含量检测结果正常；叶酸缺乏者，由于血清叶

酸水平对叶酸的摄入量敏感，一次富含叶酸的饮食可以使之明显升高。其中，骨髓细胞形态学检查是重

要的，因骨髓有核细胞出现典型而显著的巨变是MA最显著的病理改变。

4
 其他方法中，有鉴别诊断意义和疗效监测价值且经济实用的有血清同型半胱氨酸水平和甲基丙二酸

（methylmalonic acid，MMA）水平测定，前者维生素B 12 缺乏和叶酸缺乏时均增高，后者仅在维生素B 12

缺乏时增高，即这两项指标都升高时是维生素B 12 缺乏症，同型半胱氨酸水平升高和MMA水平正常为叶

酸缺乏症（表 3-3）。用维生素B 12 治疗后的 5~10 天内，升高的MMA水平和同型半胱氨酸水平恢复正常；

由叶酸缺乏所致的MA用叶酸治疗后，升高的同型半胱氨酸水平恢复正常。给予药理剂量的叶酸可以改

善维生素B 12 缺乏所致的血液学异常，但不能使升高的MMA水平和同型半胱氨酸水平恢复正常，也不能

改善（相反，可起促进作用）其神经精神症状。给予药理剂量的维生素B 12 不能减低叶酸缺乏引起的高

同型半胱氨酸水平。因此，在短期治疗后复查血清MMA水平和同型半胱氨酸水平，可以得到更多对诊

断和疗效有评估或监测的信息。

表 3-3 巨幼细胞贫血患者典型血清指标
指标 参考区间 维生素B 12 缺乏 叶酸缺乏
维生素B 12 200~900pg/ml 降低* 正常
叶酸 2.5~20ng/ml 正常 降低*
甲基丙二酸 70~270nmol 升高 正常
同型半胱氨酸 5~16µmol 升高 升高
*可以是参考区间的低值

也有一些指标，如红细胞叶酸浓度能准确反映体内叶酸的贮备量，不受短期叶酸摄入量的影响，但

由于检测方法和方法中的问题会影响检测结果。内因子抗体和Schilling试验（维生素B 12 吸收试验）是用

于维生素B 12 缺乏的病因检查，与维生素B 12 缺乏本身无关，应用范围较为狭小（对尚无维生素B 12 缺乏

而试验异常的病人，可以指示患者需要终生服用的意义），且方法相对麻烦和不经济。组氨酸负荷试验、

脱氧尿嘧啶抑制试验等都是几乎不被临床采用的方法。
第二节 维生素B 12 和叶酸代谢与细胞巨变的病理生理
维生素B 12 、叶酸和铁都是造血的重要营养物质。铁参与有核红细胞至红细胞血红蛋白的合成，维
生素B 12 和叶酸则参与所有细胞的生化代谢，尤其是增殖细胞的DNA合成。缺铁、缺乏维生素B 12 和缺乏
叶酸，是临床上最常见的发生贫血的三大原因。

一、叶酸代谢与细胞巨变

叶酸曾被称为维生素 M、维生素 Bc 和乳杆菌酪蛋白因子，最初由 1941 年 Mitchell 等从菠菜叶中分

离得到故名。叶酸也称蝶酰谷氨酸（pteroylglutamic acid），由蝶酸和谷氨酸（α-氨基戊二酸）结合而

成。蝶酸又是由 2-氨基 4-羟基 6-甲基蝶呤啶和对氨基苯甲酸所构成。2-氨基 4-羟基 6-甲基蝶呤啶中的 5，

6 ， 7 ， 8 位 可 以 受 氢 ， 受 氢 反 应 是 在 二 氢 叶 酸 还 原 酶 和 还 原 型 辅 酶 II （ nicotinamide adenine

dinucleotide-reduced phosphate，NADPH）参与下成为具有活性的四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，FH4）。

5
FH4 是转甲基的载体，又称一碳单位转移酶的辅酶，是叶酸发挥生理作用的形式。

人体不能合成叶酸，必须依靠食物中叶酸的有效消化和吸收。现代生产的强化食品含有充足的叶酸，

是预防叶酸缺乏的重要途径。食物中的叶酸主要以蝶酰多聚谷氨酸形式存在。在正常情况下摄入后经消

化道到达肠道后全被小肠上皮细胞分泌的γ-L-谷氨酸羧基肽酶水解成谷氨酸和自由的叶酸，后者在小

肠上部（主要为空肠）被吸收入血（图 3-2）。叶酸在吸收入血前也可被肠道中维生素C、叶酸还原酶

作用还原为FH4，还可受细菌的作用经加甲基化生成 5-甲基四氢叶酸（N5-CH 3 -FH4）。

吸收入血未经还原和甲基化的叶酸很快经血中还原剂的作用和加甲基反应生成 FH4 和 5-甲基 FH4

（结合型），后者成为血循环的主要形式。其中的 2/3 与血浆叶酸结合蛋白结合被运输至骨髓造血或肝

脏等部位贮存，参与机体所需的生化合成代谢。

贮存于肝脏中的叶酸，可经胆汁排泄一部分，由肠道和肾排泄较少。体内过多的叶酸主要经分解使

叶酸失活，或随脱落细胞离开机体。

食物中叶酸（摄入量 650mg/d）： 小肠水解吸收 大肠排泄

聚谷氨酸 500mg 25%被吸收
单谷氨酸 150 mg 80%被吸收

泄
(90μg/d) 排
汁
肝脏等 胆 骨髓等体细胞利用

器官贮存： 活性形式:FH4
总量可高 血浆中叶酸 生理需要量:
达 20mg 含量：5.5~14μg/ml 50~200μg/d
5
主要形式：N -CH 3 -FH4， 参与作用：
2/3 与叶酸蛋白结合 1.合成嘌呤

脑脊液 2.合成嘧啶
含量： 3.转化氨基酸
17~41mg/ml 4.甲酸盐的生
成与利用

尿中排泄（0.1~0.8μg/d）
及其他方式排泄或分解代谢

图 3-2 体内叶酸的代谢

叶酸在体内的总量为 3.5~7.5mg，起作用的是FH4。因FH4 分子上有活泼的第 5 位和第 10 位氮可接

受来自组氨酸（His）、甘氨酸（Gly）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）和蛋氨酸（Met）等分解代谢

6
过程中的一碳单位，如来自Met的甲基（-CH 3 ）、Ser的羟甲基（-CH 2 -OH）、Gly的甲酰基（-CH=O）、

His的亚甲氨基（-CH=NH）。带有一碳单位的FH4 均在相应的一碳单位转移酶参与下，释放出一碳单

位，使后者参与细胞内核苷酸（尤其是胸腺嘧啶核苷酸）的生成，参与DNA的合成过程（图 3-3）。因

此，当叶酸缺乏时由于细胞核DNA合成受到影响，细胞核增大胞体增大和无效造血引起MA。一般当饮

食性叶酸缺乏持续 3 周时，血清叶酸浓度开始降低，缺乏 7 周时出现中性分叶核过多，缺乏 17 周时出

现红细胞内叶酸降低并产生大红细胞，随后很快出现骨髓幼红细胞巨幼变和无效造血等病变。由于人们

生活水平的提高，单纯由叶酸缺乏所致的MA正在减少中。

Thr Gly+乙醛 His Ser Met

→NH 3 →Glu →Gly →同型半胱氨酸

-CH=O HOC-COOH –CH=NH –CH 2 -OH CH 3

FH4↓ FH4↓ F H4↓ FH4↓ FH4↓

CH=NH-FH4↓
→NH 3
N -CHO-FH4↓← N ,N =CH-FH4↓ ← N5,N10-CH 2 -FH4↓
10 5 10
N5-CH 3 -FH4↓
（甲酰四氢叶酸）→ （甲炔四氢叶酸） → （甲烯四氢叶酸）←（甲基四氢叶酸）
转 转 转
移 移 移
酶 酶 酶
嘌呤（C 2 ）↓ 嘌呤（C 8 ）↓ 胸腺嘧啶↓
（参与 RNA 和 DNA 合成） (参与 DNA 合成）

细胞质细胞核 DNA 合成障碍

RNA/DNA 增高 细胞核发育停滞
早期幼红细胞胞质嗜碱性增强 胞核增大染色质稀疏

图 3-3 FH4 携带一碳单位参与的生物化学反应对细胞核和胞质形态的影响

↓为示意 FH4 减少或其他生化反应物减少时，空心箭头符号示叶酸缺乏及相应生化障碍时产生的结果

二、维生素B 12 代谢与细胞巨变

维生素B 12 又称钴胺素（cobalalmin，cbl）、氰钴胺素（cyanocobalamin）、外因子、钴维素、红色

维生素（red vitamin）等。1926 年Minot和Murphy发现动物肝脏可治疗恶性贫血，1948 年Ricks等从肝浓

缩液中分离出微量的红色结晶化合物，认为是抗贫血因子，并命名为维生素B 12 。同年，Smith和Parker

等发现维生素B 12 为含有金属元素钴的水溶性B簇维生素。

7
 维生素B 12 分子中含钴和咕啉。咕啉类似卟啉，第六个配位可结合其他基团，产生各种钴胺素，包

括与氰结合的氰钴胺素、与甲基结合的甲基钴胺素、与 5’-脱氧腺苷结合的辅酶B 12（5-脱氧腺苷钴胺素）

等。治疗用的维生素B 12 为氰钴胺素和羟钴胺素。腺苷钴胺素和甲基钴胺素则作为辅酶参与人体内的各

种生化反应。人体不能合成钴胺素，主要通过食物提供，包括强化食品。由于维生素B 12 能与氰化物结

合，故用维生素B 12 还可以参与氰化钠的解毒，如在摄入的一些食物中，维生素B 12 对水果、豆类、根

茎类和坚果类中产生的硫氰酸盐形式的氰化物进行解毒。

一些依赖辅酶维生素B 12 的酶类催化 1,2 迁移分子重排反应，即相邻碳原子上氢原子与某一基团的

易位反应。例如在丙酸代谢中，催化甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A的变位酶就是以辅酶维生素

B 12 为辅助因子起作用的。

甲基钴胺素可作为甲基载体，接受甲基四氢叶酸提供的甲基，用于合成甲硫氨酸。甲硫氨酸可作为

通用甲基供体，参与多种分子的 甲基化 反应。因为甲基四氢叶酸只能通过这个反应释放出甲基，所以

缺乏钴胺素时叶酸代谢障碍，甲基四氢叶酸蓄积。

（一）维生素B 12 代谢

维生素B 12 代谢见图 3-4。食物中的维生素B 12 ，平均每日摄入 5~30μg，在胃内经酸和蛋白酶水解而

游离。在酸性的胃液中，游离的维生素B 12 与来自唾液（主要由唾液腺分泌）称为R蛋白的维生素B 12 结

合糖蛋白结合。R蛋白与内因子相比，结合维生素B 12 更强、电泳迁移率更快（R型）。但与维生素B 12

结合的R蛋白（结合钴啉）不能促进维生素B 12 的吸收。这样，在正常的胃液酸性环境中，膳食中的维

生素B 12 通常与R蛋白结合。这一复合物中的维生素B 12 ，到达十二指肠和空场后在胰蛋白酶的作用下被

水解而释放，然后与内因子结合。与内因子结合的维生素B 12 复合物既可以防止维生素B 12 在回肠内被肠

酶破坏和细菌利用，又可以促进食物中 70%的维生素B 12 能被回肠吸收。内因子是由第 11 号染色体上基

因编码的糖蛋白，分子量约 44000，C端中有重要的维生素B 12 结合位点、N端有特异性回肠配体结构。

与维生素B 12 特异结合后，分子间结合极其紧密的构象可以抵抗蛋白酶的水解。

如果内因子缺乏时，能被吸收的维生素B 12 不足 2%；如果口服大量维生素B 12 则通过弥散作用，在

整段小肠中都能被吸收。进入肠道后的内因子-维生素B 12 复合物与较远端的回肠黏膜微绒毛（是吸收的

主要场所）上的内因子受体（cubulin）结合，通过内吞作用将内因子-维生素B 12 复合物摄入回场黏膜细

胞，经过细胞器加工内因子被降解、维生素B 12 则被释放至门脉系统，而内因子受体再循环回到微绒毛

表面转运另一个内因子-维生素B 12 复合物。门脉血液，含有三种转运维生素B 12 的结合蛋白，即转运甲

钴胺素蛋白（又称运钴胺素）I~III，使维生素B 12 进入血液。

维生素B 12 进入体内有多种形式，5-脱氧腺苷钴胺素和甲钴胺素（CH 3 -VitB 12 ）是最主要的两个类

型。5-脱氧腺苷钴胺素是肝脏和其他组织中存在的主要形式，并以辅酶方式参与体内多种重要的代谢反

8
应，故又称辅酶维生素B 12 （CoB 12 ）；甲钴胺素则是血浆维生素B 12 的常见形式，并以转运甲基的方式

参与代谢反应。运钴胺素（transcobalamin，TC）是转运甲钴胺素的蛋白质，有TCI、TCII、TCIII三种，

负责参与转运外源性（摄入）维生素B 12 的TC主要是TCII，结合后的复合物与各组织细胞上的特异受体

结合，也通过胞吞作用进入细胞，内吞后转运至溶酶体。在溶酶体中，复合体中的TC被降解，维生素

B12 被释放、并被转化为具有辅酶活性形式而发挥作用。在血液中，这一复合物主要运送骨髓造血，参

与细胞DNA的合成，多余部分由肝脏贮存。体内维生素B 12 主要由胆汁排泄，每日约 4μg，但经回肠又

被重吸收 2/3，形成肝肠循环。正因为有这一肝肠循环的机制，对于摄入不足（如严格的素食）者来说，

需要很长的持续时间（可以长达 20 年）才会出现贫血；对于吸收障碍者来说，因为胆汁和饮食中的来

源均不足，患者可以在较短的时间内（一般也需要 3~6 年）发生MA。另 1/3 的维生素B 12 则随粪便排出

体外。因此慢性腹泻时因过多丢失也可发生造血细胞巨变。

体内维生素B 12 总量约 5mg，当低于正常贮存量的 10%时即可发生骨髓细胞巨变。维生素B 12 缺乏时，

首先是血清维生素B 12 含量的降低。当其量<150pg/ml时外周血中可出现多分叶核粒细胞和大红细胞，尿

中排泄MMA和甲基谷氨酸代谢产物增加，随之出现早期神经系统症状。当血中维生素B 12 低于 100pg/ml

时，血液学和神经系统均出现明显病变。

食物中维生素B 12 胃中游离与 回肠 大肠排泄

摄入量>5μg/d 内因子结合 吸收 （约 1.3μg/d）

（4μg/d） 泄
排 骨髓细胞等利用
肝脏代谢 汁 生理需要量:
贮存量： 胆 血浆维生素B 12 2~5μg/d
1.7mg 含量：200~900pg/ml 参与作用：
主要形式： 主要形式：甲钴氨素， 1.合成蛋氨酸
脱氧腺苷 与 TC 结合转运 2.合成 dTMP
钴氨素 3.促进 FA
进入细胞
4.参与丙酸代谢
粪便和尿液排泄
（总量 1~1.5μg/d）
以及其他方式排泄

图 3-4 体内维生素B 12 的代谢

TC 为运钴氨蛋白，dTMP 为脱氧胸腺嘧啶核苷酸

（二）维生素B 12 的作用与叶酸的关系

维生素B 12 在体内既作为辅酶起作用与叶酸的生物化学代谢相结合，同时也提供活泼的甲基参与磷

9
脂等代谢。与骨髓造血有关的是甲钴胺素作为 5-甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶参与 5-甲基四氢叶酸的

转甲基反应。它们的反应式如下。

甲基转移酶
同型半胱氨酸 +N5-CH 3 -FH4 蛋氨酸+FH4
甲钴氨素

蛋氨酸又称甲硫氨酸，是体内最重要的甲基供体（图 3-3），而体内蛋氨酸合成中的甲基来自 5-甲

基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸供给甲基后又成为活泼的FH4 再接受一碳单位，其中最重要的是羟甲基转

变成甲酰基四氢叶酸（N5，N10-CH 2 -FH4）参与DNA合成过程。因此，当维生素B 12 缺乏时，细胞内 5-

甲基四氢叶酸转甲基酶参与下的转甲基反应受阻，使叶酸代谢停滞于带甲基形式，造成功能型FH4 生成

量减少，既不能使 5-甲基四氢叶酸转移甲基参与DNA合成，又不能接受其他代谢中产生的一碳单位参

与脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）转变成脱氧胸腺嘧啶苷酸（dTMP）以及嘌呤的合成。结果由于合成DNA

的必需物质——dTMP 的缺少，同样会发生骨髓造血细胞巨变。

维生素B 12 的另一重要生理作用是作为丙二酰辅酶A-琥珀酸辅酶A变位酶的辅酶，参与丙酸代谢（图

3-5）。甲基丙二酰辅酶A是丙酰辅酶A的代谢产物，它在辅酶——脱氧腺苷钴胺素参与下经甲基丙二酰

辅酶A变位酶的催化生成琥珀酰辅酶A，进入三羧酸循环或参与血红素的合成。当维生素B 12 缺乏时，由

于甲基丙二酰辅酶A变位酶催化的反应受阻，甲基丙二酰辅酶A和丙酰辅酶A积聚，结果产生异常的奇

数碳链脂肪酸或支链脂肪酸。这种非生理性脂肪酸可影响神经髓鞘磷脂的形成，导致神经的脱髓鞘改变，

从而出现神经精神症状。此外，依赖维生素B 12 作为辅酶的 5-甲基四氢叶酸转甲基酶反应受阻，所生成

的蛋氨酸供甲基参与很多酶的作用受损，对神经系统也可能有影响。由于叶酸不参与丙酸代谢，故给予

叶酸不能改善维生素B 12 缺乏所致的神经系统症状，但可改善血液学异常。同时因叶酸有增加造血细胞

对维生素B 12 的利用，故给予叶酸可能会加重维生素B 12 缺乏所致的神经系统症状。这是恶性贫血不用叶

酸治疗的原因。

脱氧腺苷钴胺素↓
丙酰辅酶 A↑ 甲基丙二酰辅酶 A↑ 琥珀酰辅酶 A
丙二酰辅酶 A
变位酶
非生理性脂肪酸生成 甲基丙二酸↑

三羧酸循环或参与血红素的合成
掺入神经髓鞘质，影响髓鞘磷脂合成

神经病变 神经精神异常

10
 图 3-5 维生素B 12 的作用与神经病变
↓为示意维生素B 12 减少或缺乏时的反应，↑为表示成分蓄积

三、巨变细胞的生成与病理所见

（一）红系细胞巨变和贫血

叶酸和（或）维生素B 12 缺乏时，对造血组织中的影响以红系最为突出。幼红细胞DNA合成障碍是

MA的根本原因。由于合成DNA的一碳基物质来源发生障碍，细胞核DNA的正常复制困难，使细胞分裂

的S期延长，分裂周期破坏，细胞相对停滞于S期中，造成这些细胞DNA总量超过正常静止期之细胞，但

又少于分裂期所需的两倍量，欲勉强完成细胞周期，不但产生细胞核巨变，还可形成胞核畸形。因此巨

幼红细胞是停滞于DNA合成期（修复障碍、DNA链断裂成片段）的有核红细胞（图 3-6）。反映在形态学

上是细胞核的增大和染色质绳线样的均匀细致松散，常被描述为烟丝样或鱼鳞状结构。由于细胞核的增

大，胞体亦相应增大，有丝分裂呈奇异的粗绳状特点。而非叶酸和（或）维生素B 12 缺乏所致的相似形态

——类巨变细胞则是由于克隆性造血异常（如骨髓增生异常综合征、红白血病），反映在形态学上的主

要特点为胞体的增大而胞核可不增大，核染色质可聚集成不规则状或粗快状。

图 3-6 红系巨幼变细胞形态学

11
 a 为早幼红细胞巨幼变，形态典型、数量众多；b、c 为中幼红细胞巨幼变；d 为晚幼红细胞巨幼变

叶酸除了参与胸腺嘧啶合成外，还参与嘌呤合成 RNA 和 DNA（图 3-3），故叶酸缺乏对 RNA 也有

若干影响，可使细胞核和细胞质 RNA/DNA 比值升高，Wright-Giemsa 混合染色着色偏嗜碱性。这在原始

红细胞和早幼红细胞的胞质中有较为明显的体现（图 3-7）。由于有核红细胞的血红蛋白合成正常或高于

正常，使周期延长的细胞出现血红蛋白的堆积，谓之核质发育不同步（nucleocytplasmic asynchronism），

形态学上表现为“核幼质老”现象。这种幼红细胞脱核后即为高色素大红细胞。在粒系细胞中也可出现

“核幼质老”形态。巨变细胞是一种显著病态的细胞，大多数 MA 病人骨髓中都有典型性（巨变的形态

特征显明）和显著性（巨变细胞众多），是细胞群体性质发生的本质变化。巨变细胞胞核 DNA 结构上存

在缺陷，重螺旋化时易受机械性损伤和酶的破坏，使细胞未成熟就早期死亡（凋亡），这就是原位溶血。

图 3-7 巨变原始与早幼红细胞胞质嗜碱性增强
a、b 为巨变原始、早幼红细胞，胞质嗜碱性增强而核染色质疏松；c 为胞质嗜碱性增强的巨变早幼红细胞（左上方一
个），箭头指处为胞质有血红蛋白合成的巨变早幼红细胞，右上方有 一个环形杆状核粒细胞；d 为胞质嗜碱性着色增强的
早幼和中幼红细胞（中间偏上 5 个早幼红细胞和 1 个中幼红细胞）

DNA合成障碍，细胞成熟迟缓伴随的无效造血和溶血，是造成患者贫血的原因，是MA两个主要的病

12
理异常。而维生素B 12 缺乏所致且有显著神经系统症状——亚急性联合变性者中的部分患者贫血可以较

轻。

经幼红细胞勉强成熟的红细胞，胞体大，染色常浓染，使MCV和MCH值增高，以至于外周血红细胞

数（百万）的减少与血红蛋白量（克）的减少不相平行，红细胞数（万/μl）减少大于血红蛋白量的降低

程度，造成红细胞比血红蛋白的比值小于正常的 3.3~3.4:1 或 0.033~0.034:1（红细胞计数单位为×1012/L）。

这一变化恰与缺铁性贫血相反。我们的临床实践认为，可以用更简易而实用的方法进行确认：用患者的

Hb值乘以 3.3 或 3.4 的数明显高于患者红细胞计数（单位：万/μl）或乘以 0.033~0.034:1 的数明显高于患

者红细胞计数（单位：×1012/L）者为大细胞性贫血或MA。

（二）粒系细胞巨变和外周血白细胞减少

MA 时，白细胞同样因 DNA 合成障碍和无效造血而受累，骨髓粒系细胞发生巨变、粒细胞未成熟也

遭不同程度破坏，同时细胞周转加快。结果可导致 2/3 患者外周血 WBC 减少，中性粒细胞减少、（平均）

核分叶增多。巨变的粒系细胞中，早幼粒细胞和中幼粒细胞由于胞体增大而核形不出现明显变形，表现

出不显眼的形态学变化；相反，晚幼粒细胞和杆状核粒细胞因胞体巨大，胞核显著肥大和奇特变形（如

马蹄形和不规则状等）而显得特别醒目。巨多分叶核中性粒细胞在骨髓涂片中可见，但明显比巨晚幼粒

细胞和巨杆状核粒细胞少见。一部分患者形态学突出表现为粒系细胞的大量生成和巨变（图 3-8a~d），

而幼红细胞显示特殊的例外性——巨变细胞的不典型性和不显著性。

13
 图 3-8 巨幼细胞贫血粒细胞巨变
a、b 为多见巨变早中幼粒细胞；c 为巨幼变中晚粒细胞；d 为巨幼变晚幼粒细胞（箭头指处）；e 为巨变杆状核粒细
胞（箭头指处）；f 为巨分叶核中性粒细胞（箭头指处）及其左下方的 2 个巨变晚幼和杆状核粒细胞

（三）巨核细胞异常生成和血小板减少

叶酸和或维生素B 12 缺乏也可影响到巨核细胞的正常生成。巨核细胞胞体增大，染色质明显疏松、核

叶可以增大、增多和异形（图 3-9），并出现典型的（少见）和不典型（多见）的圆形多小核巨核细胞。

这种巨变巨核细胞，胞质颗粒减少或缺如，不生成血小板，致使外周血血小板数减少。事实上，这些巨

核细胞也是无效生成的巨核细胞。MDS中的微小巨核细胞在MA中则不存在。血小板大小不一，血小板分

布宽度（platelet distribution width，PDW）增高而血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）基本正

常或轻度增高。维生素B 12 严重缺乏者还可出现血小板功能异常。但是，MA患者的白细胞减少和血小板

减少较少引起临床问题。

14
 图 3-9 巨幼细胞贫血核染色质明显疏松和异形的巨核细胞
a、b 为核染色质明显疏松，核叶不规则奇特状（a）的巨核细胞；c、d 为核染色质明显疏松，核小圆形而分离的异
常巨核细胞，但核染色质的稀疏和胞核常比 MDS 所见病态细胞者为明显和大；e 为核染色质疏松，胞核大小不一、不规
则圆而呈分离状的巨核细胞；f 为 MDS 骨髓涂片 CD41 染色的微小巨核细胞在 MA 不存在，可以作为两者鉴别诊断的一
个参数

（四）骨髓可染铁增多

骨髓无效造血和细胞巨变时，幼红细胞铁利用障碍和原位溶血的结果，一般都有骨髓不同程度的铁

15
负荷（增加）。铁染色显示细胞外铁增加或正常，铁粒幼细胞所含铁粒增多增粗，甚至出现低比例的环

形铁粒幼细胞。

（五）血清乳酸脱氢酶增高和间接胆红素增高

MA 患者血清乳酸脱氢酶明显增高，且与形态学异常和贫血程度相关，可高达正常的数倍甚至十几倍，

是因大量细胞破坏所致。血清胆红素增高约占 MA 的 6%，主要为间接胆红素增高，可以高达正常的 4 倍，

直接胆红素可以轻度增高。血清乳酸脱氢酶和胆红素增高与骨髓原位溶血和红细胞寿命缩短（髓外溶血，

红细胞寿命约为正常的 1/2~1/3）有关，是 MA 细胞生化反应异常的结果。髓外溶血是一部分 MA 患者皮

肤、巩膜黄染（常见轻度）的原因；也有部分患者血浆结合珠蛋白水平减低，少数病例还有网织红细胞

增高，可以高达 5%~7%。MA 的溶血是一种伴随现象，与溶血性贫血的溶血特点不同。

（六）其他细胞巨变与相关症状

叶酸和（或）维生素B 12 缺乏时，机体生长旺盛的细胞均以可受到影响，如口腔上皮细胞、胃肠黏膜

细胞、阴道上皮细胞宫颈黏膜细胞等都可出现细胞巨变，到晚期则出现细胞的萎缩。通过巴氏染色或Wright

染色均可以观察到这些细胞的巨变变化，有时由于细胞核的不典型变化与恶性表现的形态不易区别。这

些细胞巨幼变可以影响细胞功能而出现一些相应的症状，最常见的是消化系统症状，如胃肠不适、腹泻、

功能紊乱。

（七）神经精神症状

维生素B 12 缺乏时所表现的神经精神症状不是细胞巨变和骨髓无效造血所致。轻微的维生素B 12 缺乏表

现为神经症状而无贫血，这在老年人患者中相当常见。叶酸缺乏时也可以发生一些神经精神症状。

四、饮食中叶酸和维生素B 12 来源及其缺乏机制

通常，叶酸缺乏为摄入量不足所致，而维生素B 12 缺乏既有胃肠疾患所累的吸收障碍，也有摄入

不足所致。

（一）维生素B 12 来源及其缺乏机制

人和动物都不能合成维生素B 12 ，植物产品中也没有维生素B 12 。只有泥土、垃圾和水中含有维生

素B 12 ，肠道或重瓣胃中的某些细菌和霉菌能合成维生素B 12 。

通常，在食草类动物肠道中，细菌合成维生素B 12 供应其宿主，后者反过来以肉类形式供应给人

类。因此，人体内维生素B 12 来源于肠道细菌的合成产物或某些动物食品，后者如肝脏、肾脏、海产

品、肉类、禽蛋和乳类食品。因此，维生素B 12 吸收减少（慢性胃肠道疾病或被切除所致）、摄入不

足[长年严格的素食（不吃肉食、及其他动物产品，如牛奶、干酪或蛋类，也不服用多种维生素）加

上其他因素，如慢性肠炎、腹泻]和（或）需要量增加是患维生素B 12 缺乏性MA的主要原因。通常，

饮食中维生素B 12 缺乏至出现临床特征需要 5~10 年甚至更长年份，故维生素B 12 缺乏者更多地见于中

16
老年人。这既与机体充足的贮备，还与肝肠循环中胆汁维生素B12 吸收正常有关。饮食中维生素B 12

不足者，每天重吸收 90%由胆汁分泌的 1~5μg维生素B 12 量，可以维持相当时期的机体需要量。

维生素B 12 吸收减少是临床上维生素B 12 缺乏性MA最常见的首要病因，它有两中情况：其一为相

当部分的中老年人（高于 70 岁的占一半）和次、全胃切除或萎缩性胃炎患者，因胃酸分泌明显不足

和胃蛋白酶分泌的缺乏，影响食物中与蛋白结合的维生素B 12 的分离，导致维生素B 12 缺乏，这种病

人常需要终生用药。

与胃酸和胃蛋白酶无关的内因子缺乏影响维生素B 12 的结合而使维生素B 12 吸收减少而造成缺乏；

肠盲段综合征、回肠疾病（如Crohn病）、胰酶分泌不足（不能促使维生素B 12 与R蛋白复合物中充分

释放）时，则为内因子正常而因吸收功能障碍所造成吸收减少。因此，当饮食中维生素B 12 缺乏和胆

汁重吸收都障碍的人，由于良好的贮备可以供给，故常需要 3~5 年才会发展成MA，如果仅有饮食缺

乏而胆汁重吸收正常者则需要 10~15 年才会发生MA。这是维生素B 12 缺乏者，大多数见于中老年人

的原因。

维生素B 12 吸收不良，也可以因严重的胰酶分泌不足而不能使维生素B 12 与R蛋白结合的复合物中

释放而发生MA。但是，由于临床上对于慢性胰腺疾病患者常会补充胰蛋白酶，故合并维生素B 12 缺

乏的情况极为罕见。

各种小肠疾病和小肠功能障碍均可以影响维生素B 12 的吸收。小肠内有鱼绦虫寄生时，也可以消

耗维生素B 12 而使机体吸收减少而发生MA。这种阔节裂头绦虫主要见于加拿大、阿拉斯加和波罗的

海的鱼身上，通过生吃鱼肉或鱼卵而感染。常见于中老年人的肠动力不足、肠道室或手术造成的盲

道环，肠道细菌异常过多，也会掠夺、消耗过多的维生素B 12 ，使之吸收减少而导致MA的发生。

内因子分泌减少是文献介绍中MA常见而重要的一个原因，但它在我国是不常见的。内因子缺乏

是西半球维生素B 12 缺乏的最常见原因，是由于胃切除后胃壁细胞减少和萎缩性胃炎（继发性内因子

减少）或自身免疫异常性慢性炎症而导致胃壁和胃体黏膜萎缩（特发性内因子减少）的结果。特发

性内因子缺乏主要见于老年患者的恶性贫血。现代生产的强化食品含有充足的维生素B 12 ，是预防维

生素B 12 缺乏的重要途径。

用于全身麻醉的一氧化二氮后可以引起维生素B 12 利用中的多种缺陷，从而发生急性MA。其他

相关性药物所致的MA，详见本章第七节。多种遗传疾病，包括维生素B 12 的血浆转运、在细胞内转

变为其两种辅酶形式或为两种维生素B 12 依赖酶所利用而发生的（类）巨变细胞性贫血，常在出生后

数周内出现（详见本章第七节）。

（二）叶酸来源及其缺乏机制

与维生素B 12 不同，含叶酸的许多化合物广泛分布于多种生物中。许多种植物的绿叶都能合成叶

17
 酸。蔬菜类，如菠菜、龙须菜、花椰菜、莴苣、扁豆、青豆、芦笋、蘑菇、花生；水果类，如橙子、

柠檬、草莓、香蕉及各种瓜果；动物食物，如肝脏、肾脏，都含有丰富的叶酸。许多细菌也能合成

叶酸。因此，植物合成的叶酸直接以水果和蔬菜形式，或间接由食草动物肉类方式供应给人类。

由于叶酸体内贮备量少，在不良的饮食习惯和食物过度烹煮（尤其是在大量水中烹煮破坏大量叶

酸）以及缺少医学知识、贫穷和（或）酗酒等情况下，因摄入量不足就容易患MA。因此，叶酸缺乏

性MA时，营养不良、叶酸摄入不足（主要是贫穷和长期不合理的饮食）和（或）生理性（如妊娠）、

病理性（如白血病、溶血性贫血、各种表皮脱落的皮肤病）需要量增加（常是正常的数倍以上）是

主要原因。现代生产的强化食品含有充足的叶酸，是预防叶酸缺乏的重要途径。2013 年新版中国营

养学会推荐的中国居民膳食维生素B 12 和叶酸摄入量见表 3-4。年纪在 18~50 岁的人群维生素B 12 每日

适宜摄入量仅为 2.4μg。婴儿出生第一年推荐每日膳食供给量为 1~2μg。

表 3-4 居民膳食维生素 12 和叶酸推荐摄入量（2013，中国）

人群 维生素B 12 （μg/d） 叶酸（pgDFE/d）
0岁 0.3（AI） 65（AI）
0.5 岁~ 0.6（AI） 100（AI）
1 岁~ 1.0 160
4 岁~ 1.2 190
7 岁~ 1.6 250
11 岁~ 2.1 350
14 岁~ 2.4 400
18 岁~ 2.4 400
50 岁~ 2.4 400
65 岁~ 2.4 400
80 岁~ 2.4 400
孕妇（早） +0.5 +200
孕妇（中） +0.5 +200
孕妇（晚） +0.5 +200
乳母 +0.8 +150
注：叶酸当量（DFE，μg）= 天然食物来源叶酸（μg）+1.7Χ合成叶酸（μg）；AI 为适宜摄入量

影响肠道叶酸吸收的疾病有乳糜泻、小肠（尤其是空肠段）炎症和肿瘤（如淋巴瘤）、淀粉样变性

和 Crohn 病，可以导致叶酸吸收不良。长期嗜酒除了造成营养不足外，还可以增加叶酸尿中排泄、减少

肝脏贮备并降低十二指肠和空肠吸收。

某些药物，如抗惊厥药、巴比妥类药可以造成叶酸缺乏。可以诱发细胞巨变的最常见药物有：苯妥

英钠（引起叶酸缺乏）、羟基尿、复方新若明、苯巴比妥（引起叶酸缺乏）、扑痫酮（干扰叶酸吸收）、

地西泮、乙胺嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶。少见的，如抗结核的环丝氨酸（干扰叶酸吸收），

一氧化二氮（氧化亚氮，快速破坏甲钴胺素或干扰维生素B 12 的生物学作用，引发急性MA）。甲氨蝶呤

18
和三甲氧吡啶可以通过改变叶酸代谢而造成叶酸缺乏。这些药物，尤其在婴幼儿和年青人患者中使用，

可以出现血清叶酸浓度的下降，而在老年人的一些患者中则可以因使用相关药物而出现血清维生素B 12

浓度的降低。

第三节 临床特征

相对于缺铁性贫血和再生障性贫血，MA 的临床表现较为复杂，更多地伴有贫血症状以外的复杂临

床表现。

一、流行病学

MA是较为常见的贫血。作者一组 742 例贫血分析报告，MA约占贫血类型的 13%，仅次于缺铁性贫

血（图 3-10）。一般认为，MA以叶酸缺乏所致的为主。叶酸缺乏所致的MA属于营养不良性，多见于社

会经济欠发达的地区，在我国以山西和陕西为多见，患病率可以高达 5%，尤其是当生理性和病理性需要

量增加时。当今随着人们生活水平的大幅提高，这一营养不良性所致MA明显降低，相反，由维生素B 12

MA
HA4.2% 12.5%

AA6.6%
RA7.0%
IDA
SA0.6% 69.1%

图3-10 贫血类型的百分比

缺乏所致的MA病例相对明显增加。我们统计 1999 年至 2014 年住院的MA患者，检测治疗前血清维生素

B 12 缺乏者明显多于叶酸和维生素B 12 同时缺乏，而单纯叶酸缺乏者更少。

二、贫血症状

MA起病隐匿、进展缓慢，使患者有适应的时间。因此，除了因其他原因进行血液学检查时偶尔发

现早期病例外，患者都是到了慢性贫血影响机体的一些功能时就诊。慢性进行性贫血症状，有皮肤黏膜

苍白、乏力、头晕、气急、心悸和耳鸣。由于体内叶酸贮存量少，叶酸缺乏性贫血的发生比维生素B 12

缺乏的为快，偶有妊娠者短期内发生（急性）叶酸缺乏性MA。约 2/3 患者有白细胞和血小板的减少，

但很少引起感染和出血的临床问题。

三、消化系统症状

19
 消化道最早症状有舌炎，舌质鲜红伴疼痛，乳头粗颗粒状。晚期舌乳头萎缩，舌面光滑如镜。舌痛

或灼样痛感觉是常见症状，最早出现于舌尖及边缘，有时累及整个口腔和咽部，可发生于贫血前数月或

更久或呈间歇性。尤其是恶性贫血（pernicious anemia，PA），第一个临床症状是舌头灼样感觉异常，

可出现在血液系统和神经系统症状之前数年。恶性贫血是胃黏膜萎缩、真性胃酸缺乏、内因子缺乏，是

存在针对胃壁细胞分泌内因子抗体存在的自身免疫性疾病）。

其他症状有食欲不佳，上腹不适，腹胀、腹泻、恶心和呕吐等。慢性腹泻可以是 MA 的结果也可以

是 MA 的原因。如 MA 的原因中，有麦胶肠病或乳糜泻（儿童患者中称之），即非热带性口炎性腹泻

或特发性脂肪下痢，是与进食某些谷类食物中的麦胶有关，表现为乏力和间歇性腹泻，大便呈水样或糊

状、量多、泡沫多、臭味明显、有多量脂肪；还有热带口炎性腹泻（热带性巨幼细胞性贫血），贫血是

由腹泻和（或）肠道病变为主致营养性叶酸缺乏引起。

四、神经精神症状

神经精神症状与细胞巨变无关，它由维生素B 12 参与的其他生化代谢障碍所致，尤其是恶性贫血者。

中枢神经系障碍表现为典型的索性脊髓病，是由脊髓后索和侧索脱髓鞘所致。脊髓感觉束的损害导致末

梢神经感觉异常和深部感觉障碍伴脊髓共济失调和反射消失，锥体束损害导致轻瘫伴主要运动神经元损

害的征象。如对称性肢端麻木（感觉异常）与刺痛感，尤其是下肢震颤和位置感觉减退，腱反射减弱，

闭眼倾跌症阳性，痉挛性运动失调，步履不稳与行走困难，应激性增高。少数病人还有器官性精神症状，

如味觉与嗅觉异常、抑郁、妄想、烦躁不安。

叶酸缺乏患者所表现的神经精神症状，如狂躁、抑郁、定向力和记忆力减退，故曾被称为“巨幼细

胞性痴呆”。不过，这些症状临床上少见且机制不明。

五、肝脾肿大

约 1/5 以上患者有轻度脾肿大，但不见巨脾。肝肿大约占 30%。

六、黄疸、浮肿及其他

由于骨髓无效造血和外周血红细胞破坏增加（溶血），部分病人表现为皮肤轻度黄疸（柠檬黄色）、

巩膜黄染。初诊时皮肤、巩膜黄染者和浮肿者约占MA的 1/10。伴浮肿的MA大多见于营养不良性维生

素B 12 或叶酸缺乏所致者。其他症状有低热、腰痛、腰酸、皮肤瘀点瘀斑、失眠和色素沉着，还有一些

原发病（如胃肠道疾病，转移性肿瘤、癫痫、慢性支气管炎等慢性疾病）的症状。

七、预后

MA的预后良好。不管是维生素B 12 缺乏还是叶酸缺乏，给予适当的补充治疗都可以使临床症状和血

液学异常得到迅速改善。在给药后第五天时网织红细胞开始升高，紧接着的是红细胞数和血红蛋白的逐

步上升。血红蛋白迟在数月之内恢复至正常水平。减少的中性粒细胞和血小板以及其他实验室异常常在

20
2~4 周恢复。对于慢性胃肠疾病或胃肠切除以及血透的肾衰竭等患者所致的维生素B 12 或叶酸缺乏性

MA，需要经常性预防用药。如果治疗后血液学改善不明显，需要重新评估，诊断是否有误或是否合并

其他造血物质缺乏（如铁）或其他病理情况。

治疗后，维生素B 12 缺乏发生的神经精神症状的改善状况不易预测。一般在治疗数日后可见缓解或

好转现象，也有治疗后立即改善。通常，需要用药 3~12 个月后完全恢复或部分恢复。

多数维生素B 12 缺乏性MA经治疗治愈后，不进行终生补充，容易复发，因为其根本原因无法改变或

难以消除。由饮食缺乏和需要量增加引起的叶酸缺乏性MA，每日叶酸 1mg，补充 1 个月，可以补足机

体贮存；如果小肠疾病引起，可能需要更高剂量和更长时间，否则不易达到机体需要的贮存量。

八、年龄因素

作者分析一组 33 例住院的 MA 患者，平均年龄 58.2 岁（17~85 岁），>50 岁的占 81.8%，尤其是男

性患者，几乎都在 50 岁以上。这与生活质量和医疗水平的提高，发生于年青人单纯营养不合理所致者

减少有关。

老年人MA与非老年人MA比较有以下特点：常有重度贫血和高频率的全血细胞减少（约占 1/2），

骨髓增生程度相对为低，治疗后血红蛋白恢复正常所需时间长。婴儿由于生长发育快和生理性溶血红细

胞生成的加速，对叶酸的需要量增加，婴儿出生时血清叶酸和红细胞叶酸浓度高于母体，以后逐渐下降，

发生MA多在月龄 2~17 个月。妊娠时母体血清叶酸减低者，婴儿出生后易患MA婴儿。婴儿期MA常较

严重，全血细胞减少。妊娠性贫血是由于铁、叶酸及维生素B 12 的单独缺乏或同时缺乏所致。妊娠期血

清叶酸降低率为 8%~20%左右，在妊娠最后 3 个月对叶酸需要量更大，故妊娠中后期患MA不少见。很

多孕妇在妊后期有血清或红细胞叶酸的减少，骨髓细胞可有轻度变化。但只有在明显叶酸缺乏时才会有

典型和显著的细胞巨变。通常当孕妇外周血中性粒细胞核分叶过多时往往预示体内叶酸已缺乏。婴儿

MA和妊娠MA由维生素B 12 缺乏所致者少见。
第四节 实验室特点
实验室的检查方法很多，侧重面各有所不同。最重要的是一般血液学、骨髓细胞学和血液叶酸和维
生素B 12 的检查。

一、一般血液学

（一）Hb 和红细胞

MA患者Hb和红细胞降低，但两者降低的程度显著不同。Hb绝大多数在 80g/L以下。Hb>90g/L而低

于正常者较少， 但是这种情况主要见于维生素B 12 缺乏且有显著神经系统症状患者。

约占 12%， 小于 40g/L

的MA约占 1/4。作者报告MA大多伴有其他血细胞（WBC或PLT）减少，单纯血红蛋白降低少（只约占

6%）。

21
 由于 MA 时红细胞胞体增大，红细胞内血红蛋白量增加，以致红细胞减少程度超过 Hb 降低的相应

程度，使红细胞数与 Hb 浓度之比值降低，即红细胞数与 Hb 浓度显著分离（见前述和第一章）。这是

一个十分简便实用又而十分重要的临床方法，尤其是不能提供红细胞参数时，是 MA 的一个血象特征。

红细胞形态特点为大小不一显著，大或巨大的卵圆形和正圆形红细胞为主，加之着色浓染（高色素）

而较为醒目（图 3-11），但部分患者红细胞椭圆形改变不明显。红细胞直径可大至 15~20μm 以上。与

其他大红细胞性贫血比较，MA 时大红细胞较为显著，卵圆形红细胞较为多见，但相互间重叠还是比较

明显的，如 MA 与难治性贫血。混合性营养性贫血，红细胞可表现为大细胞低色素性和正色素性。

图 3-11 巨幼细胞贫血血片红细胞
红细胞大小明显不一（红细胞指数为 RDW 明显增高），常以高色素型大红细胞为主；b 为红细胞呈显著异形性

在红细胞中很容易检出 Howell-Jolly 小体，且易见多个，是 MA 较有特征的一个形态学表现。血片

破碎红细胞也明显增多，甚至出现明显的红细胞异形性（如泪滴形、盔形、破碎和显著大小不一），是

MA 重症的一个证据（图 3-11），一部分可以由脾功能减退所致。嗜碱性点彩红细胞易见，卡波氏环红

细胞偶尔见到。多染性红细胞一般不增多。少数病例在外周血中有低百分比（<5%）的中、晚幼红细胞。

在疾病早期，外周血涂片中唯一所见为轻度的大红细胞增多（回顾以前检查，红细胞体积常显示缓

慢增大并在数月至数年以上），随着疾病的发展（贫血渐重），红细胞形态变得明显（表 3-5），出现

大小不一和明显异形性的红细胞，而酒精中毒、慢性肝病和甲状腺功能减退甚至 MDS 所致的大细胞性

贫血，常无明显的红细胞异形性。

22
 表 3-5 叶酸和维生素B 12 缺乏时的实验室指标异常
叶酸缺乏
正常 负平衡 储存减少 组织缺乏 贫血
血清叶酸 (ng/ml) 5~20 <3 <3 <3 <3
红细胞叶酸 (ng/ml) >200 >200 <200 <200 <200
血清同型半胱氨酸(µmol/L)5~15 5~15 5~15 15~250 15~250
核分叶过多中性粒细胞 - - - + ++
MCV (fl) 80~95 80~95 80~95 90~110 100~130
血红蛋白 (g/L) 120~150 120~150 120~150 120~150 <120
维生素B 12 缺乏
血清维生素B 12 (pg/ml) 200~900 150~500 100~300 50~250 50~250
血清甲基丙二酸(µmol/L) <0.4 <0.4 <0.4 0.4~20 1~20
核分叶过多中性粒细胞 - - - + ++
MCV (fl) 80~95 80~95 80~95 90~110 100~130
血红蛋白 (g/L) 120~150 120~150 120~150 120~150 <120

（二）红细胞参数

MA 时，平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV），平均红细胞血红蛋白量（mean

corpuscular hemoglobin，MCH），平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，

MCHC）和红细胞体积分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）均可增高，但这四项参数的

阳性不同。作者分析 33 例 MA 住院患者的血象检查，阳性率最高为 MCV 和 MCH，RDW 其次，MCHC

最低（表 3-6）。前三项指标与缺铁性贫血和再生障碍性贫血有显著不同。但是 RDW 值常显著增高，

虽也反映出 MA 红细胞显著大小不一，如果不从红细胞的大小程度上看，则与缺铁性贫血的 RDW 高值

无明显差异。与难治性贫血和溶血性贫血差异也不显著，进一步分析 33 例住院的 MDS，除 MCV 有意

义增高外，其他参数与 MA 比较均无意义。因此在大红细胞高色素性贫血的类型中，红细胞参数是有

明显的重叠性，且有的指标缺乏敏感性。作者认为在 MA 的诊断中，红细胞四项参数极显著异常结合

临床才有重要的参考意义。Linker 认为 MCV >125fl 时几乎都是 MA，但作者对比 MA 与 MDS 的结果，

MCV >125fl 阳性率分别为 30.3%（10/33）和 6.1%（6/33）。 我们认为当 MCV>135fl，MCH >40pg 或

更高时对 MA 的评估有很大价值。

表 3-6 巨幼细胞贫血与骨髓增生异常综合征的红细胞指数比较
项 目 正常 巨幼细胞贫血(n=33) 骨髓增生异常综合征(n=33)
参考值 最高 最低 阳性率 均值±标准差 最高 最低 阳性率* 均值±标准差 P**
*

MCV（fl） 84~94 139.8 96.3 97.0% 119.90±10.96 134.0 78.0 78.7% 101.60±12.40 <0.05
MCH(pg) 27~34 47.0 33.1 97.0% 41.36±4.23 42.7 26.0 51.5% 34.20±4.20 >0.05
MCHC((g/dl) 32~38 38.0 31.1 0.0% 34.44±2.10 36.1 31.0 0.0% 33.70±1.26 >0.05
RDW(%) 12~15 56.0 15 75.8% 21.68±7.99 39.0 14.0 93.9% 21.03±5.09 >0.05
* **
为高于正常上限的阳性率, 两两均数比较的t检验

23
 （三）网织红细胞

网织红细胞多在正常范围，增高和减低均见于一部分病例。个别病例网织红细胞可高达 7%左右。

MA时骨髓幼红细胞增生，而其外周血网织红细胞不增高或正常时，指示骨髓红系细胞造血为无效性造

血。给予维生素B 12 后，骨髓幼红细胞，在给药 6 小时即出现巨幼变消退，至给药 2~3 天时细胞变化最

为显著，骨髓中细胞巨幼变基本消失，早期幼红细胞百分比降低，中幼红细胞分裂相增多，网织红细胞

随之上升。至给药 7~10 天时，网织红细胞升高达到高峰，红细胞和血红蛋白逐渐增高。网织红细胞可

在原来水平上升至 3%~8%，但很少超过 10%~15%，2 周后降至正常。这一反应的敏感性与Hb降低的程

度有一定关系。粒系细胞恢复较慢，巨核细胞最慢。恢复正常前者约需 2 周左右，后者约需 2~4 周。

（四）白细胞和血小板计数

作者分析MA患者，外周血 WBC和PLT多为减低，分别占MA的 60.6%和 69.7%，WBC最低 1.6×

109/L，PLT最低 14×109/L。WBC<2×109/L以下占 9%，而PLT<40×109/L占 24.2%，<30×109/L占 15.5%。

因此，PLT减少比WBC为严重。在初诊时，贫血伴WBC减少和PLT减少分别各占近一半左右。血小板为

异质性，血小板分布宽度增高，约见于 40%病例。中性粒细胞核分叶过多，4 叶以上者多见，可多达

6~9 叶。平均每个细胞的核叶可超过 4 个，而正常人的平均核叶低于 3~4 个。出现（巨）多分叶核中性

粒细胞对于评估MA有一定参考意义，尤其是营养性叶酸缺乏所致者，最有意义的是中性核分叶≥5 叶

并超过 5%时。妊娠中后期出现 4 叶以上粒细胞增多时，需要高度警惕MA可能发生，需要即时补充叶

酸。当血片观察到椭圆形大红细胞和中性粒细胞核分叶过多时需要强烈提示MA。特发性骨髓纤维化、

MDS和感染等患者的血片中，也可见（巨）多分叶核中性粒细胞，它们与MA时的多分叶核中性粒细胞

的最明显区别之一在于核叶的大小和染色质稀疏性（图 3-12）。

24
 图 3-12 外周血（巨）多分叶核粒细胞
a、b 为巨幼细胞性贫血标本，c 为特发性骨髓纤维化标本

二、骨髓细胞学

（一）细胞增生程度

MA 属于无效造血的增生性贫血，骨髓涂片有核细胞明显增加。一部分患者由于骨髓稀释的影响而

骨髓有核细胞偏少甚至减少，但典型的形态学特征依然明显可见。

（二）红系造血细胞和形态

MA 骨髓象主要为红系造血过度，各阶段幼红细胞增多。细胞增生但因中晚期阶段细胞凋亡，使原

始红细胞和早幼红细胞比例明显增高，常在 10%以上。早期阶段幼红细胞不但大或巨大的胞核染色质

粗粒状、粗逗点状与松散细致，而且胞质明显蓝染，为红系形态学的突出所见。早期幼红细胞嗜碱性胞

质中还易见空泡形成，有丝分裂象的染色体也较为奇异。巨中幼红细胞和晚幼红细胞增多，胞质血红蛋

白含量增加而红染明显，尤其是晚幼红细胞胞质几乎都为完全血红蛋白染色（正色素性）。这种正色素

性幼红细胞是一病态细胞，也偶见于早幼红细胞，为胞核发育幼稚（迟缓）胞质发育正常的所谓“核幼

质老”。巨晚幼红细胞和中幼红细胞胞核显示染色质不常见的细致和不成熟，并易见一个至多个

Howell-Jolly 小体。Howell-Jolly 小体也可见于核质发育明显不同步的早幼红细胞（图 3-13）。少数晚幼

红细胞胞体大或巨大，胞核染色质浓集明显或致密，显示另一种的病态形态，但它不构成 MA 时幼红

细胞异常的主要所见。幼红细胞核碎裂易见，也可见双核但不见或罕见多核。幼红细胞胞质内有时可见

粗糙的嗜碱性点彩（图 3-13）。

25
 图 3-13 巨幼细胞贫血 Howell-Jolly 小体和嗜碱性点彩幼红细胞
a~d 为大小和多少不一的 Howell-Jolly 小体幼红细胞，Howell-Jolly 小体是骨髓红系造血过快和无效造血的结果，为
成熟中核碎裂细胞至凋亡的形态；e、f 为嗜碱性点彩幼红细胞；g、h 为凋亡细胞，在 MA 的部分标本中易见

26
 骨髓幼红细胞百分比多数在 25%~50%之间，高于 50%者占 24%，可高达 65%，但大于 60%者仅占

6.1%。少数病例幼红细胞低于 20%，但此时必须在结合临床和血象的前提下有幼红细胞和（或）粒系

细胞典型而显著的巨变。幼红细胞巨幼变往往众多出现，至少占 1/3 以上。也有个别病例幼红细胞增多，

胞核稍大，核染色质普遍细致均匀松散，可能为合并缺铁的不典型形态学表现。MA 红细胞形态同外周

血。

粒红细胞比值常为减低，2/3 以上患者<1.5：1(粒红比值正常参考值为 1.5~3.5：1)，可低至 0.6:1，

一部分粒红比例正常，少数病例增高。

（三）粒系细胞

叶酸和维生素B 12 缺乏时红系细胞巨幼变几乎都同时伴有粒系细胞的异常。多数MA患者粒系细胞

生成减少，但细胞巨变显著，增大的体积是正常的两倍至两倍以上。除了通常介绍的晚幼粒细胞和杆状

核粒细胞巨大胞体和奇特胞核而特别醒目外（见图 3-8），粒细胞巨变同样多见于中幼粒细胞和早幼粒

细胞，不过它们的形态常被忽视。MA时，粒细胞巨变往往众多典型，巨变细胞常占粒系细胞的 1/3 以

上。MA粒系细胞异常的特点如下。

1．早幼粒细胞和中幼粒细胞 粒系细胞胞体普遍增大或巨大，但早幼粒细胞和中幼粒细胞表现为单

纯的体大而无胞核的异形性改变。

2．巨变晚幼粒和杆状核粒细胞 晚幼粒和杆状核粒细胞巨变十分常见，几乎无一例外地出现于每一

个MA患者。胞核呈蚯蚓样或粗绳样断裂、扭转、折叠和鼓突等，酷似不典型的异常单核细胞而易被误

认为MDS的病态造血细胞。巨变晚幼粒细胞和杆状核粒细胞的核染色质有的区域特别浓集。有时巨变

胞核显著肥大犹如粗短黄瓜和茄子（巨变晚幼粒细胞），或特长茄子状（巨变杆状核粒细胞）。当给予

维生素B 12 后，有核红细胞的巨变快速消退而粒细胞巨变仍存在时大多为维生素B 12 缺乏的MA。

3．巨多分叶核粒细胞 易见，检出率为 80%。因其数量在骨髓涂片中常不明显，在缺少其他阶段粒

细胞巨变形态时，在骨髓形态学诊断中多不作为主要的形态学依据。

4．粒系细胞空泡变性 巨变的粒细胞胞质易发生空泡形成，尤其是一部分标本中多见（图 3-14），

且比巨幼红细胞空泡为多见，原因不十分确切。

27
 图 3-14 巨幼细胞贫血的中性粒细胞空泡和环形杆状核粒细胞
a 为左下方的巨变多分叶粒细胞空泡形成；b、c 为环形杆状核粒细胞

5．粒系细胞成熟不佳 除了巨变外，几乎每一病例存在粒细胞成熟不佳现象，即中期粒细胞比例相

对增高而后期细胞减低，可能是外周血 WBC 减少的又一个原因。

6．原始粒细胞 不增加，偶见轻度增高。

7．其他异常粒细胞：MA 的典型标本中多可以检出环形杆状核粒细胞（图 3-14bc），也可见一些

其他的病态粒细胞，如少分叶核粒细胞、少颗粒和双核样异常，检出率为分别 57.1%、17.1%和 28.6%。

虽有一定的阳性率，但它们的量几乎都是不（明显）增多的（<10%），需要与 MDS 等病态造血细胞相

鉴别。

8．粒细胞巨变型MA MA中一小部分患者骨髓造血细胞和巨变的细胞不是以红系细胞为主，而是

以粒系细胞显著生成和巨变为主，是MA时有所见又不易把握的骨髓涂片形态学最突出的问题。此时幼

红细胞造血往往欠佳，幼红细胞巨幼变也不如一般MA时那么典型和显著，甚至不见明显的巨幼变细胞

（图 3-15）。大量生成的早期粒细胞不但胞体增大，而且胞质非特异性颗粒增多，分裂象多见，犹如

28
给予粒系集落剌激因子后骨髓粒系细胞显著增生的反应象。因此，从骨髓细胞系列的异常来看，可将

MA分为幼红细胞为主型和粒系细胞为主型。粒细胞型约占MA的 7%（作者报告）。这两型的临床表现、

血象和治疗尚未发现相异之处。生化检查可见幼红细胞为主型MA的血清乳酸脱氢酶和间接胆红素增高

比粒系细胞为主型显著。粒系细胞显著生成和巨变的病理见于维生素B 12 缺乏所见者。

图 3-15 粒细胞巨变为主型巨幼细胞贫血
a、b 为 77 岁男性患者，骨髓涂片显示明显生成的不同阶段粒细胞显著巨变，而幼红细胞无明显巨幼变（a）骨髓切

29
片象显示粒细胞增生为主，散在性早中幼粒细胞胞体偏大、染色质疏松，巨变的杆状和分叶核粒细胞多见（b）；c~f 为另
一 65 岁患者的骨髓涂片（c、d）、骨髓印片（e）和骨髓切片（f）粒细胞显著生成和巨变的细胞学和组织学特征，显示不
同阶段中性粒细胞的显著巨变，而有核红细胞无明显巨变

（四）固定型巨噬细胞和单核细胞

MA时，骨髓中固定型巨噬细胞增多，并易见成熟巨噬细胞吞噬红细胞现象，被认为是红系造血旺

盛或高凋亡的细胞学依据。MA时，尤其是维生素B 12 缺乏所致的重度MA，易见巨变的巨大型单核细胞

（图 3-16）。

图 3-16 巨幼细胞贫血巨变的巨大型（幼）单核细胞

（五）其他系列细胞

骨髓巨核细胞常见增加，伴有形态异常。每张涂片巨核细胞>60 只，约占一半患者，可高达 300 只

以上，往往伴有胞体的巨型化、胞核染色质松散（见图 3-9）。近一半患者可见无效生成的病态巨核细

胞，表现为巨核细胞胞体增大，胞核多个，核小圆形或不规则圆形（不典型性改变）。这一异常形态的

巨核细胞称为多小核巨核细胞，在缺铁性贫血、溶血性贫血、再生障性贫血中则为少见或不见，认为在

贫血中有一定的鉴别意义和病理生理认识上的意义。其次为小核巨核细胞（单个小核或双小核），也可

见大单个核的病态巨核细胞，或者胞核分叶过多巨大。上述形态异常的巨核细胞大多不见血小板产生，

30
示 MA 时巨核细胞还有生成血小板功能的改变。

三、骨髓印片细胞学和病理学

MA 的骨髓有核细胞增生程度常较 IDA 旺盛，骨髓涂片因明显稀释所致的细胞量减少比 IDA 标本

为少见。骨髓印片细胞量常比涂片更丰富（图 3-15e），系列和形态学特征同骨髓涂片。骨髓切片，有

核细胞多为显著增生，造血异常旺盛，原始红细胞和早幼细胞常呈条索状和小片状生长，类似淋巴瘤细

胞浸润结构和 MDS 的原始细胞簇，大片生长时类似急性白血病象（图 3-17），曾被称为假性急性白血

病（pseudoleukemia）。原始红细胞和早幼红细胞核大，常染色质明显，异染色质少或很少，核仁明显

蓝染、浓染、圆形或（宽大）条形或花边样，核膜较清晰；胞质较丰富，嗜碱性。除原、早幼红细胞集

积性增生外，巨幼变细胞形态学（有核红细胞和巨变的早幼和中幼粒细胞）均不如涂片典型而易于评判，

巨变的杆状核粒细胞和多分叶核粒细胞则容易观察（图 3-15）。

图 3-17 巨幼细胞贫血骨髓切片象
a 为 MA 骨髓切片象，原始和早幼红细胞集积性和片状增生，类似白血病和淋巴瘤细胞性浸润；b 为 a 患者骨髓印片
象，巨变的原始和早幼红细胞片状分布，类似红血病象；c 为巨幼变原始红细胞，胞体大、异染色质丰富、核仁条状或
大而不规则状（如红色箭头所指细胞）；d 为基本正常形态的原始和早幼红细胞

31
 四、细胞化学

MA 骨髓细胞内外铁增加或正常。作者一组 35 例 MA 骨髓铁检查报告，细胞内铁阳性范围在

29%~94%，平均 65.6%，铁粒幼细胞铁粒增粗增多，个别患者可检出<5%的环形铁粒幼细胞，部分患者

易见铁粒红细胞甚至明显增多（图 3-18）。骨髓切片铁染色常显示巨噬细胞铁明显增加。也有认为 MA

时，骨髓组织细胞内球形菌型铁阳性率可达 87%，并且它与血清乳酸脱氢酶成正比，是 MA 原位溶血

的一种反应。NAP 积分 43%病人增高。MA 巨幼红细胞 PAS 染色阴性，此项细胞化学染色对于鉴别红

血病或红白血病的应用意义不是很大。

图 3-18 巨幼细胞贫血细胞内铁增加
a 为巨变早幼红细胞胞质粗大的铁粒（红色箭头指处）和 2 个大红细胞中的粗大与多个铁粒；b 为巨变晚幼红细胞胞
质粗大铁粒（箭头指处）及右下的含粗大铁粒的红细胞

五、血液生化

测定血清叶酸和（或）维生素B 12 浓度减低。需要注意的是正常人血清叶酸和维生素B 12 浓度的参

考区间较大，判断应以各自的实验室参考区间并结合其他检查综合整合评判，尤其是测定维生素B 12 及

其意义评估时。

同型半胱氨酸和甲基丙二酸检查有益于诊断和鉴别诊断，维生素B 12 缺乏两者均高，叶酸缺乏仅同

型半胱氨酸水平增高。血浆同型半胱氨酸水平增高，这一指标还与血栓形成有关。

约 30%的 MA 患者血清胆红素增高，主要为间接胆红素，直接胆红素可以轻度升高。这种间接胆

红素升高极易被误为溶血性贫血。血中结合珠蛋白减低，也与溶血性贫血的血管内溶血表现相似。因此，

注意与溶血性贫血相鉴别。作者等报告大多数 MA 患者血清乳酸脱氢酶浓度明显升高，93%病人的血清

乳酸脱氢酶浓度在正常参考区间的上限以上。血清乳酸脱氢酶浓度升高与患者的贫血严重程度有关。乳

酸脱氢酶同功酶类型主要为同功酶 I 型和 II 型，且同功酶 I 型明显高于同功酶 II 型，与其他贫血的同功

酶 II 型高于同功酶 I 型不同。高乳酸脱氢酶血症和高胆红素浓度随着治疗后血液学的改善而快速下降。

32
此外血清谷草转氨酶可见增高，可能也与原位溶血和红细胞破坏增加有关。部分患者还有结合珠蛋白浓

度的减低。

MA 患者血清铁和运铁蛋白饱和度增高，血清铁转换率高于正常的 3~5 倍。这与骨髓贮存铁和细

胞内铁检查的结果（前述）相一致。此外，血清叶酸结合蛋白增高、血清溶菌酶增高（可反映粒细胞的

破坏和生长周期），血清尿酸减低，血清钾降低（常出现于药理量治疗的早期，可能为巨幼红细胞转变

为正幼红细胞时钾盐随之大量进入细胞所致），红细胞生成素增高等。

此外，胃黏膜萎缩患者血清胃泌素水平升高，恶性贫血患者血清内因子抗体阳性、抗胃壁细胞抗体

阳性。
第五节 诊断与鉴别诊断
MA的诊断分为两个步骤：贫血的性质诊断和明确性质后的病因诊断。贫血的定性由细胞形态学或
形态学与血清叶酸和维生素B 12 的联合检查作出。贫血性质确定后的病因诊断需要临床医生的智慧。
一、整合诊断的基本思路

MA巨变细胞的形态定义是巨变细胞的典型性和显著性（叶酸或维生素B 12 缺乏的相关形态）。在分

析诊断中应强调整体观察，如临床表现和一般血液学的检验结果，对骨髓象的观察重点应放在细胞整体

变化上。在一些分析指标中，多考虑其变化的意义。如红细胞参数MCV、MCH和MCHC是否都是一致

的异常高值，尤其是简便实用的红细胞数与Hb浓度的比值是否明显分离（降低）；同时伴有WBC和PLT

两系重度减少时还要考虑是否为其他情况；脾肿大中，若巨脾很可能为其他血液病。

当出现与丢失过多（如慢性腹泻），生理需要量增加（如孕妇、婴幼儿和少年生长发育期），吸收

过少（如萎缩性胃炎或胃切除，内因子缺乏），以及摄入量持续不足（如偏食或饮食不合理）等原因相

关的慢性贫血时应疑及本病。伴有舌烧灼感、舌乳头萎缩表面平滑，浮肿等体征和（或）同时伴有肝脾

轻度肿大，WBC 和 PLT 轻度中度减少的中重度贫血；有神经精神症状（易被当作神经系统疾病）的贫

血；外周血多分叶核粒细胞以及大红细胞高色素性为主的中、重度贫血也应考虑 MA 的可能。因这些

症状或体征与其他贫血如缺铁性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血等所见的主要表现明显不同。

二、形态学诊断与报告

MA 的形态学定义是贫血、细胞巨变的典型性与显著性，并为给予维生素B 12 或叶酸而很快得到纠

正，同时又无其他血液疾病。因此就形态学诊断而言“MA”是可以明确下结论又为经治疗后可以纠正

贫血恢复形态学的独立血液病名。少数患者有维生素B 12 的缺乏而无贫血，则为单一的维生素B 12 缺乏症

或MA的早期表现。对有其他血液病者（如血液肿瘤）应报告某血液病伴MA或造血细胞巨变。

遇不典型病例，需要进一步检查证实，或经临床短期治疗后复查重新评估。与MDS不易鉴别时，

以先疑似MA为原则，只有排除了MA才有MDS的更大可能性。与缺铁并存时，细胞外铁阴性，内铁减

33
少，并出现低色素性大红细胞特征，骨髓巨变的有核红细胞形态可以被掩盖而变得不典型，可以报告为

维生素B 12 或叶酸与铁共缺乏所致的贫血或混合营养不良性贫血；此外，MA血清铁、运铁蛋白饱和度、

血清和红细胞碱性铁蛋白均增高，降低时则可以提示合并缺铁。

三、贫血程度与疾病典型性

1. 轻度 MA 为 Hb 在 90~120g/L（男）或 90~110g/L（女）的患者，少见，约占 MA 的 10%。临

床上，轻度 MA 见于有明显神经系统症状的患者，贫血症状不明显。对形态学检验来说，轻度 MA 的

诊断宜慎重，骨髓细胞出现明显巨变时才是诊断的首要条件。

2. 中度 MA 为 Hb<90~60g/L 者，有较为明显的贫血症状。一般，Hb 在 80g/L 以上患者很少出现

骨髓细胞巨变的典型性和显著性。

3. 重度 MA 为 Hb<60~30g/L 者, 有明显的贫血症状和骨髓细胞巨变的典型性和显著性。凡骨髓细

胞巨变有典型性和显著性所见者都容易作出诊断和鉴别诊断，并预示有良好的治疗反应。

4. 极重度 MA 为 Hb<30g/L 者，较少见，约占 MA 的 10%~15%。临床上常怀疑为血液肿瘤，形

态学检验需仔细慎重。

5. 不典型MA 有下列表现者视为不典型MA：伴有WBC或PLT重度减少者；伴有明显的高间接胆

红素血症者；骨髓细胞巨变不典型和（或）不显著者；贫血轻度而骨髓细胞巨变显著者；粒系细胞巨变

形态怪异似不典型单核细胞或出现MDS时所见的病态造血细胞等。对这些不典型MA应注意分析辩别，

在排除了其他血液病或其他疾病的伴随表现后形态学结论宜报告提示MA或MA可能等，并建议进一步

检查（如血清叶酸和维生素B 12 ）或诊断性治疗试验，尚需排除其他疾病（如MDS、红血病、溶血性贫

血）。临床上影响最大的是把MA误诊为MDS，如将MA误为MDS急性小剂量化疗，在一定程度上减少

造血细胞的同时出现大量细胞的胞核均质性变化。

四、形态学诊断标准（陈朝仕、卢兴国，1986）

由于 MA 骨髓细胞巨变表现为显著性和典型性，而且这种形态学异常几乎不见于其他病理情况，

故形态学诊断简便易行。

（一）基本标准

基本标准有以下两条。两条中第二条是最重要的，因第一条是第二条的结果，并可将 MA 分为粒

细胞巨变为主型和幼红细胞巨变为主型（或红系与粒系细胞混合巨变型）。

1．贫血 贫血为大细胞高色素性或大细胞正色素性，血红蛋白大多<90g/L，可低至 20g/L，MCV >100

fl，MCH>27pg。贫血越明显，红细胞指数增高越显著，尤其是血红蛋白浓度与红细胞计数值背离越显

著，诊断意义越大。

2．骨髓细胞巨变 造血旺盛，细胞巨变具有显著性和典型性（细胞群体性质异常），通常以幼红细

34
胞变化为主，也可以粒系细胞异常为主。

（二）确定 MA 病因或原因标准

MA形态学诊断成立后，临床上需要明确其病因或原因为叶酸缺乏还是维生素B 12 缺乏，是单纯营养

不合理性还是其他疾病所致，以及是否需要进一步作其他检查。

1．检查项目

① 测定血清维生素B 12 浓度降低。

② 测定血清叶酸减少（可伴有血清维生素B 12 减少）。

③ 检查维生素B 12 吸收试验证明吸收障碍。

④ 胃酸分析为真性胃酸缺乏或抗胃壁细胞抗体阳性。

⑤ 神经系统症状表现亚急性脊髓联合变性。

⑥ 妊娠 3 个以上。

⑦ 婴儿（3 个月至 2 岁）。

⑧ 铁和其他维生素等营养物缺乏。

⑨ 相关药物。

⑩ 遗传性疾病或先天性缺陷

2．原因或病因确定

符合①者为维生素B 12 缺乏性MA。

符合②者为叶酸缺乏性 MA。

符合②或①和⑧者为混合营养不良性贫血（红细胞为大细胞低色素性特征）。

符合①、③~⑤者为恶性贫血（PA）。

符合②或①和⑥者为孕期 MA。

符合②或①和⑦者为婴儿 MA。

符合②或①和⑨者为药物相关性 MA。

符合②或①和⑦与⑩者为遗传性疾病或先天性缺陷相关性 MA。

3．原因或病因解释 恶性贫血（pernicious anemia，PA）曾是维生素B 12 缺乏症的同义名，是一个

自身免疫性疾病。因胃黏膜萎缩而使内因子生成障碍和胃酸缺乏影响维生素B 12 与R蛋白的分离，进而

导致维生素B 12 吸收性障碍而发生的MA，主要见于西半球，大多为中老年人患病，有遗传倾向。PA在

我国少见。维生素B 12 缺乏性MA的病因，临床上多见的是中老年人慢性胃肠道疾病以及胃肠切除所致者

（图 3-19）；饮食性维生素B 12 摄入不足（如长年严格素食者和喂养不当的婴幼儿）和需要量增加（如

妊娠和生长期青少年）所致者较少，相关药物（二甲双胍、对氨基水杨酸钠、新霉素）影响维生素B 12

35
吸收，胰腺疾病（胰蛋白酶分泌缺乏，影响与R蛋白结合的维生素B 12 释放）和肠道寄生虫（鱼绦虫竞

争维生素B 12 ）者都为罕见原因或病因。

图 3-19 胃癌术后 16 年发生维生素B 12 缺乏性MA

骨髓涂片标本，细胞巨变以不同阶段的中性粒细胞为主

叶酸缺乏性MA多为营养性不良（长期素食、偏食、嗜酒和不理的烧煮）性饮食摄入不足和妊娠时

期生理需要量增加所致。孕期MA通常由叶酸缺乏引起，因叶酸需要转运至生长的胎儿，至妊娠的中晚

期叶酸的需要量可以增加至正常的 5~10 倍，极易发生叶酸缺乏性MA，尤其在发展中国家；孕妇叶酸

缺乏除了发生MA外，还可使先兆子痫和胎盘早期剥离的发生率增加，以及引起胎儿神经管畸形。婴儿

MA较多由叶酸缺乏引起，常系喂养不当和患儿腹泻等多原因构成。叶酸缺乏性MA的其他病原或原因，

如吸收不良性减少的非热带口炎性腹泻（又称儿童脂肪泻和麦胶性肠病，为小肠黏膜绒毛萎缩，造成对

摄入的麦麸过敏等异常，大便呈水样或糊状、量多、泡沫多、脂肪多且很臭，此病常见于温带地区）、

热带口炎性腹泻（见于西印度群岛、南印度、非洲南部部分地区和东南亚地区的地方性流行病，临床表

现与非热带口炎性腹泻类似）、其他肠道疾病（肠炎、小肠切除和淋巴瘤浸润等）、相关药物（苯妥英

钠、扑痫酮、苯巴比妥，干扰吸收），还有病理性需要量增加（如溶血性贫血、白血病和慢性剥脱性皮

炎）等，都是临床少见者。一些遗传性疾病和先天性维生素B 12 和叶酸代谢缺陷所致的MA非常罕见，大

多数在婴儿期起病，少数至青少年才出现症状和体征，详见本章第七节。

有实验室条件可同时检测红细胞叶酸。因红细胞叶酸不受撮入食物中叶酸等因素的影响，比血清

叶酸更能反映组织的叶酸水平。加之维生素B 12 缺乏时，叶酸亦会降低。因此，理想方法是血清叶酸、

红细胞叶酸和血清维生素B 12 同时测定。

血清维生素B 12 减低，血清叶酸正常或稍高，红细胞叶酸减低为维生素B 12 缺乏；血清叶酸减低，红

细胞叶酸减低，血清维生素B 12 正常为叶酸缺乏。血清维生素B 12 和叶酸以及红细胞叶酸三者同时缺乏者

为维生素B 12 和叶酸缺乏。对于给予叶酸和（或）维生素B 12 后不见明显疗效的病例，应配合临床重新审

36
视形态学检查的结果及其他可能问题。对无条件测定血清叶酸和维生素B 12 的单位，可采用诊断性治疗

试验。骨髓组织病理学检查不是MA诊断的主要方法。

五、治疗试验性诊断

治疗试验性诊断即诊断性试验。本法简单易行，准确性较高，也可达到MA是叶酸缺乏还是维生素

B 12 缺乏引起的原因判断。即便是具有叶酸和维生素B 12 测定的单位也是一种鉴别MA由叶酸缺乏所致还

是维生素B 12 缺乏引起的方法，尤其是维生素B 12 缺乏的不是素食者又无胃肠道疾病症状，可以不做进一

步病因评估而简单地予以治疗。

方法是给予患者小剂量叶酸或维生素B 12 观察疗效反应 7~10 天，若 4~6 天后网织红细胞上升，应

考虑为相应的物质缺乏。给予小剂量叶酸对于维生素B 12 缺乏性MA无效，而改用药理量的叶酸对改善维

生素B 12 缺乏的血液学异常亦可有效。但此时患者原有的神经系症状不改善或加重，这是因为给予药理

量的叶酸增加了造血系统对维生素B 12 的利用，可以加重维生素B 12 的缺乏。因此，本实验方法不仅可用

于诊断叶酸缺乏性MA，还可用以鉴别维生素B 12 缺乏性MA。通常，MA患者在给予维生素B 12 或叶酸后

的 2~3 天，自觉症状好转，骨髓细胞巨变形态基本消失，随后是网织红细胞的升高，表明治疗快速显效。

六、我国综合诊断标准（2007，张之南）——叶酸缺乏性巨幼细胞贫血

（一）临床表现

1．贫血症状。

2．常伴有消化道症状，如食欲不振、恶心、腹泻及腹胀等。舌质红、乳头萎缩、表面光滑。

（二）实验室检查

1．大红细胞性贫血。MCV >100fl，多数红细胞呈卵圆形。网织红细胞常减低。

2．白细胞和血小板亦常减少，中性粒细胞核分叶过多（5 叶者>5%或 6 叶者>1%）。

3．骨髓增生明显活跃，红系呈典型巨幼红细胞生成。巨幼红细胞>10%。粒细胞系统及巨核细胞系

统亦有巨幼变，特别是晚幼粒细胞改变明显，核染色质疏松、肿胀，巨核细胞有核分叶过多、血小板生

成障碍。

4．生化检查

（1）血清叶酸测定（放射免疫法）<6.91 nmol/L(<3ng/ml)。

（2）红细胞叶酸测定（放射免疫法）<227nmol/L(<100ng/ml)。

具备上述生化检查 1 及 2 项者，可能同时具有临床表现的 1、2 项，诊断为叶酸缺乏。叶酸缺乏的

患者，如有临床表现的 1、2 项，加上实验室检查 1 及 3 或 2 项者，诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞贫血。

七、我国综合诊断标准（2007，张之南）——维生素B 12 缺乏性巨幼细胞贫血

（一） 临床表现

37
 1．贫血症状。

2．消化道症状及舌痛、色红、乳头消失、表面光滑。

3．神经系统症状主要为脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失，严重的可有

平衡失调及步行障碍。亦可同时出现周围神经病变及精神忧郁。

（二） 实验室检查

1．大细胞性贫血，MCV>100fl，红细胞呈大卵圆形。网织红细胞常减低。

2．白细胞和血小板亦常减少。中性粒细胞核分叶过多（5 叶者>5%或 6 叶者>1%）。

3．骨髓呈典型的巨幼红细胞生成，巨幼红细胞>10%，粒细胞系统和巨核细胞系统亦有巨型变。

4．生化检查

（1）血清维生素B 12 测定（放射免疫法）<74~103pmol/L(<100~140ng/ml)。

（2）红细胞叶酸测定（放射免疫法）<227nmol/L(<100ng/ml)。

具备上述实验室检查中的生化检查 1 及 2 项者，诊断为维生素B 12 缺乏，这类患者可能同时伴有临

床表现的 1、2、3 项，或仅有 3 项。如加上实验室检查 1 及 3，或 2 项者，诊断为维生素B 12 缺乏的巨

幼细胞贫血。

八、鉴别诊断

MA 属大细胞性贫血，
又是伴有其他血细胞减少的贫血，
少数患者还有黄疸、
间接胆红素增高和（或）

网织红细胞增高。因此，MA 既需要与其他大细胞性贫血，又需要与其他全血细胞减少的贫血以及溶血

性贫血相鉴别。在细胞巨幼变形态上，MA 还需要与类巨变细胞性贫血相鉴别。

（一）其他大红细胞性贫血

大红细胞性贫血是一组贫血的总称，除了 MA 外还见于溶血性贫血、MDS、再生障碍性贫血、骨

髓增殖性肿瘤、急性失血性贫血、慢性肝病、切脾后、红白血病等，它们的异同见本章第七节。

（二）其他全血细胞减少性贫血

表现全血细胞减少的MA，在临床表现和血象变化方面通常不易与难治性贫血等MDS相鉴别。难治

性贫血也常表现为大红细胞和慢性贫血症状，但是两者在骨髓象中常有显著差异。但也有各自的少数病

例表现很相似，鉴别确实困难时，宜作诊断性试验治疗或测定血清叶酸和维生素B 12 后再作出判断。再

生障性贫血等全血细胞减少者，在MCV、MCH和MCHC以及骨髓象均与MA不同，一般不难区别。

（三）溶血性贫血

由于一部分MA有黄疸、间接胆红素增高和（或）网织红细胞增高以及红细胞寿命缩短，很容易

与溶血性贫血混淆。一般，溶血性贫血的黄疸较明显，网织红细胞增高明显（大多在 5%~10%以上），

红细胞寿命中重度缩短。而MA黄疸轻，网织红细胞增高一般不超过 5%，红细胞寿命轻中度缩短。两

38
间者在病变的程度上不同。骨髓检查，溶血性贫血除出现大红细胞和轻度幼红细胞和（或）粒细胞胞体

增大外，一般无MA时所见的细胞巨变的典型性和显著性。而这种细胞增大的原因可以由于红系造血过

快造成叶酸相对不足和（或）粒细胞生长过快所致。临床上有时也会将这种红细胞破坏增加考虑为溶血

性贫血的证据，将骨髓细胞有显著巨变者也会考虑为溶血性贫血。但是从形态学来看，凡骨髓细胞巨变

具有典型性和显著性的特征者，诊断上首先考虑为MA比较适当，并建议检查血清叶酸和维生素B 12 ，以

及Coomb试验，或建议用叶酸和（或）维生素B 12 治疗 2~5 天观察治疗反应。若是MA按溶血性贫血激素

治疗会加重患者的病情。

（四）类巨变细胞贫血

骨髓细胞呈类巨变的疾病主要是 MDS，其次为红白血病、急性红血病、获得性自身免疫性溶血性

贫血和特殊感染等。结合临床，仔细观察形态学的群体性质是鉴别诊断的主要方面。临床实验室偶有把

MA 误诊为 MDS 进行化疗而导致造血细胞（巨变细胞）核的均质性和小型性改变并出现病情加重；将

原始红细胞和早幼红细胞增多为主的 MA 误诊为红血病甚至红白血病的。

这些类巨变细胞疾病的共性特点（除红血病、红白血病、先天性红细胞异常生成性贫血外）是类巨

变细胞多见于晚幼红细胞和中幼红细胞，即使早期幼红细胞出现巨变也几乎都是数量不多或为巨幼变不

典型。类巨变幼红细胞明显的形态特点是胞体增大而胞核往往不增大。除了类巨变外，MDS、红白血

病和急性红血病还可见幼红细胞的肿瘤性改变，如胞体巨大伴胞核显著畸形和多核（尤其是大小不一的

奇数胞核）。粒细胞和巨核细胞的形态改变亦一样。在急性白血病骨髓涂片中出现的类巨变细胞形态是

病态造血的表现，多系列出现时为白血病的特定类型——伴病态造血急性髓细胞白血病。此外，骨髓涂

片原始细胞在MDS中可以增加，红白血病中明显增多，此外MDS和急性髓细胞白血病中可见的微小巨

核细胞在MA不见（图 3-9f）。而MA不见幼红细胞的肿瘤性形态，即使可见原始细胞其比例也不>1.5%。

MA骨髓涂片粒系细胞巨变的典型性和显著性在上述疾病中为不见或偶见，测定血清叶酸和维生素B 12

浓度不降低，用叶酸和（或）维生素B 12 治疗不能使这些类巨变异常血液学得以改善，也是进一步验证

的方法。

第六节 伴细胞巨变的其他血液病

MA虽然多有原发病，但原发病为非其他造血系统疾病，如在其他造血系疾病中发生的细胞巨变或

MA则为大多为伴发的次要诊断。加之由叶酸和（或）维生素B 12 缺乏所造成的特定形态学和明确治疗的

显著效果，故MA在形态学诊断中需要与其他伴有巨变细胞的贫血相鉴别。

其他伴巨变细胞的血液病为常为伴随的一个相关病理表现，多有血清叶酸（或）维生素B 12 的减少。

主要见于溶血性贫血、白血病初发时、白血病化疗缓解造血恢复时，还有感染等，是由于细胞更新加速、

叶酸需要量增加造成叶酸缺乏。这些疾病的共性特点是它们中的少数病人伴有骨髓少量细胞的典型巨变

39
或轻度巨变，其中仅个别患者有典型的和显著的骨髓细胞巨变，给予叶酸和（或）维生素B 12 对细胞巨

变显著者亦显效。

一、溶血性贫血

一些慢性溶血性贫血由于溶血和造血亢进，造血细胞更新加速对叶酸的消耗和需要量激增可以致使

叶酸相对不足，可以伴发骨髓细胞增大，常见细胞轻度增大和核染色质疏松，但发生典型和显著的巨幼

变者还是少见。一般血液学检查 MCV 和 MCH 增高（轻中度增高，除非偶发病例）但不及 MA 显著。

网织红细胞大多明显增高（>5%~10%），由于红细胞不均一性显示 RDW 值明显增高，常见多染性红

细胞，可见靶形红细胞等。这些与 MA 有所不同。除了自身免疫性溶血性贫血和阵发性睡眠性血红蛋

白尿外，一般不出现类巨变形态。在慢性溶血性贫血的基础上发生急性溶血时，可以在数日内出现骨髓

细胞巨变。

二、急性白血病

急性白血病伴有骨髓细胞典型和显著巨变见于两种极为少见的情况：白血病初诊时和化疗获得缓解

而造血恢复（图 3-20）时，引起的主要原因为肿瘤细胞过度增生和造血恢复时所需叶酸量增加。急性

白血病继发 MA 约占急性白血病的 0.4%。

40
 图 3-20 儿童 ALL 化疗缓解时的骨髓细胞轻度巨变

三、其他血液病

许多骨髓造血亢进的疾病，尤其在短期内造血急聚增加者，可使骨髓细胞出现胞体增大或巨变，尤

其是原先叶酸或维生素B 12 贮存不足时。但形态学检验所见的这些病例发生的细胞巨变大多为轻度改变，

主要表现为核染色质的细疏和胞体轻度增大，或仅见少量或个别较为典型的巨变细胞。对这些患者的诊

断应密切结合其他检查（如血清叶酸和维生素B 12 ），由于普遍关心的是血液病等原发病及其主要的病

理改变，而对此重视者不多，除非出现典型而显著的骨髓细胞巨变。粒细胞缺乏症恢复期以及其他原因

引起粒细胞明显增生时也可见轻中度的粒细胞巨变。给予粒细胞集落刺激因子后的一部分患者中，也可

见粒系细胞的巨变（图 3-21）。

图 3-21 给予粒细胞集落刺激因子和感染时的粒细胞巨变
a 为给予粒细胞集落刺激因子时骨髓杆状核和中性分叶核粒细胞轻中度巨变；b 为感染时出现的不同阶段粒细胞巨变

第七节 形态学相似贫血

形态学相似贫血包括骨髓造血细胞形态学相似的贫血——类巨变细胞贫血和无骨髓细胞巨变和类

巨变的大细胞贫血。由于审视不一，有的疾病即是类巨变细胞贫血，同时又是大红细胞贫血，如MDS、

红（白）血病。有的疾病既可表现为MA，又可表现为类巨变细胞或大红细胞贫血，如慢性酒精中毒和

恶性肿瘤等。这是由于这些疾病本质和伴随的原因而发生的病理机制不同。在MA的诊断上既需要与之

作出鉴别诊断，又需要注意相互的关系。类巨变细胞贫血的共性特点是临床和病理学机制与MA不同、

巨变细胞形态的不典型性和给予维生素B 12 或叶酸无效或无明显效果。

一、血液肿瘤所致类巨变细胞贫血

类巨变细胞性贫血包括MDS、红血病、红白血病、白血病、维生素B 6 反应性贫血，也偶见于获得

性自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿，以及遗传性红细胞生成异常性贫血和急性白血病

抗代谢性药物给予时。红血病、红白血病和维生素B 6 反应性贫血在文献上还被描述为特发性或原因不

41
明的巨幼细胞性贫血。类巨变的早期幼红细胞外形为油煎蛋样胞核位于星状或卵圆形的胞质中，核染色

质明显疏松，时有块样凝聚，仔细观察还可见多个胞核、多叶状胞核的肿瘤性改变，胞质内同时可出现

一个至多个空泡。如维生素B 6 反应性贫血的巨变幼红细胞常见双核、三核和畸形核，这在MA中是不见

或很少见的。

类巨变晚幼红和中幼红细胞胞核常致密浓集，与胞质血红蛋白过多生成而显示细胞的衰老外观。

此外，可见核碎裂和Howell-Jolly小体等凋亡形态。除了红系细胞改变外，往往有粒系细胞的异常，最

常见为少分叶核粒细胞、多分叶核粒细胞以及大或巨大的奇异核形（肿瘤性改变）。这些类巨变细胞的

基本特点是骨髓造血细胞出现不典型巨变，大多可以列入骨髓增生异常病态造血的范畴，与维生素B 12

和叶酸缺乏的相关性形态特征无关且有明显不同（表 3-7）。

表 3-7 幼红细胞巨幼变与类巨幼变
项 目 巨幼细胞贫血 幼红细胞类巨幼变
幼红细胞巨幼变 红（白）血病 MDS
细胞阶段 各阶段，但原早期尤其显著 原早阶段多见 常为晚幼和中幼红
体积增大 胞核为主 不定 胞质为主
核染色质 均匀细致烟丝样 常见粗糙 常见紧密甚至固缩
双核四核 可见 可见 可见
三核五核 不见 可见 可见
胞核成熟 显著幼稚 不定 常成熟过度
胞质成熟 基本正常 不定 显著
多个H-J小体* 易见 相对少见 相对少见
幼红细胞>60% 少见 红血病全>60% 少见
总体巨幼变细胞 典型而显著 少见典型巨幼变 少见典型巨幼变
细胞肿瘤性变 不见 易见 可见
旁证细胞巨变 晚幼杆状核粒细胞 常不明显 常不明显
旁证原始细胞 不见或偶见 多见 不见或多见
给予VitB 12 或FA** 消失 不消失 不消失
* Howell-Jolly小体，**维生素B 12 或叶酸

慢性苯中毒患者，常见轻度的造血细胞类巨变和大红细胞增多。反复发作的自身免疫性溶血性贫

血的少数患者，可见一部分有核红细胞的类巨变。

二、特殊感染所致（类）巨变细胞贫血

一些特殊感染，如粟粒性结核和其他严重的感染患者，在发生贫血的同时，骨髓有核红细胞和幼

粒细胞出现不典型性巨变，还伴有一定的细胞异形性改变，类似MDS的病态造血细胞。这些形态学异

常与叶酸或维生素B 12 无关，系造血紊乱的结果。

感染时中性粒细胞增多的骨髓象中还可见粒系细胞巨变（图 3-21），通常为巨变细胞较少，且大

多见于晚幼粒细胞和杆状核粒细胞（胞核肥大），与造血亢进时的叶酸需要量相对不足有关。少数感染

标本骨髓早幼和中幼阶段粒细胞显著增大、巨变、嗜苯胺蓝颗粒增多和这类细胞众多（图 3-22），且

较少为临床和实验室所重视。

42
 图 3-22 淋巴瘤骨髓移植后出现的（超）巨大早中幼粒细胞
a~d 为同一病例骨髓涂片，除了巨大的早中幼粒细胞外还见凋亡细胞（箭头指处）

三、药物相关性（类）巨变细胞贫血

一些药物可以引起骨髓造血细胞巨变和类巨变，按药物有无影响维生素B 12 或叶酸和细胞巨变形态

的典型性，可以分为三类。第一类为细胞巨变典型且与维生素B 12 或叶酸缺乏有关（已如前述和表 3-7）；

第二类为细胞巨变形态不典型（类巨变）且与维生素B 12 和叶酸缺乏无关，主要见于DNA聚合抑制剂、

嘌呤生物合成抑制剂、TMP合成酶抑制剂，且多不见粒系细胞类巨变；第三类为细胞巨变不典型居多或

关系不确切者，主要见于二氢叶酸还原酶抑制剂、核糖核酸还原酶抑制剂、嘧啶生物合成抑制剂给予时。

文献上描述的许多相关性药物（表 3-7），多是与维生素B 12 和叶酸缺乏无关的细胞类巨变形态，与维生

素B 12 或叶酸缺乏性所致的典型而显著改变的巨变细胞形态、临床特征以及补充治疗反应等有着较明显

的不同。因此，从严格的整体意义上说，这些药物所致者，大多不能称为真正意义上的MA。在在血液

肿瘤中，常见用羟基脲治疗慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）后出现粒系细胞

的（类）巨变，巨变形态以轻中度为主（图 3-23）。

43
 表 3-7 药物相关性细胞巨变和类巨变
药物 作用机制 （类）巨变 巨变或类巨变 与叶酸或维生素
细胞发生率 的主要形态* B 12 缺乏的关系
阿糖胞苷 抑制 DNA 聚合 常见 类巨变 无关
环磷酰胺 抑制 DNA 聚合 少见 类巨变 无关
羟基尿 抑制核糖核酸还原 少见 巨变和类巨变 无关
5-氟尿嘧啶 抑制 TMP 合成 常见 类巨变 无关
硫唑嘌呤 干扰嘌呤合成 少见 类巨变 无关
6-巯基嘌呤 干扰嘌呤合成 少见 类巨变 无关
硫鸟嘌呤 干扰嘌呤合成 少见 类巨变 无关
阿昔洛韦 干扰嘌呤合成 少见 类巨变 无关
甲氨蝶呤 二氢叶酸还原酶 常见 巨变和类巨变 与叶酸缺乏有一定
抑制剂（叶酸拮抗剂） 关系
乙胺嘧啶 二氢叶酸还原酶 少见 巨变和类巨变 与叶酸缺乏有一定
（抗疟药） 抑制剂（叶酸拮抗剂） 关系
苯妥英钠 干扰叶酸吸收 常见 巨变为主 与叶酸缺乏有关
扑痫酮 干扰叶酸吸收 常见 巨变为主 与叶酸缺乏有关
苯巴比妥 干扰叶酸吸收 常见 巨变为主 与叶酸缺乏有关
地西泮 干扰叶酸吸收 常见 巨变为主 与叶酸缺乏有关
环丝氨酸（抗 干扰叶酸吸收 少见 巨变为主 与叶酸缺乏有关
结核药）
氧化亚氮（麻醉药） 抑制维生素B 12 利用 少见 巨变为主 与维生素B 12 缺乏有关
二甲双胍（降糖药） 干扰维生素B 12 吸收 少见 巨变为主 与维生素B 12 缺乏有关
对氨基水杨酸钠 干扰维生素B 12 吸收 少见 巨变为主 与维生素B 12 缺乏有关
新霉素 干扰维生素B 12 吸收 罕见 巨变为主 与维生素B 12 缺乏有关
*细胞巨变具有 MA 中所见的典型性巨变形态，类巨变形态具有 MDS 病态造血中的形态特点，类巨变形态实际上就
是药物致 DNA 畸变性相关形态

图 3-23 CML 羟基脲所致粒细胞（类）巨变

四、先天性代谢缺陷或遗传疾病所致（类）巨幼细胞贫血

（一）遗传性疾病所致维生素B 12 缺乏性（类）巨幼细胞贫血

一些遗传性疾病可以影响维生素B 12 结合蛋白或影响细胞内维生素B 12 转运相关酶或影响其转化辅

44
酶的活性形式，导致造血细胞的（类）巨变，是婴幼儿MA的一个常见病因。一些遗传突变和基因多态

性可以导致重要的维生素B 12 结合蛋白——TC缺陷，临床上可以表现为良性过程，也可以表现为MA和

神经系统并发症的维生素B 12 缺乏。一般在婴儿期或幼儿期发病，偶尔在青春期或稍后的成人中出现上

述表现。儿童期维生素B 12 吸收不良可见于四种相关性遗传异常：内因子分泌正常而维生素B 12 吸收不良，

内因子先天性异常，TC缺乏和儿童真性恶性贫血。

1．常染色体隐性遗传巨幼细胞贫血 本病为家属性MA，是一种常合并蛋白尿的选择性维生素B 12

吸收不良性疾病，与染色体 10p12.3 区带CUBN和 14q32.3 区带AMN突变有关。这些区带的基因分别编

码内因子维生素B 12 受体和无羊膜（amnionless）蛋白，基因突变后编码蛋白不能与回肠上皮细胞结合，

进而影响维生素B 12 -内因子复合物的吸收（内因子分泌正常），是回肠对内因子-维生素B 12 复合物转运

障碍，造成维生素B 12 缺乏和细胞巨变，对肾小管上皮细胞的白蛋白吸收也有影响从而有蛋白尿。维生

素B 12 缺乏及其症状，一般在 2 岁以前出现，患者内因子和胃酸分泌正常、TC水平正常、内因子抗体阴

性，胃肠组织学检查正常。因此用内因子治疗无效，肌注维生素B 12 有效，但不能纠正蛋白尿。

2．先天性内因子缺乏 先天性内因子缺乏是一种常染色体隐性遗传性疾病，患者胃壁细胞不能分

泌功能正常的内因子，当出生后原有的维生素B 12 耗尽后出现MA并伴有容易激怒的症状。本病常在出生

后 6 个月至 24 个月发病。患儿胃酸正常，胃组织学检查正常，无蛋白尿，内因子抗体阴性，口服内因

子可以纠正维生素B 12 吸收，但标准维生素B 12 肌注最佳。

3．TC缺乏 TC缺乏属常染色体隐性遗传性疾病，引起早期严重的MA，大多在婴儿期发病。患儿

出生时正常，但在随后几周表现出维生素B 12 缺乏的体征和症状，如进展较快的全血细胞减少、口腔溃

疡、呕吐、腹泻等。患者血清叶酸正常，维生素B 12 水平也可以正常，所以疾病具有危险性。血浆同型

半胱氨酸和（或）MMA水平升高和骨髓细胞巨变，维生素B 12 吸收常为异常，且不为内因子治疗而纠正。

检测治疗前血浆TC水平降低是重要的诊断指标，因大剂量维生素B 12（氰钴胺素或羟钴胺素 500~1000µg，

每周 2 次，口服；或每周肌注羟钴胺素 1000µg）治疗（促使足量的维生素B 12 进入细胞）后可以见血浆

TC浓度的降低。现在可以进行产前诊断。

4．真性少年恶性贫血 真性恶性贫血，伴胃萎缩和内因子分泌缺陷在儿童中极为罕见。本病常在

十几岁发病，血清维生素B 12 缺乏，内因子抗体常为阳性。

（二）先天性维生素B 12 代谢缺陷所致（类）巨幼细胞贫血

维生素B 12 经由一系列复杂的多个步骤的反应而转化为腺苷钴胺素和甲基钴胺素（是体内最重要的

两种作为辅酶参与许多生理反应的维生素B 12 ），至今至少有 8 种突变类型，影响维生素B 12 的转化过程

见表 3-8。由于它们的分子基础尚未完全明了，按大写字母顺序，在其前加前缀钴胺素（cobalamins，

cbl；即维生素B 12 ）的缩写“cbl”。根据患者尿液中异常代谢产物，可以将这组疾病分为三大综合征（表

45
3-8）。这些异常常在检测一些原因不明的发育迟缓、酸中毒、贫血或神经系统异常的婴儿时发现的，

典型者都无血清维生素B 12 水平的降低。

表 3-8 维生素B 12 突变类型综合征

综合征 甲基丙二酸 同型半胱氨酸 巨幼细胞贫血
cblA、cblB、cblH + - -
cblE、cblG - + +
cblC、cblD、cblF + + ±

1．单纯甲基丙二酸（MMA）尿（cblA、cblB、cblH） 在 cblA 和 cblB 两个类型中，腺苷钴胺素

生成受阻，但甲基钴胺素生成正常，可能原因为甲基丙二酰变位酶异常或其辅因子腺苷钴胺素活化或生

成缺陷。cblH 可能为 cblA 等位基因间的变异。患儿因不能分解代谢性 MMA 而出现酸中毒，临床症状

有嗜睡、生长发育差、呕吐和神经系统症状，但不发生 MA。大多数患儿对羟甲钴胺素或氰钾钴胺素

（1000µg/d）治疗有效，但有甲基丙二酰变位酶异常患儿无效。

2．单纯同型半胱氨酸尿（cblE、cblG） 在这两个变异类型中，N5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲

基转移酶有缺陷，不能产生甲基钴胺素。在cblE患者中，蛋氨酸合成酶缺失或缺陷，在cblG中则是由于

蛋氨酸结合的钴胺素使蛋氨酸合成酶氧化失活后无法再活化所致。患者婴儿期发病，表现为呕吐、精神

发育迟滞和MA。除了尿中外，血中也出现异常高值的同型半胱氨酸，但无MMA尿或MMA血症。用氰

钾钴胺素（1000µg/d或 1000µg/w）治疗，产前诊断的婴儿出生后即开始治疗常可以正常发育。

3．甲基丙二酸（MMA）尿和同型半胱氨酸尿（cblC、cblD、cblF） 在这些类型中，cbl转化缺陷

的同时影响到腺苷钴胺素和甲基钴胺素，同时还有高同型半胱氨酸血症和高甲基丙二酸血症的特征。这

三个类型，婴儿早期至青春期都可以发病。除嗜睡和生长障碍外，有严重的神经损害。年龄较大的儿童

或青少年患者有精神异常表现，如进行性痴呆和运动神经受损症状和体征。cblC病在维生素B 12 代谢的

先天性缺陷中最常见，在cblF类型中缺陷是维生素B 12 不能从溶酶体中释放。约一半患者有MA，部分患

者维生素B 12 治疗有效。

（三）叶酸遗传性代谢缺陷所致（类）巨幼细胞贫血

有三种遗传性代谢叶酸缺陷病与MA有关。这三种病分别为遗传性叶酸吸收不良、二氢叶酸还原酶

缺乏和N5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏。

遗传性叶酸吸收不良是一种少见的遗传性疾病，患者不能从胃肠道吸收叶酸或将叶酸穿过脉络丛

转运至脑脊液。本病分子基础是质子偶联的叶酸转运体异常，临床上表现为严重的MA、癫痫发作、精

神发育迟滞和其他中枢神经系统改变，实验室转运所见为血清叶酸水平减低、脑脊液叶酸为零。肠外给

予叶酸注射可以纠正部分患者贫血和癫痫发作，对其他神经系统症状和脑脊液叶酸水平的改善无效。每

46
日注射亚叶酸则可以维持脑脊液叶酸水平使至发育正常。二氢叶酸还原酶缺乏可以表现为出生后数日至

数周内发生单纯的MA，亚叶酸治疗有效而叶酸无效。N5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏

患者，与影响蛋氨酸合成反应的维生素B 12 代谢先天缺陷表现类似，骨髓细胞（类）巨变性贫血和精神

发育迟滞，给予叶酸、维生素B 12 或磷酸吡哆醇治疗均无效。

（四）其他先天性缺陷

1．乳清酸尿症（orotic aciduria） 本病系嘧啶代谢异常的常染色体隐性遗传病，罕见。本病主要

见于小儿（通常在出生后 3 个月至 7 岁期间出现症状），以发育差、智力低下、精神发育迟缓、骨髓细

胞类巨变性贫血和乳清酸尿症为特点。检测血清叶酸和维生素B12 浓度不降低，用叶酸和维生素B 12 治

疗无效。

2．先天性红细胞生成异常性贫血 本病是一组罕见的血液病，通常在婴儿期起病，终生贫血，可

能原因为连接膜蛋白和神经酰胺类的多聚乳糖胺聚糖的糖基化缺陷。临床以异常和红细胞无效造血为主

要特征。这一异常造血的红细胞前体细胞（有核红细胞），巨大或大的类巨变和多核为形态学特征。与

叶酸和维生素B 12 缺乏或其代谢障碍无关。

五、无骨髓细胞巨变的大红细胞贫血

大红细胞贫血分为两类：伴巨幼细胞变的大红细胞贫血和不伴巨幼细胞变的大红细胞贫血。前者

即为 MA，后者包括溶血性贫血、失血性贫血、难治性贫血等 MDS、慢性酒精中毒（长期饮酒过量）、

慢性肝病、甲状腺功能减退和神经性厌食症等，这些都是无骨髓细胞巨变的大细胞性贫血常见的疾病，

且多无明显的红细胞异形性。除了 MA 外，一般所指的大红细胞性贫血就是这类贫血。按网织红细胞

增高与否分为网织红细胞增多（有效造血，红细胞生成过快）的大红细胞性贫血和网织红细胞正常（或）

减少的大红细胞贫血，前者见于溶血性贫血和失血性贫血，后者见于慢性酒精中毒、慢性肝病等。大红

细胞性贫血有的与叶酸缺乏有关，有的无关。这类贫血的大红细胞体积为轻度增多，大多在 110fl 以内，

而 MA 的大红细胞大多在 110fl 以上，高于 130~140fl 的也很常见；大红细胞为圆形而不是 MA 中明显

增多的椭圆形；因溶血和失血，骨髓代偿性增生而释放入血的不成熟大红细胞形态（多染性）也很容易

识别；易见的多分叶核粒细胞是 MA 的特征，除了 MDS 等少数疾病外，非骨髓细胞巨变的大红细胞性

贫血，一般不明显出现核分叶过多的中性粒细胞。

（一）慢性酒精中毒

长期嗜酒者易见贫血，较多慢性酒精中毒患者即使无贫血也有轻度的红细胞体积增大。慢性酒精

中毒引起的贫血常由多种原因造成。如其中一部分由叶酸缺乏所致（尤其饮白酒者，因白酒极少甚至不

含叶酸），一部分为酒精中毒性肝病使肝脏贮存叶酸不足、叶酸吸收障碍，以及酒精直接对红系细胞的

毒性作用（使细胞形成空泡）所致。特点为轻度至中度贫血，均一性红细胞增大，少有卵圆形大红细胞，

47
一般不见巨分叶核中性粒细胞；骨髓涂片中可见原始红细胞和早幼红细胞空泡形成（图 3-24），也可

见幼红细胞铁粒增多甚至检出环形铁粒幼细胞，这些变化在终止嗜酒后可以恢复。少数患者骨髓中可出

现巨变细胞。酒精中毒患者的贫血，给予叶酸可有一定效果。

图 3-24 慢性酒精中毒所致大细胞贫血
a、b 为 68 岁男性患者，每天喝黄酒 1.5～2 斤左右 30 余年，酒精性肝硬化和轻度贫血 5 年，红细胞体积轻度增大，
外周血易见中性粒细胞胞体增大和核叶平均增加（a），骨髓幼红细胞空泡形成占 24%，主要见于原始红细胞和早幼红
细胞（b）；c、d 为另一嗜酒 14 年患者骨髓大红细胞和双核幼红细胞（c）及其胞质空泡形成（c、d）

（二）慢性肝病

慢性肝病约 1/3 至 1/2 患者表现为大红细胞贫血，为非巨幼细胞性大红细胞贫血中常见的一种，由

多种原因协同作用的结果。特点为贫血轻度居多，红细胞为均一性增大，可见靶形红细胞，一般不见红

细胞异形性，故RDW大多正常，网织红细胞不增多，不见巨分叶核粒细胞，给予叶酸和（或）维生素

B 12 多无效果。

（三）甲状腺功能减退

甲状腺功能减退患者常有轻度至中度贫血，全血红细胞指数和血片红细胞常表现为大红细胞正色素

48
或轻度的高色素性。贫血发生的原因可能与甲状腺素缺乏有关，因 T3、T4 有激活红细胞生成素的作用。

氧的需求减少也减低红细胞生成素的分泌。自身免疫性甲状腺病，尤其是黏液性水肿和 Hashimoto 病，

还易合并恶性贫血。也有另一部分甲状腺功能减退患者发生的贫血为缺铁性贫血，尤其是月经过多的女

性患者。

（四）溶血性贫血

一部分溶血性贫血由于铁供给充足又有红细胞生成素增加时，可造成骨髓造血加快，大量网织红

细胞释放，红细胞 MCV 可高达 130fl，RDW 值也增高，但其骨髓幼红细胞巨变不存在或仅为轻度的胞

体增大。只有极少数溶血性贫血在骨髓细胞转换升高时，对叶酸的需要量增加，可出现较为明显的细胞

巨变。溶血性贫血所致的大红细胞特点为大红细胞常不及 MA 显著（除非例外病例），红细胞异质性

明显，网织红细胞增加明显，多染性大红细胞多见，卵圆形大红细胞较少。MA 则以椭圆形大红细胞多

见而多染性红细胞少见。

（五）失血性贫血

失血性贫血引起的大红细胞变化的原因与溶血性贫血相似。

（六）骨髓增生异常综合征

MDS中，难治性贫血和 5q-综合征等类型，常表现为大红细胞性贫血。这种大红细胞性贫血，从外

周血检查和临床表现分析有时不易与MA区别，但MCV平均值增高不及MA显著，WBC和（或）PLT减

少则较MA为重。在MA中易见的卵圆形大红细胞在MDS中少见。作骨髓检查，MDS细胞为类巨变，或

为肿瘤性改变形态，给予叶酸和（或）维生素B 12 治疗无效。

（七）急性白血病

急性白血化疗缓解而造血恢复时，可出现大细胞性贫血（图 3-25），只有个别病人伴有骨髓细胞

巨变。也有一部分病人在初诊时就有大红细胞性形态。

49
 图 3-25 急性白血病化疗后出现的大细胞贫血
a、b 为急性淋巴细胞白血病化疗缓解患者骨髓涂片，外周血血红蛋白 78g/L、MCV 112 fl，骨髓象常伴有幼红细胞
核碎裂和畸形，包括含 Howell-Jolly 小体的巨红细胞（a）和核逸出即将分离的含 Howell-Jolly 小体的巨大红细胞（b）；
c 为急性早幼粒细胞白血病化疗缓解骨髓涂片，血红蛋白 81g/L，MCV104 fl，骨髓象见多叶核中性粒细胞和轻度巨变的
杆状核粒细胞（左下方细胞）

（八）其他

部分再生障碍性贫血、骨髓纤维化、慢性白血病、骨髓增殖性肿瘤、切脾后、浆细胞骨髓瘤等多种

血液病和非血液病都可以表现为大细胞贫血。它们共同点为红细胞胞体轻中度增大，MCV 几乎都在

120fl 以下，多无（巨）中性粒细胞核分叶过多现象，多无明显的卵圆形大红细胞。

50
 第四章 铁粒幼细胞贫血及其他铁过多性贫血

红细胞或血红蛋白（血红素或珠蛋白）的先天性异常或获得性改变常导致红细胞寿命缩短和（或）

无效造血（原位溶血）
，由此所致的贫血通常表现为铁过多性贫血（iron-loading anemia）。铁过多性贫

血又称铁负荷性贫血，在临床比较多见。骨髓铁染色表现为贮存铁增加，幼红细胞铁粒增多、增粗，

甚至出现数量不等的环形铁粒幼细胞（ringed sideroblast，RS）以及其他组织中铁的蓄积性增加。

第一节 概述

临床上，许多血细胞减少症或疾病表现为铁过多性贫血，铁粒幼细胞贫血（sideroblastic anemia，

SA ）是其中的典型代表。

一、定义

铁粒幼细胞贫血（SA）是由于多种病因引起的血红素合成障碍和铁利用不良所致的一组异质性

疾病。其特征是骨髓红系明显增生，细胞内、外铁明显增加，幼红细胞线粒体内铁沉积过多并出现较

多的 RS，伴有红系无效造血以及出现不同比例的低色素性红细胞或双相性贫血。双相性贫血为低色

素小红细胞群与正常红细胞或大细胞群并存的贫血。

二、分类

尽管早在 1947 年就报道了各种类型贫血患者的幼红细胞核周分布的铁颗粒，但直到 1956 年

Bjorkman 等人的研究报道，SA 的概念作为通用名称才被广泛认可。根据病因不同，SA 分为遗传性

及获得性（见表 4-1）。

表 4-1 铁粒幼细胞贫血分类

1．遗传性铁粒幼细胞贫血
（1）X 染色体连锁遗传
（2）常染色体遗传
（3）线粒体遗传
2．获得性铁粒幼细胞贫血
（1）原发性铁粒幼细胞贫血
伴环形铁粒幼细胞难治性贫血（RARS）
特发性获得性铁粒幼细胞贫血（IASA，非 MDS）
（2）继发性铁粒幼细胞贫血
继发于药物或化学毒物：异烟肼，吡嗪酰胺，环丝氨酸，氯霉素，乙
醇，D-青霉胺，黄体酮，铅，锌，铜缺乏等
继发于肿瘤和炎症性疾病

（一）遗传性铁粒幼细胞贫血

1
 遗传性铁粒幼细胞贫血（hereditary sideroblastic anemia，HSA）为少见疾病，包括 X-连锁遗传、

常染色体遗传和线粒体遗传三种类型（见表 4-2）。

1．X 连锁铁粒幼细胞贫血 X 连锁铁粒幼细胞贫血（X-linked sideroblastic anemia，XLSA），患

者多为男性，女性携带者因正常等位基因被抑制的病态基因表达，一般不发生贫血。目前发现的 XLSA

主要涉及两种基因突变：①δ-氨基-γ 酮戊酸合成酶 2 （delta-aminolevulinate synthase 2，ALAS2）基因

突变，限速酶 ALAS2 仅在红系细胞线粒体内表达，该类患者占 HSA 的 50%以上。基因定位于 Xp11.2

上，全长约 22kb，由 11 个外显子构成，外显子 5～11 编码 C 末端高度保守部分，编码蛋白活性区约

440 个氨基酸，该区域出现突变会影响蛋白的生物学活性。迄今已报道超过 25 种 XLSA 的 ALAS2 基

因突变类型。②X-连锁铁粒幼细胞贫血/共济失调（XLSA/AMLASA）
，该疾病与涉及小脑共济失调的

ATP-结合亚家族 ABCB7 基因错义突变有关，该突变可导致铁硫簇生物合成的线粒体蛋白（包括

ABCB7 蛋白）功能缺陷。

2．常染色体遗传性铁粒幼细胞贫血 包括：①涉及 GLRX5 基因的 GLRX5 缺乏性铁粒幼细胞贫

血；② 涉及 SLC19A2 基因的维生素 B1 反应性、巨幼细胞性铁粒幼细胞性贫血，SLC19A2 基因编码

维生素 B1 转运体，可导致胰岛素依赖性糖尿病、感觉神经性耳聋及巨幼细胞性铁粒幼细胞贫血，此

病对维生素 B1 有部分治疗反应；③涉及假尿苷酸合酶 1（pseudouridine synthase 1，PUS1）基因缺

陷的线粒体肌病性铁粒幼细胞贫血（mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia，MLASA），PUS1

缺陷可致 tRNAs 改变，此缺陷普遍累及骨骼肌肉和血液系统。

3．线粒体病伴发铁粒幼细胞贫血 骨髓-胰腺综合征（Pearson 综合征）为线粒体 DNA 缺失或重

排所致的先天性或遗传性铁粒幼细胞贫血，该病为致死性，多为散发或初发。

表 4-2 遗传性铁粒幼细胞贫血分类

类型 简称 突变基因 遗传方式

X 连锁铁粒幼细胞贫血 XLSA ALAS2 X-连锁

X-连锁铁粒幼细胞贫血/共济失调 XLSA/AMLASA ABCB7 X-连锁
GLRX5 缺乏性铁粒幼细胞贫血 TRMA GLRX5 常染色体隐性遗传
维生素 B1 反应性、
巨幼细胞性铁粒幼细胞贫血 SLC19A2 常染色体隐性遗传
线粒体肌病性铁粒幼细胞贫血 MLASA PUS1 常染色体隐性遗传
骨髓-胰腺综合征（Pearson 综合征） 线粒体病相关

（二）获得性铁粒幼细胞贫血

获得性铁粒幼细胞贫血又分为原发性铁粒幼细胞贫血和继发性铁粒幼细胞贫血。

2
 1．原发性铁粒幼细胞贫血 原发性铁粒幼细胞贫血（primary sideroblastic anemia，PSA）
，又称铁

失利用性贫血（sideroachrestic anemia）、难治性幼红细胞贫血（refractory normoblastic anemia，RA）

和特发性铁粒幼细胞贫血。病人无家族史、原发病史及药物、毒物和饮酒史，部分可转化为急性白血

病。FAB 协作组将它归类为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）中伴环形铁粒

幼细胞难治性贫血(refractory anemia with ringed sideroblast，RARS)。也有观点认为 PSA 中还有一小部

分并非 MDS 性质，并将它称之为特发性获得性铁粒幼细胞贫血（idiopathic acquired sideroblastic

anemia，IASA）。目前认为 IASA 是多能造血干细胞中编码 δ-氨基乙酸丙酸合成酶基因、线粒体内转

移 RNA202 或 5-氨基乙酸丙酸合成酶（205C）发生错义等突变，导致线粒体内铁负荷过重及红系无

效造血。与 RARS 相比，IASA 患者生存期较长，转白率低。两者鉴别要点见表 4-3。

表 4-3 RARS 与 IASA 的鉴别要点

IASA（非 MDS） RARS

外周血
血红蛋白 减低 减低
白细胞 正常或降低 减低
血小板 正常 减低
骨髓细胞学
环形铁粒幼细胞 ＞30% ＜30%
红系病态造血 + +
粒系病态造血 - +
巨核细胞病态造血 - +
粒单系细胞集落形成单位 正常 异常
病程 平稳 进行性
3 年转白率 0% 10%
3 年生存率 80% 40%
核型 正常，偶有单一异常 常见异常且多为
复杂异常

2．继发性铁粒幼细胞贫血 继发性铁粒幼细胞贫血（secondary sideroblastic anemia，SSA）继发

于多种疾病、药物及毒物。诱发 SSA 的疾病很多，大多机制不明，主要有①造血系统疾病如骨髓纤

维化、真性红细胞增多症、溶血性贫血、巨幼细胞贫血、白血病、浆细胞骨髓瘤等；②恶性肿瘤如恶

性淋巴瘤、前列腺癌等；③急慢性炎症：类风湿性关节炎、动脉炎、SLE、结核等；④其他疾病：低

体温、黏液性水肿、甲状腺功能亢进、尿毒症、卟啉病、吸收不良综合征等。

诱发SSA的药物、毒物常见的有以下几种：①抗结核药：异烟肼，环丝氨酸或吡嗪酰胺，都是 5-

3
磷酸吡哆醛的对抗药，停药或加用大剂量维生素B 6 后贫血可缓解。对维生素B 6 治疗有效的SA又称为

获得性维生素B 6 反应性铁粒幼细胞性贫血（pyridoxine responsive sideroblastic anemia）

；②氯霉素、化

疗药（硫唑嘌呤）、甲基多巴、铅中毒、慢性酒精中毒等；③铜缺乏，一是完全胃肠外营养而未补充

铜可致铜缺乏，二是长期大量摄入锌，可诱导产生肠道蛋白——金属硫蛋白，该蛋白与铜结合阻止铜

的吸收并促进铜排泄，继发铜缺乏，可以出现较多的RS。

三、相关贫血（其他铁过多和形态相似贫血）

除了 SA 外，临床另有一类贫血，骨髓可染色铁增加，尤其是幼红细胞铁粒增多、增粗（病理性

铁粒）
，但不见典型的 RS，或者可见 RS 但不足以诊断为 SA 的条件。这类贫血的一部分与 SA 有着

相似的病理机制，都属于铁过多（负荷）或利用不良性贫血（图 4-1）。一般来说，血细胞减少和骨髓

可染铁增加是这一类贫血的共性特征。

吡哆醇治疗有效
X 染色体伴性遗传
吡哆醇治疗无效
遗传性 SA
隐性遗传
常染色体遗传
显性遗传
线粒体病伴发
SA 先天性 SA
原因未明

原发性 SA
获得性 SA
铁过多性贫血 继发性 SA（药物、化学毒物）

骨髓增生异常综合征*、急性白血病

铅中毒

地中海贫血

其他铁过多性贫血 铜缺乏性贫血

巨幼细胞贫血

再生障碍性贫血

其他
图 4-1 铁粒幼细胞贫血与其他铁过多性贫血
*不包括伴环形铁粒幼细胞难治性贫血

4
 由于 SA 大多表现为低色素性或双相性贫血，部分表现为小细胞低色素性贫血，在形态学上还需

与其他（小细胞）低色素性贫血相鉴别。

四、原因

获得性铁粒幼细胞贫血的一部分是在慢性髓系肿瘤（MDS、骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常-骨

髓增殖性肿瘤）或白血病基础上发生的，或者是伴随发生的。而对于继发于其他疾病或药物的SA，

常常在去除继发因素后，补充必要的维生素B 6 可使病情得到缓解。因此，需要注意患者是单纯贫血还

是多系异常或全血细胞减少，患者有无家族史、饮酒史及用药史等。还要注意低温环境，如早产儿伴

营养不良等。另外，铜缺乏（长期肠外营养、大量补锌等可引起缺铜）可致铜蓝蛋白缺乏，导致运铁

蛋白功能障碍，细胞色素氧化酶减少导致三价铁还原为二价铁减少，继而发生SA。引起SA的原因众

多，大部分SA的病因集中在三个方面：①血红素代谢障碍，见于各种遗传性的血红素合成酶缺陷以

及继发于其他疾病、药物的血红素合成异常；②吡哆醇缺乏或代谢异常，多种药物是吡哆醇代谢的对

抗药，其中酒精引起吡哆醇异常所致的SA是SSA中最常见的类型；③线粒体缺陷，线粒体还原性环境

的破坏、涉及线粒体铁硫簇蛋白相关基因的遗传性缺陷等，均可以导致SA。另外，线粒体代谢的原

发缺陷是部分RARS的致病原因。

五、检查的实用方法

诊断 SA 的主要方法是血常规（红细胞直方图常可见两群红细胞）
、骨髓细胞形态学（幼红细胞

类似缺铁性贫血的形态学）与骨髓铁染色（确定贮存铁和细胞内铁的增加以及 RS＞15%），血清四铁

检查（血清铁、铁蛋白、运铁蛋白饱和度增加，总铁结合力减低等）
。 在临床工作中骨髓铁染色是最

佳和最实用的方法。
第二节 病理生理

SA的发病机制尚未完全明了，铁利用不良、血红素合成障碍和红细胞无效性生成是本病发病的

主要环节。铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素类和各种非血红素酶的重要组成部分。同时它也有毒

性，通过电子传递可以生成超氧化物和羟基，引起组织细胞的损伤。血红蛋白铁占铁总量的60%～70%，

因此血红蛋白中的含铁部分——血红素的代谢对铁的平衡尤为重要。血红素合成相关酶（如ALA合成

酶、血红素合成酶、粪卟啉原氧化酶等）的缺陷以及吡哆醇代谢异常均可以引起血红素合成减少。线

粒体缺陷引起的电子传递等异常可导致铁不能进入原卟啉IX的环中心，进而血红素合成受抑。当血红

素合成减少时，铁向细胞内转运并不减少（反而通过负反馈作用使铁摄取过多），线粒体内积累的非

血红素铁，除非掺入血红素，否则不能被释放出线粒体。铁持续进入线粒体最终形成RS，而过多的

铁又可抑制血红素合成有关酶的活性甚至破坏线粒体的结构，形成恶性循环，幼红细胞提前破坏，发

生原位溶血（无效造血）
。

5
 一、血红素代谢的生物化学损害和遗传学

SA 的生物化学损害集中体现在血红素合成过程中细胞内线粒体损害和吡哆醇代谢障碍两个方面。

（一）血红素代谢异常

血红素的合成主要分为以下几个基本步骤（图 4-2）：①δ-氨基-γ酮戊酸（delta-aminolevulinate，

ALA）合成：线粒体内，琥珀酰辅酶A与甘氨酸在δ-氨基-γ酮戊酸合成酶 （delta-aminolevulinate synthase，

ALAS）的催化下，以磷酸吡哆醛为辅酶合成ALA，ALAS是此过程的限速酶。②卟胆原（porphobilinogen，

PBG）生成：ALA由线粒体进入胞质，两个ALA分子在ALA脱水酶催化下，缩合成含有一个吡咯环的

卟胆原分子。③尿卟胆原III的生成：4 个卟胆原分子在PBG脱氨酶的作用下，先缩合生成线形四吡咯环，

在尿卟啉原Ⅰ合成酶作用下生成尿卟啉原Ⅰ，尿卟啉原Ⅰ合成酶与尿卟啉原III合成酶共同作用，进一步

催化生成尿卟啉原III。若只有尿卟啉原Ⅰ合成酶而无尿卟啉原III合成酶，只能形成无生理功能的尿卟啉

原Ⅰ。④粪卟啉原III的生成：尿卟啉原III在尿卟啉原III脱羧酶的作用下，脱去 4 个乙酸基的羧基，形成

粪卟啉原III。⑤原卟啉原III生成：粪卟啉原III进入线粒体，在粪卟啉原氧化酶的作用下，形成原卟啉原

Ⅲ。⑥原卟啉原III氧化成原卟啉IX。⑦在血红素合成酶（亚铁螯合酶）作用下，Fe2+嵌进原卟啉IX的环

中心，形成血红素。

图 4-2 血红素合成代谢

6
 血红素合成的调控是通过其自身的反馈作用，当血红素合成过多时，血红素自发氧化为高铁血红素，

高铁血红素对ALAS2 有直接的抑制作用，并能阻遏ALAS的生成，进而减少血红素的生成。游离血红素

浓度低至 10-8mol/L 时仍可产生对ALA合成酶的反馈抑制，并且ALA合成酶寿命短暂。另外，机体可根

据细胞内铁浓度，通过调控ALAS2、铁调节蛋白（iron regulatory protein，IRP）、铁蛋白重链 1 （ferritin

heavy chain 1, FTH1）和铁蛋白轻链（ferritin light chain，FTL）的表达水平来调节铁的吸收。

血红素合成过程中相关酶的遗传性缺陷是大部分 HSA 的发病原因，其中 50%以上的 HSA 病例是

ALAS 异常，包括 ALAS 减少（缺乏）和 ALAS 结构异常（结构变异破坏了整体结构或磷酸吡哆醛结

合部位的结构，导致酶失去催化活性）
。ALAS 是血红蛋白合成过程中重要的限速酶,过去曾认为 ALAS

基因位于 3 号染色体短臂, 该基因缺陷不可能导致母系遗传病, 这与临床工作中发现的大部分铁粒幼

细胞贫血的遗传特点不相符。X 染色体上有 ALAS 的同源基因,被称为 ALAS2，正是由于该基因的突变

导致 X-连锁铁粒幼细胞贫血（XLSA）
。

除了遗传性的血红素合成相关酶缺陷外，临床上更为多见的是继发因素所致的血红素合成障碍，如

PSA、药物性 SA 和铅中毒都有 ALAS 缺乏或其活性受抑；PSA 和氯霉素所致的 SA 存在血红素合成酶

活性抑制或活性减低；铅中毒时，因 ALA 脱水酶巯基失活可导致该酶活性的抑制，铅还可抑制血红素

合成酶及粪卟啉原 III 转化为原卟啉原 IIII。

影响血红蛋白合成的激素有两种：①红细胞生成素，可促进 ALA 生成与铁的利用，从而促进血红

素和血红蛋白的生成。②雄激素，睾酮在肝脏内由 5-β 还原酶转变为 5-β 氢睾酮，它能促成 ALA 合成

酶的生成。

（二）吡哆醇代谢异常

动物缺乏吡哆醇可发生SA，支持吡哆醇在SA发病中的作用，但该现象在人类尚未有描述。降低血

液磷酸吡哆醛水平及幼红细胞ALAS活性的药物可诱发SA。作为辅酶的活性形式，5-磷酸吡哆醛必须以

酶促反应从吡哆醇合成，其生物合成缺陷为某些SA的可能病因。磷酸吡哆醛是原卟啉合成反应初始步

骤所必须的辅酶，即琥珀酰辅酶A和甘氨酸缩合成ALA，该反应由ALAS2 介导。磷酸吡哆醛亦是丝氨

酸转化为甘氨酸酶促转化过程中的重要因子，这一反应产生一种形成胸腺嘧啶核苷酸所必须的叶酸辅

酶，为DNA合成中的重要步骤。药物引起的吡哆醇代谢异常是大多数药物性SA的发病原因，比如异烟

肼与吡哆醇反应生成腙，腙可以抑制吡哆醇激酶的辅酶形成；吡嗪酰胺的化学结构与异烟肼相似，也有

抗吡哆醇作用；环丝氨酸体外能抑制多种需要吡哆醇的酶；乙醇可抑制吡哆醇转变为磷酸吡哆醛，而乙

醇导致饮食失调引起的营养不良亦可引起吡哆醇缺乏。酒精中毒是SSA最常见病因，大量饮酒几周后即

可出现SA，特别是酗酒和营养缺乏（维生素B 6 缺乏）同时存在时。吡哆醇缺乏引起的SA采用大剂量吡

哆醇治疗有效，属于维生素B 6 反应性铁粒幼细胞性贫血。此外，某些SA虽然不是吡哆醇缺乏所致，却

7
对药理剂量的吡哆醇有反应。

二、环形铁粒幼细胞的形成机制

在骨髓中，幼红细胞成群地紧围着含铁蛋白的巨噬细胞形成造血岛。巨噬细胞使铁蛋白附于幼红细

胞表面，将铁释放给幼红细胞。血浆中铁在运铁蛋白运送下，也可将铁直接带至幼红细胞及网织红细胞

膜上，随后铁被摄入细胞内。一旦铁进入幼红细胞就被转运至线粒体参与血红素的合成，或被铁小体中

的铁蛋白摄取。因为在红系细胞中从来没有发现细胞质铁转运的中间产物，于是有学者提出了幼红细胞

内铁转运的假说，说认为内含体（Endosome）内运铁蛋白释放的铁是通过蛋白-蛋白直接传递的，直到

亚铁螯合酶，Fe2+才在线粒体内被掺入原卟啉Ⅸ。铁在蛋白之间转运可通过内含体与线粒体的直接相互

作用来介导，所以这一转运过程绕过了细胞质。支持这一假说的实验发现：①通过运铁蛋白-运铁蛋白

受体途径转运到线粒体的铁并不能被细胞质铁螯合剂所利用；②红细胞内含有运铁蛋白的内含体靠近并

接触线粒体；③铁转运到线粒体需要内涵体的移动。还发现细胞质内未与运铁蛋白结合的铁用于血红素

合成的效率很低，而且内含体-线粒体相互作用增加可螯合线粒体铁。铁在亚铁螯合酶作用下与线粒体

内合成的原卟啉结合而形成血红素，血红素再与胞质内游离核蛋白体合成的珠蛋白相结合，生成血红蛋

白。

正常时，线粒体内只有少量铁供血红素合成，多余铁则被邻近的巨噬细胞清除。若幼红细胞内铁的

供应超过血红蛋白合成需要量时，则以无定形聚合体形式的铁（颗）粒（位于溶酶体内的铁蛋白聚集）

分布于幼红细胞胞质内，称为铁粒幼红细胞，且正常时幼红细胞胞质积聚的铁粒数少，常 1~2 个，一般

不超过 5 颗，散乱分布，与细胞核无特征性关系。

线粒体内铁沉积是一种较少见的病理现象，仅出现在 SA 患者的有核红细胞中，在更小程度上，也

见于 Friedreich 共济失调症患者的心肌细胞，但在原发性和继发性铁过多的病人并不会出现线粒体内铁

沉积，可能是因为红系细胞内铁代谢及血红素合成调控机制的独特性，非血红素铁积聚于 SA 患者红系

细胞线粒体内，而非红系细胞则以铁蛋白形式储存超过代谢所需的铁。在红系细胞内，红系特异性调控

机制参与铁转运入线粒体内。运铁蛋白结合的铁被高效用于血红蛋白的合成，并被靶向转运进入线粒体。

血红素可抑制从运铁蛋白摄取铁，没有血红素的这种负反馈调控因素是发生线粒体铁沉积的主要原因，

因此血红素生物合成障碍（诸如 ALAS2-连锁型疾病所致的血红素合成过程中相关酶缺乏或活性减低）

是 SA 发病的主要原因。大量铁聚集在线粒体内导致线粒体内各种酶活力和结构的破坏，成为无效造血

的幼红细胞。由于线粒体在幼红细胞内围绕核排列，经铁染色后，可见普鲁士蓝反应阳性的铁小粒绕核

呈环形分布，即环形铁粒幼红细胞。而不呈环形排列者即为病理性铁粒幼红细胞（图 4-3）。同时网织

红细胞和红细胞也可含有来自铁粒幼红细胞的铁粒，即铁粒网织红细胞和铁粒红细胞。电镜观察，可见

粉尘状或斑块状含铁微粒在线粒体嵴间大量沉积，线粒体呈扭曲、肿胀、畸形、线粒体嵴难以辨认、膜

8
结构破坏或模糊不清。

图 4-3 环形铁粒幼细胞和环绕核周模式
a 为病理性铁粒幼红细胞（环形）超微结构，环绕核周排列有 7 颗；b 为铁粒粗大 10 颗以上，散在于细胞质，采
自阮幼冰主编《血液病超微病理诊断学》
；c~g 为光镜下铁粒细胞，分别为环形铁粒幼细胞（c、d）
、非环形的铁粒 10
颗以上的病理性铁粒幼细胞（e、f）和铁粒红细胞与铁粒巨噬细胞（g、h 箭头指处为铁粒红细胞）
；i 为 IWGM-MDS
（2008）描述的环形铁粒幼细胞环绕核排列的多种模式

与ALAS2-连锁型疾病不同，X-连锁铁粒幼细胞贫血/共济失调（XLSA/AMLASA）是缘于ABCB7 基

因错义突变，该突变可导致铁硫簇生物合成的线粒体蛋白（包括ABCB7 蛋白）功能缺陷。铁硫簇是多

个代谢旁路激活的数个蛋白辅基，它对于线粒体功能非常重要。铁硫簇生物合成和组装过程需要半胱氨

酸脱氢酶（Nfs 1p）
、伴侣蛋白（Isu1p/Isu2p）
、Arh1p及Yah1p等氧化还原酶。铁硫簇主要通过降解IRP1、

IRP2、TfR1 调节细胞内铁的水平。铁硫簇旁路某一蛋白的失活可导致严重的线粒体内铁负荷（过多）、

铁硫依赖酶活性缺失和氧化损伤，并最终进展为SA。ABCB7 蛋白将线粒体铁硫（Fe-S）簇转运至细胞

质，ABCB7 缺陷导致铁硫（Fe-S）簇转运出线粒体受阻。虽然该过程阻碍血红素合成尚未明了，但在

XLSA/AMLASA患者发现红细胞锌-原卟啉Ⅺ蓄积。由于锌-原卟啉Ⅺ合成需铁螯合酶，而ABCB7 基因突

变不能干扰该酶活性，可能是通过降低由原卟啉IX组装血红素所需的Fe2+的可利用度而致血红素合成减

9
少。与ALAS2-连锁型疾病类似，血红素水平降低导致RS细胞形成。另一个与铁硫簇缺陷相关的遗传性

SA是GLRX5 缺乏性SA , GLRX5 基因编码谷胱甘肽氧还蛋白，后者为铁硫（Fe-S）簇组装所必需。GLRX5

基因异常导致细胞不能合成足够的铁硫簇，胞质内顺乌头酸酶减少，缺乏铁硫（Fe-S）簇的铁调节蛋白

（IRP1）通过与位于ALAS2 信使RNA5`非翻译区的铁响应元件（iron responsive element，IRE）结合而

阻断ALAS2 的翻译，导致铁负荷过重。

线粒体肌病性铁粒幼细胞贫血（MLASA）和骨髓-胰腺综合征（Pearson 综合征）存在某些相似和

不同之处。两者都有线粒体电子转运链的缺陷，可能产生一种阻碍还原性铁被亚铁螯合酶利用的环境，

从而导致 SA 的发生。两者均是遗传性疾病，
但 Pearson 综合征为线粒体 DNA 大片段缺失所致，
而 MLASA

是细胞核编码的假尿苷酸合酶 1（PUS1）基因错义突变的纯合子引起。也有认为线粒体转运 RNA 的假

尿嘧啶核苷化缺乏是 MLASA 的病因。

MDS相关的获得性铁粒幼细胞贫血的病理生理与X连锁铁粒幼细胞贫血截然不同。在RARS患者，

没有证据表明原卟啉Ⅸ合成水平降低。相反，原卟啉Ⅸ含量中度增高。现已发现铁还原酶STEAP 3 参与

内含体内Fe3+还原为Fe2+。根据铁在细胞器之间直接转运的假说，推测铁从内含体转运至亚铁螯合酶途

径中仅有一个还原步骤。然而，亚铁离子高效插入原卟啉Ⅸ可能仍然需要线粒体内的还原性环境，这是

由不间断的呼吸链提供的。在MDS患者，铁还原障碍有可能引起线粒体内铁累积。至少部分MDS相关

的SA患者为线粒体DNA编码的细胞色素氧化酶基因获得性突变引起。RARS可能还有其他更复杂的病

因。也有少部分SSA病人的发病是因为药物（比如氯霉素、氮芥、硫唑嘌呤、苯丙氨酸氮芥）抑制幼红

细胞RNA形成继而抑制线粒体功能，包括某些细胞色素损害和细胞色素氧化酶合成缺陷，而导致RS的

形成。

三、贫血的发生

细胞动力学研究表明 SA 时引起贫血最重要的原因是无效红细胞生成。SA 时通过不同途径影响血

红素的合成，血红素合成障碍继发了血红蛋白合成障碍，而铁负荷过重进一步抑制血红素的合成。结果

为线粒体铁功能受损，幼红细胞未成熟即被破坏（原位溶血）
。RARS 除了铁负荷导致的原位溶血外，

其干细胞存在的线粒体酶功能缺陷或线粒体 DNA 突变导致早期红系祖细胞线粒体蛋白的大量聚集，线

粒体自发释放大量细胞色素 C、半胱天冬酶活化导致细胞死亡。酒精对骨髓有直接毒性作用，除了出现

SSA 外，酒精引起贫血的原因还包括急性溶血和肝硬化。SA 时骨髓红系增生旺盛，网织红细胞正常或

稍高，红细胞铁利用障碍，血浆铁周转率常加快，但是放射性铁掺入血红素及以新合成血红蛋白的形式

运输至血液均受抑制（骨髓不能有效输出足够量的红细胞）
。平均红细胞寿命正常或轻度缩短，轻度胆

红素血症及尿胆原排泄增加。

（一）血红素合成障碍的原因及其结果

10
 血红素合成过程中任何一个环节发生障碍，都可到致血红素合成障碍和幼红细胞内铁的多量沉积。

如HSA、PSA、药物性SA和铅中毒都有ALA合成酶缺乏或其活性受抑；PSA和氯霉素所致的SA存在血

红素合成酶活性抑制或活性减低；HSA存在粪卟啉原氧化酶的缺乏；铅中毒时，因ALA脱水酶巯基失活

可导致该酶活性的抑制；维生素B 6 反应性SA（见于一般药物所致的SA）存在维生素B 6 的缺乏或其代谢

障碍，吡哆醛是ALA合成酶的辅酶，其量减少即影响ALA合成酶活性等。这些不同原因分别可以造成

以下后果。

1．异常铁粒幼红细胞和铁代谢异常 异常铁粒幼红细胞形态学上的特征性所见。已如前述，铁严重

过剩还可导致含铁血黄素沉积症。同时患者存在铁代谢紊乱：红细胞铁利用率（red cell iron utilization，

RCU）减低，RCU 是指在一定时间内，铁的百分之几被用于血红蛋白的合成；血清铁（serum iron，SI）

增高，SI 又称血浆铁，占总铁量的 0.005%~0.1%，是与（约 1/3）血浆 β1 球蛋白结合的铁含量；运铁

蛋白饱和度（transferrin saturated，TS）升高，TS 为 SI 除以 TIBC 的值；血浆总铁结合力（total iron binding

capacity，TIBC）减低，TIBC 是以运铁蛋白表示的量，即为 SI 加上 UIBC 的值；血浆不饱和铁结合力

（unsaturated iron binding capacity，UIBC）减低，UIBC 为不与铁结合的运铁蛋白（正常约占 2/3），即

TIBC 减去 SI 的值。

2．骨髓无效造血 红系造血旺盛，但由于幼红细胞内过多的铁粒沉积及其影响等因素，往往导致有

核红细胞成熟前就原位发生溶血，网织红细胞也常减低。

3．贫血 贫血即由于骨髓不能有效输出足量的红细胞所致。同时由于血红素合成障碍，血红蛋白合

成不足，导致红细胞体积变小和血红蛋白含量不足，形态学上即为小细胞低色素性特征。

4．卟啉代谢紊乱 在 PSA 等病人中，因血红素合成酶活性不足，红细胞内游离原卟啉增高，而卟

胆原、尿卟啉和粪卟啉正常。在 HSA 中，有的因缺乏卟啉或血红素合成中的某种酶，红细胞内粪卟啉

增高，而原卟啉减少。慢性铅中毒患者，血及尿中 ALA 和粪卟啉升高。

第三节 临床特征

一、遗传性铁粒幼细胞贫血

遗传性铁粒幼细胞贫血（HAS）尚无特别的种族易患倾向，是非常少见的异质性疾病。它包括几种

不同遗传类型和治疗效果不相同的贫血。其中最多见的是 XLSA，该病由 Cooley 于 1945 年首先报道，

曾称家族性铁负荷贫血（familial iron loading anemia）、性连铁过多性贫血（sex-linked iron loading

anemia）、家族性低色素性贫血（familial hypochromic anemia）

。患者多为男性，遗传过程是病人将突变

基因遗传给女儿，女儿再遗传给儿子而发病。大多于 10～20 岁出现贫血，少数在婴儿期（甚至出生前）

或 50 岁以后发病，女性携带者易见红细胞形态的改变（多为小红细胞或明显的双形性红细胞群），但多

无贫血。患者早期面色苍白、乏力、软弱，贫血程度不一，多为中度贫血。贫血轻微家族成员经家系调

11
查后方可识别。严重贫血可致幼儿患者生长发育迟缓。铁过多是常见的并发症，伴血色病基因突变患者

（XLSA 患者常合并血色病等位基因 HFE 突变）可发生更为严重的铁负荷，慢性输血是铁增加的另一

重要原因。铁过多表现为心律失常，肝脾肿大（因铁负荷过重）
，肝功异常，糖尿病及皮肤色素沉着等。

血清铁、运铁蛋白饱和度及铁蛋白均增高，肝活检显示铁质沉积。部分患者可见一些不常见的感染，如

小肠结肠炎耶尔森菌所致的小肠结肠炎以及毛霉菌病等。HSA 中约 1/3 患者用维生素 B6 治疗有效，或

可以缓解症状，加用叶酸可提高疗效。治疗有效时见血红蛋白上升，网织红细胞增高，血清铁减少，但

低色素红细胞形态及环形铁粒幼细胞仍然存在。对吡哆醇治疗有效者能生存多年，无效者常因骨髓衰竭、

贫血、心率失常、肝功衰竭等而死亡。XLSA 红细胞原卟啉正常或减低，ABCB7 异常 HSA 红细胞原卟

啉增加。

X-连锁铁粒幼细胞贫血/共济失调（XLSA/AMLASA）可于婴儿或儿童时期出现神经系统症状，表

现为运动与认知能力障碍，主要临床表现为小脑共济失调、轻度小细胞低色素性贫血和骨髓铁粒幼细胞

增多。共济失调可发生于出生后第一年，以后不再进展，深肌腱反射亢进，巴宾斯基征可以阳性。

Pearson 综合征，又称骨髓-胰腺综合征，该病极为少见，预后凶险，于 1979 年由 Pearson 首先报道，

是一种线粒体病。由于线粒体 DNA 的重大缺失或重排导致红细胞酶缺陷，患者出生不久即发病，多为

正细胞或大细胞性贫血，贫血严重，红细胞形态异常，骨髓铁染色可见大于 50%的幼红细胞为 RS，血

清铁增高。部分病例血小板和中性粒细胞减少，还可伴有骨髓有核红细胞空泡形成及胰腺外分泌功能不

全。乳酸水平升高出现代谢性酸中毒，肝肾功能衰竭，大多于婴儿期死亡。较少幸存者发展为

Kearns-Sayre 综合征（Kearns-Sayre syndrome，KSS），特点是进行性眼外肌麻痹，骨骼肌无力，视网膜

色素变性和心脏传导阻滞。

二、获得性铁粒幼细胞贫血

（一）原发性铁粒幼细胞贫血（PSA）

临床所见的 PSA 大多是 MDS 性质的，是一种原因不明的多能干细胞缺陷引起的细胞克隆性疾病，

骨髓出现病态造血，幼红细胞在成熟前即遭破坏，红细胞无效生成，骨髓细胞常见染色体异常。本病治

疗缺乏有效药物，病人无家族史、原发病史及应用药物、化学毒物和饮酒史，部分（经过数月或数年的

演变进展）可转化为急性白血病。FAB 协作组将它归为 MDS 中的 RARS（图 4-4）。多见于中老年患者

（50 岁以上多见），青少年及儿童少见，男女发病率相似。主要症状与贫血有关，如面色苍白、乏力、

衰弱、活动后呼吸困难以及劳累性心悸等。较多患者呈轻度至严重的大细胞性贫血。可有逐渐加重的铁

负荷症状，一部分病人可见脾肿大，与铁沉积有关。

50%以上 MDS 性质的 PSA 患者存在染色体异常：①8、11、20 号染色体异常（如 11、20 号染色体

缺失，8 三体）；②Ph 染色体异常；③3 号染色体异常伴血细胞增加；④X、Y 染色体病变（如男性 Y

12
染色体缺失）
；⑤伴血小板增多的 RARS 患者（refractory anemia with ringed sideroblast associated with

marked thrombocytosis，RARS-T）可有 JAK2V617F 基因突变。

（二）继发性铁粒幼细胞贫血（SSA）

继发于药物或化学毒物的 SSA 贫血常较重，甚至需要输血治疗。一般在停药，脱离化学毒物后，

贫血可以逐渐减轻，甚至症状消失。慢性酒精中毒者停止饮酒后，症状可以减轻，或使用吡哆醇后，症

状能改善。铜缺乏或长期补锌可以造成明显的贫血（血红蛋白可以降至 30～40g/L），补铜或停用锌后

贫血可逐渐恢复。继发于其他疾病者则以治疗原发病为主。
第四节 实验室特点
SA 有一些共性的实验室特征，如小细胞低色素性或正细胞低色素性贫血、骨髓红系增生活跃的无
效造血、铁粒幼细胞增加和 RS；也由于 SA 的类型不同，除了临床特征外，实验室表现各有相异之处。
一、一般血液学
多数 SA 患者红细胞表现双形性（双相性）
，即红细胞部分为低色素，而另一部分为正色素性或大
细胞性。网织红细胞正常，轻度增高或减低。红细胞渗透脆性结果不一，脆性增加和减低的细胞均可以
存在。X-连锁遗传 SA 红细胞易见双形性；常染色体隐性遗传 SA 的红细胞大小不均，呈较明显的异形
性；线粒体病相关的 SA 多为大细胞贫血，外周血可见嗜碱性点彩红细胞、异形红细胞增多并可见有核
红细胞。HSA 中小细胞性、吡哆醇反应性贫血明显与 ALAS2 基因突变有关。SSA 可以表现为轻度至严
重的大细胞性贫血（图 4-4）。
贫血程度不一，一般遗传性者较重，低色素特点明显；原发性者较轻；继发性者视原发病而异，
Hb 常在 40～100g/L 之间，也可低于 30g/L，易伴发红细胞巨幼变。三者均可见异形红细胞、靶形红细
胞、椭圆形红细胞、点彩红细胞以及红细胞碎片增多，可见铁粒红细胞，少数可见有核红细胞。
白细胞和血小板可正常，亦可减少，实际工作中两系减少（红细胞和血小板或白细胞减少）或三系
减少比只有单一贫血的病例更为多见。淋巴细胞、单核细胞形态正常，可偶见中晚幼粒细胞。极少数患
者血小板增多，约半数病例中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）减低。红细胞内游离原卟啉（free erythrocyte
protoporphyrin，FEP）含量多数增高，但对维生素B 6 （吡哆醇）治疗有效的HSA患者FEP减少。用51Cr
测定红细胞寿命可缩短或正常。

图 4-4 继发性铁粒幼细胞贫血血象
a、b 为 SSA 患者外周血涂片，红细胞大小不一、低色素性特点明显，大红细胞为主

13
 二、骨髓细胞学

骨髓增生活跃至明显活跃，最明显的细胞学改变是红系细胞。红系增生占优势，中、晚幼红细胞

明显增多，但因血红蛋白合成不佳，可见胞质血红蛋白填充不良的泡沫状或中空性胞质，幼红细胞核

固缩多见，部分还可见巨幼样改变和核碎裂（图4-5）。一部分患者原始和早幼红细胞增多或各阶段幼

红细胞增多，早期阶段细胞可见胞质空泡形成、双核（部分HSA可见双核原红细胞）等异常。红细胞

形态学变化同外周血涂片。

图 4-5 铁粒幼细胞贫血骨髓象
a、b 为 SA 患者幼红细胞胞质呈泡沫状或中空状；c 为 SA 患者可见的嗜碱性点彩晚幼红细胞；d 为 SA 患者双核
幼红细胞

粒细胞和巨核细胞以（相对）减少居多（粒系可有原早阶段轻度增加），形态学变化多与SA的类

型有关，如一半左右的RASA患者，MDS性的PSA，伴有病态造血，最明显的是有核红细胞的病态形

态（图4-6），还可见病态巨核细胞（如小巨核、大的分叶状巨核）和病态粒细胞（如胞质颗粒减少、

。少数SSA，只有RS的增多而无其他细胞形态上的明显异常。
Pelger-huet异常、多分叶核或颗粒异常）

14
 图 4-6 伴环形铁粒幼细胞难治性贫血
a为骨髓象，幼红细胞增多，病态造血不明显，约见于一半患者；b为一个环形铁粒幼细胞和一个含铁的巨噬细胞，
左下方还有一个含多颗粗大铁粒的红细胞；c为病理性铁粒幼细胞，铁粒 10 颗以上，意义与环形铁粒幼细胞几乎等同，
该病例为 68 岁的男性患者，血细胞减少半年，除贫血（血红蛋白 45g/L）外，白细胞为 1.8×109/L，血小板 31×109/L；
、环形铁粒幼细胞与病理性铁粒幼细胞（e）以及铁粒红细胞
d~f为另一RARS病例，有明显的红系和粒系病态造血（d）
（f中间偏右 2 个）

三、骨髓印片细胞学和组织病理学
骨髓印片有核细胞比涂片丰富，可见集簇状造血细胞，中、晚幼红细胞胞体常较小，这些预示骨

15
髓细胞异常增生更明显。骨髓切片常示红细胞系为主的增生象，有核红细胞簇状的组织学结构与巨幼

细胞性贫血（原始和早幼红细胞增生明显时）或缺铁性贫血（晚幼、中幼红细胞为主生成）相似。部

分病例易见原始和早幼粒细胞，有粒细胞成熟欠佳现象。巨核细胞多少不一，可见病态形态。

四、细胞化学

骨髓铁染色对本病诊断非常重要，细胞外铁正常或增加，细胞内铁百分比常在40%以上，可高达

95%。铁粒幼细胞中，最具特征的所见是RS（图4-6）。其次是铁粒多达10颗以上和（或聚集成块状者

（图4-6）
。环形铁粒幼细胞的一般标准为胞质中含有铁粒≥6颗，围绕核周排列成1/3 圈以上者；

WHO标准（2008）为沉积于胞质铁粒≥10颗，环核周排列≥1/3者；MDS形态学国际协作组（International

working group on morphology of myelodsplastic syndrome，IWGM-MDS）标准（2008）为铁粒≥5颗，

围绕核周排列成≥1/3或以任何形式比较有规则环绕胞核排列者（图4-3）。IWGM-MDS还将铁粒

幼细胞简分为3个类型：I型为胞质铁粒<5颗；II型为胞质铁粒≥5颗，但无环绕核周排列；III型即为

环形铁粒幼细胞。

在几个SA类型中，PSA和HSA骨髓RS百分率常高，SSA常偏低。其次是未形成RS的病理性铁粒

幼细胞增多。特别是Ⅲ型、Ⅳ型铁粒幼细胞明显增多，可达80～90%。铁粒幼细胞比率（sideroblast ratio，
Ⅱ %+ Ⅲ %+ Ⅳ %
SR）明显增高（SR= ，SR正常值为0～0.22，平均值0.02）。RS可见于早幼红细胞和中、
Ⅰ%
晚幼红细胞，通常以晚幼红细胞为最多见。早幼红细胞出现RS是原发性的特征，遗传性和继发性者

不出现早幼阶段的RS。一部分患者的红细胞中可见铁粒，即铁粒红细胞（图4-6），甚至聚集成块状（图

4-7）。骨髓切片铁染色为巨噬细胞铁明显增加（图4-7c），常在“++~++++”，也可以检出RS。Gomori

染色阴性或弱阳性。幼红细胞PAS染色一般阴性。

16
 图 4-7 铁粒幼细胞贫血骨髓铁染色
a、b 为 RASA 患者含大量铁粒和聚集成块状的铁粒红细胞；c 为 RASA 患者骨髓切片标本铁染色，巨噬细胞铁增
加

五、血液铁指标
SA 时血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血浆铁转换率增高，血浆总铁结合力、不饱和铁结合
力、铁利用率降低。SA 与其他贫血铁代谢指标的鉴别见表 3-4。

表 3-4 贫血患者铁代谢指标的异同
59
SI UIBC TIBC SF TS PID RCU RIT PIT Fe显聚组织
IDA 低 高 高 低 低 低 高 高 不定 骨髓
AA 高/正常 低 低 高 高 高 低 低 正常/高 肝脾
HA 高 低 低/正常 高 高 低 低 高 高 肝脾
MA 高 低 低 低 低 高
SA 高 低 低/正常 高 高 高 低 低 高
继发性贫血 低 低 低 不定 不定 低 低 肝脾
SI 为血清铁，UIBC 为血浆不饱和铁结合力，TIBC 为血浆总铁结合力，SF 为血清铁蛋白，TS 为运铁蛋白饱和
度，PID 为血浆铁消失率，RCU 为红细胞铁利用率，RIT 为红细胞铁交换率，PIT 为血浆铁交换率，IDA 为缺铁性
贫血，AA 为再生障碍性贫血，HA 为溶血性贫血，MA 为巨幼细胞贫血，SA 为铁粒幼细胞贫血

第五节 诊断与鉴别诊断

SA 的诊断包括基本诊断，即 SA 的诊断，及其病因与类型诊断。分析诊断中需要注意细胞遗传

学、用药史、临床特征、实验室特征的整合评估。
一、分析诊断的基本思路

SA 的诊断过程一般分三步，首先确定患者是否为 SA，其次确定 SA 的类型，最后寻找病因。临

床上，有长期慢性贫血的病史，且为低色素性贫血，铁剂治疗无确切疗效；或是各种原因引起不同程

度的溶血反应，出现红细胞中央浅染；或是存在引起 SSA 的原因，出现低色素性贫血时，都应疑及

本病的可能。在 SA 的分析诊断过程中，细胞形态学检查是主要手段。由于一般形态检查在前，遇见

17
典型病例，骨髓红系增生旺盛（过度增生）
，幼红细胞类似 IDA 样改变和（或）有病态形态，红细胞

呈双相性或小细胞低色素性改变，胞体明显大小不均，异形、靶形、椭圆形和点彩红细胞增多，应疑

及有无铁负荷性贫血或铁利用不良性贫血的可能性。骨髓可染铁检查是形态学检查最为重要的项目，

应仔细镜检，若细胞外铁正常或增多，细胞内铁铁粒增多、增粗时，其异常越明显越意味着铁负荷性

原因的存在，结合临床可以基本确定铁负荷性贫血。检查 RS（铁粒和环核标准见前）即可基本明确

是否符合 SA 的诊断。因此，SA 是形态学检查可以作出独立报告的，而 HSA、PSA、SSA 的区分则

需结合临床。对于 PSA 和 SSA 需要详细、全面地追问有无原发病史及有无接受药物、毒物史，并经

评估排除其他类似疾病后，才可作出相应的结论；对于 HSA 更需要通过对家史的调查以及其他检查

（比如分子学检查确定相关基因的遗传性缺陷）
。

二、形态学报告

SA 时骨髓红系增生活跃至明显活跃，以中晚阶段增生为主，幼红细胞类似 IDA 样改变和（或）

有病态形态，红细胞呈双相性或小细胞低色素性改变，铁染色显示含铁血黄素（外铁）显著增多，铁

粒幼细胞增至 80%~90%，RS 细胞增多，粒、巨两系一般无明显异常或有病态造血。根据本病这些特

征，一般不难作出 SA 的大类诊断。
三、诊断的主要条件与标准
根据本病特征，一般不难作出 SA 及其类型诊断。诊断的主要条件：一是骨髓病理性铁粒幼细胞
增加，RS 增多，常有明显的红系增生，血清铁、运铁蛋白饱和度、铁蛋白增加，总铁结合力减低；
二是贫血，多为低色素性贫血或双相性贫血；三是病史和临床所见，必要时结合家族调查等。第一条
和第二条是明确 SA 的大类条件，其中第一条又是直接的必须具备的诊断证据（PSA 和 HSA 为
RS>15%，SSA 为 RS>10%，也有认为 SSA 为 RS>5%）；第三条则是进一步明确 SA 的类型，是属于
特发性（原发性）还是继发性等。这是一个广泛适用的简易标准。
四、诊断评价
文献上关于 SA 的诊断标准不完全相同，对 RS 细胞的描述，包括定量、定义也不完全一致，比
较权威的是 WHO 和国际 MDS 形态学工作组对 RS 的定义（见前述）
。骨髓中 RS 细胞所占多比例，
如 PSA 者，FAB 定为占有核红细胞的 15%，也有主张以 RS 细胞占有核红细胞的 10%以上做为诊断
标准。一部分患者 RS 比例很低，但这些病例的其他检查指标，如病理性铁粒幼细胞明显增加，铁有
三高一低现象（即血清铁、运铁蛋白饱和度、铁蛋白升高，总铁结合力减低），贫血为低色素性或双
相性等，均与 SA 相一致。因此有学者提出在 SA 诊断中幼红细胞内铁增加，尤其是 III 型、Ⅳ型铁粒
幼细胞明显增加（如 III 、Ⅳ 型铁粒幼细胞之和在 32％ ±9％以上），即使 RS 细胞达不到 15%，结
合诊断标准中的第二、第三条也应该考虑 SA 的诊断。
五、鉴别诊断

SA 的主要特点是铁粒幼细胞增多和低色素性贫血，因此在鉴别诊断上有形态学相似性疾病的鉴

18
别诊断和不符合 SA 诊断的铁粒幼细胞增加疾病的鉴别诊断。

第六节 相关的铁过多性贫血

铁过多性贫血患者的红细胞在体内大量破坏，血红蛋白中的铁以含铁血黄素形式再分布或沉积于

组织中。另一方面，贫血又可以促使肠道铁吸收增加，还有贫血严重者需要多次输血意味着铁的输入

性增加。这些因素的共同作用，最终可以出现肝、胰、皮肤等组织铁负荷过重，严重者可以发生血色

病等疾病。其他铁过多性贫血指骨髓中铁粒幼细胞增多，但未形成环形铁粒幼细胞或者不符合 SA 标

准者的一类贫血，常见的有铅中毒、地中海性贫血、巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、白血病和

MDS 等。

一、血色病

血色病（hemochromatosis，HC）是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官，并对这

些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。该病分为遗传性和继发性。

遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH）发病遍及全球，又称为原发性血色病，以白种

人居多，北欧人群发病率可高达1/200。大约1/10白色人种是血色素沉着病基因（hemochromatosis gene，

HFE）突变基因携带者。我国原发性血色病的发病率尚无确切统计数字，但各地均有报道。主要症状

是由于小肠铁吸收过量，引起体内铁绝对量增多和组织损害,导致皮肤色素沉着遍及全身而呈青铜色、

金属或石板样灰色，同时过多的铁在肝、心和内分泌等器官沉积，引起糖尿病、心力衰竭、肝硬化和

关 节 痛 等 疾 病 ， 最 终 导 致 多 器 官 功 能 衰 竭 。 原 发 性 血 色 病 是 与 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human

leukocyte antigens，HLA）相关的常染色体隐性遗传病，近90%为HFE基因相关的C282Y突变（C282Y

／C282Y）使HFE蛋白与运铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）结合受到抑制，从而对铁吸收的反

馈抑制作用减弱，使肠道对铁的吸收增加发生铁过多。此外，铁代谢相关的基因，如TfR2 、HJV、

HAMP、FPN1 等发生突变也会引起血色病的发生。根据缺陷基因的不同临床可分为5种类型。

继发性血色病见于多种原因引起的顽固性贫血（如地中海贫血、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性球形

红细胞增多症），反复输血（如再生障碍性贫血、纯红细胞性再生障碍性贫血、肾功能不全），以及

服用含铁量过高的食物或制剂（如非洲撒哈拉地区黑人喜用铁桶酿造啤酒，该地区20%的男性有血清

铁蛋白及运铁蛋白饱和度增高）。过量的铁质沉着于肝、脾、骨髓等单核巨噬细胞系统，最终导致血

色病的发生。

血色病患者血清铁蛋白、血清铁及运铁蛋白饱和度显著增加，总铁结合力减低，骨髓铁染色显示

外铁增多，但多不出现环形铁粒幼细胞。

二、肺含铁血黄素沉积症

肺含铁血黄素沉积症病变特征为肺泡毛细血管反复出血，巨噬细胞吞噬血红蛋白后形成大量含铁

19
血黄素沉积在肺泡间质，造成局部铁过多。但是，患者骨髓造血铁是缺乏的，常引起缺铁性贫血，血

清铁及运铁蛋白饱和度均减低，与 SA 和血色病不同。

三、先天性运铁蛋白缺乏症

遗传性无（或低）运铁蛋白血症亦称先天性运铁蛋白缺乏症, 是由于人血清运铁蛋白（serum

transferrin，sTRF）基因缺陷导致患儿血循环中缺少或缺乏运铁蛋白(transferrin，TRF) 的一种罕见的常

染色体隐性遗传疾病，人TRF基因位于第3号染色体长臂区带（3q21-25），基因全长33. 5 kb,由17个外

显子和16个内含子组成。1961年Heilmeyer等首先对此病作了描述，此后在捷克、墨西哥和日本有少

数病例发现。该病的主要症状包括：①慢性贫血，表现为严重的低色素小细胞性贫血；②肝、脾肿大，

可见严重的肝硬化及巨脾，其严重状况与体内铁沉积程度相关；③血清TRF浓度极低或无血清

TRF( 0～0. 39 g/ L) ，血浆蛋白电泳β球蛋白降低；④血清铁和总铁结合力降低, 但铁蛋白明显升高。

患者的起病年龄多在学龄前期或学龄期，可因血色素沉积症或心力衰竭而早期死亡，预后不良。先天

性运铁蛋白缺乏症患者的肠黏膜细胞内并非缺乏黏膜TRF(mucosal transferrin，mTRF) ， 故患者对铁

的吸收无明显异常。由于决定铁的吸收与血清TRF 浓度有关，血清TRF 浓度低，铁的吸收明显增加，

主要是增加转运( 从黏膜到血浆)。肝内铁过量主要是因肠道铁吸收明显增加，铁的吸收是特异性的，

并不是肠道通透性的增加( 其他金属如钴的吸收并不增加) ，吸收的铁快速选择性地沉积在肝、脾, 导

致肝、脾肿大。幼红细胞合成血红蛋白需依赖功能完整且可利用的运铁蛋白，血清TRF缺乏可造成骨

髓造血原料铁缺乏，影响血红蛋白的合成, 导致小细胞低色素性贫血。本病自幼出现慢性小细胞低色

素性贫血，而总铁结合力极低，骨髓表现为缺铁（实质性器官铁沉积），也易与SA鉴别。

四、铅中毒

血中90％以上的铅与红细胞结合，主要与细胞膜、低分子蛋白及血红蛋白分子结合。慢性铅中毒

主要影响造血系统，抑制ALA脱水酶、血红素合成酶及抑制粪卟啉原Ⅲ转变为原卟啉原Ⅲ，结果使血

红素合成障碍，铁利用不良，铁粒幼细胞增加，铁粒增多、增粗，甚至出现RS和铁粒红细胞（图4-8），

血清铁浓度升高。铅还影响红细胞中的核糖核酸，致使合成珠蛋白的核糖核酸相对过多，并聚集成点

彩颗粒，干扰珠蛋白的合成。铅可抑制红细胞膜Na+-K+-ATP酶的活性，使红细胞内K+逸出，致细胞膜

崩溃而溶血。铅还可使红细胞机械脆性增加，亦为溶血原因。铅中毒的主要临床表现为小细胞低色素

性贫血，慢性中毒的神经系统症状（如疲倦、食欲减退、腹痛、便秘、头痛、视力障碍等），严重时

可有抽搐及昏迷。

因此，慢性铅中毒的血液学异常属于铁负荷性贫血，部分患者可符合SA诊断中RS的标准。密切

结合病史（有无铅接触史）
、临床表现及有关实验室检查是鉴别诊断中明确病因的主要项目。

20
 图 4-8 铅中毒患者形态学
除严重铅中毒外，一般铅中毒的形态学特点为外周血点彩红细胞和多染性红细胞增多（a）；骨髓有核红细胞增生
旺盛，但缺乏明显的病态改变（b），铁染色铁粒幼细胞增多甚至出现环形铁粒幼细胞和铁粒红细胞（c），骨髓切片造
血细胞增多，不见明显的病态形态（d）
，而组织铁染色显示巨噬细胞铁明显增加（e）

五、地中海贫血

地中海贫血是由于珠蛋白基因缺失或缺陷，导致一种或几种珠蛋白链合成减少或缺如而引起的一

组遗传性溶血性贫血。基因异常越严重，贫血亦越严重。该病多表现为小细胞低色素性贫血，易见靶

21
形红细胞。与铁代谢密切有关的是β地中海贫血。有研究表明中间型β地中海贫血患者体内铁调素

（Hepcidin）明显不足。目前已知铁调素能抑制肠道对铁的吸收，因此当其缺乏时，铁的动态平衡被

破坏，肠道对铁的吸收增加。重型β地中海贫血患者，铁调素减少不明显，也认为有肠道铁吸收增加，

但程度无中间型显著。贫血严重患者需要输血治疗，这进一步加重了铁负荷。骨髓检查为无效造血和

铁粒幼细胞增多，铁粒粗大，网织红细胞增高，属于铁负荷性贫血。地中海性贫血虽易见病理性铁粒

幼细胞，但不见或少见RS。此外，地中海贫血的地域性分布和患者常有的特殊面容，以及珠蛋白肽

链和血红蛋白构成的异常，通过检查都可与SA作出鉴别诊断。

六、巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血是由于 DNA 合成障碍引起的一组贫血。体内叶酸和（或）维生素 B12 缺乏导致细

胞 DNA 合成障碍，致使细胞分裂周期中的 S 期延长，分裂周期破坏，产生细胞巨变现象。细胞成熟

迟缓，同时伴无效造血和溶血，多数患者血三系减少，常伴有铁利用不良，骨髓可染铁示细胞内、外

铁增加或正常，铁粒幼红细胞铁粒增粗、增多，甚至可以检出 RS，但其明显巨（幼）变的形态学和

不见或少见 RS 等与 SA 有着明显的不同特征。

七、再生障碍性贫血

再生障碍性贫血是因物理、化学、生物或其他不明因素导致造血干细胞受损、造血微环境缺陷或

引起细胞免疫机制异常，病理变化的主要特征是红髓被脂肪组织替代，导致全血细胞减少，进行性贫

血、出血和继发感染。患者以青壮年居多，男性多于女性。再生障碍性贫血患者是铁过多的高危人群，

可以通过IL-6低表达、高水平红细胞生成素、贫血低氧等不同途径导致铁调素低表达，从而促进肠道

对铁的吸收及巨噬细胞内铁的释放。部分病人还需要反复输血，而输血及高输血量明显增加了铁过多

的风险。患者表现血清铁增高，运铁蛋白饱和度升高，骨髓铁染色可见细胞内外铁增加，铁粒幼细胞

增多，铁粒增粗、增多，但其异常的程度和形态学的改变与SA不同。

八、其他

急性白血病时，由于白血病细胞异常增生使幼红细胞生成障碍，铁利用不良，可见部分患者骨髓

细胞内外铁增加，铁粒幼细胞增多。另外，化疗药物治疗、经常输血或合成血红蛋白酶活性下降，也

可造成铁粒幼细胞的增多。除了 RARS 的其他类型 MDS 也常伴有细胞外铁和铁粒幼红细胞的增多，

铁粒增粗、增多（病理性铁粒幼红细胞）
。个别原始细胞增多的难治性贫血（RAEB）的 RS>15%，此

时原始细胞增多的诊断价值大于并涵盖了 RS，已归类于 RAEB 而不是 RARS。

22
 第五章 再生障碍性贫血及其他相似贫血
1888 年，Ehrlich 最先描述一例死于严重贫血、发热、出血和中性粒细胞减少的妊妇，尸检发现骨髓

脂肪化而不见造血细胞，提示为血细胞再生障碍，而再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）这一病名则

是由法国血液学家 Chauffard 在 1904 年提出的。其实这是一个不恰当的病名，因为 AA 的主要表现是来

自全血细胞尤其是中性粒细胞和血小板的减少，但其习惯称呼一直应用至今而未被修改。在早期认识中，

AA 包括了许多因骨髓组织病理学检查不完善或不恰当或未开展而混淆的相关骨髓造血减低性贫血或疾

病。AA 的病因和类型比较复杂，一般所述的 AA 多是指特发性 AA。本章在介绍 AA 的同时，对一些 AA

的特殊类型和相似疾病也做介绍。

第一节 概述

骨髓造血减退可能是继发于化学物质、生物因素、电离辐射及不明原因的作用于骨髓干细胞的侵犯因

子的毒性效应。继发性 AA 的病因，主要有：①化学因素，包括药物和化学物质，药物（如氯霉素、保

泰松、阿司匹林、吲哚美辛及治疗肿瘤的细胞毒性药物等）是最常见者，有的与剂量有关；化学物质中，

苯及其衍生物（常见）、杀虫剂及重金属等毒性损害则是累积性的，与剂量无关；②生物因素，可能与多

种病毒感染有关，如肝炎病毒、EB 病毒、巨细胞病毒；③物理因素，骨髓是对电离辐射最敏感的组织，

如 X 线、放射性同位素等均可造成损伤，且具有剂量依赖性，直接损害造血干细胞和骨髓微环境；④内

分泌因素，如腺-脑垂体功能减退症和妊娠并发 AA。但是，许多 AA 的病因是不明的。

一、定义

AA 是由于原因不明的或化学、物理等因素引起骨髓造血干细胞和（或）微环境损害或免疫功能异常

导致骨髓干细胞及造血微环境损伤，以致红髓被脂肪髓代替、骨髓中相应细胞系增生低下（相应术语为

造血衰竭、骨髓脆竭、再生障碍）、外周血全血细胞减少以及因血细胞减少而出现相关症状为特征的一组

临床综合征。

二、分类

低增生性贫血是一类贫血的总称，AA 是低增生性贫血的典型代表。AA 分为遗传性 AA 和获得性 AA

两大类。遗传性 AA 极为罕见，如范可尼氏综合征，主要见于幼儿。一般所述的 AA 是获得性 AA。获得

性 AA 分为特发性 AA 和继发性 AA。特发性 AA 即为通常所述的 AA，具有典型的临床表现、血象变化

和骨髓造血衰竭的形态学异常。AA 分类见图 5-1。

AA按其起病急缓、病程轻重，又有急性型AA和慢性型AA或重症型AA和轻症型AA之分。我国多将

AA分为急性型和慢性型（表 5-1）。国外分型常用Camitta标准分为重症型AA和轻症型AA（表 5-2）。也有

采用积分方法来区分AA的严重程度：①网织红细胞绝对值≥10×109/L ，记 1 分；②中性粒细胞绝对值

1
≥0.5×109/L记 1 分；③ 血小板≥30×109/L记 0.5 分; ④骨髓造血细胞占 30%以上记 1.5 分。判断上述 4

项得 4 分者为轻型，2.5~3.5 分者为中型，0~2 分为重型。国内分型除注意血象和骨髓象外，还注意临床

表现。国外的重型AA包括国内的急性型AA，又包括了国内慢性型中病情恶化的重型AA Ⅱ型。

表 5-1 急性 AA 和慢性 AA 的类型特征

急性型 慢性型
发病 起病急，进展迅速、病程短 起病缓，进展缓慢、病程长
病程 8、4 个月（1~31 个月） 4 年以上（8 个月~17 年以上）
出血 体表 多且重 轻
内脏 常有且重 偶有
感染 严重感染多 无或为一般感染
血象 全血细胞 重度减少 减少
9
血小板 常＜10×10 /L 常＞10×109/L
网织红 常＜1% 常＞1%
9
粒细胞绝对值 常＜0.5×10 /L 常＞0.5×109/L
骨髓涂片 多部位增生减低，浆细胞、 胸骨增生活跃，巨核细胞少，炭核红细胞
组织嗜碱细胞，网状细胞 增多，髂骨增生减低
增多
胎儿血红蛋白 正常或轻度增加 明显至显著增加
游离红细胞原卟啉 轻度升高 明显升高
中性粒细胞碱性磷酸酶 显著升高 显著升高
环磷酸腺苷 重度减低 轻度至明显减低
免疫功能 B 细胞受累，髓系祖细胞阶段受损 T 细胞和 B 细胞严重受累，全能干细胞受损
核素骨髓扫描 正常造血部位明显减少 正常造血部位减少，可见局部代偿
疗效 差 好
病死率 ＞90 % 0~10%
死亡原因 脑出血或败血症 急性变，血色病或大出血

表 5-2 AA 重症分类（Camitta，1979）
重症型 1.骨髓低增生，有核细胞仅为正常的 25%或 50%以下，
骨髓组织造血细胞容积＜30%
2.符合下列三项中的二项
（1）粒细胞＜0.5×109/L
（2）血小板＜20×109/L
（3）Hct 纠正网织红细胞＜1%
轻症型 骨髓低增生，全血细胞减少。但其程度未达到重型标准者

三、特殊类型 AA 与 AA 的相似贫血

在其他低增生性贫血中，可以分为两类。第一类贫血如急性造血停滞、肝炎后 AA、纯红细胞再生障

碍（pure red cell aplasia，PRCA）

、阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、

2
PNH-AA、纯粒细胞再生障碍（pure granulocyte aplasia，PGA）和纯巨核细胞再生障碍等，习惯上称为特

殊类型再障。但 PGA 和纯巨核细胞再生障碍则不属于低增生性贫血的范畴。第二类为与 AA 相类似的异

常，主要是指不符合 AA 诊断的意义未明骨髓造血减低和外周血细胞减少，它可能是 AA 的早期表现，也

可能是尚未认识的其他情况。这一类表现为低增生性贫血的相似疾病是形态学诊断中需要评估、鉴别的

类型。除了意义未明低增生性贫血外，造血系统疾病，如低增生性 MDS，低增生性急性白血病（hypocellular

acute leukemia，H-AL）等骨髓克隆性病变所致的骨髓正常造血衰竭和外周血细胞减少，则属于广义的低

增生性贫血，在诊断中不属于需要特别考虑的类型。它们的类型及其相关关系如图 5-1。

遗传性 AA （如 Fanconi 贫血、先天性角化不良））

AA 特发性 AA

获得性 AA 电离辐射所致 AA
继发性 AA 病毒和细菌感染所致 AA
化学物质及药物所致 AA
急性造血停滞
PRCA
低增生性贫血 特殊类型 AA 肝炎病毒相关 AA
PNH
PNH-AA
严重营养不良性造血障碍
意义未明的骨髓造血功能减低
生理性骨髓造血功能减低
AA 相似异常 免疫相关性造血减低与血细胞减少
苯中毒性造血减低和血细胞减少
其他

图 5-1 AA 与其他低增生性贫血的类型及其相关关系
AA 为再生障碍性贫血，PNH-AA 为阵发性睡眠性血红蛋白尿-再生障碍性贫血综合征

四、检查的实用方法

诊断 AA 的最实用方法是全血细胞计数、网织红细胞计数、血片形态学检查，骨髓穿刺液涂片细胞

学检查、骨髓印片细胞学检查和骨髓活检（组织切片病理学检查）
。骨髓再生障碍通常呈现均一的造血障

碍，但可见局灶性造血。骨髓穿刺液涂片检查因血液稀释的影响和不能观察组织结构而有较明显的欠缺，

因此骨髓印片细胞学检查和骨髓活检（切片组织学检查）则是必需的。骨髓切片检查可以证实骨髓穿刺

液涂片细胞过少（骨髓再生不良或再生障碍）的真实性，同时排除外来细胞或特殊成分的浸润、取代或

骨髓造血的其他状况。
其他有助于诊断和鉴别诊断的主要指标有：骨髓细胞遗传学检查，可以评估克隆性髓系疾病；胎儿血

3
红蛋白水平和DNA稳定性等，可以进行Fanconi贫血标记检测；红细胞和白血病免疫表型，尤其是CD55
和CD59 检测以排除PNH。直接和间接Coombs试验，可以除外免疫性血细胞减少；血清乳酸脱氢酶（lactate
dehydrogenase，LDH）和尿酸，如果升高则反映恶性细胞转化；肝功能检测，甲型、乙型和丙型肝炎病
毒筛查，以评价是否存在近期肝炎病毒感染；EBV病毒、CMV病毒和HIV病毒筛查；血清维生素B 12 和叶
酸水平检测，以排除巨幼细胞性全血细胞减少；血清铁、总铁结合力和转铁蛋白检测，以作为长期输血
治疗前的基础值。
肝功能检测以评价是否存在近期肝炎病毒感染；甲型、乙型和丙型肝炎病毒筛查；EBV病毒、CMV

病毒和HIV病毒筛查；血清维生素B 12 和叶酸水平检测以排除巨幼细胞性全血细胞减少；血清铁、铁结合

力和转铁蛋白检测，以作为长期输血治疗前的基础值。

第二节 病理生理

一、造血干细胞障碍与造血

在发病机理上，造血多能干/祖细胞（Hematopoietic stem cell/Hematopoietic progenitor cell, HSC/HPC）

损伤，即为 AA 发病的“种子”理论，骨髓移植对此病有良好效果是其有力的依据。在生理条件下，造血过

程实际上是 HSC/HPC 增殖、分化、形成血细胞的动态平衡过程，任何原因引起造血干细胞的变异，都将

给健康带来严重的危害。
AA 的 HSC/HPC 数量明显低于正常。对于病因和发病机制各异的 AA，其 HSC/HPC

减少的原因亦不同。继发性 AA，HSC/HPC 的减少显然是射线、药物、生物因素等直接破坏骨髓造血的

后果；而特发性 AA，HSC/HPC 的减少被认为是 T 细胞介导的免疫损伤的结果。除了 HSC/HPC 数量异常

外，AA 还存在 HSC/HPC 质量异常，主要有体外集落形成能力减低；对造血生长因子的反应性减低；细

胞凋亡增加；黏附分子异常等。造血干祖细胞存在缺陷的另一证据就是在大约 5%的 AA 患者体内有 CD59

阴性细胞克隆，其意义不明，而且在经过免疫抑制治疗后获得长期生存的患者中，大约有 10%病例在 10

年内发生克隆性疾病。

二、造血微环境障碍与造血

造血微环境受损，此即为 AA 发生的“土壤”学说，造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子，调

节造血细胞的增殖与分化。认为微环境发生了病理变化，不利于干细胞的生成和分化。对造血而言，造

血微环境主要具有维持造血干细胞自我更新及增殖分化、调节造血干细胞归巢等功能。造血干细胞和造

血微环境密切相关，造血微环境有病变，造血干细胞不可能生长，造血干细胞有病变，造血微环境不一

定正常。近年发现 AA 患者间充质干细胞倍增时间较正常人更长，且更易向脂肪细胞分化，可能与 AA 的

骨髓“脂肪化”有关。

三、免疫异常与造血

免疫功能异常，即为 AA 发生的“虫子”学说，认为 AA 可能是由于免疫反应使骨髓微环境受到破坏所

致，一部分 AA 病例用免疫抑制剂治疗取得了缓解，说明免疫因素与 AA 的关系。中国医学科学院血液学

研究所认为 AA 病理机制是 T 淋巴细胞功能亢进、通过淋巴因子和效应 T 细胞导致造血细胞过度凋亡而

4
引起的自身免疫性骨髓衰竭。T 细胞功能亢进源于Ⅰ型淋巴因子，如白细胞介素 2（interleukin-2，IL-2）、

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平增高。这些造血负调控

因子通过 Fas 途径、T 细胞介导骨髓造血干细胞凋亡。Ⅰ型淋巴因子由 Th1 细胞分泌，AA 患者 Th1 细胞

内转录因子 T-bet 的蛋白水平和 mRNA 表达升高，其上游 Itk 激酶水平升高。T-bet 是 Th0 细胞向 Th1 细

胞分化的关键性转录因子，T-bet 高表达提示 AA 患者免疫向 Th1 细胞偏移。另一重要发现是 AA 发病中

免疫激活的过程同时还伴有免疫耐受打破的过程。表现为诱导免疫耐受的未成熟树突细胞（dendritic cell，

DC）1（DC1）与成熟 DC1 的失衡。重型 AA 患者外周血、骨髓与呈递抗原有关的 DC 亚群失衡，即激

活下游细胞免疫的 mDC 比例增加，激活的 mDC/未激活的 mDC 比例增加，mDC 膜上共刺激分子 CD83、

CD86 表达增加，mDC 功能亢进。

四、基因异常与造血

AA 的发生还与基因表达异常有关。在传统或经典概念上，AA 既非克隆性疾病，也非基因性疾病。

近年的研究对这一认识提出了挑战。AA 存在易感基因：① HLA 表型，北美白种人及中国北方地区汉族

和土耳其人中，发现 AA 患者 HLA-DR2 表型高于正常对照。分析 HLA-DR2 等位基因，发现 AA 组

HLA-DRB1*1501 出现频率显著增高，表明这可能是 AA 易感基因。重型 AA 中发现 HLA-DR4-Ala74β 亚

型比例增高，表明在 HLA-DR4 阳性人群中，该亚型为 AA 易感基因型。② TNF-α 基因，TNF-α 启动子

多态性主要体现在第 308 位点的碱基替换。此位碱基若为 G，该等位基因为 TNF1；碱基为 A, 则等位基

因为 TNF2。AA 患者中 TNF2 基因出现频率明显增高，提示 TNF-α 等位基因通过改变顺式作用组件、控

制基因转录和蛋白质合成或改变 DNA 二级结构、改变 DNA 与转录因子结合等途径，使 TNF-α 分泌受到

影响，进而导致 AA 的发生与发展。临床观察到携带 TNF2 等位基因者对免疫抑制治疗反应较好。③ IFN-γ

等位基因，对高加索人种 AA 患者和正常人的 IFN-γ 基因进行对照分析发现，

（CA）12-12 纯合子型在 AA

患者中比例明显高于正常人，并且细胞产生 IFN 增加明显，可能和骨髓衰竭有关。④ 谷胱甘肽转移酶

T1（Glutathione transferase theta 1 gene，GSTT1）基因，该基因缺陷使机体对某些致 DNA 损伤药物的代

谢能力低，药物聚积使得在相同浓度的毒物暴露下更易患 AA。⑤端粒酶基因，端粒酶 RNA 基因编码端

粒酶 RNA，而端粒酶决定的端粒长短和 AA 发病相关。AA 患者残存的干细胞肩负着相对繁重的增殖任

务，故分裂增殖速度加快、单位时间内分裂次数增多，端粒缩短加快。当端粒短到一定程度，DNA 不稳

定，细胞凋亡。AA 患者端粒长度较正常对照组缩短，从而使 AA 发病率的可能性增高。

AA 的病理生理见图 5-2。

5
 不明的先天或后天性因素 化学、物理、生物等继发性因素

骨髓受损 (干细胞、微环境、免疫功能、基因表达)

造血干细胞受损 造血干细胞病态增生 晚期细胞受损，

发病机理
细胞成熟停滞

造血细胞分化障碍 非造血细胞分化 无效性细胞生成 晚幼红细胞成熟障碍

造血衰竭 非造血细胞增多

脂肪组织取代 造血细胞减少

脂肪髓增加 红髓容量减 非造血 局灶性增生、晚 晚幼红细胞增加

细胞增加 幼红细胞增多

急性 AA 慢性 AA

白细胞减少，中性粒细胞减少 血小板减少，可伴形态异常，
血象特征 临床特征
红细胞减少
血红蛋白降低 单核细胞减少，淋巴细胞相对增多 血管通透性增高，某些凝血因子缺乏

贫血 易感染 易出血

图 5-2 再生障碍性贫血的病理生理

第三节 临床特征

本病可在任何年龄发生，但以 10~30 岁的常见，男性较女性为多，可能与职业接触化学品的机会较多

有关。AA 的临床表现主要为贫血以及血小板减少所致的出血与中性粒细胞缺少所致的感染。临床表现的

轻重取决于血红蛋白、白细胞和血小板减少的程度。
一、流行病学

AA 的发病呈散发趋势，各国发病率报道不一。1980~1984 年在欧洲和以色列进行了一项骨髓衰竭症

6
的流行病学研究——国际 AA 与粒细胞缺乏研究，这是迄今为止最大、最复杂的一项 AA 的流行病学调查。

结果为 AA 的年发病率在欧洲和以色列约 0.2/10 万，美国为 0.47~1.37/10 万，英国 0.23/10 万；在亚洲，

此病较为常见，日本 1.47~2.4/10 万，曼谷为 0.4/10 万，而在泰国农村更高。我国亦不少见。中国医学科

学院血液学研究所调查发现：中国 AA 年发病率 0.73/10 万。作者统计 1990 年~2011 年诊治的 188 例 AA，

占同期门诊住院骨髓检查病例的 0.86%，其中 1990 年 AA 占同年骨髓检查的频率为 1.3%，

1995 年为 1.2%，

2000 年为 1.1%，2012 年为 0.4% （图 5-3）

，呈逐年递减趋势。这可能与诊断水平的提高，骨髓活检技术

的普及有关。过去单纯依赖骨髓涂片检查而诊断为慢性不典型再障的病例，实系增生减退型或伴骨髓纤

维化的骨髓增生异常综合征等。我院 AA 平均发病年龄 40.4 岁，老年人慢性 AA 发病率高，可能与造血

组织随年龄增长呈向心性萎缩及接触有害物质的累积剂量高于青少年有关；并且老年人易有动脉硬化，

骨髓的微环境失常，自然骨髓也受到影响。此外老年人的 T 淋巴细胞显著减少，B 淋巴细胞的抑制作用

降低，B 淋巴细胞产生抗体的可能性增加，尤其是自身抗体。氯霉素、苯和电离辐射均可引起 AA，有这

些因素者 AA 的危险性明显增高。

1.4
1.2
1.0
0.8
频率（%）
0.6
0.4
0.2
0.0
1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008 2011

图 5-3 1990~2011 年再生障碍性贫血诊断病例占同期病例的频率

二、症状与体征

AA 患者最常见的起病症状为贫血，其次为皮肤和黏膜出血。感染较少见。一般无肝脾淋巴结肿大，

否则可能不是 AA。

（一）急性型

贫血多较严重，表现明显苍白、乏力、心悸和气短，且常呈进行性加重，虽输血往往也不能改善。发

热约占 95%，一半患者体温在 38℃ 以上，每次多持续 1~2 周以上，且不易控制，常合并败血症。体检可

7
见皮肤苍白和出血，眼底出血提示有脑出血可能，视网膜出血可致视力障碍。鼻腔出血以鼻中隔多见，严

重时可有小动脉出血呈喷射样（不易止住），口腔常见弥漫性齿龈出血和口腔粘膜血泡。淋巴结无明显肿

大，肝多不肿大，（个别病例在肋下触及）
，脾一般不肿大。

（二）慢性型

贫血多不十分严重，呈慢性过程，经过输血可以改善，但短时间后又下降至原来状态，衰弱无力、

头昏、心悸等为贫血常见症状。约半数病人可有发热，且每次发热时间短，很少有持续一周以上者，主

要原因是感染，也可为不明原因性发热，但高热少。体征，可见皮肤苍白，可有微黄，出血不及急性型

明显，心脏和肺部听诊常无明显体征，但疾病晚期多有贫血性心血管杂音。少数病例可见轻度肝肿大，

脾一般不肿大。

三、预后影响因素

AA的预后同骨髓功能衰竭的程度密切相关，AA的结局可归纳为三种情况：其一，病情急剧恶化，半

年内死亡；其二，病情缓慢，可生存数年至数十年，经长期治疗，骨髓虽有一定程度的恢复，但不能恢

复正常，一部分病人可以突然恶化而死亡；第三种情况，经过短期（3~6 个月）后能完全恢复。目前AA

的总治愈率达 60%，死亡病例大多数在发病 12 个月内发生。AA好转时，血小板恢复最慢，有的病人在

红细胞、中性粒细胞恢复正常数年后，骨髓巨核细胞和外周血小板仍为低下，但出血症状则不甚明显。

血小板一旦恢复正常，病人就不容易复发。AA患者年龄大、急性型、重症型、严重感染出血者或骨髓增

生重度低下者、血象中性粒细胞绝对值＜1.0×109/L、血小板＜20×109/L、网织红细胞＜1%者，预后均较

差；抗碱血红蛋白＞400mg/dl者，治疗早并坚持治疗者，预后较好。药物（氯霉素除外）所致的AA，预

后较特发性AA为佳。
第四节 实验室特点
AA 的主要实验室检查包括一般血液学检查、骨髓细胞学检查、骨髓印片细胞学和切片病理学检查以及
细胞化学染色等。
一、一般血液学

1．Hb 多为正色性，轻中度大细胞性贫血，Hb 多为中重度减低。我院诊治的 175 例 AA 中，Hb 减

低，轻度（100～90g/L）占 8%，中度（61~89g/L）占 35.4%，重度（31~60g/L）占 52.0%，极重度（<30g/L）

占 4.6%。

２．网织红细胞 网织红细胞计数降低，偶见慢性 AA 网织红细胞轻微增高。

３．白细胞计数 减低或正常，多在 1.5～3.0×109/L之间。淋巴细胞比例相对增高，大部分为小淋巴

细胞。我院诊治的 175 例AA中，11 例白细胞计数正常。

４．血小板计数 血小板数量和质量都有明显减低，但小型血小板易见，偶有血小板数正常。血小

8
板分布宽度增大。血小板黏附率、聚集率减低，血小板因子 3 有效性减低，血小板相关 IgG 和（或）IgM

增高，从而使血小板减少和受损更明显。

二、骨髓细胞学

１．油滴和小粒 骨髓小粒和油滴的观察有助于 AA 的评估, 特别是不典型 AA。多数患者油滴增多，

作者分析 175 例，86.7%有油滴，33.5%（+）

，35.6%（++）
，17.6%（+++）
。骨髓小粒检查也有助于本病

的诊断。AA 时，小粒中造血细胞减少，形成具有特征性的“AA 小粒””（图５-4）。骨髓小粒造血细胞面

积百分数比骨髓涂片有核细胞增生程度的评估更有意义。我们分析 175 例 AA 中 96.6%有小粒，不见小粒

的 6 例中含油滴最多。

图 5-4 再生障碍性贫血骨髓小粒
a 为低倍镜下骨髓“AA 小粒”，b 为油镜下“AA 小粒”，c 为小粒内浆细胞等非造血细胞增加

2．增生程度 大多增生不良。急性 AA 呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤其

是有核红细胞和巨核细胞，非造血细胞和淋巴细胞增多。慢性 AA 多部位骨髓穿刺液涂片检查的结果可

能不一，可表现为增生不良到增生活跃，但至少有一个部位增生不良。此外增生活跃的骨髓，晚幼红细

胞比例增高，易见晚幼红细胞出现“多核”现象，核呈不规则分叶状，呈脱核障碍。巨核细胞明显减少。同

9
一病例骨髓的增生程度与穿刺的部位有关，一般在穿刺胸骨、髂前上棘，髂后上棘这 3 个部位时，髂前

上棘、髂后上棘常增生不良，而一部分患者胸骨增生良好。同侧同部位骨髓的增生程度又与病情有关，

多数病例病情好转时骨髓增生程度改善，而病情未好转者骨髓增生程度无变化甚至增生更不良，即病情

迁延不愈者其造血髓的总面积也逐渐减少。

3．细胞成分 粒、红、巨三系造血细胞常显著减少，有些病例晚幼红细胞、中幼粒和晚幼粒细胞相对

增加，并可见晚幼红细胞轻度类巨变和多分叶核中性粒细胞等。一张涂片中，巨核细胞一般小于 3~7 只。

淋巴细胞百分比增高，浆细胞和肥大细胞等非造血细胞增多（图 5-5）
。

图 5-5 再生障碍性贫血骨髓涂片象
有核细胞中，多为淋巴细胞、浆细胞等非造血细胞，而三系造血细胞均为明显少见

三、骨髓印片细胞学和切片病理学

骨髓印片油滴增多，有核细胞明显减少。粒、红、巨三系造血细胞减少，非造血细胞相对增多（图

5-6），易见“AA 网”；有时在脂肪组织间隙可见集积性造血细胞。巨核细胞少见。

10
 图 5-6 再生障碍性贫血骨髓印片象
a 为有核细胞量减少，浆细胞增多；b 为有核细胞量显著减少，脂肪成分明显增加

骨髓活检对判断骨髓增生状况、了解残余造血细胞形态和排除骨髓异常浸润极为重要。AA患者骨髓

切片造血细胞显著减少，细胞量低至 25%～30％以下时，主要组分由脂肪细胞所组成（图 5-7）。红系、

粒系和巨核造血细胞以及静脉窦均减少。可检出孤立性幼红细胞灶(簇)，即所谓“热点”(hot spot), 往往局

限于静脉窦附近并显示成熟不佳。间质水肿与出血，易见细胞与毛细血管坏死性改变，以及淋巴细胞、

浆细胞和单核巨噬细胞等散在性分布于脂肪细胞间。间质中易见巨噬细胞吞噬红系细胞。如果反复输血，

铁染色显示巨噬细胞铁增多。易检出噬脂性巨噬细胞（lipomacrophage），偶见髓系前体细胞小簇和少量

成熟中性粒细胞。骨小梁容量减少，所谓骨减少症（osteopenia）
，常与骨滋养血管的萎缩有关。单位面积

内，巨核细胞数显著减少。再生障碍型 0 个/mm2，再生不良型 1~9 个/mm2 ，多数病例属再生障碍型。肥

大细胞增多，主要分布于小梁旁区和淋巴小结周围。Gomori染色无网状纤维增多。

图 5-7 再生障碍性贫血骨髓切片象
a 为增生明显减低，粒系、红系和巨核细胞均明显减少，脂肪组织显著增多，脂肪组织与造血成分成反比关系，是评

11
判再障的主要依据；b 为造血细胞极少，淋巴细胞多见，肥大细胞和浆细胞易见；c 为局灶性幼红细胞造血（热点）
，染色
浅者为淋巴细胞，脂肪组织明显增加

四、细胞化学

1．铁染色 骨髓含铁血黄素增加，铁染色常为“++”或“+++”，铁粒幼细胞增加，可见铁粒红细胞。

2．中性粒细胞碱性磷酸酶染色 骨髓及外周血涂片中的中性粒细胞碱性磷酸酶活性高于正常人。骨髓

中的粒细胞酶活性一般以髂骨的反应最强，椎棘突次之，胸骨最弱，与骨髓的增生情况相反。酶活性也

随病情的改善而降低，AA 中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强可能与粒细胞的成熟程度有关。

五、其他

1．微量元素 AA 患者血清铜和铁升高、锌和硒降低。血清铜含量与骨髓有核红细胞百分率以及与外

周血网织红细胞绝对值呈负相关。因此血清铜可反映红系造血损害的程度。血清铜升高可能与 AA 患者

骨髓对铜的利用能力减低有关。红细胞铜减低与血清铜及骨髓有核红细胞百分率无相关性。但红细胞铜

减低对 AA 的红细胞生成可能有影响。此外，AA 患者血清溶菌酶明显减低。

2．细胞遗传学 若干报告初诊获得性 AA 患者以及 AA 病程中可见克隆性细胞遗传学异常。常见是 7

号染色体数量和结构异常，约占 40％，其他为 8 三体、6 三体以及 13 号染色体数量及结构异常、Y 染色

体缺失等。有染色体异常者需要与骨髓增生异常综合征作出鉴别诊断。

第五节 诊断与鉴别诊断

1964 年中国医学科学院血液学研究所提出 AA 诊断标准，经多年临床实践，并经过两次修订于 1987

年确定为我国现行 AA 诊断标准。AA 的鉴别诊断需与 PNH、MDS、骨髓纤维化和低增生性急性白血病

等鉴别。
一、诊断思路与诊断报告

在 AA 的分析诊断过程中，对于不明原因的外周血二系或三系血细胞减少，慢性贫血（多为中至重度）
，

网织红细胞减低和无脾肿大时，应疑及 AA 的可能性。骨髓形态学检查中，最重要的是骨髓切片检查，

它是评判骨髓低增生的金标准。骨髓低增生是诊断 AA 最重要的首要形态学指标。所以在检查骨髓涂片

时应十分谨慎地评价骨髓细胞的多少，只有显示增生减低至重度减低，巨核细胞一般小于 3~7 个（>10

个时可以暂不考虑 AA）
，骨髓小粒内非造血成份增多；骨髓切片造血面积低于 25％~30%时，才有可能为

AA。随后，仔细检查和评估为无原始细胞增多，无明显病态造血和其他异常的可能性，即可以作出 AA

的诊断。AA 是形态学检查可以作出独立报告的病名，而 AA 的特发性与继发性，遗传性与获得性，急性

与慢性的类型诊断，则需要蕴厚的临床医学知识，才可以作出诊断。因此，原则上说，这些类型的诊断

是属于形态学诊断需要了解的但不是形态学诊断的范畴。慢性型 AA 骨髓可存在散在的增生灶，有时需

12
要多部位骨髓穿刺。由于骨髓活检时间较长，对骨髓涂片中骨髓小粒内造血面积和骨髓印片细胞量的评

估也常有重要的参考意义。
二、诊断标准与评价

（一）我国 AA 诊断标准（1987）

参考国内对 AA 的诊断及疗效标准多次讨论（1962 年京津地区再障学术座谈会，1981 年再障组学术

交流座谈会，1987 年第四届全国再障学术会议）意见，1987 年修订了现行的诊断标准，主要依据是骨髓

造血功能低下、T 细胞功能亢进和除外其他诊断。

1．全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞相对增多。

2．骨髓至少 1 个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少及淋巴细胞相对增

多），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者应做骨髓活检，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。

3．能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如 PNH、MDS、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血

功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

根据上述诊断标准为 AA 后，再进一步分为急性型 AA 或慢性型 AA。

（二）急性型 AA（亦称重症型 AA-Ⅰ型）的诊断标准:

1. 临床表现 发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。

2. 血象 除血红蛋白下降较快外，须具备以下 3 项中 2 项：①网织红细胞＜1%，绝对值＜15×109/L。

②中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L。③血小板＜20×109/L。

3. 骨髓象 ①多部位(包括胸骨骨髓)增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞相对增多。②骨

髓小粒中非造血细胞相对增多。

（三）慢性型 AA（包括非重型 AA 和重型 AAⅡ型）的诊断标准

1．临床表现 发病较急性 AA 缓慢、贫血、感染、出血相对较轻。

2．血象 血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、中性粒细胞及血小板减低，但达不到急性型 AA 的程

度。

3．骨髓象 ①3 系或 2 系减少，至少 1 个部位增生不良，如增生活跃，则淋巴细胞相对增多，巨核细

胞明显减少。②骨髓小粒中非造血细胞（如脂肪细胞等）增加。

4．病程 病程中如病情恶化，临床、血象和骨髓象与急性型 AA 相同，则诊断为重型 AA-Ⅱ型。

三、鉴别诊断

1．PNH 尤其是血红蛋白尿不发作和骨髓造血减低者极易误诊为再障。本病出血和感染较少见，网

织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，尿中含铁血黄素、糖水试验及 Ham 试验呈阳性反应，成熟中性粒细

胞碱性磷酸酶活力低于正常，均有助于鉴别。目前诊断 PNH 的“金方法”是利用流式细胞仪检测外周血红

13
细胞、中性粒细胞或骨髓细胞膜 CD59、CD55 表达。这种方法较经典的酸溶血试验、补体敏感试验、蛇

毒因子溶血试验、尿含铁血黄素试验等敏感度提高。
用流式细胞仪测及骨髓 10%以上的 CD55 阴性或 CD59

阴性细胞，而且有明显骨髓造血异常（非恶性血液病）和成熟血细胞减少者，即可诊断为 PNH。

2．MDS MDS 本质是“髓系肿瘤”。诊断 MDS 不仅要有骨髓细胞形态学上的病态造血，更要有单克隆

造血的证据（如染色体异常）。MDS 骨髓大多增生活跃或明显活跃，低增生者需要与 AA 鉴别。MDS 以

病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见大红细胞和类巨变有核红细胞，单核细胞增多，可

见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃伴有较为明显的病态造血，骨髓活检有幼稚前体细胞异常定

位（abnormal localization of immature precursors，ALIP）或 CD34+细胞等聚集现象；细胞遗传学检查可发

现染色体异常；流式细胞仪检测可发现骨髓细胞早期抗原表达增多；白血病祖细胞培养呈白血病样生长方

式；某些癌基因（Ras、WT1 等）突变和（或）抑癌基因甲基化，细胞周期分布异常等均有助于鉴别。

3．骨髓纤维化 慢性病例常有脾肿大，外周血可见幼粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓

活检显示网状纤维和或胶原纤维明显增生，与 AA 不同。

4．低增生性急性白血病 低增生性急性白血病可呈慢性过程，肝、脾、淋巴结肿大，外周全血细胞减

少，骨髓增生减低，易与 AA 混淆，但仔细观察血象及多部位骨髓象，原始细胞明显增多，骨髓切片不同

也有助于明确诊断。

第六节 特殊类型再障

特殊类型 AA 包括肝炎病毒相关再生障性贫血、急性造血停滞、再生障碍危象、纯红细胞再生障碍、

严重营养不良性造血障碍、PNH-AA 综合征、Fanconi 贫血等。

一、肝炎病毒相关再生障性贫血

（一）概述

病毒感染病毒性肝炎后发生的 AA，称为肝炎病毒相关再生障碍性贫血（hepatitis associated aplastic

anemia，HAAA），也称为肝炎后 AA、AA-肝炎综合征，见于乙型病毒性肝炎、甲型病毒性肝炎、急性黄

疸型肝炎、亚急性重症肝炎、慢性重症肝炎、慢性活动性肝炎、淤疸型肝炎等，是病毒性肝炎最严重的并

发症之一，发生率不到 1.0％，占 AA 患者的 3.2％。引起 AA 的肝炎类型至今尚未肯定，约 80％由非甲

非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性 AA 临床上有两种类型：急性型居

多数，起病急，肝炎和 AA 发病间期平均 10 周左右，肝炎已处于恢复期，但 AA 病情重，生存期短，发

病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情

轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，

并可通过病毒介导的自身免疫异常，病毒感染尚可破坏骨髓微循环。流行病学调查发现，肝炎与 AA 关系

密切：至少 2%~9％的 AA 患者发病前有病毒性肝炎史；2％非甲、非乙型肝炎罹患 AA；暴发性血清阴性

14
肝炎肝功能衰竭行肝移植的患者特别是儿童患者有 1/3 发生 AA，而其他器官移植者无一例发生。HAAA

具有以下临床特点：①往往在肝炎发生后 1~2 个月恢复期时才出现严重的全血细胞减少；②肝炎类型多为

非甲非乙，非丙非庚型肝炎也是病因之一；③肝炎本身往往较轻，但 AA 严重，多在一年内死亡，预后差；

④多为年青患者（18~20 岁），小儿很少见，男性多见（占 2/3）

；⑤实验检查有免疫系统激活的标记，对

强化的免疫抑制剂治疗反应良好。在病毒性肝炎早期常可引起短暂性血细胞生成异常，包括白细胞、血小

板减少或全血细胞减少等，一般随肝炎好转而恢复。但少数患者可发生严重 AA。HAAA 的发病机制可能

是肝炎病毒对肝脏、造血干细胞的双重直接损害作用，但近年更倾向于是病毒感染后，机体异常的免疫反

应损伤造血干细胞和（或）造血微环境。

（二）血象和骨髓象

全血细胞减少，网织红细胞计数降低，贫血为正细胞正色素性。HAAA的慢性表现者，血红蛋白和

红细胞平行下降，多为中度贫血；网织红细胞计数＞0.01，但绝对值低于正常值；白细胞明显减少，淋

巴细胞比例上升。HAAA的急性表现者，血红蛋白随贫血的进展而降低；网织红细胞计数＜0.01，绝对

值＜15×109／L；中性粒细胞绝对值＜0.5×109／L；血小板数＜20×109／L。骨髓穿刺液中骨髓小粒很少，

脂肪滴增多。多部位穿刺液涂片呈现增生不良，粒系及红系细胞减少，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细

胞相对增多。巨核细胞很难找到或缺如，慢性型骨髓增生减低程度比急性型轻。特点为造血细胞减少，

脂肪增多。粒红两系细胞均减少，淋巴细胞相对增多；细胞形态大致正常；巨核细胞明显减少。骨髓活

检其病理改变为红髓脂肪变，其间可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和网状细胞（图 5-8）。其他：造血

细胞培养可见红系祖细胞、粒单系祖细胞均明显减少；免疫功能检测淋巴细胞值减低；T细胞量减少等。

图 5-8 为肝炎病毒相关性再生障碍性贫血骨髓印片和骨髓切片
a 为粒细胞和巨噬细胞相对增高的骨髓印片象；b 为可见巨噬细胞的骨髓切片象

（三）诊断要点

15
 病毒性肝炎患者，发生类似 AA 的血象和骨髓象改变时可考虑本病诊断。其诊断要点为：①多见于男

性 20 岁以下；②常于肝炎发病后半月至半年内发病；③ 血象和骨髓象符合 AA 特点。

二、急性造血停滞

急性造血停滞（acute arrest of haemopoiesis，AAH）

，又称急性再障危象。本病是在原有疾病的基础上，

在某些诱因作用下，促使造血功能紊乱和代偿失调，血细胞暂时性的减少或缺如，一旦诱因去除，危象

也可随之消失。常见的原发病有感染（多为病毒感染）
、贫血和免疫调节紊乱性疾病，也可因服用某些药

物影响了 DNA 的合成而发病。

（一）概述

AAH 是由多种原因引起粒系、巨核系、红系造血短暂性受抑而发生的骨髓造血功能急性停滞综合征。

本病起病急骤，约 2/3 病例有高热或高热伴寒战。无溶血证据。可突然发生苍白无力。约半数病例可有肝

脾肿大，与原发病有关。急性期病程一般不超过 2 周。病因上，B19 小病毒（感染）较为常见。

（二）血象和骨髓象

Hb 轻度至重度减低，以重度减低居多。由于 AAH 病程短暂也可见轻度贫血。白细胞或血小板多为减

少。少数病例可出现幼红细胞和（或）幼粒细胞。

骨髓增生减低，三系造血常均受抑，以红系最为显著。粒系可有早幼粒细胞比例增高、细胞增大和成

熟停滞，也可见核畸形、类巨幼变。粒细胞胞质可出现中毒性颗粒及空泡等异常。早幼粒后期细胞少见

或不见。巨核细胞也可见成熟受阻。幼红细胞极度减少，发病初期可只见晚幼红细胞，数日后大多数患

者可发现巨大的原红细胞（图 5-9），多见于涂片尾部及边缘，是 AAH 的特征之一。这种巨原始红细胞的

形态特征为胞体圆、椭圆或不规则形；胞质量少，深蓝或灰篮色，不透明，有环核淡染区，周边常有一

至数个钝形突起，可有数个空泡，偶见少数嗜天青颗粒（可能为原始粒细胞或巨大的早幼粒细胞）
，胞核

多为一个，偶见多个，染色质细网状，有的比正常原始红细胞略粗，紫红色，偶有空泡，核仁大或隐约

不清。B19 小病毒感染典型者，可以在巨大的原始红细胞核上检出暗色阴形的病毒感染区或包含体。

16
 图 5-9 AAH 骨髓涂片中可见巨大原红细胞
患者女 53 岁，急性起病，表现为高热、乏力、出血和进行性贫血，但无溶血和其他血液病表现，白细胞 0.6×109／Ｌ，
血红蛋白 50g/L，血小板 21×109／Ｌ。骨髓涂片 3 系有核细胞减少，但见胞体明显增大的早幼粒细胞（a）和伴空泡形成的原
早幼红细胞（b），粒红两系成熟障碍，骨髓切片造血轻度减低，粒红两系细胞成熟障碍（c）。d为另一AAH病例骨髓涂片巨
大的原始红细胞

（三）诊断要点

AAH 的诊断要点：① 多有诱因，如感染或接触化学与使用某些药物史或患有溶血性贫血；②起病

急，多伴高热，贫血重，进展快，多伴有粒细胞和血小板减少，但出血较轻或不明显；③骨髓增生减低，

2 系或 3 系造血细胞减少，但易见巨大原始红细胞和巨或大型早幼粒细胞；④B19 小病毒抗体（IgM）阳

性有助于明确病因和诊断。

三、再生障碍危象

再生障碍危象常特指为慢性溶血过程中，由于某些病因突然导致骨髓造红系血功能障碍。由于造血障

碍发生的突然性，本病又称为急性纯红细胞再生障碍或一过性红系再生障碍。见于多种原因的遗传性溶

血性贫血，如遗传性球形红细胞增多症、镰状细胞贫血、丙酮酸激酶缺乏症；还可见于获得性溶血性疾

17
贫血（如自身免疫溶血性贫血、PNH）
。发病大多有诱因，如上呼吸道感染或消化道感染，感染症状一般

较轻，也有体温>40℃；也可见于非溶血性疾患（如缺铁性贫血、淋巴瘤）和非血液系统疾病。临床表现

为贫血突然加重，网织红细胞显著降低。可有不同程度的白细胞及血小板减少。本病预后良好，多数患

者可在 1~2 周内自行恢复。

在病毒感染中，比较受到人们注意的 B19 小病毒（parvoviruses）感染。B19 小病毒是急性红系造血停

滞（急性纯红细胞再生障碍）
、免疫低下所致的慢性纯红细胞再生障碍、小儿传染性红斑、成人多发性关

节炎和胎儿水肿等多种疾病的病因。B19 小病毒感染的靶细胞为红系祖细胞和幼红细胞，其受体是血型抗

原 P 物质（缺乏 P 物质者不发生 B19 小病毒感染）。B19 小病毒感染所致的急性造血停滞（图 5-10），由

于体内病毒大量产生而致病毒（抗原）过剩，仅造成对幼红细胞的致命损害，骨髓中幼和晚幼红细胞锐

减而仅见巨大原始红细胞、早幼红细胞或其前体细胞，因未形成大量的免疫复合物故患者常无红斑和关

节痛（抗体过剩时可正常造血，但大量免疫复合物沉积于关节等处则患传染性红斑）
。由于红细胞寿命长，

无症状性或一过性关节痛和轻度贫血的 B19 小病毒轻度感染较常见，在成人有近一半可检出病毒抗体。

图 5-10 B19 小病毒感染的不同病理机制

四、纯红细胞再生障碍

纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，PRCA）是一组选择性影响骨髓中红系祖细胞生长和分化的

少见综合征。特点是骨髓红系细胞选择性再生障碍导致严重的正细胞正色素性贫血，网织红细胞显著减

少或缺如（网织红细胞<1%），骨髓幼红细胞显著减少甚至真性缺乏（幼红细胞<5%），粒系细胞和巨核细

胞无明显受累，外周血白细胞和血小板基本正常。1922 年 Kaznelsen 首次对本病进行了较为详尽描述。临

床上将 PRCA 分为先天性及获得性。

18
 （一）概述

PRCA 又称纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia anemia，PRCAA）分为急性和慢性两型。

一般，以 PRCA 所述者绝大多数是指慢性型；急性者则几乎以急性红细胞造血再生障或一过性红系再生

障碍等术语描述。慢性 PRCA 是红系祖细胞或前体细胞选择性衰竭或抑制而致骨髓中红系细胞显著减少，

不明显累及粒系和巨核细胞（血小板）造血的一种贫血。

本病分先天性和获得性两种（表 5-3）。先天性 PRCA 较少见；获得性慢性 PRCA 多系免疫因素所致，

其病理机制分为：①免疫介导性 PRCA，一般认为本病是通过 B 淋巴细胞和（或）T 淋巴细胞异常免疫所

致，且 PRCA 与胸腺瘤和 CLL 等淋巴细胞增殖性疾病关系密切。20％～50％的 PRCA 患者合并胸腺瘤，

约 6％的患者并发 CLL 及自身免疫性疾病；②药物相关性 PRCA，多种药物可能与 PRCA 发生相关，药

物以异烟肼、氯霉素、硫唑嘌呤及甲基多巴等最为常见。由于多种药物相关性 PRCA 患者体内并不存在

相似异常免疫反应，故一般认为其主要病理机制为相关药物对 BFU-E 及 CFU-E 的直接毒性作用；③病毒

诱发性 PRCA：绝大多数一过性 PRCA，即急性纯红细胞再生障碍或一过性红系再生障碍（见前述再生障

碍危象），是由于 B19 小病毒感染所致。B19 小病毒对 BFU-E 及 CFU-E 具有特异趋向性及高度亲和力，

B19 小病毒侵入 BFU-E 及 CFU-E 后迅速增殖，其非结构蛋白可直接诱导 BFU-E 及 CFU-E 呈“凋亡”样死

亡。此时因机体免疫低下，感染的 B19 小病毒不能被一过性清除而持续性感染，结果红系造血长期处于

受损状态导致病情慢性化；EB 病毒感染诱发的也有报道。尚有少数 PRCA 患者病因不明，可能与红系造

血祖细胞或造血微环境的获得性缺陷有关。

表 5-3 PRCA 分类
先天性 Diamond-Blackfan 综合征
先天性红细胞生成障碍综合征
获得性 一过性 儿童一过性原始红细胞缺乏症
溶血性贫血（如遗传性球形红细胞增多症）再障危象
永久性 胸腺瘤
淋巴瘤
慢性淋巴细胞白血病
药物
自身免疫性疾病
不明病因

（二）血象和骨髓象

Hb 中重度减低，贫血多为正细胞正色素性，嗜多色性红细胞完全消失，网织红细胞显著减少或缺如。

19
如网织红细胞>2%应高度怀疑诊断的正确性。白细胞计数和分类正常，偶有轻度减低，淋巴细胞和（或）

嗜酸性粒细胞增多。血小板计数和形态通常正常，偶有轻度血小板减少，部分患者有反应性血小板增多。

骨髓有核细胞增生活跃或尚活跃，典型病例幼红细胞完全缺如。少部分病例可见原红细胞和（或）早

幼红细胞，但≤5%。粒系细胞和巨核细胞正常，有时可见淋巴细胞增多，或浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥

大细胞轻度增多。少量有空泡和伪足的原红细胞应怀疑 HPV-B19 感染或重度营养不良。急性自限型者在

骨髓恢复期表现为红系造血活跃，可见巨大原始红细胞。

有些病例，红系在原红细胞或早幼红细胞阶段成熟停滞及网织红细胞减少为特征的红系无效造血阶段

可能出现在 PRCA 发生前、发生中或治疗有效前。尽管尚不能达到诊断标准，但这种状态属于 PRCA 的

自然病程。同时如果骨髓三系无病态造血，无染色体异常，也应高度怀疑 PRCA，可以在稍后复查骨髓或

者按 PRCA 治疗。获得性 PRCA 罕有细胞遗传学异常，如有核型异常，提示白血病转化（图 5-11）。

图 5-11 PRCA 骨髓象

a 为骨髓涂片，幼红细胞少见（常见原始红细胞，有细胞成熟障碍）或消失，粒系细胞相对增多；b 为骨髓涂片，巨
核细胞和淋巴细胞基本正常；c 为骨髓切片，幼红细胞仅为偶见，粒系细胞相对增多

（三）诊断与鉴别诊断

20
 1．诊断重点 一般，临床上所见的 PRCA 为获得性。因此，当遇见单纯正细胞正色素性贫血的中老

年患者，网织红细胞不增高，常无明显的脾肿大；骨髓增生基本正常或轻度减低，幼红细胞显著减少（<5%），

而粒系及巨核细胞未见明显异常时，可以作出初步诊断，建议进一步作相关检查，如胸片 Χ 线检查可以

发现胸腺瘤，溶血性检查为阴性，均有助于提供或排除基础疾病的依据。检查血清铁、总铁结合力及铁

蛋白可增加。鉴别诊断方面尤应注意除外 MDS，必要时可行染色体检查。B19 小病毒抗体（IgM）阳性

有助于明确急性 PRCA 的病因和诊断。

2．我国综合诊断标准（2007，张之南）

（1）临床表现： ①有贫血症状和体征，如心悸、气短和苍白等；②无出血，无发热；③无肝、脾大。

（2）实验室检查：①血常规：Hb 低于正常值（男性<120g/L,女性<110g/L），网织红细胞<1%，绝对

值减少。白细胞计数和血小板计数均在正常范围内（少数患者可用轻度白细胞或血小板减少），白细胞分

类正常，红细胞和血小板形态正常。有核细胞较正常减少。②MCV、MCH 和 MCHC：在正常范围内。

③骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。幼稚红系应≤5%，粒细胞系及巨核细胞系各阶段在

正常范围内。红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以

增多。三系细胞无病态造血，且罕有遗传学异常，无髓外造血。⑤Ham 试验及 Coombs 试验阴性，尿 Rouse

试验阴性（频繁输血者 Rous 试验可阳性）

，血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加，有些患者 IgG 增高。

（3）部分患者有胸腺瘤，有些继发性患者发病前有氯霉素或苯等接触史，有的患者合并恶性肿瘤或

自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）或其他血液病（如慢性淋巴细胞白血病）。

（4）先天性患者发病早，可伴先天畸形，父母常为近亲结婚。

（5）个别 MDS 以 PRCA 形式为最初表现，染色体（如 5 号染色体）核型异常。儿童患者应注意与

急性淋巴细胞白血病前期鉴别（该病通常先表现为急性红系造血停滞，2~3 个月后发生急性淋巴细胞白血

病）。

PRCA 的诊断要点是血象及骨髓象红系明显减少，其他各项检查是为了与其他贫血相鉴别。

五、阵发性睡眠性血红蛋白尿-再生障碍性贫血综合征

PNH 是造血干细胞 PIG-A 基因突变引起的后天获得性的良性克隆病，主要表现为溶血、全血细胞减

少和血栓形成倾向，常伴有正常造血功能减低。在临床上 PNH 的发生和 AA 关系密切，在 PNH 患者中

约有 20%与 AA 相互转化。绝大部分为 AA 过程中或痊愈后经过一段时间转化为 PNH，很少一部分 PNH

患者(约 5%)经过一段时间转为 AA。另外有些患者同时具有 PNH 和 AA 两者的特点。

（一）概述

AA 和 PNH 均属于造血干细胞发育异常疾病，二者关系密切。少数 AA 病人在病程中出现 PNH，PNH

病例也可表现 AA 或两者同时存在。它们的临床表现可单独出现，也可同时存在，此即为 PNH-AA 综合

21
征）。

AA 病例中发生的 PNH 可有 4 种情况：

①AA 发生时即有 PNH 特点；
②在 AA 恢复期发生 PNH；
③ AA

未好转时并存 PNH；④ AA 完全恢复后发生 PNH。PNH 和 AA 之间的关系仍不清楚。由于在许多甚至所

有正常个体中可存在数量很少的缺乏磷脂酰肌醇锚定蛋白的造血干细胞，免疫表型分析在超过 50%的 AA

患者检测到 PNH 细胞群就不足为奇了。AA 患者发生与 PNH 一致的临床症状的几率是 10%~20%，且该

症状并非由免疫抑制治疗引起。患者也可发生 PNH 的溶血性贫血，并随后发展为进行性骨髓衰竭，因此

任何发病机制解释均需考虑这两种类型的 PNH 再生不良性骨髓的发展转归。PIG-A 突变可能为 PNH 细胞

提供增殖或存活优势。如果锚蛋白或其某个配体成为诱导骨髓再生不良的 T 淋巴细胞细胞毒作用表位，

则 PNH 细胞可获得生存优势。在这种情况下，临床症状既可反映血细胞减少，也可反映红细胞对补体溶

解和溶血的敏感性，这些均取决于 PNH 克隆的内在增殖优势。有人认为某些病例 AA 在恢复过程中可出

现红细胞或白细胞的异常克隆，如果占优势的异常克隆为白细胞则发展为白血病；如是红细胞则发展为

PNH。也有认为部分 AA 的本质乃是 PNH 的前期状态，而 AA-PNH 综合征只是这些病例的 PNH 特征细

胞增多而已。

（二）血象和骨髓象

外周血三系细胞多有不同程度减少，网织红细胞减少或增高。白细胞分类淋巴细胞比例增高。

骨髓增生程度可减低也可活跃，呈类似的或不典型 AA 性表现，晚幼红细胞和（或）中幼红细胞百分

比增高。若原有明确的 AA 后转变为 PNH，骨髓往往从增生减低变为活跃，三系细胞数量可有不同程度

好转，红系呈增生性贫血改变，巨核细胞数也可恢复正常。另一种情况是骨髓增生减低但能查出类似 PNH

的异常红细胞，且有 PNH 的临床及实验室所见。

（三）诊断要点

见骨髓象和相关溶血检查。

六、Fanconi 贫血和其他遗传性相关贫血

Fanconi 贫血（Fanconi anemia，FA）和其他遗传性相关贫血属于遗传性 AA 范围，由于临床上很少见，

这里列为特殊类型做一介绍。它们都有先天性发育异常（畸形）、骨髓造血功能障碍和外周血细胞减少的

特征。

（一）FA

FA 系先天性疾病，是一种较罕见的常染色体隐性遗传性全血细胞减少症，常伴有多发性畸形。贫血

可于出生后数天内发生，也可至 20 岁以后发病。部分患者有家族史和家族中的近亲婚姻史。Fanconi（1927）

从一家族三兄弟中首先发现并报道此病。其临床特点为：①全血细胞减少，网织红细胞计数显著减低，

红细胞呈正细胞性或轻度大细胞性，偶见幼红或幼粒细胞；②骨髓增生低下，早期亦可增生活跃，非造

22
血细胞可增多；③先天性畸形（性器官发育不全、智能障碍、四肢和肾异常）
；④皮肤色素沉着；⑤侏儒

症等。FA 与其他类型 AA 的不同之处在于其具有肿瘤易感性。由于在 DNA 损伤时和 DNA 复制过程中，

Fanconi 蛋白参与 DNA 修复，Fanconi 贫血者 Fanconi 蛋白缺陷导致的 DNA 修复缺陷，可使肿瘤发生的

易感性明显增高。现在认识的基因变异至少有 15 种与 Faconi 贫血的发生有联系，这些变异基因被命名为

FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、

FANCM、FANCN、FANCO、FANCP。其中 FANCD1 和 FANCB 被定义为肿瘤抑制基因。最常见的 FA 亚型

为 FA-A 型占 60~70%，其次是 FA-C 型占 10％和 FA-G 型占 10％。FA 蛋白与其他蛋白相互作用，其间发

生突变会引起罕见的遗传性染色体不稳定综合征，包括共济失调毛细血管扩张症（Ataxia-telangiectasia，

AT）、Bloom 综合征、Nijimegan 破损综合征及 Seckel 综合征。FA 基因缺陷也可存在于一些不合并 FA 的

肿瘤患者中。

当儿童出现全血细胞减少时，应注意排查 FA。近年发现，该病也可见于成人，而且可无阳性家族史

及发育异常。因此无论是儿童还是成人全血细胞减少，需要除外 FA。某些长期不愈的慢性 AA，特别是

儿童期发病或有肿瘤及贫血家族史者，更应高度疑似 FA 的可能。至少 20%FA 患者会发展为恶性肿瘤，

最常见的为急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征，但也可发展为头颈或妇科鳞状细胞肿瘤以及发生

于食管、肝、脑、皮肤及肾的肿瘤。

（二）先天性角化不良

先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）是一种较为少见的遗传性再生障碍性贫血，属于 X 染

色体隐性连锁遗传疾病，不过少数病例为常染色体显性或隐性遗传。该疾病为端粒复合物功能异常性疾

病，是端粒酶相关基因突变导致端粒酶活性减低的结果。患儿皮肤表现通常在 5 岁以后出现，包括网状

斑、灰褐斑、色素沉着斑或色素脱失斑；头发、睫毛与眉毛脱落；手指和脚趾皱褶消失；手掌和足底过

度角化；75%患者存在黏膜白斑；85%以上患者存在指（趾）甲营养不良。AA 通常发生于年长儿童或年

轻成人，表现同上述获得性 AA 典型的外周血和骨髓检查相似。X 连锁先天性角化不良女性携带者通常存

在轻度异常，如指（趾）甲营养不良、单一色素减退区或轻度黏膜白斑。

DC 的发生涉及 9 种先天性角化不良基因，分别为 DKC1、TERC 、TERT 、NOP10 、 NHP2、TINF2 、

TCAB1 、CTC1 和 RTEL1 。其中 DK1 编码角化不良蛋白；TERC 编码端粒酶的 RNA；TERT 则编码端粒

酶的催化组件。角化不良蛋白是核糖核酸蛋白复合物组成成分，而后者参与 RNA 的修饰。所有 DC 患者

均存在端粒变短，即测量总淋巴细胞或 T、B 细胞中的端粒长度时 DC 患者的端粒均低于同年龄组健康对

照的正常下限。疾病严重程度、发病年龄及临床表现取决于突变的基因及突变位置。DKC1 位于 X 染色

体（Xq28）上，所有存在异常突变的家族中男性均发病，而女性仅为携带者或有轻微症状。Hoyeraal-

Hreidarrsson 综合征是 DC 的一种罕见变异情况，儿童早期发病，表现为胚胎期发育迟缓、精神发育迟滞、

23
免疫缺陷及再生障碍性贫血。部分病例中可证实存在 DKC1 基因变异。TERC 或 TERT 基因突变所致的

DC 常呈显性遗传，症状较 DKC1 突变所致或合并 DKC1 突变的 DC 患者较微。有些携带者并不发病，此

种遗传方式似常染色体隐性遗传或散发。再生障碍性贫血、肝损害、肺纤维化为主要的表现。TERC 或

TERT 突变常存在遗传预测现象，连续数代中疾病发病年龄越早，表现越重。X-连锁先天性角化不良女性

携带者通常存在轻度异常，如指（趾）甲营养不良、单一色素减退区或轻度黏膜白斑。

DC 的发生涉及 DK1、TERC 及 TERT 三个不同基因的突变。DK1 编码角化不良蛋白；TERC 编码端粒

酶的 RNA；TERT 则编码端粒酶的催化组件。角化不良蛋白是核糖核酸蛋白复合物组成成分，而后者参

与 RNA 的修饰。所有 DC 患者均存在端粒变短，即测量总淋巴细胞或 T、B 细胞中的端粒长度时 DC 患

者的端粒均低于同年龄组健康对照的正常下限。疾病严重程度、发病年龄及临床表现取决于突变的基因

及突变位置。DKC1 位于 X 染色体（Xq28）上，所有存在异常突变的家族中男性均发病，而女性仅为携

带者或有轻微症状。Hoyeraal-Hreidarrsson 综合征是 DC 的一种罕见变异情况，儿童早期发病，表现为胚

胎期发育迟缓、精神发育迟滞、免疫缺陷及再生障碍性贫血。部分病例中可证实存在 DKC1 基因变异。

TERC 或 TERT 基因突变所致的 DC 常呈显性遗传，症状较 DKC1 突变所致或合并 DKC1 突变的 DC 患者

较微。有些携带者并不发病，此种遗传方式似常染色体隐性遗传或散发。再生障碍性贫血、肝损害、肺

纤维化为主要的表现。TERC 或 TERT 突变常存在遗传预测现象，连续数代中疾病发病年龄越早，表现越

重。

（三）舒-戴（Shwachman-Diamond）综合征

一种少见的发病率约为 1/100000 儿童的遗传性疾病，为常染色体隐性遗传疾病。舒-戴综合征发生源

自位于染色体 7q11 的 SBDS 基因突变，该突变能够通过 FAS 途径加速细胞凋亡。随之发生的高增殖状态

可解释白细胞端粒长度的异常缩短。表现为胰腺外分泌功能不足，继发脂肪泻、血细胞减少及骨骼异常。

约 30%~50%病例表现为骨髓增生低下并出现全血细胞减少。此外，患者常身材短小、软骨发育不全、精

神发育迟滞。多数病例可进展为骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病。

（四） 网状组织发育不全和 Seckel 综合征

网状组织发育不全为 X 连锁隐性遗传，主要表现为血小板减少、粒细胞减少、同时合并贫血，致病基

因尚不清楚。

其他少见表现包括 Seckel 综合征，是源于 ATR 基因突变（及 RAD3 相关基因）

。症状表现为生长迟缓、

小头畸形、面部异常，偶有全血细胞减少。伴贫血及中性粒细胞减少的软骨毛发发育不全综合征也为隐

性遗传（致病基因为位于 9p 的 RMRP）
。

第七节 相似异常

一、意义未明骨髓造血减低

24
 （一）概述

临床上有一部分患者，表现为未明原因的外周血细胞 1～3 系减低（多为轻度减低），有些仅在体检中

发现，这些患者的骨髓有核细胞增生常为轻中度减低，与 AA 的形态学表现相似，但减低程度和典型性

不及 AA，可能是 AA 的早期表现或其他类型的低增生性贫血或造血肿瘤（如 MDS）等病前期的造血紊

乱。也有一些病例这些异常所见长年持续存在，也不进展为明显的造血系统疾病。尽管如此，对这些患

者都需要临床定期复查骨髓，追踪评估。

（二）血象和骨髓象

1～3 系造血细胞减低（多为轻中度）
，网织红细胞多正常或轻度减低。骨髓有核细胞增生轻中度减低，

油滴不定，可单系减少，也可二系至三系减少，淋巴细胞等非造血细胞可轻度增多，未见原始细胞增多

和明显病态造血。

（三）诊断要点与鉴别诊断

①外周血细胞常为 1～3 系轻度减低；②缺乏相关的临床症状和体征所见；③骨髓检查油滴多不增多，

至少一个部位显示 2～3 系造血细胞减少，但不符合 AA 诊断；④无其他造血和淋巴组织疾病。

从外周血定义意义未明特发性血细胞减少（Idiopathic cytopenia of undetermined significance，ICUS），

则为持续性血细胞减少（持续≥6 个月）
，不能由其他疾病解释者。意义未明骨髓造血减低或 ICUS 属于

临界性异常，诊断上是一个排除性诊断，除了需要仔细进行骨髓检查，需要定期复查病急性评估，必要

是进行流式细胞免疫表型、染色体核型等检查（图 5-12）。

血细胞减少（≥3~6 个月）

骨髓造血减低

形态学异常伴或不 检测出克隆性细胞遗传学异常*， 无形态学和细胞遗传学异常，

伴细胞遗传学异常 但无形态学的异常 除外血细胞减少的其他原因

其他 骨髓增生异常综合征 意义未明骨髓造血减低或意
义未明特发性血细胞减少

图 5-12 不符合 AA 和其他疾病的骨髓造血减低与血细胞减少的诊断

*常规 MDS 克隆性细胞遗传学异常包括-7，-5，del(7q),del(5q),del(11q),i(17q)或 t(17p),-13 或 del（13q）
，del(11q),del(12p)

25
和 del（9q）
；常见平衡染色体易位 t（3;3）
（q21q26.2）(EVI1)和 11q23(MLL)和 t(6:9)(p23;q34)(DEK-CAN)

二、生理性骨髓造血功能减退

（一）概述

排除血液系统疾病，外周血表现为 1 系或 2 系减少（也可正常），骨髓有核细胞增生减低，具有与

AA 相似的形态学表现。多见于中老年患者，尤其是老年患者的髂前或髂后上棘的骨穿部位。

（二）血象和骨髓象

多为 1 系减少，也可 2 至 3 系血细胞减低，多为轻中度。网织红细胞多正常或轻度减低。骨髓涂

片油滴明显增多，粒、红、巨三系不同程度减低，多以红系和巨核系为主。部分病例造血细胞几乎消

失，非造血细胞也明显少见。粒细胞的成熟阶段和淋巴细胞可相对增多。未见病态造血和原始细胞增

多。骨髓切片也常显示脂肪组织增多，造血细胞减少。

（三）诊断要点

①多见于中老年患者，尤其是老年患者的髂前或髂后上棘的骨穿部位：②血象不呈三系减少，常见为

一系减少而另二系正常或甚至增高；③局部骨髓再生不良，油滴增多，有时几乎不见骨髓细胞。

三、严重营养不良性骨髓造血障碍

（一）概述

由于各种原因引起的极度营养不良（如神经性厌食症、恶病质、重度营养不良等）而影响骨髓造血，

并出现大量胶状变性基质为特征的营养障碍性骨髓造血不良。胶状变性的机制尚不清楚。

（二）血象和骨髓象

Hb 轻至中度减低，网织红细胞正常或轻度减低；白细胞可正常或轻中度减低。淋巴细胞比例可增高；

Plt 多减低。红细胞指数中 MCV 和 MCH 可轻度增高。

骨髓穿刺液呈胶冻样或胶质状的特殊外观，不易推片，制成的涂片标本有松散的难以推出尾部的小块

胶质。镜下为染成浓集红色均一变性的髓液成分，甚至在小粒内几乎不见有核细胞；有核细胞增生极差，

油脂不增加；淋巴细胞相对增多，粒、红、巨核三系细胞均少，减少最显著的是幼红细胞。粒系虽可见

各期细胞，但分叶核粒细胞比例相对增高。骨髓切片可见大量的胶状物引起造血容量减少（图 5-13）
。这

种病理状态的骨髓造血可随着食欲改善、体重增加和营养不良的纠正而逐步消失。

26
 图 5-13 严重营养不良性造血障碍骨髓涂片和骨髓切片
a、b 为均质性胶冻样骨髓小粒；b 为骨髓切片中的无定型物质

（四）诊断要点

①多见于严重体重减轻的神经性厌食症和恶病质患者；②骨髓胶状变性，肉眼呈冻胶样或透明胶水

样粘稠物，胶样物中不含有细胞或血管结构与黏液状变性不同；③骨髓增生减低，主要的粒、红、巨核

三系造血细胞均少。

四、慢性苯中毒性骨髓造血减低

苯是一种用途广泛的有机溶剂和工业原料，职业性苯接触的苯中毒患者较多。人体苯中毒（benzene

poisoning）主要是吸入苯蒸气，空气中苯达 100mg/L 时可发生慢性苯中毒，3 000mg/L 时可出现急性中毒

症状，2%浓度吸入 5~10 分钟可致死，因苯蒸气能迅速进入血液，部分自呼吸道再排出，在骨髓及神经等

含脂肪多的组织苯积蓄，其含量约是血液含量的 20 倍，主要引起神经系统及造血系统的损害。根据中华

人民共和国国家标准职业性苯中毒诊断标准及处理：有苯接触史，有神经衰弱综合征表现，并有外周血

细胞减少的情况，可诊断为苯中毒。苯中毒对骨髓有毒性作用，长期高浓度接触可导致造血异常。慢性

27
苯中毒最常见，最早表现是外周血细胞减少，中性粒细胞毒性颗粒及空泡等变性。慢性苯中毒除了引起

AA 外，还可引起造血系统的其他多样性表现（见第一章图 1-13）。

（一）发病机制

苯的毒性与肝内形成的代谢产物有关，苯被氧化为氧化苯（苯酚和氢醌等）后具有高度活性，是引起

中毒的中间体，不经酶作用可转化为酚，酚转化为苯二酚。另外氢醌也是酚的代谢产物，苯二酚与氢醌

系有丝分裂毒物，为苯骨髓毒作用的主要来源，集中于骨髓抑制造血细胞 DNA 和 RNA 分子合成，促进

凋亡。慢性苯中毒患者外周血细胞减少也有认为是骨髓造血和释放异常所致。

（二）临床表现

苯中毒有不同程度的乏力，面色苍白，并有头晕、头痛、失眠、记忆力减退等神经衰弱综合征表现，

少数病例有出血。血红蛋白减少多见于中重度苯中毒。发生AA者即为重症病例，表现为AA的症状。大细

胞性贫血者用叶酸或维生素B 12 治疗可以见效。

（三）形态学检查

1．血象 典型改变为全血细胞减少，其中白细胞减少最明显，通常不见血红蛋白和血小板重度减少。

中性粒细胞胞质内出现中毒性颗粒及空泡等变性是慢性苯中毒外周血最常见和最早出现的变化，其后是

血小板减少，红细胞受损较晚。尽管，苯中毒的致病部位不是外周血，但外周血白细胞的减少可提示骨

髓苯中毒。淋巴细胞比例增多，可见不典型淋巴细胞。部分苯中度病例表现为轻度大细胞性贫血和白细

胞减少。

2．骨髓象 发生者骨髓增生减低，表现所谓早中期粒细胞明显减低，粒红比值减低，成熟阶段细胞

比例增高伴分叶核过多；也可表现为重度增生减低，粒、红、巨三系细胞均显著减少，粒、红两系具有

增殖功能的早中期细胞极少见，巨核细胞明显少见。骨髓造血细胞减少程度与苯中毒的程度有一定关系。

也有一部分患者骨髓增生活跃或明显活跃，粒、红、巨三系或粒、红两系细胞呈增生象，各阶段细胞比

例则可基本正常，有骨髓无效造血现象。中性粒细胞毒性颗粒及空泡等变性常较为明显，可以提示苯对

细胞质也有毒性作用；也可见轻度的病态造血所致的异常。

3．中性粒细胞碱性磷酸酶积分和单核细胞墨汁吞饮试验 慢性苯中毒时中性粒细胞碱性磷酸酶积分增

高，中毒早期患者中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高早于血象的改变。苯中毒患者墨汁吞饮试验阳性率明

显低于正常人（参考值为 70%±4%）
，提示单核细胞衰老现象。苯接触单核细胞吞噬功能的减退早于血象。

有苯接触史，虽然外周血三系正常，而中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高、单核细胞墨汁吞饮试验阳性率

减低者，也需要提示苯中毒。

28
 第六章 溶血性贫血及其他伴溶血疾病概论
溶血性贫血是一个非常庞大的疾病群。尽管它在贫血类型中所占的比例并不高，约为 15%，作者的一

组分析仅为 4 .1%。但是，由于溶血性贫血的类型众多（较多为罕见类型）
、病因和机制复杂，以致它在

贫血的文献描述中所占的篇幅很大。

第一节 概述

溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）因溶血（hemolysis）的病因或原因不同，有着复杂的病理生理

机制和许多种的贫血类型。不管何种病因和类型，在溶血或 HA 中一般都可以找到红细胞破坏增加（如

形态异常红细胞、贫血、脾大）和红细胞生成增加（如造血旺盛和网织红细胞增多）的证据。

一、溶血与溶血性疾病

溶血是红细胞寿命短于正常生存周期（120 天）而破坏增加的一种病理现象。除了红细胞溶血外，也

可以发生在不成熟的红细胞阶段，即有核红细胞，这是一种特殊的溶血，称为原位溶血。溶血也可以发

生于许多疾病，因此溶血不是溶血性贫血所特有。

根据溶血的病理生理和治疗的主要手段不同，将红细胞病理性破坏的数量和速度超过机体正常骨髓

造血补偿能力，并由此产生相应症状而发生的一类贫血，称之为 HA。溶血早期由于骨髓造血的代偿功能

而未出现贫血者，称为代偿性溶血或称为溶血性疾病。

也有一些疾病可有溶血发生，但溶血不严重，其主要发病机制是伴随的红细胞形态异常等而产生的轻

中度红细胞破坏增多。这些疾病有骨髓无效造血的巨幼细胞贫血、缺铁性贫血、血红素合成障碍的铁粒

细胞贫血，还有慢性肾病性贫血与感染性贫血等，且它们所伴发的溶血（轻度居多）多不成为临床诊断

和治疗的主要问题，故我们称这些疾病中发生的溶血为其他伴溶血的贫血或疾病（图 6-1）。

因此，红细胞寿命缩短见于许多贫血（表 6-1），包括较多的其他血液病和非血液疾病。在继发性溶血

性贫血中除非伴发急重溶血，相当部分也不是临床治疗处理的主要问题。

在 HA 中，形态学虽常不是主要诊断项目，但在形态学检查以及评判中需要考虑溶血病的主次问题，

尽可能作出需要提示的 HA 还是伴溶血的其他贫血或疾病（图 6-1）

。

1
 自身免疫溶血性贫血（温抗体型）
遗传性球形红细胞增多症
遗传性椭圆形红细胞增多症
血管外溶血性贫血 地中海贫血
异常血红蛋白病（分子异常）
溶血性贫血 其他遗传性溶血性贫血
G-6-PD 缺乏等红细胞酶病
微血管病溶血性贫血
大血管病溶血性贫血
血管内溶血性贫血 新生儿同种免疫溶血性贫血
溶血 阵发性睡眠性血红蛋白尿
阵发性寒冷性血红蛋白尿（冷溶血素型 AIHA）
冷凝集素病（冷凝集素型 AIHA）
行军性血红蛋白尿
其他
巨幼细胞贫血
缺铁性贫血
伴溶血的其他贫血 慢性病贫血
或疾病 感染性疾病
其他

图 6-1 溶血性贫血和其他伴溶血的贫血或疾病
AIHA 为自身免疫性溶血贫血

表 6-1 51Cr标记测定的红细胞寿命
贫血 红细胞寿命
溶血性贫血 中重度缩短
缺铁性贫血 轻度缩短
铁粒幼细胞贫血 轻度缩短
巨幼细胞贫血 轻度缩短
再生障碍性贫血 多有轻微缩短
再障-PNH 综合征 中度缩短
肾病性贫血 轻度缩短
肝病性贫血 中度缩短
骨髓病性贫血 轻中度缩短
PNH 为阵发性睡眠性血红蛋白尿

二、溶血性贫血的定义

溶血性贫血（HA）是红细胞内在缺陷和外部因素致使循环中的红细胞寿命缩短或破坏（血红蛋白外

溢、红细胞溶解）增加，进而导致骨髓造血增加，网织红细胞生成增加和红细胞输出增加，不抵红细胞

破坏增加而发生的一组贫血。

2
 三、溶血的类型

溶血按不同的病因（或原因）和部位可以分为多种不同的类型，有着各自不同的特征。

（一）血管内溶血与血管外溶血

1．生理性与病理性溶血 在生理情况下，红细胞寿命 120 天，其自然消亡与骨髓红细胞生成呈平衡

状态，使红细胞总量保持稳定。红细胞的消亡有两种场所：一是红细胞在循环中溶解，称为血管内破坏，

约占正常（衰老）红细胞破坏的 10%~20%；二是红细胞在脾、肝和骨髓器官中，被巨噬细胞吞噬而破

坏，称为血管外破坏，约占正常（衰老）红细胞破坏的 80%~90%。红细胞在两个场所破坏增加时为病

理性溶血，并分别称之血管内溶血和血管外溶血，是解释和评估溶血的最基本的机制和类型。

2．红细胞差异 血管外溶血所破坏的红细胞大多都有自身的缺陷所致，一部分为受损伤的红细胞，

典型的例子是红细胞膜、血红蛋白或红细胞酶的遗传性缺陷，温抗体型自身免疫溶血性贫血（autoimmune

hemolytic anemia，AIHA）则是较为例外的发生于后天获得的血管外溶血性贫血。严格地说，脾功能亢

进 而对正常红细胞的过度破坏也属 血管外溶血 。

血管内溶血总是后天获得的，红细胞多是正常的，是由于外部因素作用使红细胞破坏或提前解体，

典型的例子是机械性溶血性贫血、药物相关免疫性溶血性贫血（如三元复合物型）和冷抗体型 AIHA 等；

红细胞酶缺陷中，受氧化应激的 6-磷酸葡萄糖脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺

乏 症 发 生 的 血 管 内 溶 血 则 属 于 遗 传 性 疾 病 。 阵 发 性 睡 眠 性 血 红 蛋 白 尿 （ paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria，PNH）也为血管内溶血，但是其红细胞也为例外的后天获得的红细胞膜缺陷病，同时

又是良性的造血克隆性疾病。

3．代谢和症状不同 血管外溶血 是红细胞所受的损伤较轻，红细胞在脾、肝内被巨噬 细胞识别 而

被吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白被进一步分解利用，血红素则被分解为铁

和卟啉。铁被再利用；卟啉分解为游离胆红素，被肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合成结合胆红素由胆汁

排泄。胆汁中结合胆红素经肠道细菌作用被还原为粪胆原。粪胆原大部分随便排出，小部分被肠道吸收

进入血液并可以再次往复循环，即粪胆原的肝肠循环。也有一部分的血红蛋白分解产物以尿胆原形式排

出体外。

血管内溶血是红细胞所受的损伤较重，直接在血循环中破裂，红细胞的内容物（血红蛋白）被释放

入血中，易于形成血红蛋白血症和血红蛋白尿。游离血红蛋白与血中结合珠蛋白结合，结合后因分子量

大不能通过肾小球排出而由肝细胞清除；未被结合的游离血红蛋白从肾小球滤出，形成血红蛋白尿而被

排出体外，是血管内溶血血红蛋白清除的主要方式。另一部分从肾小球滤出的血红蛋白则在近端肾小管

被重吸收，并在近曲小管上皮细胞内分解为卟啉、铁和珠蛋白。反复发生时，铁以铁蛋白或含铁黄素形

式在上皮细胞内沉积，脱落于尿液形成含铁血黄素尿；也有一部分未被结合的游离血红蛋白在血液中被

3
氧化为高铁血红蛋白，后者被分解为珠蛋白和高铁血红素。高铁血红素分别与白蛋白和血红素结合蛋白

结合成高铁血红素白蛋白和血红素-血红素结合蛋白复合物，通过肝脏清除。故血管内溶血的脾大比血

管外溶血的为少，若有脾大其肿大程度亦轻。

因此，血管外溶血主要是血红蛋白代谢产物增多而引起的相应变化；血管内溶血则是血浆内游离血

红蛋白增多而引起的一系列变化。血管外溶血由于破坏的红细胞量少，故症状较轻，但具有慢性或反复

发生和脾大的特征，少数患者也可以在感染、药物等因素的诱导下急性发作。血管外溶血见于 遗传性

球形红细胞增多症 （hereditary spherocytosis，HS）、血红蛋白病 、温抗体型AIHA等。

血管内溶血则由于红细胞外的获得性原因直接引起红细胞在血管内破坏，故一般呈急性溶血（也可

表现为慢性溶血过程），见于 PNH、G-6-PD 缺乏症、冷抗体型 AIHA，以及药物、理化、感染等因素

所致的 HA（详见第一章）。如果短时内红细胞在血管内大量破坏，因其分解产物对机体的毒性作用出

现寒战、高热、腰背酸痛、周围神经衰竭甚至肾小管坏死、管腔阻塞的急性肾衰表现。

4．胆红素和黄疸 血管外溶血的黄疸和高胆红素血症，常比血管内溶血多而重，这是因为血管外破

坏的成熟红细胞血红蛋白含量高，且释放的血红蛋白被代谢成胆红素，故血红蛋白尿很少；而血管内溶

血释放的血红蛋白多经运输途径离开体内，只有部分降解为胆红素，故血管内溶血患者黄疸较少见而血

红蛋白尿多见，除非急性而严重的溶血发生时。

由于血管外溶血的高胆红素也易在胆囊内被浓缩而易于发生胆结石，这是遗传性慢性溶血性贫血中

的一个多见的体征。通常，血管外溶血的场所发生在脾脏，而脾脏是衰老红细胞和伤劣红细胞破坏的最

主要场所，在这类溶血中常常伴随着代偿性脾肿大。

（二）细胞内与细胞外溶血

细胞内溶血又称细胞性溶血，即在单核巨噬细胞内破坏红细胞的血管外溶血，是指有缺陷的红细胞

被脾、肝等处的单核巨噬细胞识别、吞噬而在吞噬细胞内进行红细胞分解的过程。细胞外溶血是指非单

核巨噬细胞内破坏红细胞的方式，即在血管内发生的溶血——血管内溶血。

（三）内因性和外因性溶血

按有无红细胞内在缺陷又分内因性溶血和外因性溶血。内因性缺陷的红细胞破坏机制正常而其本身

异常以致容易遭受破坏，除了获得性红细胞膜缺陷的 PNH 外，所有的红细胞内因缺陷都是遗传性或先

天性溶血病，包括细胞膜缺陷、细胞内代谢酶缺乏和血红蛋白肽链与结构异常（分子病）三个方面。

HS、丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）缺乏症和 G-6-PD 缺乏症、地中海贫血分别是内因性溶血三个

方面的典型代表。

外因性溶血是红细胞本身正常而遭受细胞外因素引起红细胞寿命缩短的溶血病。外因性溶血绝大多

数都是后体获得的，原因包括血液中出现异常成分和红细胞受力异常两方个面。异常成分有红细胞抗体、

4
激活的补体、药物和细菌等，免疫溶血性贫血（immune hemolytic anemia，IHA）是这一类外因性溶血

的代表。红细胞受力异常是血管内红细胞受推、剪和屈等的异力影响所致，机械性溶血性贫血（如微血

管溶血性贫血和行军性血红蛋白尿）则是其中的代表。

（四）内因和外因混合性溶血

一部分溶血患者内因性和外因性溶血因素同时存在。红细胞 G-6-PD 缺乏或不稳定血红蛋白病（红

细胞自身缺陷）
，平素可以健康和无贫血等症状，但服用对正常人无影响的氧化性药物后，可以突然发

生急性溶血。这一类型溶血患者贫血常严重。

（五）急性溶血与慢性溶血

HA 原因多类型多，反映在临床上和实验室方面亦是多样化的。临床上根据溶血发生的突发性和缓

慢性，分为急性溶血和慢性溶血性贫血两大类。急性溶血多是指起病突然，有发热、腰背痛、胸闷，甚

至少尿、无尿和急性肾功能衰竭（溶血产物损害肾小管细胞引起组织坏死等病变），由于急性而严重的

溶血易于诊断和治疗，故一般血液学临床和实验室较多地重视慢性溶血性贫血或其急性发作者，或者属

于急性但常不十分严重的微血管溶血性贫血。慢性溶血性贫血及其急性发作者带有普遍性的特点是时发

时好（转），伴随发作时贫血加重、脾肿大、胆红素性胆结石、间接胆红素增高、网织红细胞增高、红

细胞显著异常。一般，临床血液学对慢性型频发的 HA 尤其重视，也是形态学检查所要警示的或诊断的

类型。

（六）原位溶血

原位溶血是一种特殊的血管外溶血，是红细胞在生成过程中，骨髓中的有核红细胞由于内在缺陷或

其他因素在成熟为红细胞前发生破坏。其特点为贫血，网织红细胞大多不增高甚至减少，骨髓幼红细胞

生成增加伴形态异常，间接胆红素可轻中度增高，主要见于非溶血性贫血，如巨幼细胞贫血、缺铁性贫

血、铁粒幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征、地中海贫血、先天性红细胞生成异常性贫血。原位溶血也

是遗传性溶血，尤其是 β 地中海贫血骨髓造血的一个病理特征，且反复造血亢进反复有核红细胞和红细

胞的破坏而在骨髓组织产生铁的沉积和利用不佳（细胞外铁增加，幼红细胞铁粒增多、增粗甚至出现环

形铁粒幼细胞）
。由于地中海性贫血有原位溶血，其溶血性黄疸和胆红素增高的程度比其他血管外溶血

的遗传性溶血为轻，而骨髓贮存铁则明显增多。遗传性红细胞膜缺陷、血红蛋白分子病和红细胞酶缺陷

性溶血性贫血，也有一定程度的原位溶血发生。

（七）溶血危象

溶血危象（hamolysis crisis）为慢性溶血性贫血有时在感染、劳累、寒冷等原因诱导下，突发严重

溶血（红细胞破坏骤增），并且可以进一步伴发骨髓急性红系造血停滞。发生溶血危象加重贫血等症状，

但多可以自限性恢复。

5
 四、溶血性贫血的地域性

许多溶血性贫血，尤其是遗传性溶血性贫血，有明显地域性或种族背景，包括人口的迁移性现象。

1925 年Cooley和Lee最先描述的地中海贫血是好发于地中海沿岸地区的一种遗传性贫血。后来明了，地

中海性贫血是人类最常见的单基因疾病，除了地中海地区外，中东、印度次大陆和缅甸、中国南部至泰

国和马来西亚，再到太平洋岛屿的人群中，都有较高的基因频率。地中海贫血在这些高基因频率的人群

地区高发。从这些地区移民所至的国家中也比较常见地中海贫血。地中海贫血主要有α、β地中海贫血两

个类型。除了以上高发地区外，α地中海性贫血还遍及非洲，β地中海贫血则在非洲少见。α链双基因缺

陷（丢失）的α0地中海贫血在地中海和东方人群中最常见，在非洲和中东人群中则极少见。α珠蛋白合

成由四个基因调控，四个基因都缺陷，无α链合成，γ链四聚体的Hb Bart 水肿综合征仅见于东南亚；三

个基因缺陷的HbH病也仅见于东南亚和地中海的部分地区高发。这些与α0-地中海贫血决定簇的作用有

关。100 年前发现的镰状细胞贫血，高发于亚撒哈拉和赤道非洲地区，在中东、印度和地中海地区也是

较为高发的地区。地中海贫血和镰状细胞贫血等遗传性溶血性贫血地域高发性与疟疾的高发区域有关，

被认为是对疟疾感染的一种保护作用。

在我国，异常血红蛋白病在西南地区多于东北地区。地中海贫血在南方各省，尤其是广东、广西、

海南、云南等是高发地区；福建、贵州、湖北、湖南等较为常见；长江以南华东地区可见散发病例；北

方地区罕见，西北地区更为罕见。蚕豆黄（G-6-PD 缺乏症）多见于西南地区和长江以南的东南地区，

而红细胞膜获得性缺陷的 PNH 则以北方地区为多见，且慢性型多于急性型。

五、检查的实用方法

HA 的实验室检查项目众多，在经过临床的检查和评估后，一般的血液学检查意义非常巨大，全血

细胞计数，贫血及其程度的确定，网织红细胞计数的增高（HA 最简便实用的重要标记）
，红细胞异常

形态的观察，都可以提供基本溶血类型的方向性。骨髓细胞学检查多不是 HA 的确诊项目，由于临床对

疑有 HA 者习惯将骨髓检查作为常规检查，在密切结合临床和其他实验室结果的前提下，骨髓细胞形态

学检查也常能提供重要的诊断和鉴别诊断的信息，甚至可以给出明确的或一个范围内的诊断，如微血管

病性溶血性贫血、HS。怀疑血管内溶血时，进一步检查尿和血浆的血红蛋白以及 Rous 试验。怀疑血管

外溶血时，Coombs 试验检出红细胞表面的免疫球蛋白和补体，提示 IHA；怀疑血红蛋白病时，进一步

检查血红蛋白电泳。由于 IHA 是临床上常见的类型，故一般血液学检查（尤其是形态学检查）、骨髓形

态学检查和 Coombs 试验成为实验室检查中最常见和实用的方法。有一些类型的溶血性贫血诊断还需要

一些特别的要求，如同种免疫性溶血性贫血母婴血型检查。对于查找溶血性贫血的病因检查，有的很复

杂，如药物相关性和同种免疫性溶血性贫血，需要临床医生的智慧。

第二节 病理生理与结果

6
 红细胞为直径7.5~8.5μm，圆周厚度约2.5μm的双凹圆盘状无核无细胞器的细胞，细胞内充满血红

蛋白。红细胞的这一形状可提供表面积140μm2，比相同体积球形大50%，是非常有效的氧气和二氧化

碳交换载运工具（每个红细胞每秒钟约可交换1~3×1010分子的碳酸氢根与氯离子）。红细胞的这一形

态特征使其具有可塑性，可以通过小于自身半径的毛细血管。红细胞的柔韧特性是由细胞膜装置及其

胞膜下细胞骨架的结构和功能实现的，结构中的任一异常和功能障碍都可以影响红细胞的柔韧特性，

导致红细胞过早破坏。红细胞过早破坏的主要机制包括：①Fc受体介导的红细胞被吞噬细胞清除。这

是自身免疫性和同种免疫性溶血性贫血综合征的主要机制，主要由IgG抗体介导；②补体诱导的红细

胞破坏，这是IgM抗体介导的红细胞破坏的主要机制，如诱导一些药物诱发溶血；③过度的剪切力、

氧化损伤或极端温度造成红细胞膜机械损害。

一、红细胞膜异常性溶血

不管是内因性还是外因性溶血——导致红细胞破坏的最终机制几乎都是红细胞膜的改变，常见的

有以下几种。

（一）红细胞骨架蛋白异常

细胞骨架蛋白位于细胞膜内表面，以网格形式存在，由五种最重要的蛋白组成：血影蛋白

（spectrins）、肌动蛋白（actin）、锚定蛋白（ankyrin）、带4.1蛋白和带4.2蛋白。这些蛋白都是外周蛋

白。α和β血影蛋白（带1蛋白和带2蛋白）是二个相似的杆状蛋白，相互接近缠绕以异二聚体再以头-

头连接的四聚体形式存在。血影蛋白四聚体的末端与带4. 1蛋白、肌动蛋白和带4.9蛋白相连。原肌球

蛋白（tropomysin），原肌球调节蛋白（tropomodulin）和内收蛋白（adducin）也在这一位置进行相互

作用。血影蛋白、锚蛋白、带3蛋白和带4.2蛋白决定膜的垂直稳定性，而血影蛋白、肌动蛋白和带4.1

蛋白决定水平稳定性和红细胞的形状（图6-2）。

锚定蛋白是非对称性极性蛋白，分为三个结构域：N端膜结合功能区，含带3蛋白和其他配体的

结合部位；中心功能区，含血影蛋白结合基；C端调节功能区，可影响锚定蛋白及其他蛋白的相互作

用。锚定蛋白通过血影蛋白与膜骨架结合，通过带3蛋白与脂质双分子结合，将膜骨架与脂质双分子

层联系在一起。任一结合的破坏都可引起膜稳定性的减低。锚定蛋白的异常是引起遗传性椭圆形红细

胞增多症（hereditary elliptocytosis，HE）的最常见原因。

带4. 1蛋白是磷蛋白，主要通过增强血影蛋白-肌动蛋白、血型糖蛋白C、带3蛋白胞质功能区和

P55/CPC之间的结合，以连接血影蛋白肌动蛋白膜骨架和脂质双分子层。带4.1蛋白量质异常可引起椭

圆形红细胞增多症伴GPC和P55缺乏。

7
 图6-2 红细胞膜蛋白主要组分的垂直和水平相互作用
垂直相互作用障碍主要见于遗传性球形红细胞增多症，其中带３蛋白约占20%，带4.2蛋白约占5%，锚蛋白约
占45%，β-血影蛋白约占30%；水平相互作用障碍主要见于遗传性椭圆形红细胞增多症（包括遗传性热变性异形红
细胞增多症）
，其中β-血影蛋白约占20%，α血影蛋白约占70%，带4.1蛋白约占10%

（二）红细胞膜脂质异常

红细胞体积变化与细胞膜磷脂双层扩张相关，如肝病常见有红细胞形态改变，如棘形红细胞、

口形（红）细胞（stomatocyte）和靶形（红）细胞（target cell）。棘形红细胞是膜脂质代谢中交换快

的胆固醇沉积于脂质层，使红细胞膜成棘状皱缩或突起和僵硬，而易于在脾内被巨噬细胞识别清除。

靶形红细胞和口形红细胞是由于细胞表面膜相关性细胞体积减少。临床上，靶形红细胞最常见于缺铁

性贫血（iron deficiency anemia，IDA）

，但在地中海贫血中出现数量常为众多。球形红细胞是由于细

胞膜脂质继发性改变和细胞骨架的原发缺陷——α或β血影蛋白、肌动蛋白、带3蛋白或带4.2蛋白，管

理细胞骨架垂直轴蛋白的缺乏或异常合成所致，使红细胞膜部分丢失和钠水滞留而形成球形，同时红

细胞可塑性降低极易被脾内巨噬细胞捕获破坏。HE也为异质性疾病，其异常红细胞则是α-血影蛋白

（或β-血影蛋白）或带4.1蛋白管理细胞骨架垂直轴蛋白的缺乏（见第一章），使红细胞内骨架机械性

脆弱和僵硬（变形性或可塑性降低）
，可以发生不同程度的溶血（临床上多见为轻度溶血或无症状）。

红细胞膜脂质流动性减低也是造成红细胞变形性减低的原因，红细胞在通过微循环血管时易被扣留

和破坏，是许多 HA 的溶血机制。

糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）植入于双层脂质的外叶，为暴露在外的许

多亲水性蛋白起磷脂锚定作用，对许多细胞表面膜蛋白起关键作用的膜锚分子。GPI由磷酸乙醇胺

8
（phosphoethanolamine）、聚糖（glycan core）和磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol）三部分组成。聚

糖由三个甘露糖（mannose, MAN）分子和一个N-乙酰氨基葡萄糖（N-acetylglucosamine, Glu-N）分子

组成。N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（N-acetyl glucosamine transferase, N-Ac-Glu tansferase）为X染色体上

的PIG-A（phosphatidyl inositol glycan complementation class A）基因的编码产物PIG-A，参与GPI锚定

生物合成的第一步过程；然后，加入3分子甘露糖；最后在甘露糖分子上接上磷酸乙醇胺。临床上有

二个补体调节蛋白：坏死加速因子（decay accelerating factor，DAF）和反应溶解膜抑制物（membrane

inhibitor of reactive lysis，MIRL），亦即CD55和CD59与此有关。DAF保护细胞抵抗补体诱导的溶解（由

补体C3转换酶组成的膜相关酶复合物引起的加速裂解）。MIRL抵御由C8结合介导的细胞溶解，可抑

制C9的结合和多聚体形成以及补体攻击复合物的生成。PNH是红细胞膜上GPI合成缺失、DAF和MIRL

缺乏和膜锚定缺乏，红细胞易招致补体诱导的攻击而溶解。

（三）细胞变形性和膜稳定性异常

细胞变形性是红细胞生存所需的重要特征，是细胞发生扭曲变形后仍能恢复正常形态的能力。

红细胞的变形性由三个因素决定：①细胞的几何形状（双凹盘形）
；②胞质黏滞性，主要由细胞内血

红蛋白的性质和浓度决定；③红细胞膜的内在弹性。在这些因素中，细胞表面积/体积比决定的细胞

几何形状最为重要。已如前述，正常红细胞的表面积大于相同体积的50%，细胞表面积/体积比增高

能为细胞提供足量的细胞膜和细胞骨架，使其在膨起时具有一定的扩张能力。更重要的是，这一几何

形态特点使红细胞具有变形和扭曲、拉长和展开的能力，以适应通过微血管和高血流冲击的特殊环境。

IHA患者红细胞因部分被吞噬而致膜丢失，或者细胞骨架缺陷导致细胞膜小块碎裂都可产生球形细胞

或椭圆形红细胞。这种细胞表面积减少，变形降低，并对渗透压改变的承受能力降低，是球形红细胞

增多症患者红细胞渗透脆性试验异常的原因。

红细胞膜变形性减低，伴随着的是血影蛋白-肌动蛋白为基础的膜骨架网络的重排。一些血影蛋

白分子解螺旋并伸长，而另一些则变得更为压缩和折叠。这样形状改变时，总的表面积未变。红细胞

膜随代谢能量输人的变化呈现固-液相的转变。伸张和压缩限度决定了红细胞变形能力。因此，当红

细胞通过作用力过大或作用时间过长，前者如血流切应力，后者如微血栓的纤维蛋白网架时，红细胞

可被撕裂成碎片（细胞膜出现破口）
，成为不可塑的变形形态。

（四）红细胞膜泵或离子通道异常

红细胞膜借助细胞内能量维持内环境稳定，钾/钠-ATP酶和钙-ATP酶控制细胞膜阳离子通透性，

维持红细胞内特定的高钾低钠和低钙状态。红细胞内钠流增加伴随着水的进入，可以使红细胞变成球

形或口球形；当红细胞内钾外流增加而不伴钠内流时，表现阳离子和水分均减少，可以形成干瘪红细

胞；当红细胞内钙流增加沉积细胞膜时，可以产生棘形红细胞和细胞脱水，使细胞变得僵硬。这些细

9
胞都是易于被巨噬细胞识别而清除，结果红细胞寿命全部缩短。补体介导的溶血是由于红细胞内钠和

水增加、细胞肿胀所致的胶体渗透性溶血。

红细胞还因脱水导致细胞内血红蛋白浓度升高时，进而使红细胞黏度呈指数级增加。正常情况

下的细胞膜泵和通道可以维持细胞内体积，同时使血红蛋白浓度决定的胞质黏度不会影响其变形性的

程度，但当先天性细胞膜泵或通道异常或者血红蛋白多聚化或结晶（异常血红蛋白）使细胞内水分减

少，红细胞黏度明显增加，可以明显影响红细胞变形性，从而导致溶血。

（五）红细胞膜（完整性）遭受抗体、理化和毒物性损伤

遭受抗体或毒物的损伤使红细胞膜的完整性遭到破坏。如遭到磷脂酶破坏（毒素的进入，如蛇毒、

梭状芽孢杆菌产生的磷脂酶 C；膜脂质比例失调性不足，如 β 脂蛋白缺乏症）

、补体复合物性损伤（补

体介导的红细胞损伤）
、微血管病性和大血管异常性损伤（通过微血栓形成的微血管时以及安装人工瓣

膜后与长途行走的物理性红细胞损伤）和氧化性损伤。氧化性损伤是多种 HA 具有的病理改变，特别是

G-6-PD 缺乏症和地中海性贫血的溶血原理。

红细胞膜遭受自身或同种抗体致敏性损伤时，极易被单核巨噬细胞识别和清除，重者即刻在血管内

发生溶血。这种异常包括膜表面有 IgG、IgM 和变性珠蛋白小体等，是 AIHA 的重要溶血机制。红细

胞膜被冷抗体吸附，则通过激活补体损伤或穿透红细胞膜介导血管内溶血。

一些感染，可以通过不同的机制破坏红细胞。疟原虫直接破坏其寄生的红细胞；产气荚膜杆菌分泌

的外毒素为卵磷脂酶，破坏红细胞膜的脂膜部分造成红细胞破坏；附红体感染，损伤了红细胞膜而使红

细胞溶血；巨细胞病毒感染后，红细胞表面因附着免疫复合体而招致破坏。

二、红细胞酶异常和血红蛋白异常

见第一章。

三、红细胞物理性损伤

红细胞适合于正常温度、正常流向的循环通道中运行。血管内血栓形成、病理性心脏瓣膜和非生物

膜的心脏瓣膜植入，在血流或涡流产生的剪刀力的冲击下，即使正常健全的红细胞也容易受损或当即撕

裂（破裂）；偶有特殊部位（末梢血管部位）遭受外部突发性的撞击、挤压（如急行军中的足底摩擦、

拳击或手掌击鼓中的手掌面）等，使红细胞骨架或膜的牢固性受到损伤，尤其是原本有轻度异常者，发

生短暂性血管内溶血和血红蛋白尿。高温状态（如烧伤）下，也可以造成对红细胞的物理性骨架损伤和

膜渗透性损伤而发生溶血。正常红细胞最高耐受温度为 47 ℃
。

四、溶血的结果

除了少数代偿性溶血和一些轻型的遗传性溶血病，尤其是血红蛋白分子病或尚不严重的或短暂的急

性溶血无贫血外，溶血持续或反复的结果都会发生贫血。一般，HA 是骨髓有效造血的一组贫血，与难

10
 治性贫血、铁粒幼细胞性贫血、巨幼细胞贫血和缺铁性贫血等骨髓无效造血不同。红细胞在血管内还是

血管外发生明显溶血时会产生一系列的病理变化，需要注意的是溶血病理变化可以是 HA 多种类型所共

有的，也可为某类（种）HA 的例外表现（图 6-3）。

黄疸 血管外溶血
性贫血主要
间接胆红素增高 改变与相关
检查(骨髓检
脾肿大 RBC 破坏过多 贫血 骨髓造血旺盛 Ret 增高 RBC 输出增加 破坏更多 查、Hb 电泳
、肽链分析、
血浆结合珠蛋白降低 红细胞酶等)
游离血红蛋白增多
血红蛋白尿
珠蛋白
高铁血红蛋白增高 血浆血红素结合蛋白降低
血红素增高
出现高铁血红素白蛋白

血管内溶血性贫血主要改变与相关检查结果

图 6-3 溶血性贫血的病理生理与有关检查
RBC 为红细胞，Ret 为网织红细胞，Hb 为血红蛋白

（一）贫血

贫血是骨髓红系代偿性功能不全或红细胞破坏超过造血代偿功能的结果，即骨髓新生红细胞不足补

偿骨髓外红细胞破坏的能力。一般所述 HA 为正常细胞性，但 HA 中相当一部分是大红细胞性贫血，也

有一部分为小细胞性贫血，后者如地中海性贫血和 HS。

（二）骨髓造血旺盛

骨髓造血旺盛常与溶血的程度有关，取决于骨髓造血的代偿能力。骨髓幼红细胞多在 40%以上，各

阶段细胞均可增多，中幼红细胞和晚幼红细胞通常较为明显（图 6-4）。也有部分 HA，如 PNH 造血为

低增生性，甚至与再生障碍性贫血不易区别。儿童的慢性而严重溶血患者，由于长期造血亢进髓腔扩大，

X 摄片示骨皮质变薄、骨骼变形。

11
 图 6-4 溶血性贫血的一般特征
a、b 为同一患者骨髓涂片和切片象，显示不同阶段的幼红细胞明显增多；c、d 为另一例患者的骨涂片，明显增多
的中晚幼红细胞及其造血岛。不见明显的病态造血细胞，不伴原始细胞增多和骨髓切片不见异常结构是溶血性贫血不同
于骨髓增生异常综合征等病的常见特征

（三）网织红细胞升高

网织红细胞增加是骨髓造血有效或输出到外周血红细胞增加的指标，反映骨髓新生红细胞生成的能

力，通常在 3%以上，可高于 20%~30%；网织红细胞绝对值>100×109/L。正常人网织红细胞计数参考区

间为 0.5%~1.5%（理论平均值为 0.8%），网织红细胞生成指数参考区间为 25~75×109/L。

（四）嗜多色性红细胞增多

嗜多色性红细胞是一种年轻红细胞，又称多染性红细胞或灰色蓝染红细胞。骨髓中或外周血中嗜多

色性红细胞增多为红细胞生成过快和骨髓中输出过早的指证。

（五）血清间胆红素增高和胆红素性胆结石

溶血性贫血血中增高的胆红素主要为间接胆红素（未结合型胆红素），直接胆红素（结合型胆红素）

通常占总胆红素的 15%以下。排除相关性肝病，血清间接胆红素增高是红细胞破坏过多的直接依据。

12
慢性溶血（多为遗传性溶血性贫血）还可因胆红素的持续增高和胆囊中浓缩（沉积）易于发生胆红素性

胆结石。

（六）黄疸

溶血所致的黄疸称为溶血性黄疸，是严重溶血的体征，为肝脏不能有效处理和排泄过多的间接胆红

素所致（与肝胆疾病所致的黄疸不同），常见于急性溶血和急性发作的血管外溶血性贫血。通常当血中

胆红素>35μmol/L 时初现黄疸。单纯慢性溶血性贫血，血中胆红素多在 50~100μmol/L 之间波动，但轻

度溶血不一定有胆红素增高和黄疸。

（七）脾肿大

脾肿大多见于血管外溶血性贫血，尤其慢性急性发作时，是慢性血管外溶血性贫血的常见体征，且

常与溶血（贫血）的轻重、黄疸的消失与出现相伴。

（八）血清乳酸脱氢酶增高

红细胞含有丰富的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH），故溶血时血中 LDH 水平增高，排除

其他原因所致可以反应溶血的一个证据。有原位溶血的溶血性贫血，LDH 明显增高，且增高的 LDH 组

分不同，红细胞破坏释放的 LDH 以 LDH-2 为主，原位溶血中有核红细胞破坏释放的是 LDH-1 为主。

（九）血浆游离血红蛋白增高

血浆游离血红蛋白增高是血管内溶血达到一定的病理程度，红细胞直接裂解而血红蛋白溢出于血液

并超过结合珠蛋白结合游离血红蛋白能力的结果。

（十）血清结合珠蛋白降低

血清结合珠蛋白（haptoglobin，Hp）又名触珠蛋白，是一种主要由肝合成的糖蛋白，也是一种急性

时相反应蛋白，Hp 的主要功能是与血浆中游离血红蛋白结合，并送至肝细胞内降解。因此 Hp 在溶血

后含量急剧下降。Hp 降低系血浆中过高的游离血红蛋白超过了 Hp 的结合量所致。临床上，当 Hp 浓度

降低时，排除肝病因素，几乎都是明显血管内溶血的指标。而且，当红细胞溢出的血红蛋白超过 Hp 的

结合能力时血浆会变红色。

（十一）血浆血红素结合蛋白降低

血红素结合蛋白（hemopexin，Hx）是一种由肝脏合成的 β1 球蛋白。血浆中游离血红蛋白首先与

Hp 结合，多余的被氧化为高铁血红蛋白（methemoglobin，MHb）
。MHb 又被分解成高铁血红素（hetheme）

和珠蛋白（globin）
。高铁血红素则优先与 Hx 结合，形成 Hx–血红素复合物，并被清除。结果使血浆

Hx 含量降低，可以反映血管溶血的严重性。

（十二）高铁血红素血症

高铁血红素超出 Hx 结合能力后与血浆白蛋白结合形成高铁血红素白蛋白（methemoglobin albumin，

13
 。血中的 MHbAlb 是血管内溶血后在血浆中停留最长的来自血红素的色素，持续数日，最后
MHbAlb）

由肝细胞清除。它的出现指示结合珠蛋白消耗后的严重血管内溶血。

（十三）血红蛋白尿和含铁血黄素尿

血管内溶血，血液中游离血红蛋白增多超过肾阈（约 1.3g/L，肾小球滤液中血红蛋白的浓度超过了

肾小管重吸收的能力）时，使尿液加深变红而出现血红蛋白尿（hemoglobinuria），此时，尿隐血试验和

尿干化学试验阳性，但镜检尿液无红细胞。血中游离的血红蛋白经过肾小管时被重吸收，在肾小管上皮

细胞内被分解成含铁血黄素（hemosiderin）并沉积于肾小管上皮细胞中，当上皮细胞脱落自尿中排出时

即形成含铁血黄素尿，常用 Rous 试验来检验尿沉渣内是否含有三价铁的含铁血黄素颗粒的上皮细胞。

因此，若 Rous 试验阳性是慢性血管内溶血的有力证据，急性血管内溶血在数日后也出现阳性。

（十四）尿胆原排出增加

正常人尿胆原日排出量为 4mg 以下，排出增加是红细胞破坏增加而胆红素增加在肠道分解并部分

被部分吸收入血再由肾脏排出的结果。

（十五）骨髓可染铁异常

反复发作的血管内溶血和血管外溶血的结果常是骨髓贮存铁和细胞内铁发生变化。慢性血管内溶血

性贫血，由于代谢过程中的丢失增加，结果可以导致细胞外铁缺乏和细胞内铁的减少，如 PNH 常见骨

髓缺铁。长期反复发作的血管外溶血性贫血中，如地中海性贫血，则在骨髓中出现可染铁增加（见本章

第一节）。

第三节 分类

HA 的类型众多，至今尚无统一的方法。从不同角度进行 HA 的分类有助于认识溶血的疾病病理和

诊断，如遗传性（先天性）与（后天）获得性溶血、红细胞内因性与外因性溶血、血管内与血管外溶血、

免疫性与非免疫性溶血、球形细胞性与非球形细胞性溶血、急性与慢性溶血等。一般，对于分类强调红

细胞破坏的场所，是血管内还是血管外（见第一章）
，同时强调病因或原因是来自红细胞内部缺陷还是

外部原因，即红细胞内因性缺陷还是外因性原因所致，是遗传性（或先天性）还是获得性。不过相互重

叠的也不少，如血管外溶血性贫血多为遗传性溶血性贫血，红细胞内因性溶血性贫血也以多遗传性溶血

贫血为主；外因性与获得性之间也有部分重叠。

一、内因性与外因性溶血性贫血分类

按发病分为红细胞内因性与外因性异常引起的 HA，见表 6-2。红细胞内因性异常溶血性贫血是指红

细胞在骨髓内生成时即有缺陷，容易遭到破坏。因此，除 PNH 外，均为遗传性缺陷。红细胞外因性异

常为红细胞外在因素作用于（正常）红细胞，使红细胞破坏增加，此类异常一般为获得性异常。

14
 6-2 红细胞内因性与外因性溶血性疾病
内因性溶血 外因性溶血
1．膜缺陷性 1．免疫性
阵发性睡眠性血红蛋白尿 自身免疫溶血性贫血
棘形红细胞增多症和 Zieve 综合征 同种（异体）免疫溶血性贫血
遗传性球形红细胞增多症 冷凝集素病
遗传性椭圆形红细胞增多症 阵发性寒冷性血红蛋白尿
遗传性口形红细胞增多症 药物相关自身免疫溶血性贫血
遗传性热异形红细胞增多症
2．珠蛋白肽链合成障碍性 2．物理性
α 地中海贫血 （1）微血管病溶血
β 地中海贫血 血栓性血小板减少性紫癜
δβ 地中海贫血 溶血性尿毒症
γβ 地中海贫血 其他原因所致的弥散性血管内凝血
（2）大血管异物性溶血
非生物膜植入（如心脏瓣膜）所致
溶血
（3）挤压性溶血
行军性血红蛋白尿（常见于红细胞本身
有轻度缺陷者）
（4）高热性溶血（如烧伤）
（5）动静脉血栓形成
3．酶缺陷性 3．感染性
6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症 梭状芽孢杆菌脓毒血症
丙酮酸激酶缺乏症 疟疾
磷酸葡糖糖异构酶缺乏症 其他
磷酸丙糖异构酶缺乏症
嘧啶 5'-核酸酶缺乏症
NADPH 细胞色素 b 还原酶缺乏症
4．异常血红蛋白病（分子病） 4．化学和毒物中毒性
不稳定血红蛋白病 蛇毒
HbS 病 药物
HbC 病 化合物
Hb D 病
Hb E 病
氧亲和力异常血红蛋白病

二、遗传性与获得性溶血性贫血分类

遗传性与获得性溶血性贫血的分类见表 6-3，冷抗体型 AIHA、PNH 和物理化学因素所致的溶血性

贫血都是外因性和获得性（由红细胞外的因素或环境改变引起的）HA 的主要类型。遗传性溶血性贫血

的遗传方式和类别见表 6-4。

15
 过去，曾将遗传性溶血性贫血分为遗传性球形红细胞增多症（HS）与遗传性（或先天性）非球形

红细胞增多症。遗传性非球形红细胞增多症是无应激条件下发生的慢性溶血性贫血，见于 G-6-PD 缺乏

及其他红细胞酶缺乏性所致的溶血性贫血，红细胞渗透脆性试验正常，血片中无球形红细胞，但不包括

其他无球形红细胞的 HE（包括热异形性红细胞增多症）、遗传性口形红细胞增多症（hereditary

stomatocytosis，HST）和地中海性贫血。遗传性非球形红细胞增多症又有 I 型（G-6-PD 缺乏症）和 II

型（PK 缺乏症）之分。

表 6-3 遗传性与获得性溶血分类
遗传性溶血 获得性溶血
遗传性异常血红蛋白病（分子病） 免疫性溶血
不稳定血红蛋白病 自身免疫溶血性贫血
HbS 病 温抗体型（特发性、继发性、药物相关）
HbC 病 冷抗体型（特发性、继发性、冷凝集病）
HbD 病 温抗体和冷抗体混合型
HbE 病 同种免疫溶血性贫血
氧亲和力异常血红蛋白病 新生儿溶血病
溶血性输血反应
遗传性珠蛋白肽链合成障碍性溶血 物理性溶血
α 地中海贫血 微血管病性溶血
β 地中海贫血 血栓性血小板减少性紫癜
δβ 地中海贫血 溶血性尿毒症
γβ 地中海贫血 其他原因引起的弥散性血管内凝血
大血管病（如血管病变和心脏瓣膜植入）
性溶血
行军性血红蛋白尿
热损性溶血（如烧伤）
遗传性酶缺陷性溶血 感染性和中毒性溶血
遗传性 6-磷酸葡糖糖脱氢酶缺乏症
微生物感染性
（戊糖磷酸酶病）
化学性
遗传性丙酮酸激酶缺乏症
药物性
（糖酵解酶病）
毒物性
遗传性磷酸葡糖糖异构酶缺乏症
遗传性磷酸丙糖异构酶缺乏症
遗传性嘧啶 5'-核酸酶缺乏症
（核苷酸代谢酶病）
遗传性 NADPH 细胞色素 b 还原酶缺乏症
遗传性膜缺陷性溶血 获得性膜缺陷性溶血
遗传性球形红细胞增多症
阵发性睡眠性血红蛋白尿
遗传性椭圆形红细胞增多症
遗传性口形红细胞增多症

16
 遗传性棘形红细胞增多症
遗传性热异形红细胞增多症

表 6-4 遗传性溶血的类别和遗传方式
贫血类别 遗传方式
1．红细胞膜异常所致溶血性贫血
（1）遗传性球形红细胞增多症（HS） AD
（2）遗传性椭圆形红细胞增多症（HE） AD
（3）遗传性口形红细胞增多症（HST） AD
（4）遗传性热变性异形红细胞增多症（HPP） AR
（5）伴有血浆脂质代谢异常的溶血性贫血
β 脂蛋白缺乏症 AR
α 脂蛋白缺乏症（Tangier 病） AR
LCAT 缺乏症 AR
（6）其他
2．红细胞酶缺乏症或分子缺陷
（1）糖酵解和 Rapoport-Luebering 旁路酶异常
己糖激酶（HK）异常 AR
磷酸葡萄糖异构酶（GPI）异常 AR
磷酸果糖激酶（PFK）异常 AR
磷酸果糖醛缩酶（ALD）异常 AR
磷酸丙糖异构酶（TPI）异常 AR
磷酸甘油酸激酶（PGK）异常 SR
丙酮酸激酶（PK）异常 AR
二磷酸甘油酸变位酶（DPGM）异常 AR
（2）磷酸己糖旁路和谷胱甘肽代谢酶缺乏症或分子缺陷
6-葡萄糖磷酸脱氢酶（G-6-PD）异常 SR
谷胱甘肽还原酶（GR）异常 AR
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）异常 AR
谷胱甘肽合成酶（GSH-S）异常 AR
谷氨酰半胱氨酸合成酶（GC-Syn）异常 AR
（3）核苷酸代谢酶缺乏症或分子缺陷
嘧啶 5'-核苷酸酶异常 AR
腺苷酸脱胺酶（ADA）异常 AD
腺苷酸激酶（AK）异常 AR
3．血红蛋白病（结构缺陷） A
（1）HbS 病（镰状细胞贫血）
（2）HbC 病
（3）HbM 病
（4）不稳定血红蛋白症
（5）其他
4．地中海贫血 A
5．卟啉病（先天性骨髓卟啉病） AR

17
 6．其他（原因不明）
AD 为常染色体显性遗传；AR 为常染色体隐性遗传；A 为常染色体显性和隐性遗传都有；SR 为 X 连锁（sex-linked）
隐性遗传

三、溶血发生场所的分类

按溶血发生的场所分类血管内和血管外溶血性贫血（见第一节）。临床上，有一些溶血性贫血可以

两者兼有。

HA 的类型很多，但临床上较为常见的有以下几个类型：遗传性类型中的遗传性 G-6-PD 缺乏症和

遗传性球形红细胞增多症，获得性免疫溶血性贫血中的温抗体型自身免疫溶血性贫血和新生儿同种免疫

溶血性贫血，非免疫溶血性贫血中的微血管病溶血性贫血等。

第四节 临床与实验室特点

由于 HA 的病因或诱因和 HA 的类型，还有患者的年龄与个体差异和特定的坏境和时间，HA 的临

床表现和实验室检查的存在多样性。如 G-6-PD 缺乏症患者平时基本上无贫血，一旦接触某种氧化性药

物或食物后即可以急速发生贫血，并伴随相应的严重症状；对于 HS 而言，常因代偿性造血和网织红细

胞增多而表现轻度贫血，但其随时可以遭受外界因素的诱发而加重溶血出现明显的贫血及其症状。又如

后天获得的溶血性贫血，也可以一出生就有溶血症状，如母子血型不合性溶血性贫血（新生儿同种免疫

溶血性贫血）。

一、临床特征

所有溶血的临床严重性取决于红细胞的破坏速度、程度和机体产生新生红细胞的代偿能力。患者可

以从轻微的和无明显的症状到显著溶血的严重症状甚至可以导致死亡。

（一）贫血

贫血的有无和轻重取决于红细胞寿命缩短的程度和骨髓造血代偿的程度。一般而言，急性溶血性贫

血患者贫血比慢性者为重。慢性溶血性贫血为轻度至中度贫血，慢性溶血急性发作者贫血可以低至 60g/

以下。红细胞体积，除地中海贫血以均一性小细胞性贫血为特点外，大小不一常较为明显，但以正色素

大细胞性和正色素正细胞性贫血为特征，故红细胞指数 RDW 增高、MCV 增高或正常。PNH 和伴缺铁

的 HA 则有低色素性和（或）小细胞性贫血的特点。

（二）脾大

HA 脾大常见。主要见于遗传性和免疫性（尤其是自身免疫性）血管外溶血性贫血，一般为轻度至

中度肿大，巨脾少见。它们的另一特点是与贫血的程度、发作的时间有一定相关性。溶血不发作或贫血

好转时肿大的脾脏缩小，发作时或慢性溶血急性发作时脾脏明显增大。

（三）黄疸

18
 溶血性黄疸出现的时间和黄疸的程度视溶血的程度、类型（溶血的场所）和肝胆处理血中蓄积胆红

素的能力。母子血型不合的同种免疫溶血性贫血，患儿出生时很快出现黄疸，当症状消失后则不再出现。

有一些新生儿溶血性黄疸，如 HS，当患儿症状消失后还可以再出现，如果黄疸持续存在并逐渐加重则

可能是 α 地中海贫血，而 β 地中海贫血等类型在出生时无黄疸，常在半年后随症状逐渐出现而显现。一

些 HA 平常无特征性所见，但在感染或服用某些食物（如蚕豆）、药物（氧化性药物）后突发黄疸，则

常是 G-6-PD 缺乏症和不稳定血红蛋白病黄疸的特点。一般，在相同程度的溶血病中，血管外溶血者，

黄疸最明显。血中当胆红素水平>35μmol/L 时，可能有黄疸。溶血性黄疸多为轻度和中度黄疸，而阻塞

性黄疸则多为中度和重度。

（四）胆结石

胆结石随着年龄增长而增加，普通人群多在 30~40 岁以后发病。慢性溶血性贫血因大量胆红素长期

在胆囊中高浓度浓缩，明显高于普通人群的发病率，并与溶血的程度和病程的长短有关。慢性溶血性贫

血的半数以上患者，在 20 岁以前出现胆红素性结石，甚至在幼儿期发病，几乎都无例外地见于遗传性

慢性溶血性贫血；60 岁以上患者，胆红素性胆结石的发生率在 70%以上。

（五）血红蛋白尿（尿色加深）

血管内溶血患者可以出现血红蛋白尿。由于溶血的程度不同，含血红蛋白的尿色可以是尿色加深加

暗，浓茶样、酱油样、棕色样，甚至黑色尿。

（六）特殊病容、下肢溃疡和血色沉积

遗传性慢性溶血性贫血患儿，如重症 β 地中海贫血患者常伴发育不良的特殊病容，如头大、眼间距

宽、鼻梁塌、发际低、颧骨突。此外，可见骨骼发育障碍和长期骨髓旺盛造血使骨质变薄。遗传性慢性

溶血性贫血的少数患者（如镰形细胞病）
，可在双踝内外侧出现不易愈合的溃疡，但在切脾后可以自行

愈合。血色沉积症同样见于少数的遗传性慢性溶血性贫血，尤其是重型患者，由于长期慢性溶血使体内

铁负荷增加，可以导致组织器官铁沉积而发生血色沉积症。检测血清铁蛋白是评判体内铁贮存是否过多

的指标，当>500μg/L 时示铁过多，>1000μg/L 时示铁显著增多并伴有脏器受损（功能障碍）

。

（七）突发危象

HA 在某些疾病和某种应激状态的诱发下，可以突发危急病况。

1．溶血危象 慢性溶血性贫血，尤其是婴儿期患者，常在病毒感染时诱发溶血危象，表现为贫血加

重、黄疸加深、脾大更为明显，轻者自限性缓解，重者需要入院治疗。

2．再障危象 溶血危象是红细胞突发性破坏骤增，再障危象与溶血危象相反，是慢性溶血患者的红

细胞生成突然中止（图 6-5）。诱发原因多为 B19 小病毒（parvoviruses）感染，表现为发热、呕吐、腹

泻、肌痛，斑丘疹在面部和躯干或四肢出现，贫血加重而血中胆红素水平下降，网织红细胞计数减低，

19
血清铁蛋白增加，骨髓可见大或巨大原始红细胞。B19 小病毒选择性感染红细胞祖细胞，抑制红系生长

增殖，也可以累及粒细胞和巨核细胞。无特殊情况，再生障碍危象持续 10~15 天，可以自限性缓解。

图 6-5 慢性溶血性贫血伴发再障危象
患者女，21 岁，自幼有溶血和黄疸病史，起病时溶血、贫血、网织红细胞增高、Coombs试验阴性、黄疸和脾大，
病愈时恢复正常；近 3 天又突然发热（体温 39℃）
、尿色加深和皮肤发黄，检查网织红细胞 23%、血红蛋白 71g/L；3 天
后贫血症状突然加重，检查血红蛋白 22g/L，网织红细胞 0.05%，血小板 15×109/L，骨髓检查有核细胞减低，有核红细
胞仅 1%晚幼红细胞，检出 4%变异淋巴细胞（a、b）和异型淋巴细胞（c，符合病毒感染形态学）
，红细胞明显大小不一、
椭圆形红细胞增多，伴有低色素性和异形性；骨髓切片粒系和巨核细胞增生基本活跃，有核红细胞几乎消失（d）

3．血液扣留危象 多见于遗传性的慢性溶血患儿，如镰形细胞贫血患者的第一个 10 年内，10%患

者可因血液扣留危象而死亡。血液扣留危象为大量红细胞被扣留于脾脏，造成患者血液容量骤降和心血

管功能衰竭，贫血加重。Hb 突发性下降 30g/L 又无其他可以解释的原因时需要提示血液扣留危象。

4．血管梗塞危象 血管梗塞危象的临床特征是顽固性疼痛，故又称疼痛危象，大多见于镰形细胞

病。脾梗塞常见，重者可以发生骨髓坏死，全血细胞减少中，白细胞和血小板骤降有特征性。HA 血管

梗塞的原因复杂，可能是在低可塑性红细胞的基础上，合并有血管内皮受损、血小板激活和凝血纤溶异

20
常时发生。

（八）预后与预防

溶血性贫血是一组良性病症，但其溶血严重（如血红蛋白浓度急剧降至 30g/L 以下）时可以出现致

死性溶血性贫血，急性肾衰和缺氧等病变是死亡的主要原因。

冷凝集素病、冷性血红蛋白尿患者应避免受凉，通常的裸露部位也不应忽视。部分患者的发作与外

伤、手术、妊娠、精神刺激有关，应尽力避免。需要对患者解释本病的基本概念、防治要点。说明预防

的重要性及实施方法。鼓励患者在药物充分治疗条件下自我锻炼与调节。生活调理也很重要，起居有常，

随气候变化及时增减衣物，避免外感。劳倦过度，包括体劳、神劳及房劳过度，均可加重本病，时刻加

以防范。

遗传性溶血性贫血患者，外表可以与常人无异，需要注意预防。首先需要做好宣传，开展人群普查

和遗传咨询、作好婚前指导以避免地中海贫血基因携带者之间联姻。如预防地中海贫血，结婚对象应检

验是否为地中海贫血基因携带者，若是则应特别注意产前检查。如果 α 地中海贫血孕妇求诊时已超过

16 周，原则上可以利用超声波的细微变化，如胎盘增厚或胎儿心脏扩大怀疑是否为异常。对于可疑病

例可以直接抽取脐带血做基因检测。如果周数超过 16 周而仍没有任何超声波图上的变化，一般而言应

不会患重型 α 地中海贫血，可以用超声波每月随访，至 6 个月即可。如孕妇求诊时不满 16 周，则建议

，然后利用 Southern 印迹杂交加以确认。对于 β 地

其接受绒毛采样（最早不低于 10 周，即 CRL>4 ㎝）

中海贫血夫妻，我们建议 10 周以后即以绒毛采样、羊膜穿刺或抽取脐血得到胎儿 DNA，然后利用 2 种

方法诊断（通常为 ACRS 加上直接序列分析）以确保无误。用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早

期对重型 β 和 α 地中海贫血胎儿作出诊断并及时中止妊娠，可以避免胎儿水肿综合征的发生和重型 β

地中海贫血患儿的出生；若夫妻均为基因携带者，每胎怀孕第 12 周以后即应抽取胎儿体检，若确定为

地中海贫血重型胎儿即可予人工流产。

二、实验室特点

进行实验室评估可以证实临床上的可疑诊断和溶血类型，可以帮助解释潜在的溶血机制，还可以对

治疗反应作出预测。

（一）大细胞性或正细胞性贫血

由于 HA 的骨髓造血代偿机制，红细胞生成增加、周期缩短，以大小不一的轻度大细胞性和正细胞

性贫血居多，但也有一些贫血类型为大小较为均一的小细胞贫血特点，如地中海贫血和部分异常血红蛋

白病，也有溶血性贫血造血减低且可以伴有低色素小细胞贫血，如 PNH。

（二）网织红细胞和年轻红细胞增多

HA 因骨髓有效造血（红细胞生成和输出量增加）而网织红细胞计数增加，通常在 5%~10%以上。

21
网织红细胞绝对值增加。网织红细胞也可以通过纠正网织红细胞计数表示，计算方法为网织红细胞百分

率乘以血细胞压积（容积）除以 45；也可以以网织红细胞生成指数（纠正网织红细胞计数乘以反映未

成熟细胞移向外周血增多的因子）表示。这些指标的参考区间见表 6-5。正常人网织红细胞生成指数为

1.0 左右，其含义为 100%左右红细胞为正常有效生成，若 HA 患者生成指数为 3.0，说明红细胞有效生

成为 300%，即 3 倍于正常红细胞生成的能力。若患者生成指数为 0.1，而骨髓有核红细胞增生旺盛，

则示患者红系造血处于无效（原位溶血）为主状态，其有效造血的能力仅为正常的 10%。单纯的原位

溶血的慢性溶血性贫血患者可见网织红细胞生成指数减低，如 β 地中海贫血等遗传性溶血性贫血。其他

贫血中，巨幼细胞贫血、铁粒幼细胞贫血、缺铁性贫血、先天性红细胞生成异常性贫血等，网织红细胞

生成指数减低。较多的血管外溶血性贫血的遗传性类型，网织红细胞生成指数>3%，但获得性的 AIHA

的部分患者，生成指数可以不足 2.0%。血管内溶血性贫血中，网织红细胞生成指数通常稍低于血管外

溶血的生成指数。

表 6-5 几种网织红细胞数的参考区间
参数 参考区间
网织红细胞计数（未纠正） 0.5%~2.0%
绝对网织红细胞计数 25~75×109/L
纠正网织红细胞计数 0.5%~1.5%
网织红细胞生成指数 1.0
患者对贫血完全反应 ≥3.0
患者对贫血不全反应 ≤2.0

图 6-6 为网织红细胞生成指数纠正换算方法。根据测定的患者血红蛋白浓度从表中查出纠正系数，

乘以患者网织红细胞百分数值，即为网织红细胞生成指数。几种网织红细胞方法的参考区间见表 6-5。

纠正指数
血红蛋白浓度 g/L

图 6-6 网织红细胞生成指数纠正系数曲线

嗜多色性红细胞为伴随溶血的应激性红细胞生成而释放入血的左移红细胞，因含有少量 RNA 而显

22
示多染性或蓝染红特质。这一红细胞相当于网织红细胞，也反映骨髓红系增生的有效造血。不过，两者

的检查方法不同，网织红细胞为活体染色，检查结果的可靠性和正确性高；嗜多色性红细胞为

Wright-Giemsa 染色后的形态观察，观察到的细胞明显比网织红细胞为少。

（三）红细胞形态异常

HA 的不同类型可以检出各自一定特征的红细胞形态。溶血时，还可以检出红细胞内容物的异常，

如嗜碱性点彩、Howell-Jolly 小体、变性珠蛋白小体，还有红细胞的异形性特点。红细胞中的嗜碱性点

彩反映的是细胞内细胞器的沉积和多余珠蛋白肽链的沉积，见于 3 种情况：①残留细胞器增加示新生红

细胞增加；②反映细胞内细胞器降解障碍，如嘧啶 5'-核苷酸酶（pyrimidine 5'- nucleotidase，P5’-N）缺

乏；③珠蛋白链合成平衡障碍，多余的珠蛋白肽链自发聚集而沉积，见于珠蛋白合成障碍性贫血（尤其

是 β 地中海贫血）。嗜碱性点彩颗粒在铅中毒时较为粗大，在慢性肾衰竭和 MDS 时细小。红细胞的异

形性是大小不一和各种变异形态（如泪滴形、半月形、长梭形、形状各异的破碎细胞），当它们一起出

现时主要见于严重溶血性贫血。
常见的几种红细胞形态及其相关的红细胞内在病因和外在病因见表 6-6。

表 6-6 常见的红细胞异常形态及其相关病因
细胞类型 内在原因 外在原因
谷胱甘肽过氧化物酶缺乏症 肝病
遗传性舞蹈病（棘红细胞增多 无脾
症）
β 脂蛋白缺乏症
棘形红细胞 McLeod 综合征
卵磷脂胆固醇脂酰转移酶
（LCAT）缺乏症
血红蛋白病 铅中毒
无效红细胞生成 嘧啶 5'-核苷酸酶缺乏症

嗜碱点彩红细
胞
G-6-PD 缺乏症 疟疾
遗传椭圆形红细胞增多症
椭圆形红细胞 带 4.1 蛋白异常
血型糖蛋白 C 缺乏
热异形细胞增多症
G-6-PD 缺乏 药物引起的氧化性
地中海贫血
损伤
不稳定血红蛋白

Heinz 小体

23
 疟疾 (如图所示)
巴贝虫病
巴尔通氏体病
寄生虫
遗传性热异形细胞增多症 烧伤
α 血影蛋白突变

热异形红细胞
微血管病溶血性贫血

盔形红细胞
血红蛋白 SS
血红蛋白 SC
血红蛋白 S
镰形细胞 β 地中海贫血
遗传性球形红细胞增多症 免疫介导的溶血
锚蛋白/血影蛋白缺乏 感染和化学性损害
血红蛋白 C 病
球形红细胞 带 3 蛋白缺陷
带 4.2 蛋白缺陷
遗传性口形红细胞增多症 酒精中毒性肝病
无 Rh 抗原病

口形红细胞

地中海性贫血 肝病、缺铁性贫血
血红蛋白 C 病
靶形红细胞 不稳定血红蛋白病
地中海贫血 原发性骨髓纤维化
骨髓病性贫血
其他原因髓外造血
泪滴形红细胞

（四）血清间接胆红素增多

溶血性贫血，>85%为间质胆红素增高。血中胆红素参考区间为<17μmol/L。患者血中胆红素浓度在

17~34μmol/L 之间无黄疸体征时称为隐性黄疸；34~85μmol/L 者可见轻度黄疸；85~170μmol/L 者可见中

度黄疸；>170μmol/L 者可见重度黄疸。当溶血性贫血患者总胆红素>85μmol/L 或并有明显的肝功能障

碍时，可见直接胆红素增高；肝病性混合性黄疸的直接胆红素占总胆红素的 35%以上。一般，血管外

溶血的血清间接胆红素明显高于血管内溶血。

24
 （五）血清乳酸脱氢酶增高

血清乳酸脱氢酶增高可以评估溶血的严重程度。溶血时，乳酸脱氢酶增高约为正常的 2~3 倍，一般，

不及巨幼细胞贫血升高的幅度，但微血管病溶血性贫血，尤其是血栓性血小板减少性紫癜，可以达到正

常的 10 倍以上。一般而言，血管内溶血患者的乳酸脱氢酶明显高于血管外溶血，有原位溶血的溶血性

贫血乳酸脱氢酶水平更高。

（六）血浆游离血红蛋白和结合珠蛋白

血管内溶血发生时，首先是血浆游离血红蛋白的增高和结合珠蛋白水平的减低，它们是相伴随的一

对反映血管内溶血证据的指标。当血浆游离血红蛋白水平>40mg/L、结合珠蛋白水平<500mg/L 时具有

诊断价值。

（七）血红蛋白尿和尿含铁血黄素

尿中检出血红蛋白而无红细胞是血管内溶血的重要依据，尿中无血红蛋白而含铁血黄素阳性和尿蛋

白阳性则是慢性或亚急性血管内溶血的临床证据。

（八）骨髓造血

HA 的共性表现是红系造血旺盛，细胞成熟基本良好，通常以中晚幼红细胞增多为主，无（明显）

病态造血现象（图 6-4），但可见 Howell-Jolly 小体、嗜碱性点彩幼红细胞和红细胞。无原始细胞增多。

粒细胞和巨核细胞一般缺乏特征性改变。若巨核细胞增多，应为无（明显）病态形态。由于造血亢进，

骨髓监视造血的固定型巨噬细胞增加，也易于检出有核红细胞造血岛。一部分溶血性贫血有例外，如地

中海性贫血中晚幼红细胞胞体偏小、血红蛋白合成不佳，原位溶血明显；PNH 骨髓增生通常减低，且

常伴有缺铁及其相关形态学；反复发作的少数 AIHA 的中晚幼红细胞可以呈轻度类巨变形态学。也因骨

髓造血亢进，造血物质需要量增加，可以伴有叶酸缺乏而出现轻度至中度的大细胞性贫血，其中的少数

患者造血细胞多为轻度至中度的巨幼变，这在生长发育期的婴幼儿和女性患者妊娠期中多见。伴发巨幼

细胞性贫血时，贫血等症状加重。

（九）骨髓可染铁

骨髓可染铁与 HA 的类型有关。反复发作的血管外溶血，骨髓可染色铁常为增加，甚至出现少量环

形铁粒幼细胞；慢性血管内溶血的骨髓可染铁则因丢失增加而常见细胞外铁缺乏和细胞内铁减少。

（十）其他

HA 实验室改变的项目很多，详见第一章。

第五节 基本诊断及其步骤

HA的诊断，包括代偿性溶血，既要明确有无溶血的证据，又要查证有无溶血的病因或原因。基本

诊断，从临床检查与评判开始，根据患者的病况有方向地进行实验室检查和整合诊断。诊断策略是寻找

25
溶血的常见原因，进而考虑罕见情况。当不能找到常见的溶血原因时，寻找 那些在临床实践中不常见

的病因，如 红细胞酶缺乏或红细胞膜的缺陷。检查范围应遵循溶血的程度和溶血的可能性质。

一、病史采集及其意义

（一）年龄与性别

一些 HA 与年龄和性别有关。如自幼发病的慢性溶血患者多为遗传性溶血性贫血。成年后发生的

HA 多为获得性，但一些轻型的遗传性溶血性贫血也可以在成人的体检或其他疾病的检查中，或因某些

继发原因而诱发明显的溶血被发现。性别上，一般无差异，但性联遗传性溶血性贫血只有男性呈显性状

态，若为女性则是纯合子遗传者。在继发性溶血性贫血中，如结缔组织病引起的 HA 多为中青年女性患

者。

（二）家族史

家族性是遗传性溶血性贫血的一个特征，在问诊中，注意发病年龄、家庭成员及亲属中有无类似患

者。这可为 HA 的可能类型提供诊断性方向。如患者有贫血、黄疸或脾大的家族性因素时，就需要提示

遗传性溶血性贫血。

（三）地域性

一些 HA 的发病，有明显的地域性分布差异，见本章第一节。在问诊中需要注意患者的祖籍及双亲

家系的迁徒情况，为评判是否有地域性相关因素的 HA 提供基础性信息。

（四）既往史

既往有贫血且反复发生和（或）黄疸者，大多为遗传性溶血性贫血。有褐色尿病史需要提示血红蛋

白尿，问诊与睡眠、寒冷、长途奔走或行军或击鼓、服药及食蚕豆等的关系。了解患者出生时的状况、

贫血等症状自发波动情况、某些食物和药物的诱发情况，以及既往和现在对治疗的反应。

（五）用药史和饮食相关史

一些药物，尤其是氧化性药物（见第一章）与某些类型的 HA（如 G-6-PD 缺乏）的发生或急性发

作有关。在饮食关系中，最常见的是摄入蚕豆诱发 G-6-PD 缺乏症溶血。此外，疲劳和寒冷刺激等也是

HA 发作的相关诱发因素。

（六）有无其他疾病

IHA 中，相当部分为其他疾病并发，如淋巴瘤、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、传染性单核细

胞增多症。伴随感染而发生的溶血性贫血有疟疾和产气荚膜梭形杆菌感染等。

（七）有无理化、生物和输血等外部影响因素

详细询问病史，了解有无引起 HA 的物理、化学和微生物等影响的红细胞外在因素。

二、症状、体征及其意义

26
 对患者的症状和体征进行仔细分析可以发现有助于诊断的直接或间接的许多线索。详见第一章和本

章第六节。

三、实验室检查与评判意义

HA 的原因和类型尽管众多，但在临床中，通常将实验室检查分为两个先后进行的基本步骤：即一

般性的常规项目检查和溶血试验。前者基本确认溶血有无、提示 HA 的一些可能或大体的病因，后者确

认溶血的程度、类型与原因。

（一）一般性常规检查

1．血常规检查 血细胞自动分析仪提供的全血细胞计数及多种红细胞指数，结合临床可以提供许多

有助于 HA 诊断的信息。详见第一章和本章第六节。

2．血片形态学检查 仔细观察血片形态学对 HA 的诊断是非常重要的步骤。溶血是红细胞原发性缺

陷和继发性受损所致，在多种类型的 HA 红细胞形态上可以观察到易于溶血（如球形细胞、靶形细胞、

棘形细胞）或已经发生溶血（如盔形、三角形等破碎红细胞）的形态（图 6-7）。红细胞形态学异常在

遗传性红细胞膜缺陷病、地中海贫血、异常血红蛋白病和微血管病溶血性贫血最为明显。但需要辨别红

细胞异常形态的假性现象和一些影响细胞形态的因素。

27
 图 6-7 易于发生溶血和已经发生溶血的红细胞形态学
a、b 中的球形红细胞（红色箭头）
、靶形红细胞（绿色箭头）、椭圆形红细胞（蓝色箭头）和棘形红细胞（黄色箭头）
均为易于遭受破坏的红细胞；c 中的盔形或裂片红细胞（黑色箭头）和 d 中的众多裂片或破碎红细胞均为已经发生溶血
的红细胞，异常红细胞的数量越多指示溶血或贫血的严重性；c 中的大的嗜多色性红细胞则为有效生成（释放加快增多）
的红细胞（紫红色箭头）

3．网织红细胞检查 包括网织红细胞计数、绝对值和网织红细胞生成指数的检查与评判，是指示

HA 骨髓有效造血的最重要指标，详见第一章和本章第四节。

4．骨髓检查 骨髓细胞学检查，包括铁染色等常是 HA 诊断与鉴别诊断重要的常规方法之一。它能

提示红系造血代偿性的有无和有效性的高低，从有核红细胞和红细胞的形态学可以警示 HA 是否存在以

及 HA 的类型。形态学检查中，无原始细胞增多和无明显病态造血是鉴别诊断 MDS 的主要依据。骨髓

可染铁检查可以反映体内的铁量、贮存形式和铁利用状态，也有助于 HA 原因的鉴别。慢性的或反复发

作的血管外和血管内溶血性贫血，前者常为贮存铁增加或正常与铁利用欠佳，后者常为贮存铁缺乏和铁

粒幼细胞减少。

5．血液生化检查 血液生化自动分析仪提供的众多检测项目，对于评判有无溶血非常有益。许多

HA 患者因黄疸症状和（或）血液生化检查胆红素增高而就诊或发现。LDH 增高是溶血的关键指标之一。

与溶血无明显关系的其他检查异常对于鉴别疾病能提供重要的参考。

6．尿常规检查 尿常规中，与溶血相关的检查是隐血检查（反映血管内溶血的一个指标）和尿胆原

检查（反映溶血间接胆红素增高后代谢的一个指标）
。

7．肝胆脾 B 超检查 B 超检查可以可靠地提供脾大及其程度，测出脾的长度与厚度，以及有无副脾。

许多 HA，尤其是遗传性慢性溶血性贫血脾大明显，且自幼小时就有之。此外，B 超检出胆石症也有参

考意义，胆石症是慢性溶血性贫血的常见并发症，尤其是青少年时期发病者，是遗传性溶血性贫血诊断

的重要参考。

28
 （二）溶血试验

对经过临床病史分析和一般的常规性检查而基本符合的 HA 患者，需要按患者的可能溶血原因或病

因，有选择地进行溶血试验做进一步的确定。实验室检查主要从三个方面着手：一是确定溶血以及大体

评判溶血的程度，二是确立发生溶血的主要场所，三是寻找溶血的病因或原因。

1．确定溶血以及大体评判溶血程度的检查 见前述和表 6-7。

表 6-7 确认溶血及其程度的依据
溶血及其程度的指标 红细胞生成过多的指标
血清间接胆红素增高 网织红细胞增多
血清结合珠蛋白降低 嗜多色红细胞增多
血浆游离血红蛋白增高* 大红细胞增多
异形红细胞增多 外周血出现幼红细胞
单核巨噬细胞吞噬红细胞增多 骨髓红系造血旺盛
红细胞寿命缩短
* 当血浆游离血红蛋白达到 1~2g/L 水平时可以通过目测发觉

2．确定溶血主要场所的检查 溶血发生的主要场所有血管外和血管内。确认血管外溶血和血管内溶

血的检查见第一章和本章第一节。

3．确认溶血病因或原因的检查 通过实验室检查确定溶血的内在病因（血红蛋白分子病与地中海性

贫血、红细胞膜病和红细胞酶病）和外在病因（血浆中异常免疫成分、化学成分和毒物等）
。内在病因

大多为遗传性，外在病因大多为获得性。

（1）免疫性原因检查：有冷溶血试验、热溶血试验（heat hemolysis test）

、Coombs 试验或抗人球蛋

白试验（antihuman globulin test，AGT）等。

（2）红细胞膜缺陷性原因检查：如血细胞膜抗原（CD55 和 CD59）检查、红细胞形态学检查、红

细胞渗透脆性试验（erythrocyte osmotic fragility test）、37 ℃

温育后脆性和机械性脆性试验、自身溶血试

验（autohemolysis test）、酸溶血试验（acidified serum hemolysis test）或 Hams 试验、糖水试验（sucrose

water hemolysis test）等。

（3）红细胞酶缺陷性原因检查：有自身溶血加葡萄糖或 ATP 纠正试验、G-6-PD 检查、丙酮酸激酶

检查、变性珠蛋白小体检查等。

（4）血红蛋白异常原因检查：抗碱血红蛋白测定、血红蛋白溶解度试验、红细胞包含体检查、红

细胞镰变试验、血红蛋白电泳等。

（5）珠蛋白合成障碍性原因检查：HbA2 和 HbF 检查，血红蛋白电泳和珠蛋白 DNA 分析等。

（6）其他原因：查找有无服用某些特定的药物、有无血浆成分异常，包括异常物质所致的物理性

29
溶血、化学与毒物所致的感染性溶血等。

概述 HA 的检查（表 6-8）及其程序见图 6-7。

表 6-8 溶血性贫血的实验室检查
可疑贫血及其类型 适用的检查项目
血管内溶血性贫血 全血细胞计数、网织红细胞检查（增多）、血片形态、骨髓检查
（红系增生，无明显病态造血和原始细胞增多，红系细胞形态）、
血清结合珠蛋白（减少）、血清乳酸脱氢酶（增高）、血清间接胆红素
高）、血浆游离血红蛋白（增高）
、尿隐性试验（阳性）、尿含铁血黄
素试验（阳性）等
血管外溶血性贫血 全血细胞计数、网织红细胞检查（增多）
、血片形态、骨髓检查
（红系增生，无明显病态造血和原始细胞增多，红系形态学）、血清
间接胆红素（增高）
、红细胞渗透脆性试验、、自身溶血及纠正试验、
血红蛋白电泳等
自身免疫溶血性贫血（温抗 形态学检查和 Coombs 试验等（Coombs 试验是确诊试验，大多为直
体型） 接反应阳性）
新生儿同种免疫溶血性贫血 Coombs 试验最重要，直接反应和间接反应阳性
微血管病溶血性贫血 形态学检查，尤其是血片红细胞形态
大血管病（如病变或人工心脏 形态学检查，尤其是血片红细胞形态
瓣膜）溶血性贫血
阵发性睡眠性血红蛋白尿 形态学检查、Ham 试验（阳性） 、糖水试验（阳性） 、尿隐性试验
（阳性）、尿含铁血黄素试验（阳性）和血细胞 CD55 和 CD59 检查
（缺陷）等，其中 Ham 试验（阳性） 、糖水试验（阳性）、尿隐血试
验和（或）血细胞 CD55 和 CD59 检查最重要
阵发性寒冷性血红蛋白尿 形态学检查和冷溶血试验（阳性）等，其中冷溶血试验最重要
遗传性球形细胞增多症 形态学检查、红细胞渗透脆性试验（增高）、自身溶血及纠正试验、红
膜缺陷检查（阳性）等，其中形态学和红细胞膜缺陷检查最重要
遗传性椭圆形、口形、棘形、 形态学检查、红细胞渗透脆性试验（增高）、自身溶血及纠正试验、红
热异形红细胞增多症 膜缺陷检查（阳性）等，其中形态学和红细胞膜缺陷检查最重要
不稳定血红蛋白病 形态学检查、变性珠蛋白小体检查（增加）、热变性和异丙醇试验
（阳性）、血红蛋白电泳等
地中海贫血 形态学检查、HbA2（增加）、HbF（增加）和血红蛋白电泳（异常区
带）等
镰状细胞贫血 形态学检查、镰变试验、血红蛋白电泳和珠蛋白 DNA 分析等
G-6-PD 缺乏症 形态学检查、自身溶血及纠正试验、变性珠蛋白小体检查（增加） 、
高铁血红蛋白还原试验、红细胞酶检查（G-6-PD 缺乏）等
丙酮酸激酶等红细胞酶缺乏症 形态学检查、自身溶血及纠正试验、丙酮酸激酶荧光斑点试验（丙
酮酸激酶等缺乏）等红细胞酶检查

第六节 鉴别诊断

根据症状（如贫血症状）、体征（如脾大、黄疸）
、采集的病史（如家族史、服药史和其他病史），

30
以及实验室检查有易于破坏的红细胞（如球形、靶形、椭圆形红细胞）或已经破坏的红细胞（如盔形、

三角形和其他破坏的红细胞）和（或）红细胞破坏增加（如网织红细胞增加、间接胆红素增加）、红系

代偿性造血（骨髓有核红细胞增加）和（或）红细胞缺陷（如 G-6-PD 缺乏、丙酮酸激酶缺乏）几个方

面的依据并有贫血者，即可以确诊 HA。

对不典型的 HA 患者，需要进行更多的相关检查和分析予以综合评判。同时需要与相似表现的一些

疾病做出鉴别诊断。根据这些疾病有无伴随的溶血分为伴溶血的其他疾病和无溶血的其他贫血。

一、伴溶血的其他贫血

（一）巨幼细胞贫血和缺铁性贫血

巨幼细胞贫血和缺铁性贫血由于骨髓无效造血、红细胞寿命轻度至中度缩短，部分病例血清间接

胆红素增高和网织红细胞增高，巨幼细胞贫血的个别患者还可以出现黄疸和血清间接胆红素高达

68.4μmol/L 以上，具有溶血的证据，与 HA 极易混淆。进一步检查除了前面所述的异常外，溶血确诊试

验不见阳性而其骨髓细胞形态学各有特定的形态特点。在形态学诊断中，这种溶血伴随的特征作为次要

结论。

（二）感染

多种细菌感染均可引起 HA，但大多数不严重，形态学检查的特点仍为表现一般感染性所具有的细

胞学量质改变，多见大小不一和破碎红细胞，检查网织红细胞可见轻度增高，测定红细胞寿命可见轻度

中度缩短。罕见伴有严重溶血。疟原虫、杜氏利什曼原虫、弓形虫等感染常伴程度不等的溶血。在分析

诊断中要考虑寄生虫伴有的溶血及其检查。

二、不伴溶血的其他贫血

（一）网织红细胞增多的其他贫血

失血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、慢性肾病性贫血、骨髓纤维化等多种类型的贫血，都可

见各自的部分患者网织红细胞轻度增多，多在 2%~5%之间，偶见高达 8%。网织红细胞生成指数可以稍

微增高。尤其是缺铁性贫血。网织红细胞增高需要考虑溶血性贫血，但这些贫血形态学与 HA 常有明显

差别，且疾病的本质不是溶血，实验室检查也缺乏溶血的其他证据。

（二）血清间接胆红素增多的其他贫血

其他贫血中，尤其是一部分巨幼细胞贫血和少数的缺铁性贫血，由于原位溶血和红细胞寿命缩短，

血清间接胆红素轻度增高。但是，形态学检查，缺铁性贫血和巨幼细胞贫血都具有特征性，不同于 HA，

进一步检查，如溶血确诊试验不见有意义的其他阳性。

（三）非溶血性黄疸疾病

溶血性黄疸，具有骨髓有核红细胞明显增生、脾大、胆红素结石和血清 LDH 增高等特征。非溶血

31
性贫血中，有细胞性黄疸（肝细胞和毛细胆管病变）和阻塞性黄疸（胆管梗阻），由于致病原因和发病

机制不同，一般容易鉴别（表 6-9）。其他，如家族性非溶血性黄疸（Gilbert 综合征等）是一种遗传性

胆红素代谢障碍性疾病；骨髓无效性红细胞生成时兼有贫血及非胆红素尿性黄疸，这是一种特殊的血管

外溶血，应予注意。急性黄疸型肝炎多无明显贫血，无幼红细胞增生活跃现象，网织红细胞不增高，血

清直接胆红素与间接胆红素均增高。尿中胆红素阳性，无血红蛋白尿，患者多有肝炎接触史。偶有巨幼

细胞性贫血伴发的黄疸。黄疸伴肝功能异常者、凝血功能异常者，一般都可以排除 HA。但也需要注意

的是当 HA 伴有肝损害时，可伴发肝细胞黄疸。

表 6-9 黄疸病因的实验室检查鉴别
血清直接胆红素 血清间接胆红素 直接胆红素/间 尿液尿胆原 尿液胆红素
（μmol/L） （μmol/L） 接胆红素（D/I）
溶血性黄疸 轻度增高 明显增高 <20% 明显增高 阴性
肝细胞性黄疸 中度增高 中度增高 >35% 中度增高 阴性
阻塞性黄疸 明显增高 轻度增高 >60% 减低 强阳性
参考区间 0~6.8 1.7~10.2 20% 正常 阴性

三、贫血和脾大的其他疾病

特发性骨髓纤维化有明显的贫血和脾大，其中一部分患者还有网织红细胞轻度增高，血片红细胞具

有多形性和异形性特点，包括少量的靶形红细胞、球形红细胞等，易与 HA 混淆。骨髓检查，HA 与骨

髓纤维化则显著不同。

脾功能亢进是由于红细胞在脾脏破坏增多的 “溶血”，除了红细胞破坏增多外，还有白细胞和血小

板的破坏增多，多是脾功能增强的结果。除了 HA 外，继发于许多疾病的脾功能亢进的红细胞寿命缩短，

一般不见溶血确诊试验阳性，在临床和形态学诊断中也常不把脾功能亢进作为溶血性疾病看待。

四、血尿或肌红蛋白尿疾病

血尿患者尿检有完整红细胞，HA 的血红蛋白尿患者，尿中无红细胞。肌红蛋白尿主要发生于严重

肌损伤、剧烈运动，亦可见于电休克及动脉栓塞等所致，用分光光度汁测定或电泳法检测肌红蛋白可以

鉴别。

32
 第七章 自身免疫溶血性贫血
免疫溶血性贫血（immune hemolytic anemia，IHA）是由多种原因引起红细胞表面抗原与相应的抗
体和（或）补体结合，导致红细胞破坏增加的一大组获得性溶血性贫血。按病因，IHA 分为自身免疫性
溶血性贫血、药物相关免疫性溶血性贫血、血型不符合的输血反应和胎儿与新生儿同种免疫性溶血性贫
血四个类型。本章介绍自身免疫性溶血性贫血。
第一节 概述

在胚胎期，免疫系统尚未发育成熟，对抗原（可暴露性自身物质）不引起免疫应答，只引起相应淋

巴细胞克隆的永久性抑制，所以出生后免疫系统对自身抗原表现为天然耐受状态，这种现象称为自身免

疫耐受（autoimmunetolerance）。当某种原因使自身免疫耐受性削弱或破坏时，免疫系统就会对自身成

分产生免疫应答，这种现象称为自身免疫（autoimmunity）。微弱的自身免疫并不引起机体的病理性损

伤，还可促进体内衰老残疾细胞的清除，帮助吞噬细胞完成免疫自稳效应，以保持机体生命环境的稳定。

严重自身免疫导致疾病的因素包括：遗传倾向（家族性或存在/缺乏特定 HLA 抗原）

，接触由于分

子相似而诱导抗体产生的传染性病原体，以及免疫耐受调节机制的缺陷。抑制性 T 淋巴细胞，通常通

过抑制对自身抗原产生抗体活性的 B 淋巴细胞来诱导对自身抗原的耐受。这一抑制细胞活性的丧失可

能导致形成针对自身抗原的抗体。这种自身耐受的丧失以及导致的自身免疫溶血性贫血（autoimmune

hemolytic anemia，AIHA）可发生于任何年龄。由于许多 AIHA 与微生物感染，肿瘤形成，或药物使用

相关，这些物质可能涉及自身抗原及随后免疫系统反应的改变。温抗体型和冷抗体型 AIHA 均可以根据

是否存在潜在疾病分为两类：原发性或特发性（无基础疾病 ），继发性（有潜在疾病）。AIHA 是常见的

获得性溶血性贫血，也是临床上常见的贫血类型，广受重视。

一、定义

自身免疫溶血性贫血（AIHA）是由于免疫功能紊乱，产生了抗红细胞的自身抗体并与红细胞膜抗

原结合，使红细胞致敏，致敏的红细胞被单核巨噬细胞识别而清除，或通过补体系统的激活而遭受破坏，

导致红细胞破坏增加为特征的一组溶血性贫血。与自身红细胞反应的抗体，通常为 Coombs 试验直接反

应，即直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT ）阳性，由温抗体（温反应性自身抗体）

、冷

抗体（冷反应性自身抗体）和药物相关自身抗体介导。
二、分类

基于抗体类型和有无基础疾病，将 AIHA 分为温抗体型、冷抗体型和温冷抗体混合型（表 7-1）。

还有一些药物可以诱导机体产生自身抗红细胞抗体的相关自身免疫性溶血性贫血（见第九章）。成人病

例中，AIHA 的 80%~90%是由温抗体介导的，抗体在 37℃时与红细胞反应最佳；少数由冷抗体介导。

冷抗体在低温环境中与红细胞表面结合，并激活补体使红细胞破坏，但当温度升高时抗体从红细胞表面

1
脱离，故称其为冷性抗体。
冷抗体型 AIHA 又分为冷凝集素和冷溶血素两个类型。温冷抗体混合型 AIHA 更少见，为红细胞膜
上被各自抗体识别的不同抗原，引起的红细胞破坏也更为严重。

表 7-1 自身免疫溶血性贫血的分类
1．温抗体型 AIHA
（1）特发性温抗体型 AIHA
（2）继发性温抗体型 AIHA
与 B 淋巴增殖性肿瘤相关（如慢性淋系肿瘤）
与自身免疫性疾病相关（如 SLE）
与某些慢性炎症性疾病相关（如溃疡性结肠炎）
与某些药物相关（如 α 甲基多巴）
其他（如卵巢肿瘤）
2．冷抗体型 AIHA
（1）冷凝集素型 AIHA
①特发性慢性冷凝集素病
②继发性冷凝集素病
（2）冷溶血素型 AIHA
①特发性（阵发性寒冷性血红蛋白尿，少见）
②继发性（Donath-Landsteiner 溶血性贫血，常与儿童急性病毒
感染相关，罕见于先天性梅毒和成人 III 期梅毒）
3．温冷抗体混合型 AIHA
（1）特发性温冷抗体混合型 AIHA
（2）继发性温冷混合型 AIHA（与 SLE 等自身免疫性疾病相关）

根据患者有无基础疾病进行分类，也有临床意义。无明显的基础疾病或原发病者称为特发性 AIHA，
多见于女性患病；有基础疾病者为继发性 AIHA（表 7-1）
。继发性 AIHA 是某种疾病伴随的临床表现或
并发症，其中一半左右的温抗体型患者和大多数冷凝集素介导的患者是慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、
浆细胞骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症等淋系肿瘤继发的。还有一部分温抗体型由 SLE、类风湿性关节炎、
干燥综合征等自身免疫性疾病继发的；温冷抗体混合型大多数见于 SLE。传染性单核细胞增多症和肺炎
支原体肺炎继发的免疫溶血性贫血与冷抗体介导有关。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者常有免疫性
血小板减少和 Coombs 试验直接反应阳性，但较少并发免疫溶血性贫血。
三、抗体特性、溶血机制与临床特征
不同自身抗体介导的红细胞破坏机制和临床治疗不同，这些抗体的基本特性与介导的 AIHA 的基本
临床特征见表 7-2。免疫性溶血性贫血是由于红细胞膜上吸附了 IgG、IgM 抗体或补体，通过自身免疫、
同种免疫或同种异体免疫作用，红细胞作为靶细胞遭受免疫系统的攻击而易于在血管内发生的溶血或在
组织器官中被单核巨噬细胞识别、吞噬和破坏（血管外溶血）
。单核巨噬细胞表达 IgG 的 Fc 受体或补体
受体，对 IgG 抗体（不完全抗体）致敏的红细胞无需补体的激活即可以直接使之破坏；IgM 抗体（完全
抗体或称盐水凝集素）致敏的红细胞破坏，因单核巨噬细胞无 IgM 的 Fc 段特异性受体，使红细胞破坏
完全需要补体系统的激活。冷溶血素，即 Danath-Landsteiner 抗体（D-L 抗体）
，虽为 IgG 型抗体，但红

2
细胞破坏也需要补体参与，红细胞在流经低于 20 ℃
的皮肤毛细血管时吸附冷溶血素结合并激活补体形
成膜攻击复合物而遭受破坏。
因此，AIHA 的溶血机制可以是通过单核巨噬细胞系统介导的血管外溶血，也可以是通过补体系统
介导的血管内溶血。溶血主要与抗体类型，温度变化和有无补体参与有关。

表 7-2 AIHA 的自身抗体特性与临床特征

温抗体 冷凝集素 冷溶血素
自身抗体的主要类别 IgG IgM IgG
自身抗体针对的血型抗原 Rh 抗原 I 抗原或 i 抗原 P 抗原
自身抗体活性最强的温度 37 ℃ <37 ℃ <37 ℃
补体作用 无 有（主要为 C3） 有（主要为 C3）
Coombs 试验直接反应 阳性 阳性 阳性
溶血特点 血管外溶血 血管内溶血 血管内溶血
患病的常见年龄 30~60 岁 50~80 岁
患者性别 女>男 男>女
发病与受冷 无关 有关 有关
溶血性贫血类型 温抗体型 AIHA 冷凝集素型 AIHA 冷溶血素型 AIHA
习惯病名 温抗体型 AIHA 冷凝集素病（CAD） 阵发性寒冷性血
、冷凝集素综合征 红蛋白尿（PCH）
皮质激素治疗 常有效 常无效
切脾 常有效 无效 无效

四、自身红细胞抗体的产生机制
AIHA 的发生是多因素综合作用的结果，诱发或触发疾病发生的原因仍不十分清楚。遗传因素可能
在疾病发病中起重要作用，HLA 基因是决定自身免疫性疾病易感性的主要基因，MHC 基因则决定何种
抗原提呈，但是具体的调控机制不明。感染等也是一个相关的诱发疾病的外界因素，可以引起自身抗原
的暴露致使产生相应的抗体。
红细胞膜蛋白自身抗体产生的可能机制：①红细胞膜抗原性改变，病毒感染或化学物质等外来抗原
或半抗原作用于红细胞膜或改变红细胞膜抗原性，引发免疫系统产生针对红细胞的自身抗体；②免疫机
制异常，如免疫系统疾病、淋系肿瘤、基因缺陷以及免疫缺陷性疾病，使机体免疫组织丧失或削弱识别
自身红细胞的能力，产生自身红细胞抗体。③T 细胞平衡失调，如抑制性 T 细胞减少或功能紊乱、辅助
性 T 细胞的特定亚型被激活，使相应的 B 细胞过度反应，产生抗自身红细胞的抗体；④自身免疫耐受
异常，自身免疫耐受是机体自身免疫系统具有识别、清除环境中的应激原，避免自身抗体对自身成分发
生反应与损伤的防御机制，AIHA 常有参与自身免疫耐受调控的 CD4+CD25+T 细胞减少。
五、球形红细胞形成机制
AIHA，尤其是温抗体型 AIHA 球形红细胞增多，在临床上其数量仅次于遗传性球形细胞增多症的
第二个球形细胞明显增多的疾病。被单核巨噬细胞吞噬的致敏红细胞，可以被全部吞噬，但更多的是被
部分吞噬。被覆有 IgG 或补体抗体的红细胞为脾内（主要是 IgG）或肝内（主要为 C3）巨噬细胞上的
Fc 受体或补体受体所识别。IgG 被覆的红细胞遭到巨噬细胞反复的部分吞噬作用后，不断地失去红细胞

3
膜，导致红细胞缺损和表面积减少，使之表面积与体积比降低，形成仍可以存活的球形红细胞并重新进
入循环。球形细胞增多的程度与溶血程度相关，因球形细胞变形性显著降低，最后被逐出循环（通过单
核巨噬细胞系统清除）。
六、Coombs 试验

AIHA 实验室检查有三大特征：其一是红细胞寿命缩短；其二是存在抗自身红细胞抗体；其三是

Coombs 试验直接反应（DAT）阳性。因此，Coombs 试验自 1945 年应用以来一直来是诊断 AIHA 的经

典方法。
20 世纪初人们就认识到血液网织红细胞增高、球形红细胞出现和红细胞渗透脆性改变，用于溶血
性贫血的诊断，但不易鉴别溶血性贫血是先天性还是获得性。随后的实验发现一些溶血性贫血患者的血
清在盐水混悬液中能与正常人或自体红细胞发生直接凝集，后来证实其血清中含有特异性抗体，主要为
IgM，并被命名为“直接凝集素”或“盐水凝集素”。在另一些少数溶血性贫血患者中，以新鲜血清作为补
体来源，患者血清可以介导红细胞溶解，这一在体外由补体介导的溶血所需要的热稳定因子（抗体）称
为“溶血素”。1945 年，Coombs 及其同事用被覆非凝集素 Rh 抗体（后证实为 IgG 抗体）的红细胞可以
与兔抗人丙种球蛋白抗血清发生凝集反应，而将兔抗人球蛋白血清加入到怀疑 AIHA 患者中分离并经过
洗涤的红细胞悬液中，大多数（包括盐水凝集素或溶血素缺乏者）都能产生凝集反应，而与遗传性溶血
性贫血患者的红细胞不发生凝集反应。此即 Coombs 试验直接反应（DAT）阳性。现在明了 Coombs 试
验直接反应（DAT）阳性是由于红细胞膜上有自身抗体（主要为 IgG）和（或）补体所致。当红细胞膜
上覆盖的成分为补体时，抗人球蛋白试剂中的抗补体成分（主要为抗 C3）导致肉眼或显微镜下可见的
凝集反应。

因此，Coomb 试验直接反应（DAT）检测的是患者红细胞表面上附着的自身产生的 IgG 型不完全

抗体和（或）补体。根据抗体的类型可以分为三种情况：红细胞表面仅有 IgG、红细胞表面仅有补体和

红细胞表面既有 IgG 又有补体。针对这三种抗体类型，可以先用广谱 Coombs 试剂对疾病进行筛查，广

谱试剂阳性者选用直接针对与 IgG（“γ”Coombs）或补体 C3（非“γ”Coombs）发生反应的抗血清进一步

明确患者红细胞的特异性敏感谱（表 7-3）。也有极少数的为 IgM 和 IgA 型反应模式或其他的复合模式。

临床上，IgG+C3 约占 2/3，单纯 IgG 约占 20%，其他为单纯 C3 等反应模式。

表 7-3 Coombs 试验直接反应（DAT）的三种阳性模式与意义

反应阳性模式 免疫溶血性贫血类型
单一 IgG 温抗体型自身免疫溶血性贫血
药物相关免疫溶血性贫血（药物吸附型或自身抗体型）
单一补体 温抗体型自身免疫溶血性贫血（伴亚阈值量的 IgG 沉积）
冷凝集素型自身免疫溶血性贫血（冷凝集素病）
冷溶血素型自身免疫溶血性贫血（阵发性寒冷性血红蛋白尿）
药物相关免疫溶血性贫血（三元复合物型）
IgG+补体 温抗体型自身免疫溶血性贫血（常见类型）

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 药物相关免疫溶血性贫血（自身抗体型，罕见）

Coombs 试验间接反应，即间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test，IAT）检测的是患者血清

中游离的自身不完全抗体。在间接试验中，利用 Rho（D）阳性 O 型正常人红细胞吸附患者血清中的自

身不完全抗体，然后将吸附有自身抗体的红细胞与抗人球蛋白作用而发生凝集反应，即 Coombs 试验间

接反应（IAT）阳性。Coombs 试验直接（DAT）和间接反应（IAT）的临床意义见第一章。
第二节 温抗体型自身免疫溶血性贫血
由温抗体介导的免疫溶血性贫血是获得性溶血性贫血中最常见者。临床上，一般所述的或不指明何
种抗体介导的 AIHA 几乎都是指温抗体型自身免疫溶血性贫血（Warm autoimmune hemolytic anemia，
。大多数病例涉及的抗体为 IgG1 或 IgG3 型。约 60％的 WAIHA 病例为特发性。在急性特发性
WAIHA）
WAIHA 中，2~3 天后发展成严重贫血，但溶血具有自限性，持续数周至数年。
一、定义与分类
温抗体型自身免疫溶血性贫血，简称 WAIHA，是由于免疫功能紊乱，产生了抗自身红细胞的以 IgG
抗体为主的不完全温性抗体（37 ℃
活性最强）与红细胞膜抗原（针对 Rh 血型抗原）发生强亲和性吸附
而使红细胞致敏，当致敏红细胞流经脾脏等脏器时通过自身抗体 IgG 的 Fc 片段被单核巨噬细胞膜上 IgG
的 Fc 受体识别、结合、吞噬和破坏而发生的血管外溶血性贫血。
温抗体型 AIHA 按病因分类见表 7-4，特发性 AIHA 无明显病因或基础疾病，继发性 AIHA 继发于
许多疾病，主要是淋系肿瘤和自身免疫性疾病。特发性和继发性 AIHA 比例约各占一半。根据自身抗体
类别，将温抗体型 AIHA 分为 IgG、IgM 和 IgA 型，以及温自身抗体溶血素（凝集素）型。IgG 型是温
抗体型 AIHA 的最常见类型，占 60%以上；其次为 IgM 型，IgA 型罕见。IgG+C3 型溶血最严重，因受
单核巨噬细胞两种受体的识别和结合。

表 7-4 继发性温抗体型 AIHA 的原发病或基础疾病

继发病因类别 原发病或基础疾病
淋系肿瘤 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 、原发性巨球蛋白血症、多毛细胞白血病、淋
巴瘤、浆细胞骨髓瘤
髓系肿瘤 急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病
自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病、结节性多动脉炎、干燥综合征、
血清病、混合性结缔组织病、重症肌无力、甲状腺炎、甲状腺功能亢进、
溃疡性结肠炎、抗磷脂抗体综合征
感染性疾病 细菌、病毒（巨细胞病毒、EB 病毒、肝炎病毒）和肺炎支原体等感染
癌症 乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱
癌、Kaposis 肉瘤等
免疫缺陷病 艾滋病、低丙种球蛋白血症、异常球蛋白血症
药物 α 甲基多巴，以及用于血液肿瘤的氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷霉素、α 干扰素、
格列卫等药物治疗后
其他 肝硬化、甲状腺瘤、卵巢囊肿、胸腺瘤、造血干细胞移植、血栓性血小板
减少性紫癜

5
 二、温抗体的溶血机制
AIHA 是把正常红细胞作为靶细胞的器官特异性自身免疫性疾病，由一类自身抗体与红细胞膜上的
相应抗原结合形成免疫复合物，导致红细胞破坏，一部分致敏红细胞也可以通过机械性途径破坏。
在 WAIHA 中，温自身抗体与患者红细胞抗原反应。最常见的抗体的特异性是针对 Rh 系统的抗原，
但其他抗原系统也可累及。当直接针对 Rh 系统时，抗体可以为单一抗原特异性（如自身抗-e 抗体），
但更常见的是针对除 Rh 裸细胞外所有红细胞的 Rh 复合体抗原的抗体。大多数 WAIHA 溶血是通过脾
脏巨噬细胞清除的血管外溶血。红细胞破坏虽然不需补体作用，但如果细胞膜上同时有抗体和补体可增
强吞噬作用。如果红细胞破坏超过骨髓产生新细胞的代偿能力，则发生贫血。在 WAIHA 中，IgM 抗体
相关的直接补体介导的血管内溶血罕见。
（一）不完全温抗体溶血机制
引发 WAIHA 的自身抗体有不完全型抗体和溶血素（凝集素）
。不完全抗体占绝大多数，分 IgG、
IgM、IgA 不完全抗体三种，IgA 型抗体罕见，至今尚未发现 IgD、IgE 型。温自身抗体溶血素（凝集素）
属于罕见型。
1．IgG 不完全抗体 溶血主要发生脾脏器官，也可以发生在肝脏、骨髓和淋巴组织。致敏的红细
胞膜上结合有 Fc 片段的 IgG（80%为 IgG1，15%为 IgG3）抗体和（或）一定量的 C3b/C4b，在流经脾
脏等器官时被单核巨噬细胞膜上表达的 IgG 的 Fc 受体和 C3/C4 受体（C3b/C4R）识别、结合（附着）、
摄入和分解。单核巨噬细胞识别致敏红细胞需要补体参与，摄入不一定需要补体协助，故 IgG+C3 型双
致敏的红细胞发生的溶血最严重（相互协同作用）
，单纯 IgG 型次之，单纯 C3 型最轻。
单核巨噬细胞表面的 Fc 受体（Fc R），有 Fc RI、FcRII 和 Fc RIII 三种。Fc RI 几乎都与血浆中的
单体 IgG 结合；FcRII 与双体 IgG 结合；FcR III 主要与 IgG3 作用，其次是 IgG1，而对 IgG2 和 IgG4 无
反应。故红细胞膜上结合的 IgG 亚类与溶血的轻重有关，结合的为 IgG3 型发生溶血明显，IgG1 型溶血
较轻。
2．IgA 不完全抗体 单核巨噬细胞也有 IgA 的 Fc 片段受体，与 IgA 致敏的红细胞发生结合，遭致
红细胞破坏，溶血的机制与 IgG 型基本相同。故切牌可以改善红细胞生存而有效。
3．IgM 不完全抗体（非凝集素） 单核巨噬细胞无 IgM 的 Fc 受体，其溶血是通过 IgM 激活补体
（C3b），使吸附 C3b 的红细胞与单核巨噬细胞膜上的 C3b 受体结合而被吞噬和破坏。
（二）温自身抗体溶血素（凝集素）溶血机制
温自身抗体溶血素（凝集素）属于 IgM 抗体，罕见。其溶血机制与 IgM 不完全抗体型疾病相同，
体外实验表明，温自身抗体溶血素（凝集素）可以激活 C1~C9，导致红细胞破坏。
三、临床特征
（一）流行病学
温抗体型 AIHA 年发病率为 1/8~10 万，占全部 AIHA 的 80%~90%，可以发生于任何年龄。特发性
患者女性为主；继发性患者多为 40 岁以上发病，病随着年龄逐渐增加。儿童患者以 4 岁前患病为多见，

6
成人以 40 岁以上患病为多见，发病高峰在 60~70 岁，无种族差异。
（二）症状
温抗体型 AIHA 主要为血管外溶血，因其不完全抗体的性质和效价不同，临床表现轻重不一且症
状多样化。一般起病较轻、隐匿，逐渐进展，可见头昏、无力、心悸、气促、黄疸、尿色加深、全身酸
痛等，有时症状被原发性疾病所掩盖。慢性特发性患者常在无明显诱因下皮肤和眼白发黄而就诊。少数
患者急性起病，可以在数天内出现明显的贫血和黄疸、寒战、高热、腰背酸痛、面色苍白、尿色加深和
腹泻等。处于静止期的患者，遇有感染、外伤、手术、妊娠和精神刺激等诱因下，可以再次发病。体检
见约一半患者有轻中度的脾大和黄疸。继发性者，还有原发病的症状和体征，在病情分析中需要特别重
视。也有个别患者在感染诱因下，发生再生障碍危象和纯红细胞再生障碍危象。IgG 自身抗体对骨髓有
核红细胞的毒性作用是并发纯红细胞再生障碍危象的机制。特发性发作期患者和继发自身免疫性疾病和
肿瘤的患者中，可见血栓栓塞症状。
（三）预后
温抗体型 AIHA 对大剂量糖皮质激素有反应（疗效良好）
，对反应不佳者脾切除有一定效果。
四、实验室特点
（一）一般血液学
贫血轻重不一，急性溶血患者贫血较重，多为正细胞正色素性，少数为大细胞性，网织红细胞计
数增高。疾病早期的一部分患者，网织红细胞一过性减低，提示患者体液中可能存在抗网织红细胞抗体
或有核红细胞抗体。慢性溶血患者血红蛋白在 100~110g/L 者，网织红细胞可以在正常范围。继发于恶
性疾病或感染患者，因抗 IgG 抗体可以与有核红细胞及网织红细胞发生免疫反应，导致骨髓有核红细胞
减少和网织红细胞生成的减少，甚至出现再障危象，故外周血中网织红细胞也可以不增高甚至减低。
血片红细胞大小不一、嗜多色性红细胞、嗜碱性点彩红细胞、球形细胞和破碎红细胞增加。球形
细胞通常轻度增多，在 5%~15%左右，是本病血液形态学的一个重要特征（图 7-1）。急性危象发生时贫
血严重，网织红细胞更高、球形细胞更多。临床上，血片球形细胞增多的疾病主要见于遗传性球形细胞
增多症（hereditary spherocytosis，HS）和 WAIHA，不过前者球形细胞比例显著增高，常在 20%~25%
以上。少数患者，在血片中可以检出低比例的有核红细胞，且都为晚幼红细胞（占多数）和中幼红细胞。

7
 图 7-1 自身免疫性溶血性贫血球形红细胞和破碎红细胞（血片）
a 为球形红细胞（如红色箭头指处）和大的嗜多色性红细胞（黑色箭头） ；b 为小球形红细胞（如箭头指处）以及明
显的红细胞异形，常可指示溶血或贫血的严重性

白细胞计数正常、轻度减低或轻度增高。白细胞（中性粒细胞）增高多见于急性发作患者。血小
板计数正常。当血小板计数减低时需要考虑免疫介导的血小板减少，即 Evans 综合征。
（二）骨髓细胞学和病理学
有核细胞增多，红系增生明显活跃（个别患者增生减低），粒红比例减低。增生的有核红细胞，原
始红细胞和早幼红细胞轻度增多或在正常范围，中晚幼红细胞增多，比例常在 35%以上，常无明显的病
态性造血形态，但易见嗜碱性点彩有核红细胞、Howell-Jolly 小体，红细胞形态变化同血片，一部分患
者可以无球形红细胞。少数患者可见（类）巨变晚幼红细胞，可能与红系过度增生和叶酸相对不足有关，
但用叶酸或维生素 B12 常无效。粒细胞相对减少，巨核细胞正常或增加，尤其是合并免疫性血小板减少
时（图 7-2）。

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 图 7-2 自身免疫溶血性贫血骨髓象
a 为有核红细胞增生旺盛，中晚幼红细胞为主，多见球形红细胞和嗜多色性红细胞；b 为红系增生旺盛，但不见球形
红细胞；c 为合并免疫性血小板减少（Evan 综合征）
，巨核细胞增多伴生成血小板功能不佳；d 为个别患者骨髓幼红细胞
增生减低，但红细胞形态特征仍明显，如球形细胞增多

骨髓活检，有核细胞增多，红系增生，多见中大型簇状增生的有核红细胞，不见原始细胞增多和病
态造血等病理性改变。一般，AIHA 骨髓活检的临床意义不大。
（三）Coombs 试验直接和间接反应
Coombs 试验是 WAIHA 的重要诊断指标，可以确定患者有无自身红细胞抗体、抗体类型和抗体的
滴度。Coombs 试验，按自身抗体存在于红细胞膜上还是血浆中进行检测，有直接和间接两种。
1．Coombs 试验直接反应 Coombs 试验直接反应，简称 DAT，用于检测结合与红细胞膜上的不完
全自身抗体和（或）补体，作为过筛试验应用的广谱 Coombs 试验，WAIHA 的阳性率在 90%以上。
用人血清免疫球蛋白输注家兔后得到的完全抗体具有多个结合位点，可以与多个不完全自身抗体
IgG 的 Fc 段结合，作为一种桥联与致敏红细胞在盐水介质中出现可见的凝集，即阳性反应。对 DAT 阳
性者，用单价特异性抗体，如抗 IgG（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4）、抗 IgM、抗 IgA 和抗 C3 等进行进
一步的检测，可以明确各个自身抗体的亚型（现行常规 DAT 试验仅针对 IgG 和 C3，因此 DAT 无法检
测 IgA 型和 IgM 型抗体介导的 AIHA）。
DAT 的阳性强度与溶血的严重性无关，但其阳性与红细胞膜上结合抗体和（或）补体位点数多少有
关。
当每个红细胞结合温抗体在 400~500 个 IgG 分子和 60~115 个 C3 分子以上时，
DAT 才会出现 IgG-DAT
和 C3-DAT 肉眼或显微镜下可见的凝集反应。因此，DAT 阴性结果也不能完全排除 AIHA。临床上，有
约占特发性温抗体型 AIHA 的 2%~4%患者具有典型的临床表现，如网织红细胞增高、球形细胞增多、
骨髓红系造血旺盛、脾肿大和皮质激素治疗有效，而 DAT 阴性。这一阴性者被认为患者红细胞吸收的
自身抗体数量不到一定程度所致。此时，用敏感的聚乙烯吡咯烷酮方法可以检出这一范围的自身抗体量
而呈现阳性反应。这一方法是使红细胞间的距离缩短，使非凝集性红细胞抗原抗体反应转变为凝集性的
抗原抗体反应，使检出的每个红细胞吸收的自身抗体数少至 8 个分子。另外，一些因素可以影响 DAT
的结果评判（假阳性）。
2．Coombs 试验间接反应 Coombs 试验间接反应，简称 IAT。IAT 是检测患者血清中游离的 IgG 不

9
完全温反应性自身抗体。将患者血清与红细胞温育时，血清中的不完全抗体结合到红细胞膜上，然后与
加入抗人球蛋白抗体发生相互的结合反应而出现凝集反应（阳性）
。IAT 是间接评估患者体内的红细胞
自身抗体，一般温抗体型 AIHA 是 DAT 阳性而 IAT 阴性，若 DAT 阳性、IAT 也阳性，或 IAT 阳性而
DAT 阴性，则可能不一定是自身免疫机制发生的，有可能是以前输血或妊娠中引起的同种免疫抗体等。
在温抗体型 AIHA 中，IAT 阳性是否取决于患者自身抗体的总量及其与红细胞之间的亲和力。一般温抗
体型 AIHA 中检测 IAT 的意义不大。
Coombs 试验 DAT 阳性还见于其他类型的 AIHA（见第一章）。此外，还有一些非 AIHA 可以呈阳性
反应，如其他自身免疫性疾病 DAT 阳性而无溶血性所见，某些感染时红细胞被 C3 致敏或 PNH 患者 C3
水平增高时，可以出现 DAT 阳性反应。
（四）其他
血清间接胆红素和乳酸脱氢酶增高，尿胆原和尿含铁血黄素可呈阳性反应。急性发作患者可出现血
红蛋白血症和血红蛋白尿，血清结合珠蛋白显著降低，一旦结合珠蛋白恢复正常指示疾病趋向缓解。红
细胞渗透脆性试验正常或增高（与球形细胞成正比）
，经 37 ℃
温育 24h 后显著增高，自体溶血试验 37 ℃
无菌温育 48h 后增强，不为加入葡萄糖所纠正，但为加入 ATP（pH6.8）时所明显纠正。自身抗体的血
型抗原特异性检查，约 85%患者自身温抗体是针对 Rh 血型系统抗原而产生的，其他系统血型抗体产生
的特异性自身抗体罕见，故检查阳性可以作为温抗体型 AIHA 的一个证据。此外，补体 C3 和（或）C4
常见降低等。
五、诊断要点与标准
（一）诊断要点
一般，当隐匿性起病的贫血症状、女性患者居多，网织红细胞增高、血片球形细胞增多、骨髓红系
增生、脾肿大，可以作出符合溶血性贫血的基本诊断；做 Coombs 试验直接反应阳性，则温抗体型 AIHA
的诊断可以确立，然后根据有无基础疾病等原因进行分类诊断。无基础疾病且近期无输血和相关药物给
予史者，诊断为特发性温抗体型 AIHA（图 7-3）。

临床特征：贫血、黄疸、脾大

溶血特征：
网织红细胞增多、
骨髓代偿性造血
和间接胆红素增多

Coombs 试验直接反应阳性 Coombs 试验直接反应阴性

激素治疗或切脾有效

Coombs 试验阴性 AIHA

10
 无基础疾病 有基础疾病

特发性温抗体型 AIHA 继发性温抗体型 AIHA

图 7-3 温抗体型 AIHA 的诊断要点与基本步骤

少数患者在病情中出现血小板减少、皮肤黏膜出血、血块收缩不良等异常时，需要诊断 Evans 综合
征。Evans 综合征又称 Fisher-Evans 综合征，是血细胞特异性自身抗体引起红细胞和血小板破坏增加，
导致相继或先后发生 AHIA 和免疫性血小板减少症，80%以上为特发性病例，临床特征有贫血、出血、
黄疸、肝脾肿大等。继发性 Evans 综合征主要见于其他免疫性疾病、血液肿瘤（尤其是慢性淋系 B 细
胞肿瘤）和病毒等感染性疾病。Evans 综合征，根据 DAT 阳性的抗体成分，成人病例中 IgG+C3 型占
70%，C3 型占 17%，IgG 型占 12%；儿童病例中全部是 IgG +C3 型。
有基础疾病（主要是淋系肿瘤和自身免疫性疾病）患者，在病情中需要监视一般血液学检查，当出
现与疾病不相符的贫血时，需要仔细检查血片形态学、骨髓形态学和 Coombs 试验，如果 Coombs 试验
直接反应阳性，则评估性诊断为继发性温抗体型 AIHA。
（二）诊断标准
对于温抗体型 AIHA 的诊断标准，尚无统一标准。我国在 1987 年上海第一届全国溶血性贫血专题
学术会拟定的温抗体型 AIHA 诊断标准，至今仍可以采用。
1．临床表现
原发性者多为女性，年龄不定，除溶血和贫血外无特殊症状，半数患者有脾大，1/3 有黄疸和肝大。
继发性者常有原发性疾病的临床表现。
2．实验室检查
（1）贫血程度不一，有时很严重，可以发生急性溶血危象，血片易见球形细胞及数量不等的幼红
细胞，偶见吞噬红细胞现象。网织红细胞增多。
（2）骨髓涂片呈幼红细胞增生象，偶见幼红细胞轻度巨幼样变。
（3）再生障碍危象时，网织红细胞减少，骨髓呈再生障碍、血象呈全血细胞减少。
（4）Coombs 试验 DAT 阳性，主要为 IgG 和抗补体 C3 型，偶有 IgA 型；IAT 可阳性或阴性。
3．诊断依据
（1）近四个月内无输血或特殊药物服用史，如 DAT 阳性，结合临床表现和实验室检查可以确立诊
断。
（2）如抗人球蛋白试验阴性，但临床较符合，肾上腺皮质激素治疗或切脾有效，除外其他溶血性
贫血特别是遗传性球形红细胞增多症，可以确诊为抗人球蛋白试验阴性 AIHA。
六、鉴别诊断
需要与温抗体型 AIHA 作出鉴别诊断的主要是遗传性球形细胞增多症，其次是 PNH 和血栓性血小

11
板减少性紫癜（thombotic thrombocytopenic purpura，TTP）和其他类型的溶血性贫血。
（一）遗传性球形细胞增多症（HS）
HS 与 WAIHA 最明显的相同表现是形态学检查中的球形细胞增多和骨髓红系增生，
但两者的球形细
胞增多，通常是 HS 明显高于 WAIHA。WAIHA 的血片球形细胞常在 5%~15%之间，少数患者较高；
HS 通常在 20%~25%以上。DAT 阳性是 AIHA 的诊断指标，但少数阴性的温抗体型 AIHA 和少数成年
发病的 HS 的鉴别需要结合其他指标。自身溶血及其纠正试验结果的不同等也是鉴别诊断中的重要参考
（表 7-5）。

表 7-5 温抗体型 AIHA 与 HS 的鉴别诊断

项目 温抗体型 AIHA HS
家族史 无 大多数有
发病年龄 任何年龄，成人常在 40 岁以上 一般在成人前，多在儿童期
伴随疾病 约一半有基础疾病 无
贫血 以中重度为主 以轻度中度为主，少数患者可以
无贫血
球形细胞 常在 5%~15%之间 常在 20%以上
Coombs 试验直接反应 90%以上阳性 阴性
自体溶血试验 自体溶血试验 48h 增强，加葡萄 自体溶血增强，加葡萄糖纠正
糖不纠正
皮质激素治疗 有效 多无效
切牌 少数有效 有效（纠正贫血）

（二）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）
WAIHA 急性发作可以出现血红蛋白血症和血红蛋白尿，也有少数患者伴有红细胞膜的缺陷，即伴
有 PNH 的缺陷现象，需要与 PNH 作出鉴别诊断。鉴别的主要项目是 Coombs 试验、糖水试验、Ham 试
验、血细胞 CD55 和 CD59 检查等（表 7-6）。血细胞 CD55 和 CD59 缺陷是 PNH 诊断的金标准，但温
抗体型 AIHA 的 CD55 和 CD59 缺陷仅发生于自身抗体致敏的外周血红细胞（表达减少）
，而骨髓有核
红细胞常为正常，且 AIHA 伴随的红细胞膜缺陷在治疗后消失，粒细胞中的表达正常或轻度异常，与
PNH 有明显不同。

表 7-6 温抗体型 AIHA 与 PNH 的鉴别诊断

项目 温抗体型 AIHA PNH
溶血部位 血管外 血管内
Coombs 试验直接反应 阳性 阴性
糖水试验 阴性 阳性
Ham 试验 阴性 阳性
红细胞 CD55 和 CD59 检查 仅自身抗体致敏红细胞异常 异常
粒细胞 CD55 和 CD59 检查 正常或轻度异常 异常
血小板 CD55 和 CD59 检查 正常 异常
骨髓有核红细胞 CD55 和 正常 异常
CD59 检查
治疗缓解后 CD55 和 CD59 异常 消失 不消失

12
 （三）其他溶血性贫血
冷抗体型 AIHA，Coombs 试验直接反应阳性，但其临床表现和冷凝集素阳性等与温抗体型 AIHA 不
同。微血管病溶血性贫血，尤其是少数的血栓性血小板减少性紫癜患者 DAT 阳性，需要作出鉴别诊断。
一般根据临床表现和血片中撕裂红细胞（盔形、三角形红细胞）的多量出现，可以与温抗体型 AIHA 作
出鉴别。

第三节 冷凝集素型自身免疫溶血性贫血

冷凝集素型自身免疫性溶血性贫血是冷抗体型自身免疫溶血性贫血中相对常见的一种类型。另一类

型是阵发性寒冷性血红蛋白尿。这两型的冷抗体型自身免疫溶血性贫血也称为冷溶血综合征（cold

hemolytic syndrome）。它们的共同特点是由冷自身抗体引起的溶血性贫血，冷自身抗体的作用温度低于

37 ，当温度低于 31 ℃
℃ 时，自身抗体与红细胞结合的活性明显增强，作用最强的适宜温度是 0~5℃。
冷凝集素型自身免疫溶血性贫血（简称冷凝集素型 AIHA），即冷凝集素病（cold agglutinin disease，
，又称冷凝集素血症、冷凝集素综合征（cold agglutinin symdrome，CAS）
CAD） 。由 1953 年 Schudotes
阐明本病与其他获得性溶血的不同而取名为 CAD。
一、定义
CAD 是自身反应性红细胞冷抗体——凝集素的存在，在低于正常体温时活性增强，结合补体使红
细胞凝集并遭受破坏而发生的自身免疫性溶性贫血（多为轻度贫血）和四肢末端微循环障碍（遇冷或受
凉后手足发绀或出现雷诺现象）为特征的一组疾病。
二、分类与分型
冷凝集素型自身免疫性溶血性贫血按有无原发病分为特发性和继发性。特发性无明显病因或原发
病，常为慢性病程，故又称特发性 CAD 为特发性慢性 CAD。继发性 CAD 的原发病或基础疾病见表 7-7。

表 7-7 继发性冷凝集素型 AIHA 的原发病或基础疾病

继发病因类别 原发病或基础疾病
1．感染性疾病
病毒感染 EB 病毒（传染性单核细胞增多症）、腺病毒、巨细胞病毒、流感病毒、带状
疱疹病毒（水痘）、人类免疫缺陷病毒等感染
支原体感染 支原体肺炎
细菌感染 大肠埃希菌、产单核细胞李斯特菌、军团菌等感染
梅毒螺旋体感染 梅毒
2．淋系肿瘤
慢性 B 细胞白血 慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤（原发性巨球蛋白血症） 、小细胞
病或淋巴瘤 性淋巴瘤
其他肿瘤 浆细胞骨髓瘤、血管性免疫 T 母细胞淋巴瘤、其他淋巴瘤
3．自身免疫性疾病 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、桥本甲状腺炎等
4．肉瘤/癌症 Kaposis 肉瘤、鳞癌、混合性腮腺肿瘤、转移性结肠癌和肾癌等
5．其他 异基因造血干细胞移植、应用头孢类抗生素等

13
 按发病和病程分为急性冷凝集素型 AIHA 和慢性冷凝集素型 AIHA。急性冷凝集素型 AIHA 常见于
儿童和青少年患者（儿童型冷凝集素病）
，主要继发于感染，如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症，
病程常呈自限性；慢性冷凝集素型 AIHA 见于中老年患者（老年型冷凝集病）
，主要为无明显病因的特
发性型，也见于淋系肿瘤（表 7-8）。
按抗体类型分为 IgM 型，是最常见的类型，为完全抗体；IgG 和 IgA 型均为罕见，有时 IgG 与 IgM
同时存在。非 IgM 型多见于继发性 CAD。IgM 型中，可以分为单克隆和多克隆类型，前者 90%以上为
IgMκ，<10%为 IgMλ 轻链抗体，主要见于特发性 CAD 或继发于慢性（成熟）B 细胞肿瘤；后者常继发
于感染和自身免疫性疾病。

表 7-8 急性和慢性冷凝集素型 AIHA 类型及其特征

类型 抗体 DAT 红细胞抗原* 患病年龄 病程自限性 病因
慢性冷凝集 单克隆 IgMκ +++ I 抗原 中老年人 无 无（特发性）或继发
素型 AIHA 于慢性 B 细胞肿瘤
急性冷凝集 多克隆 IgM** +++ i 抗原 儿童、少年 有 大多继发于支原
素型 AIHA 体肺炎和传染性
单核细胞增多症
*冷凝集素针对的血型抗原主要为 I/i 或 IH 抗原，其次为 Pr 抗原，Vo、GA、Sa 抗原罕见；**也有认为传染性单核细
胞增多症为 IgG 型抗体

三、病理生理
冷凝集素型 AIHA 是由 IgM-结合补体介导的溶血。IgM 型冷凝集素在低温（0~5 ）下引起红细胞
℃
凝集，加温后又可以解聚，一般当体温高于 31 ℃
时不发生冷凝集素引起的凝集。在体外测得的红细胞
凝集的最低温度称为冷凝集素的温度幅度。温度幅度与冷凝集素效价有关，冷凝集素效价又与溶血的程
度有关。效价高、温度幅度大（如高于 31 ℃
发生凝集或活性最强的适宜温度幅度变大）的患者，即使
在室温条件下也会发生持续性溶血和手足发绀；温度幅度小的患者只有在显著致冷后才会诱发补体介导
的溶血。也有少数患者冷凝集素效价不高，但活性强、温度幅度高，即使在接近 37 ℃
甚至 37 ℃
时仍会
发生溶血。补体结合的最活跃温度则是 20 ，也可以发生在 37 ℃
℃~28℃ ，因此补体的结合不一定需要在
红细胞凝集的基础上发生。
冷凝集素的生成机制仍不明，正常人血中也有低效价的冷凝集素，<1:32，且抗体与红细胞结合的温
度仅限于 10 。冷凝集素型 AIHA 患者的冷凝集素在 4 ℃
℃~20℃ 时其抗体效价常高于 1：1000，甚至高
达 1:10000 以上，且与红细胞结合的温度幅度也提高。这样，当流经身体远端如指（趾）端、鼻、耳和
其他暴露体表部位时，若该处温度低于 31℃，即抗体被红细胞吸附，随之补体被激活，导致红细胞血
管内溶血。相当部分则是在补体被激活后，且红细胞返回 37 ℃
血液循环时，IgM 抗体自行脱落，只剩
补体 C3b 仍吸附在红细胞表面，当这部分异常红细胞流经肝脏和脾脏等器官时，被单核巨噬细胞识别、
结合、吞噬和破坏，发生血管外溶血。由于冷凝集素型 AIHA 的血管外红细胞破坏主要发生在肝脏，故
切脾无效；也由于部分致敏红细胞仅一部分被吞噬，可以形成球形细胞而出现于血液循环中。罕见的
IgA 型冷凝集素不需要补体介导溶血。

14
 四、临床特征
冷凝集素型 AIHA 是少见的 AIHA，约占 AIHA 的 13%~16%。我国有散发性病例报告，欧洲的发病
率约为 1/10 万。特发性冷凝集素型 AIHA 主要见于中老年人，高峰年龄在 50 岁以上，女性患者稍多。
继发于感染的冷凝集素型 AIHA 主要见于儿童和青少年。常见于寒冷季节发病。
（一）特发性冷凝集素型 AIHA
特发性冷凝集素型 AIHA 呈慢性病程，主要表现对冷敏感，常于冬季发作或加重。遇冷后末梢循环
部位因红细胞大量凝集致微循环障碍，甚至血管梗塞，出现皮肤苍白和手足发绀。肢体麻木和指（趾）
痛也较多见。其他暴露部位，如鼻尖和耳廓也有同样所见。这些症状温暖后即可缓解。患者有轻中度贫
血，但一些患者因急剧的血管内溶血、血红蛋白尿和轻度脾大，但出现寒战、发热和肾衰者少见。
（二）继发性冷凝集素型 AIHA
继发于淋系肿瘤的冷凝集素型 AIHA，起病也较缓慢，有时溶血症状被原发病症状所掩盖。
继发于感染的冷凝集素型 AIHA，常为急性发病，诱发的 AIHA 有一过性特点。继发于支原体肺炎
者多在恢复期出现效价高峰期的冷凝集素，溶血较轻，病程 1~3 周，常为自限性。传染性单核细胞增多
症中，约 2/3 患者有冷凝集素，其中部分发生溶血，多在患病 3 周内出现。
（三）预后
特发性或继发于非感染（主要是淋系 B 细胞肿瘤和其他自身免疫性疾病）的冷凝集素型 AIHA，常
为终生反复发作，迁移不愈，死于感染和血栓栓塞并发症（慢性溶血的高凝状态）的约占 1/3~1/2；此
外，还受原发病性质的影响。一般而言，特发性冷凝集素型 AIHA 预后较温抗体型 AIHA 为好，多数患
者病情较为稳定，症状较轻，可以耐受轻度和中度贫血。
继发于感染的急性患者，在原发病治愈后，随着冷凝集素的消失，与数周至数月内恢复。继发感染
的儿童患者，疾病为自限性，预后良好。
五、实验室特点
（一）一般血液学
特发性者，多为轻度的正细胞性正色素性贫血，发生急剧的血管内溶血或溶血危象时贫血显著加重。
血片红细胞轻度大小不一，球形红细胞、嗜多色性红细胞和网织红细胞增加。耳垂或手指采血可见红细
胞自身凝集现象，偶见中性粒细胞-红细胞花环。将血液标本置 4 ℃
后涂片可以增强红细胞的自身凝集，
置 37 ℃
加温后自身凝集消解。这一红细胞冷凝集效应与红细胞钱串现象和一部分温抗体型 AIHA 患者
的红细胞自凝集现象相区别。白细胞正常或稍高，血小板正常或减少。继发性者，一般血液学变化，因
原发病而不同。
（二）骨髓细胞学
特发性者，骨髓有核细胞增生，红系为主，中晚幼红细胞增加，无明显病态造血现象，不见原始细
胞增多；粒系和巨核细正常。继发性者因原发病而有很大差异。
（三）冷凝集试验和 Coombs 试验
将患者的抗凝血标本置 4 ℃
后，即可以发生明显的自身红细胞凝集，但在室温下也常会发生红细胞

15
凝集。将标本复温至 37 ℃
后，这一红细胞凝集又很快消失。这一温度有关的自凝与消失的特性有助于
本病的诊断。温抗体型 AIHA 患者的血标本也可见红细胞自凝现象，但一般较轻，且遇冷不增强、遇热
不消失。
本病冷凝集素试验阳性（>1:40）
，抗体效价多在 1：256~512 以上，最高可达 1：10000 以上。也有
患者冷凝集素效价不高，但活性强且温度幅度大，如在 4 ℃
时效价只有 1:16~64，在 37 ℃
时仍有活性，
有明显的红细胞凝集和溶血发生。参考区间，<1:32，多在 1:8~1:16 之间。
Coombs 试验直接反应阳性，主要为 C3 型，部分为 C3+IgG 型。
（四）其他实验室检查
由于球形细胞增多，患者红细胞渗透脆性试验增高。个别患者 Ham 试验阳性，可能是球形细胞增
多在酸性血清破坏或酸增强 IgM 抗体与补体结合而增强补体的激活。血清间接胆红素和乳酸脱氢酶增
高，血清补体在溶血时期不同程度减低。可见血清结合珠蛋白减低和血红蛋白尿。
六、诊断要点与标准
（一）诊断要点
通常，根据临床特点和冷凝集素试验阳性以及 DAT 阳性即可以作出诊断。然后按有无原发病作出
特发性还继发性类型的诊断。
（二）诊断标准
对于冷凝集素型 AIHA 的诊断标准，尚无统一标准。我国在 1987 年上海第一届全国溶血性贫血专
题学术会拟定的冷凝集素型 AIHA（CAD）诊断标准如下。
1．临床表现 以中老年患者为多，寒冷坏境下有耳廓、鼻尖、手指发绀，一经加温即消失。除贫血
和黄疸外，其他特征很少。
2．实验室检查
（1）慢性轻中度贫血，血片无红细胞畸形，有轻度高胆红素血症，发作者可有血红蛋白尿。
（2）冷凝集素试验，4 ℃
时效价高至 1:1000 甚至 1:16000，30 ℃
时在白蛋白生理盐水内凝集仍高者
有诊断意义。
（3）DAT 阳性几乎均为补体 C3 型。
冷凝集素试验阳性，效价>1：40，结合临床表现和其他实验室检查，可以诊断为冷凝集素型 AIHA
（CAD）。
七、鉴别诊断
冷凝集素型 AIHA 的一些实验室检查与温抗体型 AIHA 和冷溶血素型 AIHA 相似，需要鉴别。一般，
根据各自的临床特征与冷凝集素效价就可以作出鉴别诊断。冷球蛋白血症的临床表现与冷凝集素型
AIHA 有相似指处，但冷球蛋白血症患者冷凝集素效价不高、DAT 阴性与冷凝集素型 AIHA 不同。除了
本病外，其他原因所致的雷诺现象与寒冷无关，且冷凝集素试验阴性、DAT 阴性。

第四节 冷溶血素型自身免疫溶血贫血

冷溶血素型自身免疫溶血性贫血（简称冷溶血素型 AIHA），即阵发性寒冷性血红蛋白尿（paroxysmal

16
cold hemoglobinuria，PCH），是由冷自身抗体型 AIHA 中的两种类型之一，属于少见的类型。本病最早

于 1872 年认识，但引起本病的冷自身抗体，即冷溶血素是 1904 年 Donath-Landsteiner 在梅毒 II~III 的

患者中发现的，故又称这一抗体为 Donath-Landsteiner 抗体（简称 D-L 抗体）。D-L 抗体具有双相作用

的特点，在低温（15 ）中结合红细胞并吸附补体，在温度增高（37 ℃
℃~20℃ ）时使补体激活而介导溶

血，故也称为冷热性抗体。
一、定义
冷溶血素型 AIHA 是以体内存在冷溶血素为特征，在受冷后其活性增强被吸附于红细胞表面，并通
过补体的结合和激活，导致红细胞在血管内突然发生较为严重的一过性和自限性（通常在血红蛋白尿后
数小时左右缓解）的溶血和血红蛋白尿，伴随寒战、发热等症状的自身免疫性溶血性贫血。
二、分类
冷溶血素型 AIHA 按病因分为特发性和继发性两个大类。特发性无明显病因或基础疾病，常呈慢性
经过。继发性主要继发于感染性疾病，最常见的还是病毒感染和支原体感染，如麻疹、腮腺炎、水痘、
传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、巨细胞病毒感染和支原体肺炎等。梅毒是最早报道、也是较常见
的继发性疾病，但由于梅毒有效防治，继发病例已为少见。此外，慢性 B 细胞的淋系肿瘤和其他自身
免疫性疾病也可继发本病。
按病程分为急性型和慢性型。急性型，非常常见，主要见于感染性疾病继发的类型；慢性型，很少
见，可见于特发性，也见于先天性梅毒和晚期梅毒继发的冷溶血素型 AIHA。
三、病理生理
冷溶血素（D-L 抗体）是 7S IgG 型，多为多克隆抗体，能与正常红细胞携带的 P（P1、P2）血型抗
原相作用，与冷凝集素型 AIHA 的 I/i 抗原特异性不同（表 7-8）。冷溶血素有很强的溶血活性，在低效
价时也能破坏红细胞。
在体外，冷溶血素具有双相溶血素的特征，主要引起血管内溶血。当四肢远端血液温度较低时，冷
溶血素与红细胞结合，并吸附和结合补体，但此时不发生溶血。当致敏红细胞返回流经温度较高的循环
血液时，冷溶血素可自红细胞膜上脱落，同时增强补体激活，使之快速形成 C5b~C9 膜攻击复合物，导
致红细胞破坏。少数患者的冷溶血素作用温度幅度大，不需要冷环境，只要温度适当即可以结合和激活
补体而引起溶血，这一溶血也称为单相性溶血。
四、临床特征
（一）流行病学
冷溶血素型 AIHA 罕见，发病率尚不明了。估计为 0.4/10 万，占 AIHA 的 2%~5%。可以发生于任
何年龄段人群，但以儿童为多见，男性患者比女性稍为多见。
（二）症状
患者平素健康或无明显症状，遇冷 40~60 分钟（也可以数分钟或数小时）后突然发生量大而迅速的
溶血，出现寒战、发热、腰背与四肢末端疼痛、腹痛和血红蛋白尿等症状。全身症状在血红蛋白尿出现

17
后数小时自发缓解，但有持续数天的。
（三）体征
可见轻度的黄疸、贫血和脾大，因肢端动脉痉挛可见手足等体表暴露的末端部位（如鼻尖、耳廓）
发绀，偶见冷荨麻疹。
（四）预后
急性型预后良好，急性发作时病情虽重但通常在数天后自行缓解。一般不会转变为慢性溶血性贫血
或因此死亡。冷溶血素一般在 2~3 周内消失，但可以持续存在达数年。
五、实验室特点
（一）一般血液学和骨髓细胞学
贫血、网织红细胞增多、血红蛋白血症和胆红素血症的程度因病情的轻重和发作的频次有很大关系。
一般贫血较轻，严重时 Hb 可以低于 50g/L，并可见球形细胞和其他异形性红细胞。白细胞偏少，正常
或轻度增高，血小板常无明显变化。经温育的血液标本制片易见白细胞吞噬红细胞现象，这是急性发作
时的常见特点。骨髓检查，缺乏特征性，可见红系增生，不见其他明显的异常。
（二）冷溶血素试验
冷溶血素是强力溶血素，一般效价都低，很少>1:16。冷溶血素为非凝集素型 IgG，仅在寒冷条件下
结合红细胞，在温度升高时活性消失。试验中在补体参与下，通过 4 ℃
与 37 ℃
时的溶血对照加以评判。
冷溶血素试验阳性为患者血清与正常红细胞在 4 ℃
温育后加入豚鼠血清或与患者红细胞血型相配的血
清（提供补体）
，然后加热至 37 ℃
时发生溶血者。
（三）Coombs 试验
在急性发作期，以抗 C3 型或抗 IgG 型试剂检查。Coombs 试验直接反应（DAT）阳性（抗 C3）
，一
般持续 1~2 天；抗 IgG 型可以阴性，因在室温下此抗体容易从红细胞膜上分离、脱落。间接反应（IAT）
阴性。
（四）其他实验室检查
血清乳酸脱氢酶和间接胆红素增高、血浆游离血红蛋白增高和结合珠蛋白减低等，同一般的血管内
溶血的实验室所见。
六、诊断要点与标准
询问病史，根据具有的临床特征，可以作出初步诊断。结合冷溶血素试验阳性并参考 Coombs 试验，
可以作出进一步的明确诊断。
本病尚未统一的诊断标准，我国在 1987 年上海第一届全国溶血性贫血专题学术会拟定的冷溶血素
型 AIHA（PCH）诊断标准如下。
1．临床表现 多于寒冷后急性发作，表现为寒战、发热（可以高达 40 ℃
）、全身无力及腰背疼痛，
随后出现血红蛋白尿，多数持续数小时，偶有几天者。
2．实验室检查
（1）发作时贫血严重，进展迅速，外周血红细胞大小不一及畸形，并有球形红细胞、红细胞碎片、

18
嗜碱性点彩红细胞和幼红细胞。
（2）反复发作者有含铁血黄素尿。
（3）D-L 试验阳性。
（4）DAT 为补体型阳性。
七、鉴别诊断
冷溶血素型 AIHA 因遇冷后急性发作的溶血和血红蛋白尿，需要与相似表现的冷凝集素型 AIHA，
还有发生急性溶血和血红蛋白尿的 PNH、行军性血红蛋白尿、运动性血红蛋白尿和蚕豆黄相鉴别。
（一）冷凝集素型 AIHA
冷凝集素型 AIHA 和冷溶血素型 AIHA 都是在遇冷后出现溶血和血红蛋白尿，
但前者多见于中老年，
遇冷后出现手足发绀和溶血，自身抗体一般为 IgM 型，抗体效价高，与红细胞血型 I/i 抗原有特异性，
红细胞凝集的温度幅度大；而后者大多为儿童和青少年，溶血发生在遇冷后回暖时突然出现（冷凝集素
型不一定有此规律）
，自身抗体为 IgG 型，抗体效价低，与红细胞血型 P 抗原有特异性，红细胞凝集的
温度幅度低。冷凝集素试验和冷溶血素试验的不同结果更有鉴别诊断意义。
（二）伴其他血红蛋白尿溶血性贫血
PNH 虽可以急性发作，但它与睡眠有关，与寒冷无关；行军性和运动性血红蛋白尿是发生在特定的
部位（行军时足部或运动训练时的肢体局部）和特定的物理强度（如足底毛细血管受到长时间的挤压、
摩擦或运动时剧烈而频繁的撞击等）
，血红蛋白尿通常发生在行军或运动后 6 小时内，且多无明显的贫
血出现。除非频繁发作，网织红细胞不见（明显）增高，但血浆游离血红蛋白增高、结合珠蛋白减低，
冷溶血素试验阴性和 Coombs 试验阴性。这些实验室检查与冷溶血素型 AIHA 也有明显不同。
第五节 温冷抗体混合型自身免疫溶血性贫血
温冷抗体混合型自身免疫溶血性贫血（简称温冷抗体混合型 AIHA）是 AIHA 中一种较为少见的类
型，最早于 1918 年 Sokol 等报道，上世纪 80 年代将其作为一个特殊类型的 AIHA，具有溶血重、临床
表现复杂和疗效较差的特点。
一、定义
温冷抗体混合型 AIHA 是患者血清中既有温自身抗体又有冷自身抗体（冷凝集素）被红细胞结合、
致敏而发生的较为严重的血管内和血管外溶血同时存在和病情严重的少见的自身免疫性溶血性贫血。
二、分类
温冷抗体混合型 AIHA 按病因分为特发性和继发性。特发性无明显病因或基础疾病，约占 60%。继
发性约占 40%，原发病同其他的继发性 AIHA 一样，主要继发性于三类疾病：自身免疫性疾病（系统
性红斑狼疮和类风湿性关节炎等），淋巴细胞增殖性肿瘤和感染性疾病。
三、病理生理
温冷抗体混合型 AIHA 同时存在温抗体（主要为 IgG 和 C3，少数为 IgM 和 IgA）和冷凝集素（主
要为 IgM），尚无发现冷溶血素型自身抗体。冷凝集素有抗 I 特异性，也有抗 i 或 Om。温抗体 IgG（IgG3
和 IgG1）被吸附于红细胞表面，被脾等脏器中的单核巨噬细胞识别、吞噬和降解，引起血管外溶血。

19
另一方面，血中温度幅度高（>30 ℃
）、效价低（4 ℃<1:64
）的冷凝集素 IgM（个别为高效价）与红细胞
结合并吸附补体，导致补体途径介导的血管内溶血。这两种抗体和溶血机制的结合而加重溶血的程度。
检查 T 细胞亚群，CD3 细胞、CD4 细胞和 CD4/CD 8 比值均低于参考区间，提示 T 细胞亚群失衡与温
冷抗体混合型 AIHA 的发病可能有一定联系。
四、临床特征
温冷抗体混合型 AIHA 的发病率不详，约占 AIHA 的 7%~8%。本病患者见于任何年龄阶段，但 50
岁以上多见，女性患者比男性为多见，尤其是中青年女性患者。
患者贫血及其症状严重，但与受冷无密切关系，且急性发作期过后常转为慢性。多有肝脾肿大。个
别患者遇冷后有雷诺现象和血红蛋白尿，但很少出现手足发绀。
五、实验室特点
（一）一般血液学和骨髓细胞学
贫血常严重，Hb 可以低于 30g/L。易见球形细胞、嗜多色性红细胞和少数有核红细胞。有明显的红
细胞自凝现象和吞噬红细胞的单核细胞或中性粒细胞。网织红细胞增高。白细胞和血小板正常，少数病
例减低。骨髓象缺乏特征性异常，有核细胞增生，红系为主，粒红比例减低，细胞成熟和形态不见明显
改变。
（二）Coombs 试验和冷溶血试验
Coombs 试验直接反应阳性，多为复合抗体型，常见为 IgG+C3 型，其次是 IgG+IgM+C3 型。冷溶
血试验中，冷凝集素试验阳性，冷溶血素（D-L 抗体）试验阴性。
（三）其他
血清胆红素增高，间接胆红素为主。血浆游离血红蛋白增高、结合珠蛋白减低，也可见尿潜血试验
和尿含铁血黄素试验阳性。
六、诊断要点与鉴别诊断
根据临床特征，结合实验室检查（前述）可以对温冷抗体混合型 AIHA 作出诊断。在鉴别诊断方面，
主要需要与 PNH 和冷凝集素型 AIHA 作出鉴别，见本章第三、四节。

20
 第八章 胎儿和新生儿同种免疫溶血性贫血
同种抗体（alloantibodies）也称同族抗体，是因输入同种异体抗原而产生的抗体，如抗异体红细胞
抗原的抗体，可与来自异体的红细胞产生免疫反应，而不与个体自身红细胞产生反应。诸如对输血供者
红细胞所产生的抗体即属于同种抗体。由这一抗体引起的溶血性贫血称为同种免疫溶血性贫血
（alloimmune hemolytic animia）。临床上，这一类型的贫血分为两个类别：溶血性输血反应，以及胎儿
和新生儿同种免疫溶血性贫血。胎儿和新生儿同种免疫溶血性贫血是婴儿贫血中的常见类型。
第一节 概述
血型受分布于多条染色体上的多种血型基因控制，并具有免疫活性。已知的以红细胞免疫细胞抗原
识别的血型 26 个系统，400 多种抗原，其中至少有 43 种以上的不同红细胞抗原与胎儿和新生儿同种免
疫溶血性贫血（alloimmune hemolytic disease of the fetus and newborm，HDFN）有关。HDFN 也称为新
生儿同种免疫溶血病或新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）。其中 95％以上的 HDFN
病例是由抗 D 或 ABO 系统的抗体导致的。
一、定义
胎儿和新生儿同种免疫溶血性贫血（HDFN）是因母婴之间的血型不合，胎儿红细胞携带了来自父
系的血型抗原恰为母体红细胞抗原所缺时，胎儿红细胞（血型抗原）可以经过胎盘进入母体血液，免疫
母体产生针对胎儿红细胞抗原的 IgG 抗体，后者通过胎盘进入胎儿血液，与胎儿红细胞发生结合，引起
胎儿和新生儿早期的血管外溶血为主的溶血病。临床表现为贫血、高胆红素血症、黄疸、心衰、红系造
血代偿性增加、髓外造血和外周血出现较多有核红细胞，也可以导致胎儿流产、新生儿死亡和残疾。
二、类型
在已知 43 种以上与胎儿和新生儿溶血病有关的不同红细胞抗原中，主要的血型系统与新生儿溶血
病的关系见表 8-1，其中 ABO 血型不合 HDFN 和 Rh 血型不合 HDFN 是最常见的两个类型。ABO 血型
不合 HDFN 临床上常见，但其溶血和症状轻；Rh 血型不合 HDFN 少见，但其溶血和症状相对严重。

表 8-1 母婴血型不合的抗体频率与 HDFN 的关系

血型系统 抗体出现频率 与 HDFN 的关系
ABO 十分常见 病因
Rh 常见 病因
Kell 偶见 病因
Duffy 偶见 病因
Kidd 偶见 病因
Lutheran 罕见 病因
Lewis 罕见 非病因
P 罕见 非病因
MNSs 罕见 非病因
Ii 罕见 非病因

三、流行病学
据上海市 13 个单位 18 年统计的 835 例 HDFN 中，ABO 血型不合者占 85.3%，
Rh 血型不合者占 14.6%，

1
MN 血型不合占 0.1%。国外报道的 ABO 血型不合为 66%，Rh 血型不合为 33%，其他血型系统所致的
围产儿溶血病占 1%，包括 MN、Lewis、Duffy、Kidd 系统等。
第二节 Rh 血型不合胎儿和新生儿同种免疫溶血病
20 世纪 50 年代前，由于缺乏有效的医学干扰措施，近半数 Rh 型不合 HDFN 的新生儿死亡或严重
致残。20 世纪 60~70 年代以来，随着产前和产后应用抗 D 抗原（抗 D）抗体预防 Rh（抗 D）致敏的方
法，效果满意，HDFN 发病率显著下降。
一、定义
Rh 不合 HDFN 是由于 Rh 阳性（来自父系遗传）的胎儿红细胞免疫 Rh 阴性母亲，当再次妊娠时，
致敏母体产生的 IgG 抗体经胎盘与胎儿 Rh 阳性红细胞膜抗原结合，导致胎儿溶血、贫血、水肿和新生
儿黄疸的溶血病。
二、病理生理
Rh 血型抗原由第一号染色体上 3 对紧密连锁的等位基因决定，包括 Dd、Cc 和 Ee。这 3 对等位基
因分别遗传自父母，每人可以是每对等位基因的纯合子或杂合子。Rh 血型系统的两种命名法见表 8-2。
在 Rh 系统中，D 抗原最强，发病率较高，其次是 E 抗原，而 C、c 和 e 抗原较弱。所谓 Rh 阴性是指用
抗 D 血清检查不见红细胞凝集者，即 D 抗原（或称 D 因子）缺乏，但也有少见的 E、C 或 e 抗原缺乏；
用抗 D 血清检查出现红细胞凝集者为 Rh 阳性。即在这一系统中，凡含有 D 抗原者为 Rh 阳性，包括
CDE、CDe、cDE、cDe，而 d 因子（即 Hro）仅为理论推测。
Rh 阴性率在不人群和种族中不同，在我国汉族为 0.34%，有一些少数民族如维吾尔族和苗族约为
5%、蒙古族约为 1%；美国白种人为 15%，黑人为 5%。Rh 阴性率高的人群发生 Rh 不合溶血病的概率
高。Rh 溶血病的母亲大多数是 Rh 阴性，在 Rh 血型不合时，胎儿红细胞进入母体血液引起首次的反应
时间为 6 周~12 个月，主要产生不通过胎盘的 IgM 抗体，所以第一胎一般不发病。当再次妊娠时，即使
进入母体的胎儿血液很少（据估计 0.1~1ml 的量足以引起母体致敏）
，就会发生再次免疫反应，产生 IgG
型抗体，进而导致胎儿溶血。
据统计，Rh 阴性母亲发生于第一胎的 Rh 血型不合性溶血约占 1%，可能原因为孕妇在妊娠前曾输
注 Rh 血型不合的血液或血液制品（Rh 阳性血液或其血液制品）或孕妇在胎儿期接触过 Rh 血型不合母
亲的血液（外祖母学说）
。Rh 阳性妇女如缺乏胎儿具备的 E、C 抗原时，也会发生 Rh 血型系统溶血。

表 8-2 Rh 血型系统的抗原与抗体
命名法 抗原命名 抗体命名
Fisher 法 C D E c d e 抗C 抗D 抗E 抗c 抗d 抗e
Wiener 法 rh Rho rh″Hr′Hro* Hr″ 抗 rh 抗 Rho 抗 rh″抗 Hr′抗 Hro* 抗 Hr″
*为理论上的推测或一种静止基因

三、临床特征
（一）婴儿和新生儿症状

2
 通常，Rh 血型不合新生儿溶血病比 ABO 血型不合溶血者症状早而重。在重症的新生儿溶血病中，
大多由 Rh 血型不合引起。
1．黄疸 Rh 血型不合溶血病，一般在出生第一天，甚至在出生数小时后就显黄疸，在 3 天内达到
高峰。由于出生前胆红素极易通过胎盘进入母体，故红细胞破坏所致的黄疸在刚出生时可以不很明显，
常至出生 24h 左右起黄疸逐渐加重。故出现这种情况几乎都需要提示溶血性黄疸，且黄疸的轻重与溶血
的程度基本一致。
2．核黄疸 Rh 不合溶血病，若未对发生的黄疸及时治疗或未通过换血降低血液胆红素浓度，当间
接胆红素水平>342μmol/L（200mg/L）时，脂溶性间接胆红素可以通过血脑屏障进入神经细胞，引起胆
红素中毒性脑病（核黄疸）
。核黄疸在出生后 2~5d 出现，症状有凝视、呆板、手足舞蹈症、嗜睡、厌食、
肌张力减低和吸吮反射消失，继而肌肉僵硬，角弓反张或全身痉挛，肺出血与呼吸困难常为终末期表现。
一部分患儿，临床上无典型的核黄疸表现，但脑干听力诱发电位、闪光视觉诱发电位、啼哭特性和远期
智商已有异常（胆红素脑病）。患儿轻度黄疸极易被误诊为生理性黄疸。
3．贫血和肝脾肿大 贫血多较轻，常无明显苍白，容易被忽视。重症溶血患儿 Hb<80g/L，且常伴
有胎儿水肿综合征，导致宫内死亡。肝脾肿大与疾病严重性有关，胎儿水肿常伴有明显的脾肿大。贫血、
黄疸和脾肿大是 Rh 血型不合新生儿溶血病的最重要症状，被称为三联症。
4．胎儿水肿 胎儿水肿是 Rh 血型不合溶血病常见而严重的表现，患儿全身水肿、苍白、皮肤瘀斑、
胸腔积液、腹水、心音低、心率快和呼吸窘迫。不少胎儿水肿者为死胎，活产的胎儿水肿为早产，如不
及时治疗常在出生不久即死亡。
（二）母体并发症
Rh 血型不合溶血病的母体，可以并发羊水过多、宫内死胎后的弥散性血管内凝血。
四、实验室特点
（一）一般血液学
新生儿同种免疫性溶血病是由于胎儿红细胞致敏所导致的溶血性贫血，网织红细胞增多和外周血可
以出现较多的有核红细胞。
Hb 和红细胞形态，出生第一天脐带血 Hb<140g/L，或静脉血 Hb<150g/L，或毛细血管血液 Hb<160g/L，
可以考虑为贫血。如果 Hb<90g/L 时，即为重度贫血。Rh 不合者贫血轻重不一，重者 Hb<80g/L，轻度
贫血者也较多见。网织红细胞增多与溶血轻重程度有关，一般明显增加。血片形态，常见有核红细胞明
显增多，故又称新生儿同种免疫溶血病为胎儿有核红细胞增多症；嗜多色性红细胞增多，可见球形细胞。
白细胞或中性粒细胞增多较常见。血小板正常或减低。
（二）血清胆红素
血清胆红素增加，主要为间接胆红素增加。患儿出生时，由于出生前过多的胆红素经过胎盘处理，
仅较正常的上限（50μmol/L）稍高。一旦脐带血中胆红素水平>90μmol/L 时需要考虑疾病严重性，如果
患儿出生后第三天胆红素水平>342μmol/L（200mg/L）时发生核黄疸的风危险显著增高。患儿白蛋白低
并有酸中毒时，因白蛋白与胆红素有效结合力的明显减低而易于促发核黄疸。

3
 （三）其他
1．检查血清有无血型抗体
（1）脐带血 Coombs 试验：Rh 不合 HDFN，新生儿脐带血 Coombs 试验直接反应阳性。将新
生儿血清与各种标准细胞（CCDee、ccDEE、ccDee、Ccdee、ccdEe、ccdee）做 Coombs 试验间接
反应，可以明确抗体的类型。如检查结果为 CCDee、ccDEE、ccDee、ccdEe 组中出现红细胞凝集
（阳性）而 Ccdee、ccdee 组不凝集（阴性）可以评判为该患儿血清中无抗 C、抗 c 及抗 e 抗体，
在 ccDee、ccdEe 组中出现凝集（阳性），分别表明有抗 D 和抗 E 抗体等。
（2）母体的免疫性抗体：检查母体针对胎儿的免疫性抗体的常用方法，有对孕妇血进行释放试验、
游离抗体试验、Coombs 试验直接反应检查、ABO 血型系统以外的抗体过筛检查及 IgG 抗体效价测定等。
母体血清 Coombs 试验间接反应阳性，证明带有致病性血清抗体，而 Coombs 试验直接反应阴性，表明
其红细胞膜上缺乏抗体。
检查 Rh 抗体效价，当 1:8 时为可疑，建议复查；≥1:16 时，可以进行羊膜穿刺进一步检查羊水胆红
素含量，因此时胎儿可能已经出现中度贫血。此外，对曾有过死产史或所分娩婴儿需要换血的同种免疫
者，不管抗体滴度如何，都需要进行羊水检查。
2．羊水检查和胎儿血标本检查 正常羊水通常透明无色至微黄色，重症 HDFN 呈鲜黄色，示胆红素
含量增高。这种色素可以通过 450nm 分光光度计测定进行评判，还可以提示出生时的贫血程度和患儿
的预后。
在妊娠末 3 个月内伴重症溶血病时，传统的预后指标可能不可靠，需要其他方法，如胎儿血标本。
3．超声多普勒检查 超声多普勒检查是无创性方法，通过评价胎儿大脑中动脉峰值速度，可以预测
胎儿贫血的存在。胎儿贫血时，由于血黏度降低、大脑中动脉收缩率会增加，当其峰值大于正常的 1.5
倍时可以评判为胎儿贫血而无水肿。这一方法的灵敏度为 100%，假阳性 12%。此外，胎儿水肿、胎盘
水肿、肝脾肿大，均可以提示胎儿贫血严重。
五、产前和产后诊断
既往有原因不明的死胎、流产、输血史或新生儿重度黄疸史的孕妇，或出生后新生儿早期出现黄疸
并进行性加深和（或）贫血者，都需要怀疑 HDFN，进行进一步的实验室诊断检查。
（一）胎儿 Rh 血型不合同种免疫性溶血
检查孕妇和其丈夫血型是否具备产生胎儿溶血病的条件。对已知与其丈夫 Rh 血型不合的孕妇，应
在孕妇 12~16 周、28~32 周和 36 周鉴定血型抗体。如抗体效价快速上升或≥1:64（Coombs 试验）时，
提示胎儿很可能受累，应做羊水检查、超声多普勒检查或经皮脐血采样检查等，进行产前确诊检查并评
估溶血的程度。
（二）新生儿 Rh 血型不合同种免疫性溶血
产后诊断，首先确定溶血的存在，随后根据母婴血型鉴定、抗体筛选与鉴定和血清特异性免疫抗体
检查进行进一步的诊断。
对可疑患儿，在娩出后应进行监测。当外周血 Hb 和红细胞下降（脐血<130g/L）、红细胞容积降低、

4
网织红细胞计数增高（正常新生儿在出生后第一天网织红细胞可以高达 6%）、有核红细胞增加（正常
新生儿出生后第 1~2 天，可见有核红细胞 2~10 个/100 个白细胞）、胆红素增高时，需要提示溶血病的
存在。Coombs 试验直接反应（DAT）是必须检查项目，阳性（可以持续数周）即可确立诊断；Coombs
试验间接反应（IAT）也为阳性。
或者，对母体 Rh 阴性、婴儿 Rh 阳性，ABO 血型相配者，取产妇或产妇血清与其丈夫（或儿）红
细胞做木瓜酶（或菠萝酶）
、IAT、胶体介质和盐水介质试验，其中一项阳性时可以诊断本病。将含有抗
体的母体血清与上述的各种标准红细胞按前述方法可以鉴定出抗体的类型。
对母体 Rh 阴性、婴儿 Rh 阳性，ABO 血型不相配者，先以孕妇或产妇血清与已知抗原红细胞做吸
收释放试验，用释放液与已知患儿红细胞进行前述方法的试验，其中任一试验阳性，可以诊断本病。
六、鉴别诊断
（一）生理性黄疸
生理性黄疸一般于出生 3 天后发生，黄疸程度轻，无贫血和脾肿大，常在十天左右自然消退。外周
血可见的有核红细胞少。个别可发生高胆红素血症。一般，从黄疸的发生、贫血和脾肿大等临床表现可
以做出鉴别诊断。
（二）G-6-PD 缺乏所致新生儿溶血性贫血
G-6-PD 缺乏所致的新生儿黄疸，在广东和广西较为多见。它是围生期和新生儿期贫血及高胆红素
血症的重要原因，一般情况下，黄疸发生在出生后 2~4 天，24~72h 发病者占 75%。新生儿溶血病多数
情况则是出生时黄疸和贫血已经存在。实验室检查，两者更有差别。G-6-PD 缺乏所致者，特异性血型
抗体检查（Coombs 试验等）阴性，而 G-6-PD 酶活性降低。
（三）颅内出血
核黄疸患儿的组织与颅内出血者相似，巨大头颅血肿可以是黄疸加重。但是，颅内出血患儿多有窒
息、产伤史，脑脊液检查和头颅 CT 检查可见异常，特异性血型抗体检查阴性等，可以作出鉴别。
（四）非免疫性胎儿水肿
Rh 血型不合溶血病胎儿水肿与非免疫性胎儿水肿有相似之处，后者的家族史可以提示一些重要的
遗传性因素，尤其是 α 地中海性贫血和 Hb Bart 胎儿水肿综合征、先天性肾病和先天性畸形等。更为重
要的实验室血清学检查在两者间有显著不同。
第三节 ABO 血型不合胎儿和新生儿同种免疫溶血病
我国各民族 ABO 血型的分布中，O 型约占 30%，故由 ABO 血型不合引起的新生儿溶血病明显较
Rh 血型不合溶血病为多见。据上海生物制品研究所报道，在 100 例 ABO 血型不合溶血病中，99%的母
体血型为 O 型。据国外资料，ABO 血型不合溶血病约是 Rh 血型不合溶血病的两倍。但是，由于 ABO
血型不合溶血病的临床症状轻，常因新生儿生理性黄疸而被忽视。在统计学上，约占全部妊娠的 20%
涉及 ABO 血型不合，并有可能导致 HDFN，但有明显溶血病的发生率仅占出生婴儿的不足 1%，其中
仅 1/5 左右有黄疸。
一、定义

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 ABO 血型不合 HDFN 通常发生于母体为 O 型而胎儿为 A 型或 B 型（来自父系 A 型、B 型或 AB 型
的遗传）不合的血型之间，是因胎儿的血型抗原通过胎盘进入母体，免疫母体产生相应的可以通过胎盘
的抗 A 或抗 B 的 IgG 抗体（若为 A 型或 B 型母体产生的相应抗体为不能通过胎盘屏障的 IgM）与胎儿
红细胞抗原结合，而导致胎儿和新生儿溶血病。
二、病理生理
当 O 型母体怀有红细胞上带 A 或 B 抗原的胎儿时，免疫母体产生 IgM 抗 A（B）及 IgG 抗 A（B）
同种抗体（红细胞凝集素）
，后者能通过胎盘屏障进入胎体。
母婴间 ABO 血型不合很常见，但患溶血病仍是很少，其原因有三个：①婴儿体内的抗 A（B）滴度
明显低于母体，提示胎盘有保护性屏障作用，仅少数同种红细胞凝集素通过胎盘进入胎儿；②婴儿红细
胞的 A 与 B 抗原尚未发育完善（与 Rh 不同），抗原性弱，对 ABO 抗体不敏感；③胎儿血循环与体液
中可能有可溶性 A（B）物质，可以中和来自母体的免疫性抗（B）抗体。
血型抗体主要有 IgG、IgM 和 IgA 三种。正常 A 型、B 型和 O 型人血清中的抗 A（B）抗体，可以
是单一的小分子量可以通过胎盘的 IgG 不完全抗体，也可以是大分子量不能通过胎盘的 IgM 完全抗体。
一般认为 IgG 抗 A(B)与其他相应的抗 A（B）溶血素的结合，是引起 ABO 溶血病的最重要抗体。
与 Rh 血型不合溶血病不同的是，50%的 ABO 血型不合所致围产儿溶血病在第一胎发生，这是由于
A（B）抗原存在于自然界的食物、植物和细菌中，O 型妇女在孕前接受了某些疫庙、寄生虫或植物以
及食物中的 A(B)血型物质，而产生抗 A（B）的 IgG 抗体，这一抗体即可以在初次妊娠后进入胎儿发生
同种免疫性溶血病。
ABO 血型不合和 Rh 血型不合同时存在时，由于胎儿红细胞进入母体后，先遭到母体抗 A（B）抗
体的破坏，可以减少 Rh 抗原对母体的免疫反应（致敏作用的 20%）
，从而降低 Rh 血型不合溶血病的发
病率和病情的严重性。
三、临床特征
主要症状有黄疸、贫血、肝脾肿大。当血清间接胆红素浓度>342μmol/L（200mg/L）时，易发生核
黄疸。早产儿、低蛋白血症、缺氧或酸中毒患儿，即使血清胆红素不明显增高，也易于发生核黄疸。病
情轻重与新生儿的成熟程度、与抗体的浓度、骨髓代偿性造血的功能以及胎儿有关组织和器官功能的不
成熟性有关。一般而言，ABO 血型不合的病情比 Rh 血型不合的为轻。
ABO 血型不合胎儿娩出时，多有轻度黄疸和肝脾肿大，贫血不明显，死胎和水肿少见。至出生后
第二天黄疸逐渐加深，3~5 天后可以达到高峰。随后因抗体量的逐渐消减和肝功能的逐渐健全，溶血减
轻，黄疸也逐步消退。
四、实验室特点
（一）一般血液学
轻度贫血或无贫血。网织红细胞增高。血片红细胞大小不一、常见异形性红细胞，球形细胞比 Rh
血型不合溶血病多见，嗜多色性红细胞和有核红细胞易见。骨髓有核细胞增生，中晚幼红细胞为主，红
细胞基本与外周血涂片相似（图 8-1）。

6
 由于球形细胞增多，红细胞渗透脆性试验增高，体外自体溶血试验增强并不被葡萄糖所纠正。

图 8-1 新生儿 ABO 血型不合溶血性贫血

患儿男，出生 3 天，早产儿、低体重、新生儿败血症。出生后 6 小时出现黄疸，入院检查皮肤中度黄染，贫血貌，
肝肋下 2.5cm，脾未及肿大，白细胞 76.25×109/L，血红蛋白 88g/L、红细胞 2.18×1012/L、红细胞容积 25%，MCV114.7fl，
MCH36.2pg，MCHC316g/L，网织红细胞 21.76%，总胆红素 112.4μmol/L，血小板 165×109/L，溶血病筛查为ABO血型不
合溶血。a为血片，红细胞明显大小不一，易见球形细胞，可见破碎红细胞；b~d为骨髓涂片，有核细胞偏少，但易见破
碎红细胞、可见棘形红细胞和靶形红细胞（b） ，易见球形细胞（c） ，易见球形和靶形红细胞（d）

（二）血清胆红素和 Coombs 试验
血清间接胆红素增高。因婴儿红细胞的 A（B）抗原尚未发育完善或抗原位点可能与成人有异或与
红细胞结合的抗体分子数不足，Coombs 试验直接反应（DAT）为阴性或弱阳性，需要用敏感性高的其
他方法检测，如流式细胞仪进行 DAT 可以提高其阳性率。Coombs 间接反应（IAT）常为阳性。
（三）其他
抗体定量洗脱试验，显示特异性抗 A 或 B 抗体，并与胎儿红细胞或成人红细胞起明显的交叉反应。
血清和红细胞乙酰胆碱酯酶活性常减低，而 Rh 血型不合溶血病常为正常。
五、诊断要点
ABO 血型不合溶血病的诊断要点，主要从三个方面进行。
（一）明确母婴血型

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 ABO 血型不合溶血病，绝大多数母体为 O 型，婴儿为 A 型或 B 型。同时用抗 D 血清检查孕妇或产
妇的 Rh 血型。孕妇丈夫的血型检查也有一定的意义，其丈夫为 O 型时可以基本排除胎儿和新生儿 ABO
血型不合溶血病的可能性；如果其丈夫为 A 型，则需要进一步确定 A1 还是 A2 亚型，若为 A2 则其配
偶所怀胎儿或出生的新生儿患溶血病的可能性明显比 A1 为大。
（二）确定母体针对胎儿的免疫性抗体及其效价
确定母体使胎儿受害的免疫性抗体存在及其效价的高低，是评判 ABO 血型不合可能性大小的第二
个依据。
1．孕妇或产妇血清与标准红细胞反应 将孕妇或产妇的血清与各标准红细胞分别进行盐水介质试
验、胶体介质试验、酶介质试验和 IAT。这些试验中出现某一型标准红细胞阳性（凝集）时，继续进行
吸收释放试验，将释放液与其丈夫或患儿的红细胞进行上述各项试验，出现任何一项试验阳性时，即为
ABO 血型不合溶血病。
2．孕妇或产妇血清与其丈夫或患儿红细胞反应 ①溶血素试验，抗 A（B）溶血素试验是有参考意
义的过筛试验，若溶血素效价>1:8 时，可能为 ABO 血型不合溶血病；②部分中和 Coombs 试验，用已
知 A、B 血型物质中和天然抗 A（B）抗体，余下的具有免疫性的抗 A（B）与相对应红细胞进行 Coombs
试验，若为阳性提示血清中存在使胎儿受害的免疫性抗体，可以诊断 ABO 血型不合溶血病；③盐水介
质和胶体介质凝集效价，胶体介质凝集效价>1:512 和（或）高于盐水介质效价的 3 倍以上时，需要提
示 ABO 血型不合溶血病。
（三）确定患儿红细胞和血清抗体
ABO 血型不合溶血病的血清学检查和抗体释放试验是评判新生儿红细胞被 IgG 抗 A（B）致敏最敏
感和可靠的方法。Coombs 抗体释放试验阳性即可以诊断 ABO 血型不合溶血病。
检测患儿血清抗体（血型凝集素）也是一项实用方法。正常 O 型母体所生 A 型婴儿，血清内仅有
抗 B 凝集素，而 B 型婴儿血清内仅有抗 A 凝集素。如果在 A 型婴儿血清中检出抗 A 凝集素，或在 B
型婴儿中检出抗 B 凝集素，均需要提示 ABO 血型不合溶血病。
此外，测定患儿血红细胞乙酰胆碱酯酶活性减低，结合血清间接胆红素升高、贫血和母婴间血型
ABO 不合，有助于新生儿 ABO 血型不合溶血病的诊断。

8
 第九章 药物相关免疫溶血性贫血

大多数药物是低分子量（1000Da 以下）的简单化合物，如青霉素的分子量只有 330Da，本身无免疫

原性。进入体内的药物必须与载体大分子（如蛋白质）相结合，组成药物-蛋白复合物后，才有可能使
机体产生相应的特异性抗体。正常情况下，药物-蛋白复合物通过代谢被分解，只有少数人，尽管红细
胞正常，仍能使机体产生免疫反应引起受药者红细胞破坏，由此发生的溶血和贫血称为药物相关免疫溶
血性贫血（drug related immune hemolytic anemia，DRIHA）或药物诱发的免疫溶血性贫血与药源性免疫
性溶血性贫血（drug induced immune hemolytic anemia，DIHA）
。DRIHA 与药物相关溶血性贫血的概念
不同，后者还包括氧化性红细胞损伤性等机制所致的溶血。
第一节 概述
1949 年 Ackroyd 在描述司眠脲紫癜中首次报道了药物相关血细胞减少，1953 年 Snapper 及其同事报
道了 1 例服用美芬妥英（mephenytoin）后发生了免疫性溶血与全血细胞减少，停用该药物后溶血好转。
1956 年 Harris 发现一例血吸虫病患者在应用第二疗程睇波芬过程中发生免疫溶血性贫血。之后，陆续
发现一些药物可以引起 Coombs 试验直接反应（direct antiglobulin test，DAT）阳性，并可以加速红细胞
破坏的药物，引起了人们对 DRIHA 的重视。
一、定义
药物相关免疫溶血性贫血（DRIHA）是由某些药物进入机体，作为半抗原（如青霉素）覆盖红细胞
表面、三元复合物或免疫复合物（如奎尼丁）和改变红细胞抗原（如 α 甲基多巴）
，通过一种或一种以
上的协同免疫机制，使机体产生相应抗体破坏受药物影响的红细胞，而发生的免疫溶血性贫血。一部分
患者仅有 Coombs 试验直接反应（DAT）阳性而无红细胞破坏。
二、相关药物
至今，发现许多药物与 DAT 阳性和红细胞破坏有关（表 9-1）。在 1967 年确认 13 种药物能引起
DRIHA，1973 年增加到 18 种，1975 年为 23 种，至 2004 年为 100 种，2007 年达到 125 种。药物的数
量还在不断增加中，除了少数几种相关药物外，都能引起 DRIHA。其中，最常见的药物是 α 甲基多巴
和青霉素，新报道的相关药物主要是头孢菌素类、双氯芬酸、奥沙利铂和嘌呤核苷类似物。

1
 表 9-1 引起 Coombs 试验阳性和（或）溶血的药物
抗感染药物 抗组胺药
青霉素 G 安他唑啉
氨苄西林 安替司丁
甲氧西林 氯非尼拉明
先锋霉素 I（头孢噻吩） 地塞氯非尼拉明
先锋霉素 II（头孢噻啶） 驱虫药
先锋霉素 IV（头孢氨苄） 氧桥氯甲桥萘（dieldrin）
先锋霉素 V（头孢唑啉） 七氯(heptachlor)
链霉素 毒气帖（toxaphan）
四环素 抗糖尿病药物
水杨酰偶氮磺胺吡啶（salazosulfapyridine） 氯黄丙脲
磺胺吡啶 甲苯磺丁脲
磺胺二甲嘧啶 其他药物
磺胺二甲异嘧啶 甲巯咪唑
磺胺二甲异恶唑 奎尼丁、奎宁
抗结核药物 卡波麻*
异烟肼 肼曲嗪
利福平 氢氯噻嗪
对氨基水杨酸 胰岛素
解热镇痛药 左旋多巴
吲哚美辛 美法仑
布洛芬 甲基多巴
保泰松 羟甲丙基甲基麦角酰胺
安乃近 丙磺舒
非那西丁 睇波芬（福阿停）
甲芬那酸（扑湿痛） 萘啶酸
氟芬那酸 普鲁卡因胺
氨基比林 氨苯嘧啶
对乙酰氨基酚 西咪替丁
抗癫痫与镇静药 甲氨蝶呤
美沙酮* 芬氟拉明
苯妥英钠 嘌呤核苷类似药物
美山妥因（mesantoin） 氟达拉滨
氯丙嗪 克拉屈滨
利眠宁

三、免疫类型
主要有三种类型：药物吸附型、药物-抗体-靶细胞相互作用型（三元复合物型）和自身抗体型。药
物吸附型又称半抗原型和青霉素型，免疫复合物型又称奎尼丁型和福阿亭型。临床上，主要将 DRIHA
分为抗药物抗体型和自身抗体型。自身抗体型与特发性温抗体型 AIHA 的发病机制和临床表现相似，以
示区分称为药物相关自身免疫溶血性贫血（drug related autoimmune hemolytic anemia），简称药物相关性
AIHA。
四、流行病学
DRIHA 的确切分病率不详。既往系列报道的 DRIHA 占 AIHA 的 12%~18%。由于 α 甲基多巴和 100
万大剂量青霉素已很少使用，故本病较先前明显减少。现在估计的发病率为 1/100 万，其中多数是由第

2
二代和第三代头孢菌素，如头孢替坦、头孢曲松等药物所致。
第二节 病理生理
相关药物可以导致红细胞损伤，诱发红细胞损伤的免疫机制一直有争论，但当前认识的有四种（后
述），一些药物可以通过一种或一种以上的机制发生。此外，药物也能通过非免疫机制介导蛋白吸附于
红细胞产生 Coombs 试验直接反应（DAT）阳性而无红细胞破坏（表 9-2）。

表 9-2 几种不同机制损伤红细胞或致 Coombs 试验阳性的药物

药物吸附或半抗原机制 二甲双胍
青霉素 丙磺舒
先锋霉素 诺米芬新
四环素 头孢菌素
6-巯嘌呤 己烯雌酚
卡溴脲 两性霉素 B
甲苯磺丁脲 多塞平
西阿尼醇 双氯芬酸
氢化可的松 依托度酸
奥沙利铂 氢化可的松
自身抗体机制 奥沙利铂
头孢菌素 培美曲塞
托美丁 非免疫蛋白吸附机制
诺米芬新 头孢菌素
α 甲基多巴 奥沙利铂
左旋多巴 卡铂
甲芬那酸 顺铂
替呢泊苷 不确定的免疫机制
奥沙利铂 甲巯咪唑
依法珠单抗 美芬妥英
西阿尼醇 非那西丁
拉氧头孢 氯丙嗪
格拉非宁 美法仑
普鲁卡因胺 异烟肼
双氯芬酸 对氨基水杨酸
喷司他丁 对乙酰氨基酚
氟达拉滨 噻嗪类（利尿药）
克拉屈滨 依法韦伦
雷那度胺 链霉素
三元复合物或免疫复合物机制 布洛芬
睇波芬 氨苯蝶啶
奎宁 红霉素
奎尼丁 5-氟尿嘧啶
氯黄丙脲 萘啶酸
利福平 舒林酸
安他唑啉 奥美拉唑
硫喷妥钠 替马沙星
托美丁 卡铂

3
 一、药物吸附型红细胞损伤
诱发此型溶血的药物包括青霉素类、头孢霉素类、四环素、甲苯磺丁脲、卡溴脲等，但以青霉素为
代表，故又称青霉素型。这类药物由于分子量小而常无免疫原性，药物仅是作为半抗原与红细胞膜蛋白
（还可以与其他蛋白）的载体发生紧密的结合（吸附）使之具有抗原性，诱导机体产生抗药物的 IgG
抗体与红细胞膜蛋白结合的药物发生免疫反应，从而导致免疫性溶血（图 9-1），故此型也被称为半抗
原型红细胞损伤机制。

药物 药物与红细胞发生吸附 刺激产生或已有的抗药物抗体

红细胞 吸附药物红细胞与抗体结合 DAT（抗 IgG）阳性

脾脏破坏增加

溶血性贫血

图 9-1 药物吸附型红细胞致敏与 DAT 阳性和溶血性贫血

药物在体内与未知红细胞膜蛋白结合，随后产生的抗药物抗体（通常为 IgG）通过 Fab 结构与该膜蛋白连接的药物
发生结合，DAT 可以检测循环红细胞被覆药物上的 IgG 型抗药物抗体；若红细胞与药物体外一起温育，可用抗人球蛋白
间接试验（IAT）检测血清中的抗体；红细胞破坏作用在脾脏和肝脏中发生，大剂量青霉素治疗即可以发生亚急性溶血
性贫血，头孢菌素所致者常为 DAT 阳性而无溶血性贫血发生

1959 年 Ley 等报道青霉素治疗引起的免疫性溶血性贫血。由青霉素介导的红细胞损伤，一般见于大

剂量治疗（需要每天 1000 万单位以上，用药一周以上）。青霉素等相关药物介导的抗体，与受损伤的红
细胞抗原特异性无关。接受大剂量青霉素治疗的患者，都可以出现大量青霉素被覆红细胞现象，红细胞
吸附青霉素本身不会引起自身损伤，只有体内同时有抗青霉素的 IgG 抗体产生时，才会与被覆青霉素的
红细胞结合，并导致 Coombs 试验直接反应（DAT）阳性和血管外溶血为主的免疫溶血性贫血。Coombs
试验的间接反应（IAT）中，从患者红细胞上洗脱的抗体或其血清中抗体仅能与被覆青霉素的红细胞起
反应，此反应是区分药物相关的依赖性抗体与自身抗体的重要依据。
绝大多数青霉素治疗患者都会产生针对青霉素抗原决定簇青霉烯酰苯甲基的 IgM 抗体，但此抗体不
引起红细胞损伤，使红细胞损伤的是 IgG 抗体。因此，青霉烯酰苯甲基或非青霉烯酰苯甲基抗原决定簇
可能与红细胞的免疫性损伤有关。现在，青霉素大剂量使用已经很少，由此所致的溶血也少。
头孢霉素可以通过类似的溶血机制发生免疫溶血贫血，但其给予的药物剂量较青霉素为小，也可以
仅为 Coombs 试验直接反应阳性而无溶血发生（见后述的非免疫蛋白吸附机制）
。对无溶血发生的患者
一般不需要停药。
二、自身抗体型红细胞损伤
诱发此型机制的药物种类也多（表 9-2），既往最常见的是抗高血压药物 α 甲基多巴，故又称 α 甲基
多巴型。不过，此药物现在已很少使用。
此型相关药物致敏红细胞的机制，可能为药物改变了服用患者的红细胞抗原，使之不能识别自身红

4
细胞，诱导机体产生针对自身红细胞（Rh 抗原）的 IgG 抗体，直接导致红细胞在血管外破坏（血管外
溶血为主），见图 9-2。药物相关自身抗体型 AIHA 与特发性温抗体型 AIHA 所见类似，从自身抗体看，
难以区分药物介导的自身抗体和特发性 AIHA 中的温反应性自身抗体。

产生红细胞自身抗体

通过抗体 Fab 结构 与 Coombs 试验抗 IgG 型反应（DAT）阳性

与膜蛋白改变红细胞
结合（致敏）
红细胞膜抗原改变
通过 IgG 的 Fab 受体被脾脏肝脏单核巨噬细胞
识别、吞噬和分解

药物 溶血性贫血

图 9-2 自身抗体型致敏红细胞与 DAT 阳性和溶血性贫血

一些药物可以诱导机体产生与红细胞膜蛋白（Rh 抗原）结合的抗体，DAT 可以检出患者红细胞膜上的 IgG 抗体；IAT
在急性溶血患者常可以检出血清中的抗体

1966 年 Worlledge 首先报道甲基多巴口服后发生溶血。文献报告 α 甲基多巴服用患者的 DAT 阳性

率在 8%~36%，治疗开始至出现 DAT 阳性的间期约为 3~6 个月。但是，发生免疫性溶血性贫血者不足
1%，且贫血的发生进展与药物剂量无关，通常为轻度至中度贫血，主要由被覆 IgG 抗体的红细胞被脾
脏单核巨噬细胞识别遭受破坏所致。发生溶血者，一旦停药，溶血迅速缓解，DAT 也随之转阴，再次
给药又可以出现溶血。
除了α甲基多巴外，相同或相似机制发生自身抗体型溶血的药物还有多种（表 9-2）。左旋多巴，在
使用的 10%患者中可见DAT阳性，其中少数为DRIHA，但其溶血者与给予的药物量有一定关系。甲芬
那酸，在给予的少数患者中可见DAT阳性和DRIHA。普鲁卡因胺，在给予的患者中，偶有发生DAT阳性
和轻度溶血反应。用嘌呤类似物氟达拉滨或克拉屈滨治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic
leukemia，CLL）患者，可以发生少见而常为严重甚至危及生命的AIHA。嘌呤类似物为T细胞的强力抑
制剂，可能具有加速CLL中存在的T细胞免疫抑制，增进患者自身免疫反应的发生。在曾有过嘌呤类似
物治疗、血中β 2 球蛋白高的、给药前DAT阳性的和丙种球蛋白增高的CLL患者中，都是治疗后容易发
生AIHA的高危因素。
三、三元复合物型红细胞损伤
三元复合型，即免疫复合物型的原型药物是奎尼丁和福阿停（睇波芬）
，故又称奎尼丁型和福阿停
（睇波芬）型。此类药物（表 9-2）能刺激机体产生抗体（IgM 为主，一部分为 IgG），并与之牢固地结
合组成复合物，即既往认为的免疫复合物。这一免疫复合物吸附于红细胞表面，再通过对补体的结合和
激活，致使红细胞在血管内破坏（血管内溶血为主）
（图 9-3）。这一机制除了引起红细胞破坏外，还可
以引起血小板和白细胞的免疫性损伤（血小板减少和白细胞减少）
。既往认为，药物-抗体复合物与红细

5
胞膜发生非特异性的松散结合（低亲和力）或通过膜受体（如血小板的 Fcγ受体、红细胞的 C3b 受体）
结合到靶细胞，然后通过复合物的补体结合作用而使无辜的靶细胞遭受破坏，故被称为“无辜旁观受害
者”机制。现在认为，此型机制是药物、抗体和靶细胞（特定抗原位点或特定的膜结合结构）的相互作
用，即三原复合物型机制。不过，药物本身与靶细胞膜的结合比较脆弱，当抗体存在时，抗体与药物和
细胞膜结合后，药物则能牢固地结合于细胞膜上，而抗体的结合呈现药物依赖性。这样，三种参与物相
互依赖的促进方式被认为是现代解释免疫血细胞减少的特有机制。

药物 补体

与红细胞膜抗原形成稳定的三元复合物

抗体 解离后的药物抗体复合物 致敏红细胞与补体结合和激活
又与其他红细胞形成复合物

血管内溶血性贫血

图 9-3 三元复合物（免疫复合物）型损伤红细胞与 DAT 阳性和溶血性贫血

药物与红细胞膜蛋白松散结合，若机体存在适量抗药物抗体既可以形成稳定的药物、红细胞膜蛋白和抗体的三元分
子复合物，通常是抗体结合点（Fab）既能识别药物又能识别红细胞膜抗原；DAT 只能检出体内与红细胞大量共价结合
的补体（C3 片段）
；当抗体（患者血清）、补体（新鲜患者血清或新鲜正常血清）和药物存在时，IAT 也能检出受试红细
胞膜上的补体蛋白；由于这一复合物结合松散，解离后又可与其他红细胞结合，故发生溶血常急性而严重

此型特点为相关药物介导的所需剂量低，与靶细胞结合的亲和力弱，与靶细胞解离后又能与其他靶
细胞结合并激活补体，故起病急骤、溶血严重；如及时停药，数天后病情很快好转；由于红细胞表面存
在 C3 补体，用抗 C3 的 Coombs 试验直接反应常呈阳性。
四、非免疫蛋白吸附机制
此型又称先锋霉素（头孢菌素）型，是由非免疫性蛋白的吸附机制产生的（图 9-4）。头孢噻吩、头
孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉均能与红细胞膜发生牢固结合，可能使膜的抗原决定簇发生变化，吸附了
非免疫性蛋白，如白蛋白、球蛋白，由于 β、γ 球蛋白的存在是造成 DAT 阳性的原因。给予头孢菌素后
发生的 DAT 阳性率<5%，常见于给药后 1~2 天；患者血清中无抗药物抗体，或即使有但效价很低，这
是患者一般不发生溶血及其贫血的原因。

相关药物 多种蛋白 红细胞非特异性吸附蛋白

红细胞膜改变

红细胞 DAT 阳性 无红细胞破坏

图 9-4 非免疫蛋白吸附引起的 DAT 阳性机制

一些药物可以使多种血浆蛋白与红细胞膜发生非特异性吸附，通常 DAT 可以检出非特异性结合的 IgG 或补体，
故不发生红细胞破坏；如果使用特殊的 Coombs 试剂，也可以检出其他的血浆蛋白，如运铁蛋白、白蛋白和纤维蛋白原

头孢菌素药物所致的这一机制与其通过药物吸附型相比，后者在于药物作为半抗原等机制、使机体

6
产生了抗药物的 IgG 抗体可以导致红细胞免疫性破坏的溶血性贫血。此外，头孢菌素药物也可以通过其
他机制导致免疫性溶血性贫血。
概述药物相关溶血与 DAT 阳性的主要机制见表 9-3。

表 9-3 药物相关溶血与 DAT 阳性的主要机制

药物吸附 自身抗体结合 三元复合物形成 非免疫蛋白吸附
原型药物 青霉素 α 甲基多巴 奎尼丁 头孢噻吩
药物作用 结合红细胞膜 诱导针对红细胞 与抗体、红细胞膜形 可能改变红细胞
抗原的抗体形成 成三元复合物 膜抗原
药物对细胞的强 弱 强
亲和力
药物抗体 有 缺乏 有 缺乏
抗体类型 IgG IgG IgM（主要）或 无
IgG（少见）
抗体识别 血清（高效价）和 血清与洗脱物中的 药物存在下，通常 血清无抗体，洗脱
洗脱物与药物处 抗体与温抗体类似 血清与红细胞起 物与红细胞不起反
理红细胞起反应 反应，洗脱物不与 应
红细胞反应
DAT 抗 IgG 阳性，抗补 抗 IgG 阳性，抗 抗补体阳性 多种血浆蛋白
体阳性罕见 补体阳性罕见
DAT 相关药 高（大剂量） 高且长期用药 3~6 低（小剂量） 高（大剂量）
物剂量 个月
IAT 阳性所 需要（包括测试红 不需要 需要（加入至试 需要（加入至试
需药物 细胞） 验介质） 验介质）
红细胞破坏 IgG 被覆红细胞被 脾脏捕获（血管 补体直接裂解红细
脾捕获（血管外溶 外溶血） 胞和被覆 C3b 的红
血） 细胞在肝脾中清
除（血管内溶血
为主）

第三节 临床特征和实验室特点
对怀疑原因不明的获得性免疫溶血性贫血患者，都需要详细询问用药史。药物相关溶血患者既往都
有用药史，也可以在长期用药过程中发生；部分患者在发生溶血前就有药物过敏反应，如皮疹及发热。
一、临床特征
（一）药物吸附型免疫溶血性贫血
大剂量青霉素滴注持续一周后发生溶血，多为 IgG 的 Fc 片段介导的血管外溶血，停药后可以持续
数日至数周，贫血多为轻度和中度，极少发生血管外溶血。网织红细胞增高，球形红细胞少见，血清间
接胆红素可以增高。停用青霉素后，溶血很快减轻，数周之后，血象恢复、DAT 转阴。如果诊断不明，
持续大剂量用药溶血逐渐加重甚至危及生命。
（二）药物相关自身抗体型免疫溶血性贫血
α 甲基多巴介导的溶血性贫血多见于高加索人，我国少见。主要表现为轻度至中度贫血，症状出现

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前常有数天至数月潜伏期，多数患者溶血发生在服用药物 18 个月之内。临床表现与温抗体型 AIHA 相
似。多数轻度贫血，且有自限性，无血红蛋白尿，肝脾肿大罕见。停药后 1~2 周症状明显减轻，数周内
（一般>1 个月）血象恢复正常。
其他药物（表 9-1、表 9-2）也可以发生自身抗体型免疫性溶血性贫血，如氟达拉滨或克拉屈滨治
疗 CLL 可以发生严重甚至危及生命的 AIHA。

表 9-4 四种相关药物 IHA 的临床特征

药物吸附型 自身抗体结合型 三元复合物形成型 非免疫蛋白吸附型
起病 亚急性溶血 慢性或隐匿性溶 急性 不发生溶血
血
用药时间 一般发生在用 发生在用药后 3 用药 1~2 天后
药后的 7~10 天 ~6 个月

DAT 阳性率 8%~36% <5%

溶血性贫血发生 <1% 不发生溶血性贫血
率
贫血的常见程度 轻度织中度 轻度至中度 重度
红细胞破坏主要 血管外（单核巨 血管外（单核巨 血管内
部位 噬细胞） 噬细胞）
血红蛋白尿 多无 无 常有
球形红细胞 偶见 少见 常见
盔形红细胞 常见 少见 少见
停药后溶血 2~3 周恢复 恢复常需要 1 个 数天后恢复
月以上
停药后 DAT 数天后转阴 效价渐弱，数周 数天后转阴
至数月后转阴

（三）三元复合物（免疫复合物）型免疫溶血性贫血
给予头孢菌素、奎尼丁等一类药物时，即使极低小剂量也有可能发生溶血性贫血。表现为急性起
病、血红蛋白血症和血红蛋白尿，伴有寒颤、高热、呕吐和腰痛，肾衰也较为常见。部分患者无溶血症
状。患者既往常有一次或多次服药史。外周血可见球形红细胞，网织红细胞增高，血小板和白细胞常减
低。
（四）预后
DRIHA 由于病情通常较轻，预后良好。少数因严重溶血并发急性肾衰而死亡的病例，主要见于嘌
呤类似物治疗的 CLL 患者，也偶见于药物依赖性抗体——奎尼丁型患者。
二、实验室特点
（一）一般血液学
各型 DRIHA 的血象无特异性，一旦溶血发生而骨髓造血不能有效代偿时即出现不同程度的贫血，
一般为正细胞正色素性。网织红细胞增高。血片可见少量嗜碱性点彩红细胞、嗜多色性红细胞、球形红

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细胞和盔形红细胞。在肾衰患者中可见更多的盔形红细胞。在青霉素和头孢菌素类引起的病例中，还可
见嗜酸性粒细胞增多。白细胞正常或轻度增高，溶血严重时白细胞和血小板可减低。
（二）骨髓细胞学
多数患者骨髓增生明显活跃，有核红细胞增多。青霉素所致者易见嗜酸性粒细胞增多。还可见有
核红细胞类巨变。
（三）血清学
DAT 阳性。IAT 在自身抗体型患者中阳性；在青霉素型患者中，用青霉素处理过的红细胞为阳性；
三元复合物型患者常规试验为阴性，加入药物和正常血清可呈阳性反应。
（四）其他
血清胆红素增高，间接胆红素为主。血清游离血红蛋白增高，结合珠蛋白减低。
第四节 诊断与鉴别诊断
DRIHA 的诊断需要患者的既往和现在的用药情况、症状与体征、实验室检查并与相关药物的作用
机制相联系。
一、诊断要点
对于疑诊的或初诊的特发性 AHIA 患者，都需要详细询问用药史。在用药过程中发生的贫血，实
验室检查有溶血的证据，如一般血液学检查，贫血、网织红细胞增高、易见嗜多色性红细胞和嗜碱性点
彩红细胞、不规则的固缩红细胞、球形红细胞和盔形红细胞等，首先应怀疑为 DRIHA。用普通的 Coombs
试剂进行 DAT，各型 DRIHA 均呈阳性。停用可疑的相关药物后，溶血症状很快缓解甚至消失，即可以
明确诊断。进一步的实验室检查可以肯定溶血的性质和相关药物的类型与免疫机制的类型。
二、相关药物类型和免疫类型的确定
（一）DAT
使用抗 IgG 单向特异性血清学检查，青霉素型（半抗原或药物吸附机制）和甲基多巴型（自身抗体
结合）DRIHA 均为阳性，偶尔为抗 C3 阳性；相反，三元复合物型（奎尼丁型或福阿停型）DRIHA 则
以抗 C3 阳性为其特征（表 9-3）。
（二）血清抗体检测
1．患者血清+正常红细胞用盐水或白蛋白凝集试验和 IAT 筛查 若结果阳性有三种可能：①患者
血清中存在嗜异性抗体；②患者血清中存在自身抗体；③嗜异性抗体与自身抗体同时存在。如果，患者
DAT 阳性，说明血清中有温自身抗体，需要考虑甲基多巴型 DRIHA，并需要与特发性温抗体型 AIHA
之间作出鉴别诊断。
2．患者血清+正常红细胞 IAT 若结果为阴性，而患者 DAT 又为阳性时，应使用经过酶处理的红
细胞进行试验。不经酶处理的特发性和甲基多巴型 AIHA 中的阳性率低，而经过酶处理后几乎在每一例
中都可以呈阳性反应，符合自身抗体型溶血的特征。反之，血清中不含抗体（IAT 阴性），高度提示药
物吸附型和三元复合物型 DRIHA。
3．患者血清+正常红细胞+药物 IAT 药物吸附型和三元复合物型，在试验中再加入药物甚至还加

9
正常人血清时进行 IAT，则都呈阳性反应。自身抗体型也为反应阳性。
三、鉴别诊断
（一）温抗体型 AIHA
头孢霉素或青霉素相关 IHA 是患者体内被药物覆盖的红细胞与药物特异性 IgG 抗体结合，导致抗
IgG 型 DAT 阳性。在少数情况下，抗 IgG 和抗 C3d 抗血清均发生 DAT 阳性而类似温抗体 AIHA。两者
血清学区别，主要在于药物相关性患者血清或红细胞洗脱液中的抗体仅与药物被覆的红细胞发生反应，
而温抗体型患者的 IgG 抗体能与为修饰的红细胞发生反应，且更趋向与已知的特定血型抗原（如 Rh 血
型抗原）结合。这在两者的鉴别诊断有特异性意义。
α 甲基多巴诱导产生的自身抗体，现在尚无特异性方法可以与特发性 AIHA 的温抗体加以区分。临
床实践认为停用 α 甲基多巴后，在未给予免疫抑制治疗的情况下，贫血缓慢地恢复，抗红细胞抗体也逐
渐消失，应考虑为 α 甲基多巴相关 IHA。
（二）冷抗体型 AIHA
通过三元复合物机制的一些药物是通过抗补体血清而 DAT 阳性和溶血，
这一情况与冷抗体型 AIHA
类似，且一些患者发生急性溶血也同样见于冷抗体型患者。但是，药物相关的病例中，冷凝集素和冷溶
血素检查为正常，且试验中血清抗体与红细胞的作用依赖于药物或其代谢物的参与。在温育的混合物中
只有四种物质（正常红细胞、患者血清抗药物抗体，患者血清中存在的或体外加入合适浓度的药物和患
者血清或正常血清中的补体成分）的存在和相互作用，IAT 呈现阳性反应。
（三）G6PD 缺乏症和不稳定血红蛋白病
G6PD 和任何一种不稳定血红蛋白，均可以因服用氧化性药物而发生急性溶血性贫血，容易与
DRIHA 相混淆。不过，它们致溶血的机制和实验室检查的结果不同（详见 G-6-PD 缺乏症和不稳定血
红蛋白病章节）
。

10
 第十章 物理损伤性溶血性贫血

物理损伤性溶血性贫血是指红细胞损伤由外在的物理性因素引起的。溶血与红细胞自身无关，既无

红细胞内因性缺陷又无免疫性因素，只是机体受不良的物理性因素影响而产生了不利于红细胞正常生存

的环境。这类溶血主要有机械性溶血病和热损伤型溶血病两类。

第一节 机械性溶血性贫血

机械性红细胞损伤的程度因病因的差异而不同，多与血管病变和不同原因引起的弥散性血管内凝血

有关，故多是疾病发生发展中的一个表现。溶血轻者可因造血的代偿而无贫血，无贫血者往往不易被发

现；溶血重者常伴有血红蛋白尿和贫血症状。因此，机械性溶血病的较多轻度患者不是临床处理的主要

问题。

一、定义

机械性溶血性贫血是因红细胞在血液循环中受到过度的外力作用的影响，如通过异常心血管时遭受

过度强力的血流撞击和冲击或剪刀力的切割或非生物膜的破坏，或通过微血管时遭受纤维蛋白网丝的撕

拉或牵拉，或在局部承受压力显著增加和血流加快（如急步行）时遭受剧力撞击和过度挤压，都可以使

红细胞受到损伤而碎裂为碎片，发生血管内破坏为主的溶血。有创伤而未破坏的红细胞和还能封闭缺损

并生存一定时间的各种破碎红细胞在循环中则由脾脏、肝脏等组织中单核巨噬细胞清除（血管外溶血）
。

二、类型

机械性溶血的最重要标记是血中破碎红细胞的增多，形态有盔形、三角形、泪滴形和芒刺形等。主

要有微血管病溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）

、心血管病溶血性贫血和行军性

血红蛋白尿（march hemoglobinuria）三个类型。血红蛋白异常性贫血、重症缺铁性贫血和热损伤等也

都有破碎红细胞增多，但这些病因所致的破碎红细胞增多不属于机械性溶血性贫血范畴。但是，这些红

细胞内在和外在原因所致的各种红细胞破碎，临床上还有一个术语——红细胞破碎综合征（erythrocytic

fragmentation syndrome，EFS；red cell fragmentation syndrome，RCFS）。

三、微血管病溶血性贫血

微血管病溶血性贫血（MAHA）最早由 1962 年 Brain 等描述，是在不同疾病引起的微小血管损害

（纤维蛋白血栓形成或血管炎）的基础上发生。

（一）定义

MAHA 是由疾病并发的或疾病病理生理过程中发生的，以血管内溶血、游离血红蛋白血症和血红

蛋白尿为特点，以血中出现盔形、三角形红细胞或裂红细胞为主的各种破碎红细胞为标记的继发性溶血

性贫血。

（二）基础疾病

1
 有许多疾病可以并发 MAHA，主要见于有微血管病变，如内皮损伤并有纤维蛋白折出或血栓形成，

或管壁病变管腔变窄伴或不伴微血栓形成的任何疾病。临床上最常见的疾病有三个：血栓性血小板减少

性紫癜（thombotic thrombocytopenic purpura，TTP）

、溶血性尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，

HUS）和弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。血中出现少量或一定数量的

盔形、三角形等破碎红细胞，还见于任何疾病病情严重（重症）时，常见有癌症转移、重症感染、子痫

或先兆子痫（尤其是以溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征为特征者）
、胎盘早期剥离、弥散性小血

管脉管炎等（图 10-1）。

图 10-1 微血管病溶血性贫血血象
a 为骨髓转移癌并发的微血管病性溶血性贫血，可见多个裂片红细胞，红细胞大小不一，中间偏右一个嗜多色性红
细胞；b 为感染并发的微血管病性溶血性贫血，并易见球形红细胞；c 为子痫患者的碎片红细胞，红细胞大小不一；d
为血栓性血小板减少性紫癜患者骨髓涂片的盔形（黑色箭头）和三角形红细胞（红色箭头）

（三）病理基础

MAHA 是一个包容性的术语，泛指微循环病变造成的溶血过程。本病的主要病理基础是微小血管

2
炎、官腔病变或小动脉与毛细血管内皮的损伤，并大多由此导致纤维蛋白血栓形成，使循环中运行的红

细胞通过纤维蛋白网时被网住、撕拉而破裂或狭窄官腔时遭到摩擦而撕裂或切开。一些红细胞，其膜自

行闭合，导致外周血涂片中出现裂细胞和出角或泪滴形的异常红细胞形态。这些受损细胞通常在脾中清

除（血管外溶血）。严重破坏的红细胞可以在血管内被破坏。根据潜在的病理生理，白细胞可以增高而

血小板可以降低。可能存在血管内凝血和纤溶的证据。血浆中溶血标记物（胆红素和触珠蛋白）的浓度

变化取决于溶血的类型和程度。

（四）临床特征

症状的轻重主要取决于引起血管损伤的原发病和血管内凝血的程度、病变部位及其持续的时间。重

者可见溶血急性发作、发热、苍白、乏力、黄疸、皮肤紫癜、黏膜或组织出血等。轻者常无明显症状。

（五）实验室特点

贫血轻重不一，血中出现较多的破碎细胞，其中在血片中检出带有一个或两个甚至三个角的盔形、

三角形或裂细胞最有特征性（图 10-1）。具有这一特征的红细胞数量多少可以反映溶血的程度，如>5%

往往指示溶血或其原发病处于重症。一般是典型特征的盔形等红细胞与其他不呈锐角（不典型）的破碎

红细胞同时存在，球形细胞可见。网织红细胞常增高，白细胞高低不一，血小板多为减低，可见有核红

细胞。骨髓象多显示增生旺盛，红系和巨核细胞造血较为显著，红细胞形态改变同外周血。

其他，可见血清间接胆红素、血浆游离血红蛋白增高，结合珠蛋白减低。

（六）诊断与鉴别诊断

MAHA 诊断的三大依据：原发病（如 TTP、HUS、DIC）存在；血管内溶血的标记，如盔形等不同

形态破碎红细胞的出现和网织红细胞的增高；数量证据，外周血检出盔形、三角形或裂红细胞，同时伴

有其他形态的破碎红细胞，>3%有重要的诊断意义，可以高达 50%（参考区间<1%）。其他，有血小板

减少和出血等。对明确的急性而严重的溶血患者，需要迅速作出有效的治疗措施，因患者存在潜在的急

性肾衰和死亡的可能性。

鉴别诊断中，需要与其他血管内溶血病相鉴别，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria，PNH）、阵发性寒冷性血红蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH）和行军性血

红蛋白尿。这三种血管内溶血无原发病并有实验室检查的结果，如 Ham 试验、糖水试验、Coombs 试验

与 MAHA 不同，可以作出鉴别诊断。红细胞形态异常还与脾功能减退和无脾有关。脾功能减低时，血

中破碎红细胞或异形红细胞增多，无脾时血中出现的破碎红细胞或异形性红细胞与溶血更无明显关系。

四、大血管病溶血性贫血

大血管病溶血性贫血也称心脏和大血管异常性溶血性贫血和心血管异常性溶血性贫血。自从 1951

年 Hufnagel 首次引入人工瓣膜治疗心脏瓣膜病以来，人工心脏瓣膜经历了笼球瓣、笼蝶瓣、侧倾蝶瓣

3
和双叶瓣发展，改善了人工瓣膜的循环衰竭，但各类人工瓣膜仍可以引起一些患者的溶血和不同程度的

贫血，血中出现盔形等破碎红细胞是这一贫血的特征。由于溶血性贫血主要发生于人工瓣膜置换后，故

又称创伤性心源性溶血性贫血。

（一）定义

大血管病溶血性贫血是指心脏或大血管的异常（如瓣膜病）或人工修复或瓣膜置换术后红细胞在血

流中受到过大的磨损和压力造成破坏过多所致的溶血性贫血；较多患者由于溶血较轻或骨髓造血代偿而

无贫血，且不易被发现。
（二）基础疾病

未经手术和手术后的多种心脏或大血管病都可以发生溶血。这些心脏或大血管病有 Valsalva 窦破裂、

主动脉狭窄、创伤性动静脉瘘、梅毒性心脏病及肥厚性心肌病等。各种瓣膜置换术心腔内修补术都可以

引发本病，最多见的是涉及主动脉瓣的手术(尤其是主动脉瓣狭窄)，其次是二尖瓣膜病(如关闭不全)。
（三）病理基础
大血管异常性溶血性贫血与红细胞自身无关，主要是由于正常红细胞与异常环境（如小孔与狭窄）
之间的压力作用而引起。当红细胞受到 3000dyn/cm2以上的剪切力作用时，即可破碎，而湍流所产生的
剪切力往往超过此值。任何原因如瓣膜关闭不全、人工瓣撕裂或与周围组织间有缝隙等所引起的血液反
流均可产生湍流。
影响湍流产生的一个主要因素取决于压力梯度的血流速度。左心室与主动脉在左心室收缩时产生的
压力梯度最大，血流在此处最容易出现湍流，故在高血流量的主动脉瓣病变区（如钙化灶性主动脉瓣狭
窄或瓣膜置换后）最易因血流的强力激荡（湍流）引起红细胞的直接破碎。肥厚性心肌病患者也可以发
生本病。心脏功能状态则可以影响创伤性心源性溶血性贫血的程度。二尖瓣关闭不全（左房室瓣）或人
工瓣膜置换的患者中，左心室收缩时，与左心房之间产生较大的压力梯度也可以发生较为常见的同样溶
血。
导致红细胞损伤的原因还与附着于人工瓣膜或病变瓣膜上的纤维蛋白丝对红细胞产生的压力或撕拉
有关。
此外，制造人工瓣膜的材料与红细胞损伤有关，如塑料制材质的表面粗糙，红细胞易于黏着并在血
流的冲击下很容易破坏。现在，生物瓣膜的使用明显降低了非生物膜面所致的溶血风险。
（四）临床特征
溶血的临床特点多是慢性和持续性。红细胞的破坏量（溶血的量）与病变位置、病变程度、瓣膜类
型与质量和手术范围以及心输出量有关。溶血量小时，因骨髓造血功能的代偿而无贫血，除原有心脏病
或手术所致的症状与体征外，无其他临床表现或缺乏其他特征性所见。如果溶血量大，超过了骨髓造血
功能的代偿则出现程度不一的贫血。未经手术治疗的病人往往溶血量小，无或仅有轻度贫血。术后患者
因造成溶血的因素较多，易出现贫血且程度较重，可见血红蛋白尿，甚至需要输血。未经手术的主动脉
瓣疾病并发血管内溶血的发生率为 5%以上，各瓣膜病修复术后发生明显的溶血率也在 5%以上。

4
 发生细菌性心内膜炎或其他慢性炎症可以影响骨髓造血，加重贫血。长期慢性溶血时，铁以血红蛋

白和含铁血黄素形式从尿中丢失，可继发缺铁性贫血。
患者预后因引起溶血和贫血的原因不同而不同。心瓣膜手术后发生的溶血性贫血，除非重新手术，
贫血不大可能自行减轻或恢复。
本病可以并发急性溶血，原因多是瓣膜撕裂、脱漏或心输出量短时间内急剧增加所致。此时可出现
黄疸以及肉眼可见的血红蛋白尿等。若患者有心力衰竭时，急性血管内溶血可危及生命。3
（五）实验室特点
大多为正细胞性正色素性贫血（合并缺铁性贫血为小细胞低色素性），贫血轻重不一。网织红细胞
常增高。血片中易见盔形、三角形及其他破碎红细胞（是本病的一个标记）
。破碎红细胞数量直接反映
溶血的程度，溶血越明显，血片破碎红细胞越多见。还可以见球形细胞。白细胞正常或稍高，血小板正
常或稍低。骨髓增生，有核红细胞增多。慢性溶血者，在尿中可以检出血红蛋白和含铁血黄素。
（六）诊断与鉴别诊断

凡有心脏病伴有轻度贫血者，都需要考虑本病。本病血管内溶血的证据，最重要的是血片中检出增

多的盔形等破碎红细胞，结合原有的心脏瓣膜病和（或）接受瓣膜修复的病史者，可以确立诊断。未手

术的心脏瓣膜病患者，排除其他，有贫血、血清乳酸脱氢酶升高，提示瓣膜损伤或功能障碍的严重性。
五、行军性血红蛋白尿
行军性血红蛋白尿多见于士兵和赛跑运动员等一些特殊的运动或活动后，是一种自限性的血管内溶
血病。最早由 1881 年 Fleischer 报道，因在一例德国士兵急行军后发生尿色加深的血红蛋白尿而被称为
行军性血红蛋白尿。
（一）定义
行军性血红蛋白尿是在直立运动后，尤其是长途步行或跑步等剧力接触较硬地面且有足部习惯用力
重之后发生的血管内溶血和血红蛋白尿（尿色变深）
，血中出现有溶血标记的盔形等破碎红细胞，并具
有突发、自限和常无贫血的临床特征，也有患者无血红蛋白尿而有实验室溶血（如血浆游离血红蛋白增
加）的证据。
（二）病理基础
本病溶血发生有两个主要的条件：一是在持续或长时间接触硬表面的特殊形式的运动（如长距离的
步行或跑步、连续击打沙袋和击鼓），而其他剧烈的运动不发生类似的溶血。二是如足部浅表毛细血管
内的红细胞长时间撞击在坚硬的平面（硬表面）上，可能导致红细胞骨架损伤或破坏而发生溶血。在这
一特殊形式的运动前，如在鞋子里垫上软垫或在柔软的草地上运动或改变习惯性足部用力过重则可以防
止血红蛋白尿的发生。可能还有红细胞某些缺陷（如膜缺陷）或易感者更容易在这些特殊运动后发生溶
血，因在同样运动的许多人不发生溶血和血红蛋白尿。
（三）临床特征
主要见于男性患者，主诉为长跑或长距离步行后很快出现突发性尿色加深，可以伴有轻度的尿痛，

5
偶尔有轻度腹痛、大腿痛和足底灼痛。大多数患者深色的尿色逐渐变浅，在 6~12 小时内自行消失。一
般不出现贫血和黄疸症状。临床上不明显的溶血或不明显的血红蛋白尿可能更为常见，据报道士兵在急
行军后尿隐血的阳性率可以高达 10%。
（四）实验室特点
全血细胞计数无明显异常。可见破碎红细胞和网织红细胞轻度增高。在反复发作者中则可见网织红
细胞明显增高。血浆游离血红蛋白增高、结合珠蛋白减低，尿液检查无红细胞增加而隐血试验阳性。通
常是第一次尿色最深，含大量血红蛋白，显微镜下可见血红蛋白管型；第二次尿色便变浅。
（五）诊断与鉴别诊断
患者特殊形式的运动和运动后突发的尿色加深以及实验室有血管内溶血的证据可以确立诊断。鉴别
诊断上，需要与其他类型的血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿、阵发性寒冷性血红蛋白尿）和肌红
蛋白尿相鉴别。本病的血红蛋白尿发生在特殊形式的运动后，一般无肌痛，且与寒冷和睡眠无关。肌红
蛋白尿是在运动过程中发生且常伴有肌痛。阵发性睡眠性血红蛋白尿患者在剧烈运动后可以加重血红蛋
白尿的发作，但实验室检查（如 Ham 试验和糖水试验阳性）则明显不同。
第二节 热损伤性溶血性贫血
正常红细胞最高的耐受温度是 47 ℃
，超过这一温度时红细胞渗透性和骨架蛋白脆弱性均增加而发
生溶血。临床上，最常见的热损伤性溶血是烧伤后发生的溶血。烧伤面积 15%以上的 II~III 度患者几乎
都可以发生不同程度的溶血和贫血。大面积烧伤后可以发生严重的溶血性贫血。溶血的程度与体表烧伤
的面积有关。
一、病理基础
烧伤患者的急性溶血是热损伤对红细胞的直接破坏作用。当红细胞被加热至 47 时，就会发生不
℃
可逆的结构和功能异常，损伤的严重程度与接触的温度和暴露的时间有关。由于红细胞骨架蛋白如血影
蛋白（收缩蛋白）发生不可逆变性、膜完整性受损、通透性增加、膜钙功能不全等，使红细胞膜僵硬、
变脆而寿命缩短。此外，患者的血浆脂质下降，影响红细胞膜的脂质组成，也增加红细胞脆性。轻度热
损伤，受热的红细胞大部分被脾脏清除。在烧伤 24 小时后发生的溶血还可能与输入血浆中含有同种凝
集素（尤其是抗 A）有关。
二、临床特征
烧伤后发生的溶血，出现在烧伤后的 24~48 小时，在 48 小时内可能有高达 30%的红细胞遭到破坏。
烧伤后期的贫血可能是慢性贫血的一种形式，由肿瘤坏死因子介导。
三、实验室特点
急性溶血发生后，出现的血红蛋白血症、血红蛋白尿可以持续数日至数周，也可以出现含铁血黄素
尿。外周血可见球形红细胞、小球形红细胞、细胞膜凸起的红细胞、哑铃状红细胞、棘形红细胞和破碎
红细胞，严重时还可见血影细胞。血片红细胞形态的改变在烧伤后即时检查最为明显（图 10-2）。

6
 图 10-2 烧伤患者血片红细胞形态

四、诊断要点
明确的病因和急性发生的溶血是诊断的依据。烧伤后即刻发生的溶血性贫血与病情晚期发生的贫血
性质不同。

7
 第十一章 氧化性药物、化学物质、生物毒素和微生物所致溶血性贫血

许多氧化性药物、药用和工业用的化学物质、生物性毒素和微生物，均可使机体发生非免疫溶血和
贫血。红细胞破坏通过氧化性机制和非氧化性机制实现。溶血的程度取决于接触这些成分对机体的损伤
程度，轻度溶血可以无贫血，重者有明显的临床症状。
第一节 氧化性药物和化学制品所致溶血性贫血
本身缺陷的不正常红细胞，如 G-6-PD 缺乏患者在服用氧化性药物伯氨喹啉、不稳定血红蛋白病患
者在服用磺胺等药物时，诱发的急性溶血性贫血，以及某些药物介导的免疫溶血性贫血，分别在红细胞
酶缺乏性溶血性贫血、血红蛋白病和免疫溶血性贫血相关章节中做了介绍。这里介绍一些氧化性药物和
化学制品，使用不当或过量应用引起正常红细胞的非免疫破坏所致的溶血和贫血。
一、常见的氧化性药物和化学制品
能使红细胞正常者发生溶血性贫血的常见药物和化学品包括：磺胺类、砜类、呋喃妥因、氨基水杨
酸、非那西丁、非那吡啶、氨苯砜、佰氨喹、纯氧（高压氧）、亚硝酸盐、樟脑丸、百草枯、过氧化氢
等。
二、病理生理
氧化物主要造成血红蛋白氧化，产生高铁血红蛋白（methemoglobin，MHb）、硫化血红蛋白
（sulthemoglobin，SHb）和变性珠蛋白小体的形成。由于自由基或过氧化物的过量产生，使氧化型谷胱
甘肽不能转换成还原型，导致血红蛋白变性并损伤细胞膜等结构，发生溶血。如本身存在 G-6-PD 缺乏
或其他谷胱甘肽依赖的成分缺乏，则使红细胞对氧化剂的溶血作用变得更加敏感。此外，氧化剂还能使
代谢途径中红细胞抵御氧化压力的某些缺陷更加显露或打破红细胞的防御机制时，以及在超常规剂量给
药或肾衰竭使血中药物浓度升高时，均可以引起溶血；也能通过耗竭 ATP 导致溶血，如治疗丙肝的利
巴韦林。
三、临床特征
氧化剂导致的溶血性贫血的严重程度各不相同。通常在给予后 1~2 周发生溶血，有时可见由高铁血
红蛋白血症或硫化血红蛋白血症所致的口唇、黏膜、甲床发绀。部分血红蛋白血症和血红蛋白尿很明显。
溶血通常在停用后 1~3 周消失。
四、实验室特点
贫血、网织红细胞增高、高铁血红蛋白增加、结合珠蛋白减低等。血片形态学特征所见，包括变性
珠蛋白小体、咬细胞和水泡细胞，以及多染性和不规则破碎红细胞。这些形态异常细胞含有从细胞膜分
离的血红蛋白凝块，氧化性损伤严重时，可见血影红细胞。形态学改变是氧化性损害血红蛋白的结果。
五、诊断与鉴别诊断
依据氧化性药物或化学制品使用的病史，结合患者的临床表现和实验室的异常所见，可以作出诊断，
但需要与 G-6-PD 缺乏症和药物免疫性损伤红细胞的溶血性贫血相鉴别（见第八章和第九章）
。
第二节 有毒化学物质所致溶血性贫血

1
 某些有毒化学物质因剂量过大使用时，可以在任何人中产生严重的应激反应，主要通过非氧化性机
制使正常红细胞的保护性机制遭受破坏而发生溶血。
一、铅中毒性溶血性贫血
铅中毒可以因工业生产或生活上接触铅及其化合物而发生。现在，成人铅中毒往往与接触日常使用
的含铅化合物或吸入工业生产中排出的含铅气体而引起（经呼吸道进入机体）
，如电池制造业、油漆或
颜料、采矿、冶炼作业中的职业暴露；儿童铅中毒较为多见，主要与吞食铅性颜料或咀嚼颜料的玩具或
摄入陶瓷制品、油漆、汽油中的铅或铅管中的水而引起（经消化道进入机体）
。生活性铅中毒主要是环
境污染，如工业污染土壤、食物和饮水，汽车排放尾气中的铅污染空气。
（一）病理生理
铅主要经呼吸道，其次是消化道进入人体，通过血液循环到达骨髓组织的骨小梁，以三磷酸盐铅形
式沉积于骨组织，主要影响红系细胞，并引起一定的血液学异常。铅中毒患者多有一定程度的贫血。贫
血的原因有两个方面：一方面是通过对血红素代谢酶类作用的抑制所致（见第四章铁粒幼细胞性贫血）
，
另一方面是红细胞破坏增加（红细胞寿命中度缩短）
。因此，溶血是铅中毒性贫血的一个特征。实验显
示铅对红细胞膜有直接的损伤作用，主要与红细胞膜上的 ATP 酶抑制有关。铅中毒时，嘧啶 5'-核苷酸
（pyrimidine 5'-nucleotidase，P5'-N）活性明显降低，使嘧啶-5-核苷酸细胞内积聚，即在 Wright-Giemsa
染色下的嗜碱性点彩，是铅中毒患者嗜碱性点彩红细胞增多的原因。
（二）临床特征
急性铅中毒出现在铅意外进入食物或饮水中，表现为铅毒性脑病、腹痛、高血压和溶血性贫血。贫
血常在几周后出现。慢性铅中毒贫血一般较轻，溶血也轻，但在儿童患者中贫血常较为明显。除了贫血
症状外，慢性铅中毒常见表现疲劳、恶心、呕吐、头痛、厌食和易激动。体检可见齿龈缘铅线。
（三）实验室特点

慢性铅中毒多有轻度贫血，红细胞低色素改变在儿童患者中较明显，网织红细胞轻度增高，测定红

细胞寿命缩短，并随着铅中毒的加重出现正细胞正色素性贫血。血片和骨髓涂片中嗜碱性点彩红细胞（常

在 3%~5%以上）是本病的一个重要特征。甚至出现嗜碱性点彩有核红细胞。正常外周血嗜碱性点彩红

细胞<0.03%。白细胞计数可增高，淋巴细胞和单核细胞增多，大淋巴细胞多见，也可见嗜酸粒细胞和

粒细胞毒性形态学。

骨髓红系代偿性增生，中幼红细胞增多，可见有丝分裂象异常和细胞退行性变化。嗜碱性点彩红细

胞增多，常比外周血涂片为多，是形态学的重要特点（图 11-1）。可见轻度病态造血形态。少数病例浆

细胞和巨噬细胞轻度增多。由于有核红细胞线粒体受损，卟啉代谢紊乱，原卟啉合成不足，血红蛋白合

成障碍，细胞内铁利用不佳而过剩，铁粒幼细胞百分比增高，并可以因线粒体铁积聚而检出环状铁粒幼

细胞。细胞外铁也可增加。粒系细胞出现毒性改变，分叶核粒细胞核棘突现象增多。巨核细胞和血小板

大致正常。

2
 图 11-1 铅中毒骨髓象
有核红细胞增多，中晚有红细胞为主，嗜碱性点彩多见于红细胞晚，还易见于晚幼红细胞，图中偏左的两个年轻嗜
多色性红细胞含有嗜碱性点彩

（四）铅中毒分级

1．铅吸收 尿铅（正常值<0.08mg/L，危害值>0.2mg/L）增高，病人无症状和无明显的白细胞形态

学变化。尿铅量是反映机体铅吸收的指标。血铅正常值<0.5mg/L，危害值>0.8mg/L。

2．轻度铅中毒 尿铅增高，尿α-氨基-γ-酮戊酸浓度增高（正常值<6mg/L，危害值>19mg/L），点

彩红细胞增多，有一般性中毒症状。

3．中度铅中毒 同轻度铅中毒，但出现贫血、腹痛、肌无力和感觉型多发性神经炎。

4．重度毒铅中毒 临床表现铅瘫痪，铅毒性脑病。
（五）诊断与鉴别诊断

有铅接触史、贫血和血片嗜碱性点彩红细胞增多需要怀疑铅中毒性贫血。铅吸收和铅中毒时，网织

红细胞和多染性红细胞增加可以反应造血功能，也有一定的评估意义。铁粒幼细胞增多和检出环形铁粒

幼细胞可以作为评估铅中毒血液学异常的一个指标。
检测血铅增高，常超过 0.6mg /L（参考区间为 0.2~0.3mg/L）、尿铅排泄增加（参考区间为 0.01~0.04m
g/L）是确诊的主要指标。铅中毒时游离红细胞原卟啉增加，可以作为铅中毒的筛选试验。

铅中毒时嗜碱性点彩红细胞增加具有一定的特征性，大量铅进入人体 48h 即可检出点彩红细胞增

加。但除铅中毒外，许多血液病，如溶血性贫血、巨幼细胞性贫血、白血病，以及汞、苯胺、硝基苯接

触后，均可见嗜碱性点彩红细胞增多，需要作出鉴别诊断。
二、砷中毒溶血性贫血
自然界中的砷多以雄黄（二硫化二砷）和雌黄（三硫化二砷）等硫化物形式存在于铅、银、铜、铁
锡等矿石中。三氧化二砷俗称砒霜，为易溶于水的白色粉末。氢化砷（同义名有三氢化砷，AsH 3 ；砷
化氢）为无色的蒜臭气体，在多种工业生产如漂白粉、肥田粉的制造、锡的提炼，特别是应用含有砷的
酸、合金或矿等工业生产中，均可以产生氢化砷。吸入这种气体可以引起溶血性贫血。

3
 （一）病理基础
工业砷中毒主要与吸入砷化合物的粉尘有关，也可由皮肤接触砷化合物（如接触农用含砷杀虫剂）
而吸收。吸入或进入体内的砷主要积聚于毛发与指甲，少量沉积在肝、脾、肾、皮肤和骨骼内。砷引起
溶血的机制未明，一般认为砷化合物与红细胞膜上的酶蛋白内巯基结合，尤其是丙酮酸氧化酶上的巯基，
使酶活性丧失，细胞正常代谢受抑。此外，氢化砷在细胞内还有催化作用，使还原型谷胱甘肽氧化成氧
化型谷胱甘肽。
（二）临床特征
慢性砷中毒患者，表现为神经衰竭症状以及恶心、呕吐、腹泻、乏力和运动失调等。患者皮肤可见
棕褐色，手掌与足底常见角化过度。指甲失去光泽、薄而脆，常见 1~2mm 的白色横纹（是砷吸收的证
据）。接触过多的砷化氢可以导致严重的急性溶血性贫血，出现黄疸、血红蛋白尿。氢化砷中毒还可产
生高铁血红蛋白和其他血红蛋白衍生物。需要注意的是接触砷化合物的病史常被忽视。
（三）实验室特点
慢性砷中毒引起的贫血，实验室所见与铅中毒类似。除非急性严重溶血，贫血轻度至中度，多为正
细胞正色素性，网织红细胞增高。血片检查，红细胞大小不一与异形性，嗜碱性点彩红细胞增多。骨髓
增生，有核红细胞增多，可见轻度病态造血现象。
（四）诊断
有接触砷化合物的病史，检查尿砷浓度明显升高（参考区间，平均为 0.06mg/L）需要提示慢性砷
中毒。砷中毒时，砷积蓄于毛发与指甲，可达数月，故毛发和指甲也可以作为检查的标本，正常人头发
砷含量平均为 0.001mg/g，最高为 0.011mg/g。
三、其他化学物品所致溶血性贫血
铜盐能引起溶血性贫血。如吞饮大量硫酸铜或血液透析液被铜管污染而积累至中毒浓度时即可导致
溶血性贫血。肝豆状核变性或铜蓝蛋白缺乏时发生的溶血，也与血浆铜的升高有关。过量的铜能引起红
细胞谷胱甘肽、血红蛋白和三磷酸吡啶核苷还原酶的氧化，造成红细胞的氧化性损伤，并抑制 G-6-PD，
而使红细胞破坏。
苯、甲苯、二硝基苯等除了引起再生障碍性贫血外，还能引起溶血性贫血或在中毒早期发生溶血性
贫血。
氯酸钠与氯酸钾属于氧化性药物，但它们与 G-6-PD 缺乏无关，经氧化性损伤引起高铁血红蛋白血
症、变性珠蛋白小体和溶血性贫血。有机化合物可引起溶血的有普鲁敏（治疗麻风病的衍生物）、非那
西丁、乙酰苯胺、卵磷脂等。苯肼有强力的溶血作用，过去曾利用其溶血作用被用于治疗真性红细胞增
多症。
外科用蒸馏水大量冲洗伤口时进入血循环引起血管内溶血。在淡水中溺水而经抢救幸存者发生的溶
血，也可能与过多的水进入循环有关。
第三节 生物性毒所致溶血性贫血
动植物生物毒素也可以引起红细胞破坏。多种蛇毒中，除了神经毒和心血管毒外，还可含有引起溶

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血和出血的物质。蛇毒中溶血的主要成分是磷脂酶 A，通过作用于细胞膜上的磷脂酰胆碱转变成溶血卵
磷脂，使红细胞破坏。不过，被蛇咬伤后发生溶血者仅为一部分。在浙江，能产生溶血毒素的毒蛇有蝮
蛇、五步蛇、竹叶青蛇和洛铁头蛇等。蝰蛇和眼镜蛇等蛇毒都含有致命的溶血毒素混合物。
某些蜘蛛毒素含有鞘磷脂酶活性，被某些蜘蛛咬伤后除了引起坏组性损伤外，还激活细胞膜上的基
质金属蛋白酶或分解红细胞膜上的血型糖蛋白，引起补体依赖的血管内溶血或 DIC。
蜂毒毒液含有蜂毒肽和磷酸酯酶 A2 成分，可以破坏红细胞膜结构使之溶血。还有蜂毒素可以改变
红细胞膜的抗原性，刺激机体产生抗红细胞的抗体。但是，蜂蜇伤引起的溶血性贫血少见。
含有溶血毒素的毒蕈有马鞍蕈，进食马鞍蕈后 6~12 小时内，除了胃肠道症状外，出现血红蛋白尿、
贫血和黄疸等症状。蓖麻子含有蓖麻子白蛋白，是一种强力的溶血素。
第四节 微生物所致溶血性贫血
在许多感染性疾病和炎症性疾病的过程中，常见贫血。发生的这种贫血有两个大类：一类是溶血过
程较为快速的急性溶血性贫血，并是临床所见的主要特征，这类贫血有明显的急性感染症状和感染性病
因，抗感染治疗后，可以得到明显改善；另一类是慢性感染或炎症时红细胞的生成受到抑制，红细胞破
坏也有轻度加快的慢性病性贫血。
在发生的急性溶血性贫血中，溶血可以是微生物的直接入侵引起，如疟疾；可以是溶血毒素诱发，
如产气荚膜杆菌感染；也可以是改变了红细胞膜抗原而产生了相应的抗红细胞抗体介导，如传染性单核
细胞增多症、支原体肺炎（冷凝集素性溶血）和一些病毒感染。
本节介绍感染微生物时非免疫机制引起的急性溶血性贫血。引起溶血的微生物见表 11-1。

表 11-1 引起溶血的微生物
疟原虫 链球菌 霍乱弧菌
巴贝虫 葡萄球菌 非典型性肺炎病毒
锥虫 肺炎双球菌 柯萨奇病毒
杜氏利什曼原虫 流感嗜血杆菌 巨细胞病毒
杆状巴尔通体 大肠杆菌 EB 病毒
产气荚膜梭状芽孢杆菌 脑膜炎球菌 疱疹病毒
附红细胞体 沙门菌属 水痘病毒
肺炎支原体 结核杆菌 流感 A 病毒

一、疟疾所致溶血性贫血
疟疾是疟原虫（间日疟原虫或三日虐原虫、恶性疟原虫、卵圆疟原虫）感染引起的急性、慢性或反
复发作的发热性血液寄生虫病，是引起溶血性贫血最常见的地域性感染性疾病。
（一）病理生理
疟疾发生的贫血是由多因素引起的。疟原虫直接侵入红细胞，寄生于红细胞内并以红细胞内容物为
营养，当疟原虫生长发育超过红细胞的最大容量时，导致红细胞破裂（血管内溶血）
，以及在生长中对
红细胞造成的损伤（通过脾脏单核巨噬细胞的吞噬和清除，血管外溶血）
，是各种疟原虫感染溶血的主

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要机制。其他有免疫性红细胞破坏、红细胞酶生成缺陷和红细胞膜脂质氧化性损伤和脾功能亢进等。
不同的疟原虫感染红细胞的能力与它们对红细胞膜特异性受体的黏附力有关。间日疟原虫和卵圆疟
原虫只侵犯网织红细胞，三日疟原虫只侵犯成熟红细胞，恶性疟原虫则可以侵犯各阶段红细胞。间日疟
原虫寄生的红细胞比例很低，极少>1%；而恶性疟原虫可以感染多达一半的红细胞。有趣的是间日疟原
虫只侵犯 Duffy 血型阳性的红细胞。在红细胞 Duffy 抗原缺失的西非，没有间日疟。
某些遗传性红细胞病对疟疾缺乏易感性，即能通过抑制疟原虫的入侵或减慢疟原虫在细胞内的生长
而抵御疟疾感染。这些红细胞疾病包括镰状细胞病、G-6-PD 缺乏症、地中海性贫血、血红蛋白 E 变异、
血红蛋白 C 变异和 Duffy 抗原缺失。
（二）临床特征
以周期性为特征的间歇性发热。慢性疟疾常有轻度脾肿大。疟疾普遍存在贫血，但其严重程度与疟
原虫类型、患者免疫和营养状况以及有无并发症有关。贫血以恶性疟疾最严重。在无并发症的恶性疟疾，
约 20%既往健康而初次感染的早期即可见中重度贫血。多数患者为血管内溶血而出现血红蛋白血症、
血红蛋白尿和高胆红素血症。严重时为黑尿热，表现为骤然起病，黄疸、腰痛、寒战和发热，尿呈黑色
或棕色，甚至发生少尿性急性肾衰。在热带地区，疟疾感染的 1~5 岁儿童贫血最常见，也最严重，而在
感染的青少年和成人患者中，常为中度贫血。
（三）实验室特点

1．红细胞 疟疾反复多次发作后，红细胞与血红蛋白降低。恶性疟因受染红细胞较多，贫血尤为明

显。疟原虫侵入红细胞内繁殖，红细胞破坏加速，骨髓代偿性增生网织红细胞增多，成熟红细胞大小不

均，出现异形红细胞、嗜多色性红细胞、嗜碱性红细胞甚至有核红细胞，呈现溶血性贫血的形态学表现。

外周血和骨髓涂片可以检出疟原虫。

贫血与感染程度、病程长短及营养等状况有关，疟疾患者的贫血程度常超过疟原虫直接破坏红细胞

的程度，疟性贫血的原因除了疟原虫破坏红细胞和脾脏功能亢进外，还可能与下列因素有关：骨髓造血

功能受抑制，红细胞生成障碍；免疫病理的损害，疟疾循环抗原-抗体复合物附着于正常红细胞上，激

活补体，引起细胞溶解；疟原虫刺激机体产生自身抗体。
2．血小板 绝大多数疟疾患者血小板减少，这也是最常见和最早的血象改变，可降至正常值的
1/4~1/2，但一般无自发出血倾向。婴幼儿疟疾，发生血小板减少时，临床常易误诊为免疫性血小板减
少，而给予激素治疗可掩盖疟疾的热型，给诊断带来困难。

血小板减少可能与下列因素有关：脾脏巨噬细胞吞噬血小板功能亢进；巨核细胞生成或成熟障碍；

产生抗血小板抗体。

3．白细胞 白细胞总数一般正常或减少；在急性发作期，白细胞总数可轻度增高，甚至明显增高，

呈典型的急性感染样血象，其后减少。单核细胞可增多。有发热史患者白细胞减少而单核细胞>15%时，

应怀疑疟疾可能性。疟疾患者有时可在毛细血管白细胞的胞质中查见被吞噬的疟色素颗粒，可对疟疾流

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行区慢性感染和复发患者有辅助诊断价值。

4．白细胞直方图的改变 有发热史、血细胞减少及脾肿大，临床疑似疟疾的患者使用血细胞分析仪

进行白细胞分类时，要注意白细胞直方图的改变。在白细胞直方图 50fL 以下出现异常峰，仪器提示有

红细胞、白细胞、血小板等参数异常时，提示可能有疟原虫，需要显微镜涂片检查。

（二）骨髓象

骨髓增生不定。粒系增生，中幼粒细胞可见增多，成熟阶段粒细胞比例相对减少，但形态无明显变

化。红系增生不定，可出现抑制现象和生成障碍，也可有原位溶血。巨核细胞正常或减少，血小板生成

型巨核细胞比例减低，成簇血小板少见。单核巨噬细胞增多、吞噬现象活跃，在巨噬细胞内可查见疟色

素、疟原虫，含疟原虫的红细胞和正常红细胞、白细胞、血小板等。淋巴细胞和浆细胞可增多，仔细检

查外周血或骨髓涂片可发现疟原虫（图 11-2），其阳性率较外周血涂片高。

图 11-2 感染虐原虫红细胞
a~e 为间日疟原虫裂殖体和大小滋养体（插图为环状体）
；f 为恶性疟原虫，一个舟形配子体和一个滋养体呈阿米巴
样；g 为恶性疟原虫飞鸟形环状体；h~j 为卵圆形疟原虫裂殖体前期、滋养体和配子体

（三）疟原虫检查

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 1．外周血涂片（薄片或厚片） 取外周血制作厚、薄血涂片，血涂片经 Giemsa 或 Wright 染剂染色

后镜检查找疟原虫可鉴定疟原虫的种类。薄片上疟原虫形态很典型，容易识别和鉴别虫种，但必须经过

一段时间的严格训练，在充分掌握厚片中各种疟原虫的形态特征后，才能做出较正确判断。采血时间以

疟原虫在细胞内有较充分的发育，但又不到破坏红细胞时为最佳，故在寒热发作数小时内为宜。间日疟

和三日疟患者的采血时间以发作数小时至 10 余小时内为好。恶性疟则在发作开始采血较好，当疟原虫

在体内增殖周期紊乱时则不受此限制。若出现 2 种或 3 种疟原虫混合感染（多为间日疟原虫与恶性疟原

虫混合感染）时，应注意鉴别。

2．骨髓涂片 骨髓穿刺涂片染色检查疟原虫，其阳性率较外周血涂片高。临床上对于不明原因的发

热患者，高度疑似疟疾而多次血涂片检查阴性时，应做骨髓穿刺涂片检查疟原虫。

3．其他方法 有毛细管法（采用含有抗凝剂的毛细玻管浓集，检测疟原虫）；溶血离心沉淀法（将

离心管内加入 2/10 000 的白皂素蒸馏水溶液 1ml，取受检者末梢血一大滴放入该试管内，混匀后离心 5

分钟，吸去上清液，底部沉渣摇匀。取一滴于干净载玻片上，用玻棒或铁丝棒依次蘸取 0.4%的伊红液

和 Giemsa 原液，先后于该载玻片上液体混匀，然后盖上盖片，即可在油镜下检查，镜检 10 分钟查不

见疟原虫为阴性）；血沉棕黄层定量分析法（感染疟原虫红细胞比密较正常红细胞轻，而比白细胞略重，

离心分层后，集中分布于正常红细胞层的上部，在加入吖啶橙后，用荧光显微镜观察结果，其敏感性比

普通镜检法高 7 倍，简便、快捷）；免疫学检查，有间接荧光抗体试验，酶联免疫吸附试验，Dipstick

试纸法检测血液中富组氨酸蛋白Ⅱ，单抗-胶体金探针法，单抗-酶联免疫反应法，单抗-滴金膜过滤法等，

可作为临床辅助诊断方法，由于免疫反应并不伴随原虫转阴而立即消失，原虫血症消失后隔一段时间，

有的甚至隔 3 个月仍可能阳性，用血清免疫学方法可判断整个地区疟疾流行状况和采取抗疟措施后的效

果）。分子学技术诊断法，有 PCR 检测的灵敏性和特异性均较高，已经发展成多种方法，如巢式 PCR、

反转录酶 PCR、PCR-ELISA 等，除可以直接检测血样中的疟原虫外，还可以检测滤纸干血滴上的疟原

虫；DNA 探针检测具有良好的特异性和稳定性。
（四）诊断与鉴别诊断

在疟疾流行区居住或有旅游史，有疟疾发作史或近期接受过输血；有典型周期性寒战，高热发作伴

头痛，全身酸痛、大汗淋漓等症状，血细胞减少，脾肿大；外周血涂片或骨髓涂片染色检查发现疟原虫

即可确诊。长潜伏期型间日疟由于潜伏长，6~9 个月后才发病，有时还会在疟疾休止期发病，如果疟疾

临床症状不典型，很容易引起误诊。因此，在进行流行病学调查时，要把时间考虑得长些。
依据临床疟疾的典型症状和溶血性贫血，需要怀疑疟疾。外周血和骨髓涂片检出疟原虫是诊断的最
直接的证据，并依据形态学特征区分疟原虫的类型。对于可疑患者都需要与其他原因的发热作出鉴别诊
断。

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 疟疾应与败血症、伤寒、副伤寒、急性血吸虫病、胆道感染、急性肾盂肾炎及引起全血细胞减少的

其他疾病相鉴别。脑型疟疾应与流行性乙型脑炎、中毒性菌痢相鉴别。黑尿热应与其他急性溶血性贫血

相鉴别。疟疾所致的血小板减少应与特发性血小板减少及其他继发性血小板减少相鉴别。疟疾性肾病应

与其它各种类型的肾病相鉴别。厥冷型疟疾应与全身血液灌流不足引起的低血容量性休克和感染性休克

相鉴别。
二、产气荚膜梭状芽孢杆菌败血症所致溶血性贫血
产气梭状芽孢杆菌为革兰氏阳性杆菌，存在于土壤和动物的胃肠道。在机体内形成荚膜为厌氧菌，
是创伤性感染性气性坏组的主要病原菌。产气荚膜梭状芽孢杆菌败血症常见于感染性流产后，或与胆管
疾病、开放性伤口感染、癌症、白血病、心内膜炎、污染性输血、胃肠道动脉畸形或新生儿坏死性小肠
结肠炎相关。
（一）病理生理
产气荚膜梭状芽孢杆菌败血症能引起暴发性溶血性贫血。这种细菌分泌的毒素含有卵磷脂酶
（lecithinase），能与红细胞膜表面的脂蛋白结合成复合物，并释放强力的溶血卵磷脂（lysolecithin），导
致红细胞破坏。
（二）临床特征
在产气荚膜梭状芽孢杆菌败血症患者中，常见严重的甚至致死性溶血。表现为严重的血红蛋白血症
和血红蛋白尿，血清呈红色，而尿呈深棕色；部分患者有少尿、急性肾衰和（或）肝功能障碍。也可以
表现轻度的溶血性贫血或无贫血（仅血培养阳性）
。
（三）实验室特点
贫血严重，网织红细胞增高，具有血管内溶血异常所见的显著特征，血片可见破碎细胞和较多的小
球形细胞，白细胞增高伴有核左移，血小板常见减少。
（四）诊断与鉴别诊断
依据临床表现和溶血特征需要怀疑本病，微生物学检测阳性是诊断的最重要证据。
三、巴尔通体病所致溶血性贫血
巴尔通体病流行于南美洲安第斯山脉的河谷地区，是由杆菌状巴通体所致的感染，一般称为人巴通
体病。1870 年在秘鲁的奥罗亚（Oroya）附近，在修建铁路的工人中流行一种发热和贫血的疾病，由于
病因不明而称为奥罗亚热（Oroya fever）。1885 年一位 Garrion 的医学生从一名秘鲁疣（Verruca peruviana）
患者的皮肤疣结节上取得的血液接种在自己身上，结果发生了有奥罗亚热（Oroya fever）特异所见的致
死性溶血性贫血。由此，证实秘鲁疣与人体巴尔通体病（bartonellosis）的溶血为同一疾病的不同表现，
故也称本病为 Garrion 病。巴尔通体因是有鞭毛的杆状菌，故也称杆状巴尔通体，能引发严重的溶血性
贫血。
（一）病理生理
本病由白蛉和其他节肢动物传播。杆状巴尔通体感染红细胞，不进入红细胞体内，而是附着红细胞

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表面。这一受感染的红细胞被肝脾单核巨噬细胞识别、吞噬而清除。当正常红细胞输入患者后也能发生
同样的感染和溶血。
（二）临床特征

本病局限于南美，儿童感染率高。潜伏期约 3 周。起病前常有前驱症状，如低热，骨关节及肌肉

酸痛等，此后疾病可发展成本病的两种类型中的某一型。

早期，为急性血液疾病阶段，即以急性溶血性贫血和奥罗亚热为主要表现，严重者可出现谵妄，

昏迷及周围循环衰竭等表现，在此阶段的病理改变极有可成为该病死亡的主要原因。未经治疗的病死率

常超过 50%，多发生于起病后 10 天至 4 周内。经过抗菌药物治疗者，发热消退，血液中细菌减少乃至

被消灭，体力逐渐获得恢复，有些较轻病例也可自行恢复，但比较缓慢，常数月至半年。溶血急性发作

后，除贫血症状外，有口渴、厌食、盗汗。体征有全身淋巴结肿大，但肝脾肿大少见。

皮肤损害阶段，即秘鲁疣（慢性肉芽肿）形成阶段，特点是贫血后或无前驱症状，而皮肤出现许

多疣状皮疹，可呈粟粒状，结节状或大块腐肉状，大小从 2~10mm 至 3~4cm。上述三种疣状皮损可在

同一患者身上出现，以四肢两侧及颜面部较多，其次为生殖器、头皮和口、咽部黏膜，疣状皮疹色泽各

异，由红色至紫色，可持续存在 1 个月至 2 年，可从病灶中检出病原体。

（三）实验室特点

1．一般血液学 可见红细胞急速下降，常在 4～5 天内由正常值降至 1.0×1012/L，贫血严重，为正

色素大细胞型贫血。网织红细胞明显增高。血片有较多嗜多色性红细胞，可见有核红细胞，Howell-Jolly

小体，Cabot环和嗜碱性点彩，白细胞可轻度增加和核左移。血小板计数不定。

2．血片病原体 血液中含有大量病原体，涂片染色可显示 90%红细胞被侵犯。将感染的红细胞用

枸橼酸血浆洗涤后，可以检出游离的病原体，但其红细胞本身仍完整无损，红细胞渗透脆性也正常。

3．病原体培养 带菌者应作血液培养才能明确，培养基应加 5%脱纤维蛋白人血或 10%新鲜兔血清

和 0.5%兔血红蛋白，最适温度为 28℃，培养 7～10 天后可见小菌落加以鉴定，对秘鲁疣可取组织标本

作吉姆萨染色，发现病原体即可诊断。

4．其他 血清免疫学检查，如荧光抗体，间接血凝及酶联免疫试验等可见阳性结果。
（四）诊断与鉴别诊断
流行区患者有白蛉叮咬史，出现典型临床表现，如发热，进行性溶血性贫血，淋巴结肿大，疣状皮
疹等应疑及本病，血片标本检出紫红色的巴尔通体或培养阳性是诊断的最重要证据。无症状带菌者应作
血液培养才能明确。血清免疫学检查对流行病学调查和诊断也有帮助。对可疑病例需要与其他发热性疾
病相鉴别。
四、巴贝虫病所致溶血性贫血

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 1888 年 Babes 发现动物感染巴贝（西）虫以来，已知巴贝虫属中有 90 余种感染野生动物和家畜。

自 1957 年发现首例人巴贝虫病以来，至少有 3 种巴贝虫感染人体，例如北美的微小巴贝虫和吉布森

巴贝虫（B．gibsoni）及欧洲常见的双芽巴贝虫（异名 B．bovis）。我国著名寄生虫病学家洪式闾于

1931 年至 1944 年在热带病研究所刊物上发表多篇有关人红细胞内检出的一种类似动物疟原虫又与疟

原虫有基本区别的红细胞内病原体，其环状体更小且无色素，与巴贝虫无异。

（一）概述
巴贝（西）虫病或巴贝虫感染（babesiasis，piroplasmosis，babesiosis）是一种由寄生于红细胞的
巴贝虫属（Babesia）血液原虫通过蜱类传播感染的人兽共患 寄生虫病 ，也可经输血而感染。巴贝虫
可分为小型及大型两类虫种，通常小型为 2.5μm以下，可引起人巴贝虫病。
一般认为在欧洲人体病例多为寄生于牛的分离巴贝虫（Babesiadivergens）或二联巴贝虫（Babesia
bigemina）和牛巴贝虫（B.bovis）所致。美国的病例大多由田鼠巴贝虫（B.microti）引起的，部分病例
的感染与其他巴贝虫种属（如 WAI、CAI 和 MOI）有关。以马巴贝虫（B.equi）分布最为广泛,包括非
洲、亚洲、欧洲和前苏联，但尚无人体感染报道。
人巴贝虫病最容易在脾切除患者中感染，文献上介绍的欧洲巴贝虫病几乎都见于脾切除者。由于
巴贝虫病症状较轻又有自限性特点，隐性或亚临床感染者或在健康宿主中的感染率被低估。我国大陆
和台湾都有血清学检查阳性的病例报告。
（二）病理生理
巴贝虫病最常见的病原体是田鼠巴贝虫。田鼠是主要的自然保虫宿主。硬蜱科中的鹿蜱是常见的
传病媒介。幼蜱吸感染鹿的血时被感染，若虫可将巴贝虫传给人。成虫蜱有时也可将巴贝虫传给人。
巴贝虫病也可经输血和母婴传播方式传染。巴贝虫进入红细胞后发育成熟，然后进行芽殖无性繁殖。
被感染的红细胞破裂，释出原虫，后者又可进入别的红细胞。故溶血是本病的重要病理过程。据电镜
下观察，微小巴贝虫的裂殖子首先用其前端贴近红细胞。当迅速侵入红细胞时，将部分红细胞膜带进，
使其凹入而形成空泡。直到红细胞膜 裂解 时，空泡随之消失。原虫则分布于胞质中，终致红细胞发
生 溶解 ，这一病理过程主要见于重症患者。
同为寄生于红细胞内的原虫，巴贝虫在很多方面类似于疟原虫，其原虫血症密度可波动在
1%~50%。与疟原虫不同的是，巴贝虫感染性子孢子侵人人体后并不进入肝细胞，无所谓“红外期”，
而是直接侵入红细胞，以出芽的方式无性增殖为裂殖子，并破坏红细胞膜，导致溶血。裂殖子则可继
续感染其他红细胞。在红细胞内，多数裂殖子通过二分裂方式变为滋养体，可呈环状体和四联体的马
耳他十字形（Maltese cross），一些滋养体则可变为配子母细胞。
（三）临床特征

该病起病大多缓慢，病情较轻，特征性表现有全身倦怠、乏力、厌食、恶心、呕吐，常见症状有

寒战、发热、体温一般在 38℃~40℃之间，同时有多汗、头痛、肌肉和关节疼痛，不同程度的溶血性

贫血、黄疸、肝脾肿大等。严重感染可出现低血压、肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血，重者昏迷，甚

11
至死亡。脾切除者及 HIV 感染者是巴贝虫感染的高危人群，偶尔出现伴有严重血管内溶血的暴发性感

染，有致命的风险。

1．感染模式 人群的流行模式大体有三种类型，第一种为人巴贝虫病一般发生于畜间流行之后。

有的家畜感染后仅出现原虫血症而无临床症状，家畜虽未发病，但是通过蜱类媒介可将双芽巴贝虫感

染给人，脾切除者、免疫低下或免疫抑制和免疫缺陷者、高龄者，都特别易感。农牧场为本病的特发

地点。第二种模式与这些无关，而是由啮齿类微小巴贝虫感染所致。第三种模式是隐性或亚临床感染

者，带虫的全血及 冰冻红细胞 、血小板 经由输血感染给受血者。

2．症状轻重类型 在被感染蜱叮咬后，潜伏期 1~9 周。急性发病时颇似 疟疾 ，临床以间歇热、脾

大 、黄疸 及溶血等为特征。慢性患者的原虫血症可持续数月以至数年。经治疗寄生虫被清除后，贫血

可以持续至少一个月；在肾衰期间，尿毒症和肌酸血症可以较为严重。在临床类型发病初期症状轻重

悬殊。根据病情轻重，可以分为轻型、中型、重型。

（1）轻型：可能仅有低热或体温正常，略有疲惫和不适感、轻微 头痛 、虚弱乏力以及食欲缺乏

等。

（2）中型：起病急骤，高热达 39℃~40℃，恶寒战栗，大汗不止。头痛 剧烈，肌痛，甚至周身

关节疼痛。有时畏光，精神抑郁或烦躁不安，神志恍惚。可能出现恶心、呕吐，但无脑膜刺激症状。

脾脏有轻度至中度肿大，淋巴结无异常。无发疹现象。

（3）重型：起病时临床表现同中型。危重患者，溶血性贫血 发展迅速，伴 黄疸 、蛋白尿、血红

蛋白尿 及肾衰竭等。有脾切除史的患者临床表现常较严重。重型多于起病后 5~8 天内死亡。

3．巴贝虫类型与症状 分歧巴贝虫感染发生于脾切除者，常呈暴发性发病，在被感染蜱叮咬后 1～

3 周内出现症状，常表现为严重的血管内溶血伴血尿、黄疸，伴持续高热（40~41℃），严重者迅速发

展至肾功能衰竭，脾切除患者病死率达 42%，原虫血症可达 80%‘

田鼠巴贝虫感染发生在脾脏正常者，主要是轻度和较为明显的症状，潜伏期过后，出现持续几周、

类似疟疾的非周期自限性发热（38℃~40℃）。原虫血症发生率为 1%~8%，甚至更低。少数可出现重

症表现。

WA-1、CA-1 或 MO-1 型巴贝虫感染与田鼠巴贝虫感染类似，但更为严重，并伴随着更多的溶血

和并发症。

4．预后 症状轻型和中型症患者，经过及时诊治，可以治愈且无后遗症。重症出现溶血、肾衰竭

且有脾摘除史者，预后不良。病死率约 5%。慢性患者中出现原虫血症，可持续 2 年至数年之久。

（四）实验室特点

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 轻度和中度感染患者，无贫血或轻度贫血，血管内溶血指标的阳性结果不明显。无症状的巴贝虫

感染可以通过血清学检查发现。贫血多见于重型感染患者，网织红细胞计数偏高，异形红细胞增多。

白细胞计数偏低呈核左移，血小板减少，肝功能异常，血沉增高，蛋白尿及血尿阳性等。

一般，临床上的巴贝虫病由田鼠巴贝虫感染所致者（尤其在脾脏已切除或重症病人中）较为多见。

血片镜检，感染于红细胞的滋养体与恶性虐原虫在红细胞内的小环状体类似，两者易于混淆。典型者

呈小球状和哑铃状。但其环形体小于恶性疟原虫，为 1~5μm 的环形、（椭）圆形、梨形的虫体，核呈

红色或紫红色、胞质呈蓝色（图 11-3），并在一个感染的红细胞内可多至 4~5 个虫体。在溶血性贫血

患者的血片中，1%～10%的红细胞含有原虫。典型虫体多为梨形，单个或成对的虫体常排列呈特征性

的角度，但十分典型的“马尔他十字”特征少见。无疟原虫样的色素颗粒，无配子体，以及感染红细胞

不胀大是这类巴贝虫与恶性疟原虫鉴别的主要方面。分歧巴贝虫滋养体稍大，为 1～3 μm；田鼠巴贝

虫滋养体稍小，为 1.5～2.0 μm。另外，多个巴贝虫可感染同一红细胞，此时可在同一红细胞内见到

两种或更多的形态；且红细胞裂解后虫体释出，在细胞外亦可见原虫。

图 11-3 红细胞巴贝虫感染
a、b 为一个红细胞内可以见多个虫体；c 为典型的“马尔他十字”特征的原虫

13
 对巴贝虫镜检阴性的可疑患者可用动物接种法、抗巴贝虫血清试验，或 PCR 法作为辅助诊断。

将患者血液 1.0ml 接种于金黄地鼠腹腔，在 12～14 天内可产生原虫寄生血症，1 个月后采尾血，可见

病原虫。

血清 学检查，间接 荧光抗体 试验（indirect fluorescent antibodytests，IFAT）、间接血凝、毛细

管凝集试验或ELISA法可见阳性反应。PCR检查可在数小时内快速判定巴贝虫DNA。

（五）诊断与鉴别诊断
凡是有脾切除史或 HIV 感染者、近期内未到过疟疾流行区，无近期输血史和血片检出有独特的形
态学特征者，应考虑巴贝虫病。很多患者不能忆及蜱咬病史，通常在血片中发现巴贝虫而确诊。发现
篮筐样虫体或大量的红细胞外原虫是颇具诊断价值的线索，血清学试验（间接荧光抗体试验，间接血
凝，毛细管凝集试验或 ELISA 法）或用 PCR 技术检测血液中的巴贝虫 DNA 也有助于诊断。将患者的
血液接种到仓鼠或沙土鼠，然后观察接种鼠的原虫血症也可作为诊断指标。在免疫缺陷者的不明原因
发热的鉴别时，特别是存在溶血时，巴贝虫病也成为必须考虑的一种疾病。
巴贝虫病应与恶性疟、溶血性贫血、急性肾功能衰竭、钩端螺旋体病、黑热病等相鉴别。
五、人附红细胞体病所致溶血性贫血
在 20 世纪初期有人曾经描述过在绵羊、牛等动物的红细胞内发现的附红体病（Eperythrozoonosis）
的病原体。但人附红细胞体病直至 1986 年才由 Puntaric 报道。我国发现本病较晚，1981 年在畜、禽中
发现，1991 年在内蒙古发现首例人附红体病。人附红体病的严重患者会发生溶血性贫血。
（一）病理生理
附红细胞体（Eperythrozoon），简称附红体，是一种寄生于红细胞表面、血浆及骨髓中，既有原虫
的某些特征，又有立克次氏体的一些特征的微生物。目前国际上广泛采用 1984 年第八版《伯吉氏鉴定
细菌学手册》，将附红细胞体分类为立克氏体目，无形体科，血虫体属，也叫附红细胞体属。不同种的
附红体寄生在不同动物中，有些可感染人。
附红体病传播方式有多种途径，人与动物之间可以通过直接接触而发生传播，也可以通过蚊子、虱
子、跳蚤、吸血蝇、蠓等吸血昆虫叮咬而感染。人与人间可以经输血、使用附红体污染的注射器、针头
或劳动中使用了被污染的工具经破损伤口而传播，感染了附红体的献血者会造成对受血者的直接威胁，
尤其对幼年受血者危害更大。感染了附红体的母亲在生育过程中或通过胎盘可将病原体直接传播给胎
儿，造成先天性感染。许多欧美国家都认为进口患附红体病的肉畜、种畜是最重要的传播途径。
病原体进入人体后，专门寄生于红细胞、血浆和骨髓中。附红体的感染率虽较高，但它是一种条
件致病微生物，感染后并不一定出现临床症状。如果免疫力较强，只能感染较少量的红细胞（低于 30%），
此时病原体仅会潜伏在体内而不发病，经过一段时间后自行消除。但免疫功能低下者或儿童体内，附红
体有可能会感染较多的红细胞（30%~60%），这时会引起临床症状。如果体内 60%以上的红细胞受到附
红体感染，则会出现较严重的临床症状，甚至引起死亡。
附红细胞体不受红细胞溶解的影响，对干燥和化学药品比较敏感，对低温的抵抗力较强。在 0.05%

14
石炭酸中 37℃3 小时可以被杀死；在冰冻凝固的血液中存活 31 天；在加 15%甘油的血液中-79℃时，
能保持感染力 80 天。
（二）流行病学
我国的附红体感染流行范围很广，内蒙古、江苏、广东、广西、新疆、甘肃、宁夏、云南的部分地
区都有此病的流行。在牲畜中，我国的牛和猪附红体感染率较高，有些地区可达 50%~90%；而驴和羊
感染率低，家禽中也有感染。在人群中，有些地区的附红体感染率高达 40%；青少年中甚至可达 70%
以上，一些献血员中的感染率也相当高。
（三）临床特征
人附红体病可有多种临床表现，主要有体温升高、乏力、易出汗、嗜睡等症状，严重者才可有溶血
性贫血（贫血、黄疸和肝、脾肿大）症状和不同部位的淋巴结肿大等。还可引起代谢紊乱、酸碱失衡、
低血糖等。临床的严重性主要取决于机体的免疫力和受到附红体感染的红细胞比例。
人附红体病是一种人畜共患的传染病，主要在牲畜中流行。流行的高峰为夏秋季，这可能是因为雨
水较多，蚊虫滋生的原因。经常接触牲畜的人，尤其是儿童，出现发热、贫血等症状时，应注意到附红
体感染的可能。在轻症感染时及时治疗，以免发展为重症患者。
治疗人附红体病最有效的药物是一些非常传统的抗生素，如四环素、庆大霉素、土霉素和强力霉素。
早期发现疾病，早期治疗，病人很快治愈。
（四）实验室特点
血液常规，常见红细胞、血红蛋白、红细胞比容、血小板计数等降低，血清胆红素增高。网织红细胞
轻度增高。附红体是一种多形态生物体，呈环形、球形、卵圆形、逗点形或杆状形等形态，大小为
0.3~1.3× 0.5~2.6μm（图 11-4）。

15
 图 11-4 人附红细胞体病的附红细胞体

六、其他微生物感染所致溶血性贫血
沙门菌属、流感嗜血杆菌和大肠埃希菌等微生物，在体外也能引起红细胞破坏，但在体内引起红细
胞破坏尚未共识。链球菌、葡萄球菌、肺炎链球菌性败血症或心内膜炎引起的急性溶血性贫血也时而可
见。细菌多糖质被红细胞吸附后，也可引起红细胞破坏。回归热螺旋体和钩端螺旋体病也与溶血性贫血
相关。内脏利什曼病（黑热病）的幼儿患者，可见明显的溶血性贫血和白细胞与血小板减少的血液学症
状。

某些病毒感染，如麻疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、流感 A 病毒、非洲淋巴瘤病毒（EB 病

毒）和柯萨奇病毒，可以伴发自身免疫性溶血性贫血。在儿童患者中，自身免疫性溶血性贫血与巨细胞

病毒感染有关。非典型性病毒性肺炎中，出现高效价的冷凝集素时也可以发生溶血。病毒性肝炎的溶血

发生率为 0.05%~2.5%，有 G-6-PD 缺乏患者的溶血发生率则高达 29%~46%。部分病毒感染伴发的急性

溶血无骨髓造血代偿性增生。
不同感染发生的溶血，贫血轻重不一，但以轻度居多。诊断主要依据感染的存在，并排除其他原因
所致的贫血。

16
 第十二章 遗传性红细胞膜缺陷性溶血性贫血

从生理学的简单角度看，红细胞膜是将红细胞的内容（血红蛋白）与周围环境（血浆）分隔开的结

构。细胞膜的完整性保护血红蛋白免受毒性成分和物理性不利因素的损害，同时完成细胞代谢或生理所

需的分子内外移动。细胞膜的先天性缺陷或后天获得性病变（或受损），达到一定程度的异常都被单核

巨噬细胞识别而清除或将失去膜完整性而直接解体，由此发生的贫血即红细胞膜异常或膜缺陷性溶血性

贫血。本章在简述获得性红细胞膜病变外，重点介绍遗传性红细胞膜缺陷性溶血性贫血。
第一节 概述
红细胞膜缺陷导致的溶血性贫血是一类重要的遗传性溶血性贫血，以遗传性球形红细胞增多症
（hereditary spherocytosis，HS）、遗传性椭圆形红细胞增多症（hereditary elliptocytosis，HE）和热异形
细胞增多症最为常见，但疾病具有很大的异质性，不论是临床表现、形态学、分子学特征方面，还是在
不同的疾病之间，都有相当程度的交叉或重叠。
一、红细胞膜的结构与功能
红细胞膜仅占红细胞的重量的 1%，但它对于维持细胞的完整性极其重要。红细胞膜含有三种主要
结构和成分：①磷脂和胆固醇为主要成分组成的脂质双层，形成红细胞与外部环境之间的屏障；②嵌入
在脂质双层并跨膜细胞膜的内在蛋白（包括膜表面的抗原、酶和受体）；③位于细胞膜内则的膜骨架蛋
白。
红细胞膜的完整性是红细胞具有特殊的双面凹圆盘状形态、一定的结构强度与变形能力（变形性、
抗张性）、细胞内外物质通透性交换（物质运输）、细胞信息转导和细胞免疫等形态与功能的共同基础。
其完整性使红细胞能反复通过狭窄微循环时变形而不致破坏，能通过心血管时能够承受血流施加的高压
力和切变力，能按流经的环境进行变形和复原而不致受损或破裂；使红细胞既能选择性和可塑性结合或
灭活糖酵解酶在代谢中的作用并能将代谢废物排出细胞，还能吸收一些还原物质防止细胞的氧化性损
伤；使红细胞表面具有非活性状态，可以防止与内皮细胞的黏附和红细胞之间的聚积而影响血液循环。
在循环血液中维持红细胞正常形态和变形等功能受多种因素的影响，膜结构与功能的异常是影响红
细胞形态与变形性的主要方面，红细胞膜表面积和容积的比例变化是造成红细胞膜缺陷性形态的基本因
素。
二、红细胞膜结构成分变化与形态
红细胞膜异常所致溶血按原因细分，主要有四个方面：①红细胞膜的完整性发生了改变；②红细胞
膜的稳定性发生了改变；
③红细胞膜的变形性发生了改变；
④红细胞膜的抗原性发生了改变（见第六章）。
从组成红细胞膜的重要成分看，膜脂质和膜蛋白的异常与形态变化的关系最为密切。
脂质双层结构任一层的变化和膜蛋白的异常都会引起红细胞形态上的变化。如将溶血磷脂酰胆碱插
入到脂质双层的外层，则红细胞变成棘状，插入到内层则变成口形。红细胞膜内外层脂质外翻改变红细
胞膜抗原，促进单核巨噬细胞的识别和吞噬，也可以激活补体使之溶解；氧化性损伤也可以破坏膜脂质
的不对称分布，导致溶血。

1
 在红细胞膜脂质中，磷脂的脂肪酸长度、组成和性质可以决定膜的柔软性，而胆固醇因以非酯化形
式几乎完全疏水起着调节膜脂双层物理性状和膜流动性的作用。红细胞膜的遗传性缺陷或获得性损伤
时，都可以导致红细胞膜脂质分布改变、形态变化、膜流动性下降和刚性增加，并增加氧化性损伤的敏
感性、增加抗原性改变和补体激活、增加被单核巨噬细胞识别和吞噬等，产生溶血及其症状。
如红细胞膜含有极少量溶血卵磷脂，当红细胞 ATP 耗尽或某些生物毒素中毒时，因溶血性卵磷脂
增加而导致细胞溶解；实验中，将溶血磷脂酰胆碱插入到脂质双层的外层，则红细胞变成棘状，插入到
内层则变成口形。临床上严重肝病时所见的棘形和靶形变化红细胞即是红细胞膜脂质代谢异常的结果；
红细胞膜内层脂质外翻改变红细胞膜抗原，促进单核巨噬细胞的识别和吞噬，也可以激活补体使之溶解。
红细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻暴露于膜外侧是细胞衰老或凋亡的信号；镰状细胞贫血患者，红细胞膜脂的
磷脂酰丝氨酸外翻增多还具有促进凝血酶原激活的作用，是临床上易见高凝和静脉血栓形成的原因。氧
化性红细胞损伤致红细胞膜饱和脂肪酸含量增高，同样可使膜的脆性增加而易于引起细胞破坏。也有认
为红细胞膜上的磷酸肌醇参与调控盘状-棘形形态的转换。
膜蛋白的种类很多，性状和功能各异。红细胞膜的大部分功能由膜蛋白完成，主要有外在蛋白和内
在蛋白两类。外在蛋白以骨架蛋白为主要成分，Fairbanks 等以膜蛋白在 SDS 凝胶电泳系统中的迁移率
（移动性）为依据进行命名，将移动最慢的条带蛋白命名为带 1 蛋白，次慢者为带 2 蛋白，依次类推；
亚带以小数点表示，如区带 1、2、2.1、4.1 和 5 蛋白等。经过进一步分析，有些带蛋白，如带 1 和带 2
蛋白被重新命名为 α 血影蛋白和 β 血影蛋白（血影蛋白也被称为收缩蛋白、谱蛋白）。这些蛋白是构成
网络状红细胞膜骨架、维持红细胞形态和变性能力的基本组分。膜蛋白异常与多种红细胞形态和溶血病
有关（表 12-1），也易见蛋白某个特定区域内突变可以导致不同的功能异常和临床表现。

表 12-1 红细胞膜蛋白常见缺陷与溶血性疾病
缺陷的 蛋白质 分子量 基因名 染色体定位 缺陷所致的主要溶血
条带蛋白 （gel） 性疾病
带 1 蛋白 α 血影蛋白 240 SPTA1 1q22-23 HE、HS、HPP
带 2 蛋白 β 血影蛋白 220 SPTB 14q23-24.2 HE、HS、HPP
带 2.1 蛋白 锚蛋白* 210 ANK1 8q11.2 HS
带 2.9 蛋白 α 内收蛋白 103 ADDA 4p16.3 无
带 2.9 蛋白 β 内收蛋白 97 ADDB 2p13-14 无
带 3 蛋白 阴离子交换蛋白-1 90~100 EPB3 17q21-qter HS、ASO、HAc、CDA II 型
带 4.1 蛋白 蛋白 4.1 80 EL11 1p33-34.2 HE、神经棘形红细胞增多症
带 4.2 蛋白 蛋白 4.2 72 EPB42 15q15-21 HS
带 4.9 蛋白 Dematin** 48 EPB49 8p21.1 无
带 4.9 蛋白 P55** 55 MPP1 Xq28 无
带 5 蛋白 β 肌动蛋白 43 ACTB 7pter-q22 无
带 5.5 蛋白 原肌球调节蛋白 43 TMOD 9q22 无
带 6 蛋白 G-3-PD△ 35 GAPD 12q13.31-p13.1 无
带 7 蛋白 Stomatin 31 EPB72 9q33-34 HST
带 7 蛋白 原肌球蛋白 27 TPM3 1q31 无
PAS-1 血型糖蛋白 A△△ 36 GYPA 4q28-31 HE
PAS-2 血型糖蛋白 C 32 GYPC 2q14-21 HE

2
 PAS-3 血型糖蛋白 B 20 GYPB 4q28-31 无
血型糖蛋白 D 23 GYPD 2q14-21 无
血型糖蛋白 E GYPE 4q28-31 无
Rh 抗原（Rh Rh 缺乏综合征
Rh null）缺乏
糖基化肌醇 阵发性睡眠性血红蛋白尿
连接蛋白
（PGI 锚链
蛋白）缺失
HE 为遗传性椭圆形红细胞增多症；HS 为遗传性球形细胞增多症；HAc 为遗传性棘形红细胞增多症；HPP 为遗传性
热异形红细胞症；ASO 为东南亚卵圆形红细胞增多症；HST 为遗传性口形红细胞增多症；G-3-PD 为 3-磷酸甘油醛脱氢
酶；CDA 为先天性红细胞生成异常性贫血。*为带 2.1、带 2.2、带 2.3 和带 2.6 蛋白系红细胞锚蛋白异构体；**为 Dematin
及 P55 在带 4.9 蛋白区域内；△为红细胞带 6 蛋白含量不同；△△为仅在 PAS 胶上检出

红细胞膜蛋白连接方式主要有两种：膜骨架蛋白之间的水平连接和膜骨架蛋白与膜内在蛋白之间的
垂直连接。这两种方式的连接是膜蛋白与膜脂质组装成完整的红细胞膜和特有的盘状双面凹的形态。红
细胞的这一特定形态使红细胞膜具有适宜的柔软性和刚性的变形能力。遗传性和继发性因素影响膜蛋白
的生成和交联时，均可以导致红细胞形态改变及其寿命缩短。一般认为，水平连接的膜蛋白相互作用异
常导致 HE（包括热异形红细胞增多症和东南亚卵圆形红细胞增多症）
，HS 则以垂直连接的膜蛋白异常
为特征，是脂质双层与骨架蛋白解偶联和细胞膜微囊泡丢失的结果。
三、红细胞膜表面积/容积比变化与形态
评价红细胞形态变化的主要原因是红细胞膜表面积/容积比的变化。正常成熟红细胞膜表面积为
140µm2，容积（体积）为 90fl，面积与容积比约为 1.5：1，即表面积比包裹细胞内容物所需要的最小
面积至少要大 50%以上。过量的表面积使红细胞呈现特独的双面凹圆盘形，平均直径 7.2µm（6~9µm），
平均厚度 2µm，边缘最厚处为 2.5µm，中央最薄处为 1µm。这一特性使红细胞具有柔软的变性能力，
当通过<3µm的毛细血管和血窦时可以变成细长形，尔后又立即恢复圆盘状形态。未成熟红细胞的膜骨
架结构不完善，加之细胞核的存在，细胞变形性差，故正常情况下不能通过骨髓-血液屏障进入血循环。
血液涂片经 Wright-Giemsa 染色后盘形双面凹形红细胞呈现的中央淡染区，约占 1/3。红细胞淡染
区的变化可以提示红细胞病变的原因。如淡染区扩大，呈小细胞低色素性和靶形形态，表明红细胞表面
积与容积比增大，即红细胞内容物减少，常见于缺铁性贫血和珠蛋白生成障碍的各类溶血性贫血。淡染
区缩小则表明红细胞表面积与容积比缩小，红细胞呈球形、口形、杯碗形等，是遗传性和继发性膜病变
所致溶血性贫血的常见形态。肝病时有两种异常红细胞形态，其一是靶形红细胞增多，见于肝病较轻时，
曾被认为常是阻塞性黄疸的先兆；其二是棘形红细胞增多，见于肝病较严重时。这两种异常形态红细胞
都是红细胞膜脂胆固醇增多和细胞表面积增大的结果，
四、红细胞膜异常引起的溶血方式
红细胞膜功能紊乱和障碍的原因可以是内因性或外因性的。内因性即红细胞膜脂质或蛋白成分的不
正常，这种情况大多是遗传性的。外因性是种种理化因素或免疫性损害超过了正常细胞膜所能承受的限
度。红细胞膜紊乱和功能障碍导致细胞提前破坏，在临床上出现溶血症状。发生的溶血方式有三种：细

3
胞破碎、整个细胞溶解和单核巨噬细胞吞噬。每一种溶血性贫血都可以有这三种溶血方式，不过可以以
某种方式为主。红细胞膜受到直接的机械性损害严重时，红细胞可以整个溶解，发生血管内溶血，如行
军性血红蛋白尿；当机械性损害轻时，细胞常发生破碎，变成盔形、三角形等破碎红细胞，但这些破坏
红细胞最后也被单核巨噬细胞吞噬而清除，如微血管病性溶血性贫血；遗传性红细胞膜原发缺陷者，有
HS、HE 等，异常红细胞主要是被单核巨噬细胞识别和清除的。
五、红细胞膜异常溶血性贫血的类型
红细胞膜异常发生的溶血性贫血分为遗传性和获得性两个大类（表 12-2）。遗传性为红细胞膜的原
发性缺陷，继发性膜异常在于红细胞膜上的酶或血红蛋白或其他成分的获得性缺陷所致。遗传性膜缺陷
者以慢性溶血、贫血、高胆红素血症、胆结石和脾大以及有家族史为特征，获得性者常缺乏这些特征。
临床上，常见的获得性膜异常是严重肝病和尿毒症引起的棘形红细胞增多症和 PNH。严格地说，几乎
所有溶血性贫血都有红细胞膜的病变或损伤，但它们发病机制不同，临床特征也有所差异。

表 12-2 遗传性和获得性红细胞膜异常溶血性贫血的类型
遗传性异常 获得性异常
遗传性球形红细胞增多症 阵发性睡眠性血红蛋白尿
遗传性椭圆形红细胞增多症（包括遗传性热 球形红细胞增多症
异形红细胞症、东南亚卵圆形红细胞增多症 梭状芽孢杆菌败血症
等） 热损伤
生物毒素中毒（蛇伤、蜘蛛和昆虫咬伤）
遗传性口形红细胞增多症（包括遗传性干瘪 棘形红细胞增多症
红细胞增多症等） 肝病
尿毒症
维生素 E 缺乏
婴儿固缩红细胞增多症
RH 抗原缺乏综合征
遗传性棘形红细胞增多症
脂蛋白缺乏症
Mcleod 综合征（Kell 抗原缺乏）
舞蹈病-棘形红细胞综合征

第二节 遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症（HS）是遗传性红细胞膜缺陷性溶血性贫血中的最常见类型。本病最初由

1871 年的两位比利时医师 Vanlair 和 Masius 报道，1907 年 Ghauffard 发现网织红细胞增多和红细胞渗透

试验增加是本病的主要特征，还确认切脾可以纠正患者的溶血和贫血。
一、定义
遗传性球形红细胞增多症（HS）主要是由红细胞膜蛋白（锚蛋白、α 血影蛋白、β 血影蛋白、带 3
蛋白等）垂直连接的先天性缺陷导致膜脂质双层不稳定，以出芽形式形成囊泡丢失膜组分，使膜表面积
与容积比例降低，细胞球形化（红细胞因丧失其薄的双凹圆盘形状、变厚趋于球形而在外周血中出现不
同典型程度的球形细胞）并因此变形性降低而被单核巨噬细胞识别与清除（血管外溶血，脾大和网织红

4
细胞增多）而发生的遗传方式多样、临床表现轻重不一的慢性病程常伴急性发作，切脾可以明显改善症
状的，常见遗传性膜缺陷性溶血性贫血。
二、遗传方式
HS 的遗传方式较为复杂。主要是常染色体显性遗传（约占 75%）
，其次是常染色体隐性遗传（约
占 25%）和不典型性遗传。基因位于 8 号和 12 号染色体短臂上。也有部分 HS 缺乏明显的家族史，与
基因突变有关，其后代约一半患 HS。
遗传方式上的多样性造成临床表现不同。即使在同一个家系中，有些患病个体溶血程度会有很大差
异。典型的常染色体显性遗传纯合子患者很少，可能因致命的重度贫血而难以生存。HS 有较高的自发
性基因突变率，新生突变多发生在 CpG 岛（基因组中富含 CpG 的单拷贝非甲基化基因座），导致缺失
或插入，以常染色体隐性遗传方式传给后代。
三、病理生理
HS 的病因主要是红细胞膜的遗传性缺陷，但其异常方式和机制较为复杂。正常红细胞膜是由双层
磷脂和多种膜蛋白与膜骨架蛋白构成。膜骨架蛋白主要有血影蛋白（收缩蛋白）、锚蛋白、带 4.1 蛋白、
带 4.2 蛋白、带 4.3 蛋白和肌动蛋白。膜骨架蛋白通过锚蛋白（一部分通过带 4.1 蛋白）固定于脂质双
分子层中，带 4.1 蛋白通过带 4.3 蛋白或锚蛋白的结合而加固上述蛋白的连接。HS 患者红细胞膜骨架蛋
白由于基因突变而表达缺失（表 12-3）。大多数锚蛋白突变为移码突变或无义突变，导致锚蛋白分子缺
陷、锚蛋白缺乏或者两者都有。结果使未被膜骨架蛋白支持的膜脂质丢失，膜表面面积减少（相当于细
胞体积出现减少或相对性减少），变形性降低，同时红细胞膜通透性增加、钠水滞留、细胞的双凹盘形
增厚，向球形细胞发展。这些异常红细胞被脾脏扣留和吞噬，最终导致溶血和贫血。
红细胞渗透脆性是通过红细胞在渗透压逐渐降低的盐浓液中的溶解程度而显示的红细胞特征。正常
红细胞由于胞膜的盈余使得细胞呈现圆盘状和丰富的表面积，能通过膨胀增大容积，具有一定的抗脆性
度，而球形细胞的容积已达其相应表面积的最大程度，故比正常红细胞破裂所需浓度高的盐水浓液中即
被破坏。红细胞脆性增高是 HS 球形细胞增多的一个实验室特征。一些 HS 红细胞脆性试验（新鲜血液
标本）正常，而血液经过温育后（37℃，24 小时）再进行红细胞脆性试验，则明显增高，曾被看为诊
断 HS 的一个标准试验。这是由于 HS 红细胞在温育后加重了原本存在的膜渗漏和不稳定性缺陷，使得
其比正常红细胞更易丢失膜表面积而显露出脆性方面的缺陷，红细胞脆性明显增高。

表 12-3 HS 的分子病因（膜蛋白垂直作用障碍）
锚蛋白缺陷 血影蛋白缺陷
氨基酸替代 α 链缺陷
移码突变和无义突变 β 缺陷
δ 非翻译区/启动子突变 带 4.2 蛋白异常
剪接异常 带 3 蛋白缺陷
基因缺失
平衡易位

5
 （一）膜蛋白缺陷的种类
导致 HS 的膜蛋白缺陷有多种：血影蛋白（收缩蛋白、谱蛋白）、锚蛋白、带 3 蛋白（溶质载体家
族 4 阴离子交换体成员-1）、带 4.1 蛋白、带 4.2 蛋白、带 4.9 蛋白、Rh 抗原缺乏以及不明原因的缺陷。
常见的血影蛋白 α、
β 基因分别位于 1q22-23 和 14q23-24，锚蛋白基因位于 8p11.2，带 3 蛋白位于 17q21-22，
带 4.1 蛋白位于位于 1p33-34.2，编码带 4.2 蛋白的 EPB42 定位于 15q15-21（表 12-1）。这些基因突变的
结果是相应的膜蛋白缺乏或异常。我国 HS 缺陷的膜蛋白多见的是带 4.1 蛋白，其次是血影蛋白和带 3
蛋白；欧美国家以锚蛋白、血影蛋白和带 3 蛋白的缺陷为多见，日本则以 4.2 蛋白缺陷为多见。
（二）膜蛋白的分子病变
易患血红蛋白病和红细胞酶病的特定人群有高频率的突变热点，而 HS 中分子缺陷极不一致。鉴定
HS 膜蛋白基因序列多为点突变，少数为 mRNA 加工异常或低表达等突变体，一般还有突变后发生的膜
蛋白缺乏。
1．α 血影蛋白缺乏 血影蛋白是红细胞膜骨架中含量最丰富和分子量最大的蛋白，由 α、β 两个亚
单位组成异二聚体并进一步交联形成四聚体或更高级的交联体，自身交联缺陷是引起 HE（包括遗传性
热异形性红细胞增多症）的病因，复合杂合子或不影响 α、β 链自身交联的纯合子缺陷则引起严重的 HS。
因此，HS 的部分患者有血影蛋白的缺乏。
α 血影蛋白缺乏常见于常染色体隐性遗传 HS。血影蛋白 α 链第 969 位 Ala 被 Asp 置换的点突变，
可以发生正常 α 血影蛋白合成减少或分子不稳定。由于红系细胞中 α 血影蛋白的合成量是 β 血影蛋白
的 3~4 倍，故一个等位基因失活仍可有正常量 α 血影蛋白与 β 血影蛋白结合成异二聚体被装配在膜上，
临床上表现为无症状的分子缺陷携带。如果为 α 血影蛋白纯合子或双杂合子，则装配在膜上的血影蛋白
明显减少，临床上表现为严重的溶血。
2．β 血影蛋白缺乏 常见于常染色体显性遗传 HS。血影蛋白 β 链第 202 位 Trp 被 Arg 置换而发生
的点突变，使 β 血影蛋白合成减少或分子不稳定，失去了与带 4.1 蛋白的结合功能，同时影响到与肌动
蛋白的结合。除了点突变，还有移码突变等。β 血影蛋白缺乏的临床表现呈多样性。临床上，血影蛋白
缺乏的严重程度与红细胞球形变程度、耐受剪切力的程度、溶血程度和切脾后的反应性相关。
3．锚蛋白缺乏 在常染色体隐性遗传和显性遗传 HS 中均有锚蛋白缺乏（约见于 30%~60%的 HS
患者）
，约 20%为新生突变（无家族史）
，也是典型显性遗传的 HS 最常见病因。锚蛋白通过血影蛋白-2.1-
带 3 蛋白的连接成为血影蛋白垂直连接膜上的主要骨架（通过血影蛋白提供膜骨架的主要连接，通过带
3 蛋白提供膜脂质双层的连接），破坏这些连接的任何一个蛋白异常都可以导致细胞膜的稳定性降低。
典型的 HS 最常见的原因是锚蛋白异常，突变多发生在锚蛋白基因编码区，少数在启动子上，结果都导
致锚蛋白减少，成为红细胞膜稳定性降低的主要原因。当锚蛋白原发性缺乏时，连接的血影蛋白则出现
继发性缺乏，两者同步缺陷的程度基本相等，两者同时缺乏较为常见。常染色体显性遗传 HS 这两种蛋
白为轻度缺乏，隐性遗传 HS 这两种蛋白为重度缺乏。8 号染色体锚蛋白基因位点发生缺失或易位时，
还可以表现为智力发育迟缓、特殊面容和性腺发育不全。
4．带 3 蛋白缺乏 在 HS 中，带 3 蛋白缺乏仅见于常染色体显性遗传 HS 患者（约见于 20%~40%

6
的 HS 患者）
，有 50 余种突变。突变在带 3 蛋白的胞质区、穿膜区和膜外区三个结构域都有发生。在常
见突变的穿膜区肽链上的多个精氨酸发生突变，影响带 3 蛋白合成后的折叠和插入内质网组装进入红细
胞膜，从而影响二聚体（不能与带 2.1 蛋白结合）与四聚体（四聚体阴离子通道功能障碍）的转换，使
异常的带 3 蛋白随膜脂微囊泡脱落而丢失。较多患者还伴有带 4.2 蛋白的缺乏。带 3 蛋白缺陷患者大多
为杂合子，红细胞除了球形特征外，还易见蘑菇样或螯状形态，临床表现轻度至中度贫血。带 3 蛋白缺
陷纯合子见于双亲为轻型 HS，临床表现严重，可见新生儿水肿、严重贫血甚至危及生命，但此型很少
见。
5．带 4.2 蛋白缺乏 带 4.2 蛋白缺陷见于常染色体隐性遗传 HS，缺陷基因在日本人群中常见。带
4.2 蛋白通过多种方式（与带 3 蛋白结合稳定锚蛋白与带 3 蛋白的连接、与带 4.1 蛋白结合组成细胞骨
架中的结合复合物等）维持膜骨架垂直与水平的连接，带 4.2 蛋白发生的点突变（如第 142 位的 Ala 被
Thr 置换）或移码突变，即可影响膜骨架蛋白与膜结合减弱，使膜丢失形成球形细胞、口形细胞等，临
床上表现为轻度和中度贫血。继发性带 4.2 蛋白缺乏还见于带 3 蛋白突变和胆管梗阻患者。后者也可以
出现红细胞的形态改变，如靶形、靴刺形（spur）
。
6．带 4.1 蛋白缺乏 带 4.1 蛋白是细胞骨架与脂质双层相连的重要垂直连接点，也是膜骨架网络水
平连接三联复合物（血影蛋白、肌动蛋白和带 4.1 蛋白）的主体组分。带 4.1 蛋白原发缺陷性 HS，形态
上表现球形和球口形，也可以呈咬痕样变化。国外报道的带 4.1 蛋白仅见于 HE，但在部分 HS 中有继
发性缺陷。
（三）球形变化与溶血
球形红细胞的形成是由于膜蛋白垂直与水平连接的缺陷导致膜脂微囊泡自发释出，也因脾脏的作用
使红细胞膜组分进一步丢失的结果。构建膜蛋白垂直和水平连接的主要组分是血影蛋白，与之相连的是
锚蛋白、带 3 蛋白、带 4.1 蛋白和带 4.2 蛋白（前述）
，并由此构成两种球形化机制：血影蛋白或锚蛋白
缺陷途径所致的和带 3 蛋白或带 4.2 蛋白缺陷途径导致带 3 蛋白缺乏所致的细胞球形化机制（图 12-1）
。
因此，这些膜蛋白的缺失影响膜骨架网络与脂质双层膜的水平连接，使未被骨架连接（支持）的脂质区
侧向移动，向外“生芽”形成膜泡状突起并以脂质微囊泡形式释出，导致红细胞膜的完整丢失，表面积减
少，再由大球形细胞再变成小球形细胞。
另一方面，红细胞内侧膜的缺陷，使钠钾-ATP 酶或钙镁-ATP 酶等阳离子泵功能异常，细胞内钠钙
滞留，渗透压增高，水分进入增加，消耗更多的 ATP，使细胞容积增加而膜表面积相对缺失，膜表面积
/体积比进一步降低，也促使球形形成。

7
 （B）
膜蛋白带 3 蛋白/带 4.2 蛋白缺陷 特定微环境影响：
低 pH 值、低糖、低
（A） ATP、低氧和高浓度
膜蛋白血影蛋白/锚蛋白缺陷 细胞膜阳离子泵异常 毒性自由基

正常双面盘状红细胞 细胞破裂和膜脂质微囊泡 脾脏捕获， 细胞膜进一

不断丢失、细胞球形化 红细胞滞留 步丢失
°
° °
°
°
小球形细胞

溶血（单核巨
噬细胞清除）

图 12-1 红细胞球形化和脾的作用
HS 红细胞的特点是细胞膜表面积的减少，膜表面积的减少是由膜脆性增加引起，脆性增加又是膜蛋白缺陷使膜囊
泡化和释放，导致细胞球形变。A 为血影蛋白或锚蛋白缺陷致使膜骨架蛋白密度减低，脂质双层失去稳定性并释放含有
带 3 蛋白的微囊泡；B 为带 3 蛋白或带 4.2 蛋白缺陷导致带 3 蛋白缺乏，脂质稳定性也丧失，释放不含带 3 蛋白的微囊
泡。a、b 途径的结果均使红细胞膜丢失、表面积减少、细胞球形化、变形性降低，这一异常红细胞在脾脏被捕获或滞留，
并在脾脏不利的环境中促使红细胞膜进一步的丢失而形成更为典型的小球形细胞；红色箭头示意球形红细胞有大到小的
变化

球形细胞的形成还与脾脏的微环境有关。脾脏微环境具有低 pH 值、低糖、低 ATP、低氧和巨噬细

胞产生的局部高浓度毒性自由基的特定环境，均增加 HS 异常红细胞的代谢强度，促使红细胞膜的进一
步丢失和球形形态的进一步形成（图 12-1）
。HS 红细胞在脾索平均滞留 10~100min，进入脾脏的血液有
1%~10%滞留在充血的脾索，其余的血流快速进入静脉循环。经过脾脏而逃逸的 HS 红细胞呈现典型的
深染小球形红细胞或中央浅染区消失的小红细胞。球形细胞是变形性降低的较为僵硬的细胞，脾脏是破
坏球形细胞的主要脏器。膜表面积减少的球形细胞因不能通过脾窦而被扣留、蓄积于红髓，使红髓充盈
肿大是 HS 脾大的病理基础。
脾切除后球形红细胞有所减少或依然存在，但红细胞被过早破坏的过程停止。
四、临床特征
HS 的临床表现差异很大，典型 HS 表现为溶血（贫血、黄疸、网织红细胞增多、胆结石和脾肿大）、
球形细胞增多、红细胞脆性增高和阳性家族史。
（一）流行病学
HS 见于世界各地，男女均可发病，见于任何年龄，但以儿童和青壮年为多见。发病年龄越小病情
越重。在我国 HS 不少见，是红细胞膜缺陷性溶血性贫血中最多见者，但确切发病率不详。从报道的病
例看，HS 在我国北方居遗传性溶血性贫血首位。在欧美，本病多见，发病率约为 1/2000~5000；在北
欧，本病是最常见的遗传性溶血性贫血，一些局部地区发病率可以高达男性 1/50，女性 1/80；在美国

8
和英国大约每 2500 人中有 1 人患 HS。
（二）主要症状
在不同患者中症状的轻重变化大，但主要的症状表现为黄疸、贫血的多次发作与肝脾肿大。这些症
状在幼年期即可出现，一些病例当时未被察觉，至成年症状明显后才被诊断。贫血发生时，黄疸常相伴
随，但轻重不一。脾肿大几乎都存在，但大多为轻度至中度肿大。肝脏也可以轻度肿大。患者平时一般
情况尚可。有时，在感染、劳累或情绪激动后，还有在妊娠、老年造血减退时，可以诱发或加重溶血，
或者突发大量溶血的溶血危象（常由感染诱发，一般不需要治疗干预），其特征是黄疸加重、脾增大、
网织红细胞进一步增高；还可发生骨髓红系造血再生障碍的再障危象（常由微小病毒 B19 感染），贫血
突然加重，血红蛋白常降至正常水平的一半，持续约一周至十余天。
在婴儿期，贫血是最主要的症状，有些患儿需要输血；约半数新生患儿有黄疸，但大多数经光照治
疗可以控制；少数患儿在宫内或出生不久即发生严重的溶血性贫血，持续至 1 岁，可能需要定期输血和
（或）早期切脾，这些患儿常有血影蛋白的明显缺乏。在儿童期，贫血常因感染而发作，也可由于代偿
性造血而贫血很轻甚至无贫血，且易于漏诊。
胆结石为常见并发症，即使贫血较轻也会发生。胆石症在 2 岁以内很少见，随着年龄增长而增加，
据报道，2~10 岁患者胆石症发生率为 5%，11~50 岁患者为 45%，老年患者为 65%。其他并发症有巨幼
细胞性贫血危象、皮肤溃疡、痛风等。
大约 20%~30%的 HS 患者表现为代偿性溶血，即红细胞破坏与生成平衡，血红蛋白浓度基本维持
在正常水平，网织红细胞轻度增多（低于 6%）
，球形细胞增多也可以不明显，其中约 40%患者无球形
细胞。
（三）分型与临床
HS 由于红细胞膜异常的类型、不同功能和遗传方式的差异，在临床上表现出很大的不同，具有明
显的异质性特征。HS 的溶血程度与溶血的代偿程度有关，根据遗传特征或临床上表现的异常程度将 HS
进行分型。
1．遗传学分型 按遗传方式分为常染色体显性遗传 HS、常染色体隐性遗传 HS 和新生突变 HS 等
类型。常染色体显性遗传纯合子患者溶血最严重，常发生致命性溶血性贫血，临床上极其少见；杂合子
患者表现为轻度至中度溶血性贫血，部分患者无贫血，多见。常染色体隐性遗传患者，溶血症状常比常
染色体显性遗传杂合子患者为严重。
2．年龄分型 分为幼年型和成年型 HS。幼年型 HS 多表现为中度至重度贫血；成年型 HS 多表现
为轻度至中度贫血，但随着年龄增高，至老年阶段时由于骨髓代偿性造血功能的减退而易于发生严重的
溶血性贫血。
3．临床分型 分为无症状携带者、轻度 HS、中度 HS 和重度 HS（表 12-4）。
（1）无症状携带者：表观正常，无临床症状，实验室轻微异常（如球形细胞和网织红细胞轻微增
多，红细胞温育脆性试验增高）或无异常，遗传学检查为缺陷基因携带者。在感染、劳累或情绪激动等
因素的应激后可以诱发溶血。无症状携带者的后代可以发病，而隐性遗传 HS 的父母无临床症状。

9
 （2）轻型 HS：临床症状轻，有轻度溶血表现、轻度贫血或无贫血。外周血球形细胞少见，网织
红细胞和血清间接胆红素轻度增高。在感染、劳累或情绪激动等因素的应激后可以加重溶血，甚至发生
溶血危象或再生障碍危象。
（3）中型 HS：大多数患者幼年发病，为慢性溶血伴间歇性急性发作，轻度至中度贫血（60~80g/L）、
血片球形细胞增多、网织红细胞计数增高（10%左右）、红细胞渗透脆性试验增高、血清间接胆红素增
高、Coombs 试验直接反应阴性。该类患者既有显性遗传又有隐性遗传，涉及多种不同的分子缺陷。
（4）普通重型 HS：几乎都见于常染色体隐性遗传 HS，有血影蛋白和锚蛋白严重缺乏。常在婴幼
儿期发生重度贫血甚至危及生命的溶血，需要定期输血。临床上，除了反复输血风险外，还可以发生溶
血危象和再障危象，以及严重的非代偿性贫血相关并发症，如发育迟缓、性成熟延缓和地中海性贫血面
容。形态学检查，除了典型的球形细胞外，血片中还可见不规则形态红细胞、有凸起的球形细胞和怪异
的红细胞（图 12-2），在切脾后明显出现。

图 12-2 凸起和怪异球形细胞
a 为蘑菇形或螯状球形红细胞（采自第四版 Color atlas of clinical hematology）
；b、c 为尾状突起球形红细胞

（5）重型 HS：重型 HS 定义为患者输血依赖，输血前血红蛋白值<60g/L。

表 12-4 HS 临床分型与切脾指证
评估项目 无症状 轻型 HS 中型 HS 普通重型 HS 重型 HS
携带者

10
血红蛋白（g/L） 正常
120~150 80~120 60~80 <60
网织红细胞（%） 正常
3~6 ≥6 ≥10 ≥10
胆红素（µmol/L） <17
17~34 34 左右 34~51 ≥51
血片红细胞形态 正常
球形细胞轻度 球形细胞明显 球形细胞明显 球形细胞和异形
增多 增多 增多 细胞明显增多
红细胞渗透脆性试验 正常 正常或轻度增高 明显增高 明显增高 明显增高
血液温育红细胞脆性试验 轻度增高 明显增高 明显增高 明显增高 明显增高
血影蛋白相对含量（%） 100 80~100 50~80 40~60
输血次数（再障危象） 无 0~1 0~2（婴儿期） ≥3 需要定期输血
切脾 不需要 常不需要 需要（危及生 必需（年龄>5 必需（年龄<3
命时） 岁） 岁）

4．分子分型 按红细胞膜分子病变分型：①H S（Sp+）重型，血影蛋白 α、β 链减少 50%，常染色

体隐性遗传，贫血严重，切脾无效；②H S（Sp+）轻型，常染色体显性遗传，贫血较轻，切脾有效；③H S
（Sp-4.1 型）
，有异常血影蛋白，正常与异常之比为 3:2，为常染色体显性遗传，有中度贫血，切脾有效；
④其他型有 HS（Sp-2.1 型）、骨架蛋白与膜结合不良型、带 3 蛋白和带 4.2 蛋白缺陷型。
5．预后 本病患病的年龄与病情轻重和预后有关。在新生儿或 1 岁内发病者，病情较重、预后较差。
成人发病者，一般良好，极少数可死于病情中发生的危象或切脾后并发症。
五、实验室特点
（一）一般血液学
1．血红蛋白和红细胞相关指数 溶血发作时，Hb 常在 90g/L 以下，MCV 稍低、一半以上患者 MCHC
增高、
RDW 稍高。MCHC 指标在诊断 HS 的敏感性为 82%，特异性达 98%。
以 MCV<80%，MCHC>354g/L
和 RDW>14%作为联合指标，诊断的敏感性为 66%，特异性高达 100%。
2．外周血球形细胞 血片有数量和大小不一的球形细胞，可以是轻度球形而红细胞仍有中心浅染
区。一般为胞体小、圆形、深染、中央淡染区消失，细胞平均直径 6.4µm（正常 7.2µm）、平均厚度 2.6µm
（正常 2.13µm）。通常，HS 的球形细胞在 20%以上（图 12-3），且球形细胞增多的程度与溶血的严重
性有关。我国 HS 诊疗指南将球形细胞增多界定为>10%。

11
 图 12-3 外周血不同形态的球形细胞
a 为除了许多典型球形细胞外，还见球口形红细胞（如箭头指处）
；b、c 为众除了许多典型球形细胞外，还见多个球
棘形红细胞；d 为显著大小不一的球形细胞，为 3M6D 的女性患儿，贫血（Hb 71~92 g/L）和脾肿大（肋下 1cm）3 个月，
白细胞和血小板计数正常，网织红细胞计数 20.0%，Coombs 试验阴性。骨髓中晚幼红细胞轻度增多（38%）
，球形细胞
占 40%。红细胞渗透脆性：开始溶血 0.54 %，完全溶血 0.40 %（对照分别为 0.44 %和 0.36 %）

也有认为中央淡染区消失的浓染红细胞增多（>4%）有诊断意义。此外，还可见球形化过程中的过
渡阶段细胞，如球口形红细胞、杯形红细胞和碗形红细胞。而且，形态学异常与骨架蛋白缺乏的类型有
关，如带 4.2 蛋白缺乏者多见球口形红细胞，带 3 蛋白缺乏的 HS 者易见形如蘑菇形或螯状或有凸起的
钳夾状球形红细胞（图 12-2），血影蛋白（β）和锚蛋白共同缺乏者易见不规则的异形及球棘形红细胞。
3．网织红细胞计数 网织红细胞明显增高，通常在 5%~20%之间。发生再障危象时，网织红细胞降
低或消失。
4．白细胞和血小板 白细胞计数正常或稍高，中性分叶核粒细胞百分比稍高，血小板正常或稍低。
细胞分类中，还可见异形和嗜多色性红细胞，偶见有核红细胞。
5．红细胞渗透脆性和自体溶血试验 红细胞渗透脆性试验增高。不管何种原因所致的球形红细胞
增多，反映在实验室的主要标记是以低渗盐水渗透性溶解的敏感性增加为特征。正常人开始溶血为
0.42%~0.46%，完全溶血为 0.28%~0.32%；HS 开始溶血为 0.50%~0.75%，完全溶血为 0.32%~0.44%。
如果开始溶血在 0.50%以下，但高于正常的 0.08%仍有参考意义。轻型患者，将血液标本经 37 ℃
温育后
再行红细胞渗透脆性试验，由于敏感性进一步提高而呈现阳性，这一试验在欧洲曾被作为 HS 诊断的金
标准。自体溶血试验，溶血明显增高，但为加入葡萄糖而获得纠正。
6．骨髓细胞学和病理学 骨髓增生活跃或明显活跃，红系为主，中晚幼红细胞生成增多，红细胞
形态改变同血片（图 12-3）。骨髓可染铁增加，包括铁粒幼细胞增加。红系造血再生障碍危象时有核红
细胞显著减低。
骨髓切片造血细胞增加。主要特征有三个方面：一是中晚幼红细胞增加；二是切片静脉窦和主质内
出血区的红细胞多为着色深和圆形，正常所见的新月形、棒形和不规则形红细胞减少；三是巨噬细胞铁
增加。

12
 7．红细胞膜蛋白电泳和分子 应用聚丙烯胺凝胶电泳可以发现带 3 蛋白、带 4.2 蛋白、血影蛋白和
锚蛋白等骨架蛋白缺少。在 80%的 HS 患者中可以检出一种至多种膜蛋白的部分缺乏或完全缺乏。
尽管致病基因和遗传突变的多样性，影响了分子检查和诊断的常规应用，但用分子检查血影蛋白、
锚蛋白、带 3 蛋白和带 4 蛋白的基因缺陷，仍有应用前景。基因突变检查可以提供原发缺陷还是继发缺
陷、隐性遗传还是非隐性遗传以及新生突变方面的信息。
8．流式细胞免疫表型 用相应单抗可以检测带 3 蛋白、血影蛋白和锚蛋白，检测结果可靠，可以
作为 HS 实验室检查的一线项目（过筛试验）
。
五、诊断要点
在诊断中，有阳性家族史和血片形态学特征常有决定性意义。一般，对有阳性家族史、球形细胞增
多（>10%，通常>20%）和红细胞渗透脆性增高（开始溶血比对照增高 0.08%）者，不论有无贫血，都
可以确立诊断。其他，有溶血证据（网织红细胞增高、骨髓代偿性造血和间接胆红素增高等）
，自体溶
血增加并为加入葡萄糖明显纠正等都是诊断的参考依据。
对无阳性家族史（父母均无患 HS 的证据）患者，需要排除其他原因（尤其是免疫性溶血性贫血），
结合病史、症状特征和实验室结果综合评判。一部分 HS 患者缺乏典型的球形形态学特征，诊断时更需
要结合临床特征和其他实验室检查加以整合。对一部分平素无症状而偶然发现的脾肿大者、胆结石的年
轻患者、B19 小病毒或其他感染诱发的贫血患者，在评估时都需要考虑是否为 HS。
六、鉴别诊断
HS，尤其是无阳性家族史者，需要与球形细胞增多的其他溶血性贫血相鉴别，如自身免疫性溶血
性贫血、新生儿同型免疫性溶血性贫血和不稳定血红蛋白病。前两者可以通过 Coombs 试验，后者可以
通过变性珠蛋白小体、热变性试验和异丙醇试验，作出鉴别诊断；此外，适当的临床背景也可以提供一
些有益的鉴别信息。其他类型的免疫性溶血性贫血、梭状芽孢杆菌败血症、特发性骨髓纤维化和某些药
物（如乙酰苯肼、磺胺和砷剂）等，也常见外周血球形细胞增多，可以通过自体溶血试验、Coombs 试
验、血红蛋白电泳等检查以及不同的临床表现，加以识别。新生儿 HS 需要与 ABO 血型不合和 Rh 血
型不合相鉴别，但血型不合与 HS 在出生后数月就会观察到明显的不同特征。HS 合并缺铁时，会使球
形细胞的形态得到部分纠正，需要综合评估。
第三节 遗传性椭圆性红细胞增多症
遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）又称遗传性卵圆形红细胞增多症（hereditary ovalocytosis），由
1904 年美国俄亥俄州立大学生理学家 Dresbach 最先报道。
一、定义
遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）是红细胞膜蛋白（α 血影蛋白、β 血影蛋白、带 4.1 蛋白和肌动
蛋白等）分子一种至数种的异常，主要影响水平方向膜骨架蛋白连接，导致骨架机械力和脆性低下，造
成外周血以多量椭圆形红细胞（有阳性家族史者>25%，无阳性家族史者>50%）为形态学特征以及溶血
及其症状轻重不一（与分型相关，普通型多无临床症状）的以常染色体显性遗传性为主的溶血性疾病。
二、病理生理

13
 鸟类、爬行动物、骆驼和美洲驼物种的红细胞呈椭圆形或卵圆形。人的红细胞多为圆形，而椭圆形
红细胞比例不足 15%，当椭圆形红细胞大于 25%时称为椭圆形红细胞增多症，并被认为是一种返祖现
象。HE 大多是常染色体显性遗传，极少为常染色体隐性遗传；两性均可患病，多数为杂合子，少数为
纯合子。
HE 的主要机制是红细胞膜骨架蛋白结构异常（含量多为正常），主要影响了水平方向的骨架蛋白
——血影蛋白二聚体自我连接形成四聚体（肌动蛋白-带 4.1 蛋白-血影蛋白二聚体）的能力，且血影蛋
白缺陷是最常见的；带 4.1 蛋白的结构与功能缺陷，破坏了血影蛋白-肌动蛋白-血型糖蛋白 C 与膜的连
接，在细胞形状和膜稳定性方面引发的变化与血影蛋白异常相似；血型糖蛋白 C 变异的机械不稳定性
可能缘于继发的带 4.1 蛋白缺乏。编码连接蛋白的基因突变包括定位于 1q21 的 SPTA1（α 血影蛋白）
、
14q23~24.2 的 SPTB（β 血影蛋白）、1p33~32 的 EPB41（带 4.1 蛋白），突变造成这些膜蛋白结构缺陷，
使之水平位连接构成的细胞膜骨架弹性和稳定性降低，细胞易于被拉长（椭圆形变）和破坏。
导致椭圆形红细胞形成的机制尚未完全阐明。HE 的有核红细胞和网织红细胞形态通常正常，从骨
髓释放入血液循环后才逐渐变成椭圆形，一般解释是红细胞在通过微循环时受到切变力作用，细胞膜骨
架蛋白重新排列使细胞变成椭圆形后不能再复原。正常红细胞在通过微细血管（如脾脏血窦）并受到血
流挤压作用时，红细胞会发生延展变形而暂时呈椭圆形，随挤压减弱而迅疾恢复双凹圆盘状。HE 红细
胞膜蛋白涉及水平连接的膜蛋白异常或膜骨架网络附着蛋白的缺陷，缺陷的红细胞膜在机械应力和热变
性作用下发生膜骨架网络的重排、断裂和缺损，结果为轻度的膜骨架蛋白水平连接异常导致椭圆形红细
胞（普通型 HE），而重度连接异常者（如遗传性热异形红细胞增多症）还可以出现小的异形性红细胞
和破碎红细胞。同时，因细胞膜稳定性减低而易于遭受破坏（溶血）。
在遗传性热异形红细胞增多症（hereditary pyropoikilocytosis，HPP）等类型中，还可见球形红细胞，
表明红细胞膜表面积的缺失。在同一家族中 HPP 和 HE 可以共存。通常，HPP 患者的父母一方有致病
的 α 血影蛋白突变，另一方可以无症状，无症状父母常携带一个沉默的“地中海贫血样”血影蛋白缺陷基
因，增强了血影蛋白突变的表达，加重了 HPP 子代的血影蛋白缺乏。东南亚卵圆形细胞增多症（southeast
asian ovalocytosis，SAO ）红细胞极度僵硬而丧失变形性，除了骨架蛋白水平连接缺陷外，还有垂直连
接的缺陷（带 3 蛋白缺陷）
。
三、临床特征
HE 为慢性血管外溶血，不同类型的临床表现差别很大，但在一定的诱因下，如感染、弥散性血管
内凝血，可以促发溶血或加重溶血。杂合子患者（占 HE 的大多数）临床表现多变，一些有贫血和脾大，
但大多数只有轻度或无红细胞寿命缩短伴轻度贫血或无贫血。纯合子患者（占 HE 的少数）
，有严重的
溶血性贫血和脾大，并有独特的形态——热异形红细胞增多症。总体来说，病情不重，仅 10%~15%有
明显溶血表现。
（一）流行病学
全世界 HE 发病率估计为 1/2000~1/4000。在欧美国家， HE 患病率约为 2~5/10000，美洲黑人中
HE 发病率更高。在赤道非洲流行地区（疟疾高发区，认为 HE 对疟疾有某种抵抗作用）
，原住居民人群

14
中普通型 HE 发病率高达 0.6%~1.6%。HPP 多见于黑色人种。在东南亚的某些特殊区域（土著居民）
，
一种 HE 的特殊类型——SAO，人群中的发病率可以达到 30%。在我国，有散发性 HE 病例报道。
（二）类型与临床
1．我国分型 一般将 HE 分为三个型。
（1）隐匿型：此型是 HE 的主要类型，见于一个等位基因病变的杂合子患者，临床上无溶血和贫
血表现，也无其他相关的症状所见，外周血椭圆形红细胞在 15%以上，常在检查不相关疾病时被偶然
发现。此型患者的双亲红细胞一般无明显异常。
（2）溶血代偿型：有慢性溶血，红细胞寿命缩短，但因骨髓造血代偿而无明显贫血，可见轻度脾
肿大，一般无黄疸。
（3）溶血性贫血型：主要见于二个等位基因病变的纯合子患者，为 HE 的少见类型，贫血、黄疸
和脾肿大均较为明显，在慢性溶血过程中可以并发胆石症、再生障碍危象和溶血危象。
2．国际分型 一般将 HE 分为四型。普通型 HE 和口形细胞性 HE 是临床上不重要的变异类型。
（1）普通型：最常见类型，大多为杂合子，又分为单一杂合子的轻型普通型 HE 和复合杂合子的普
通型 HE。单一杂合子的轻型普通型 HE，单纯杂合子与致椭圆形变的血影蛋白突变相关，一般无贫血、
脾大，仅有轻度溶血，红细胞呈双面凹的椭圆形，也可见圆棒状或少量称粗杆状椭圆形红细胞，但红细
胞异形性不明显，患者切脾无效。少数杂合子普通型 HE 有严重溶血，表现贫血、黄疸、脾大。复合杂
合子的普通型 HE，为两种血影蛋白突变的双杂合状态，父母双方均有轻度 HE，有许多大小不一的椭
圆形红细胞和大量破碎的异形的红细胞。
纯合子 HE 主要表现为慢性溶血，需要定期输血，切脾可见症状不同程度改善。
（2）HPP：HPP 为常染色体隐性遗传（复合杂合子型）
，多见于黑人（主要见于非洲后裔、也见于
，常在新生儿和婴幼儿患病。患者既有 α 血影蛋白自我连接部位的突变，又有
阿拉伯后裔和欧洲后裔）
α 血影蛋白合成减少为特点的缺陷，表现为轻度至中度贫血，也可见危及生命的重度溶血，被认为是溶
血严重的 HE。外周血除了椭圆形红细胞增多外，还可见小椭圆形红细胞、球形红细胞、小异形性红细
胞和不规则状破碎甚至奇特形状的红细胞（甚至与泪滴形红细胞不易区分的尖芽状椭圆形红细胞）
。将
患者红细胞加热后再至于常温中，即可见红细胞的多种异常形态而故名 HPP，其红细胞形态与烧伤患
者红细胞（见图 10-3）形态相似。本型切脾部分有效。
HPP 与 HE 关系密切。约 1/3 的 HPP 患者父母或同胞有典型的 HE，许多家庭成员红细胞血影蛋白
都有相同突变，还可以进展为轻度至中度的 HE；HPP 在婴儿期易于发生严重的溶血和贫血，随着年龄
增长溶血和贫血逐渐减轻，并演变为典型的溶血性 HE。故一般将 HPP 作为 HE 的一种亚型。

（3）球形细胞性 HE：球形细胞性 HE 又称溶血性卵圆形红细胞增多症（hemolytic ovalocytosis），

常染色体显性遗传，病因为带 3 蛋白缺陷（胞质和跨膜区连接处 9 个氨基酸缺失）

。兼有球形细胞增多

症和椭圆形红细胞增多症的共有特征。表现为无症状或轻度至中度溶血性贫血，也可见重度溶血。外周

血并存球状椭圆形红细胞和球形红细胞（小椭圆形红细胞和小球形红细胞）
。切脾有效。

15
 （4）口形细胞性HE：口形细胞性HE又称东南亚卵圆形红细胞增多症（SAO）和Melanesian椭圆形

红细胞增多症，是一种常染色体显性、隐性和复合杂合子遗传性溶血病，主要见于东南亚和西南太平洋

群岛，是由定位于 17q21~22 的溶质载体家族 4 阴离子交换体成员-1 基因（solute carrier family 4, anion

exchanger,member 1，SLCA1，即带 3 蛋白基因）缺陷或突变引起，红细胞僵硬和刚性增加（不是低稳

定性），但可以抵御疟原虫入侵。临床上，表现口形样卵圆形红细胞增多和溶血性贫血，也可无症状或

症状轻微，部分患者可以并发由同样病变机制所致的远端肾小管酸中毒（由肾脏细胞带 3 蛋白异常引起

细胞离子交换异常）
。溶血性贫血在新生儿期即发生，胆红素增高、网织红细胞增多、红细胞分布宽度

增高、MCV增高。血片带口形样卵圆形红细胞（两端弧度不等的卵形）增多，部分细胞在横断面有横

向脊（似口形凹陷，展示一条横向脊将中央浅染区分开，类似两个浅染区）和纵向的裂，具有一定的特

征性。患者切脾无效。
4．分子分型 主要分为血影蛋白异常，带 4.1 蛋白异常，带 3 蛋白异常，血型糖蛋白 C/D 异常 HE
几种。70%~80%的 HE 有上述一种或多种膜蛋白异常。

（1）血影蛋白异常：为血影蛋白 α 链和 β 链的一种或两种同时缺陷。α 链异常最常见，约占 70%，

β 链异常约占 20%。α 链异常是否出现临床症状与突变的区域、二聚体的量及其连接功能有关，还与血

影蛋白的总量及异常血影蛋白所占的比例有关。如普通型 HE 膜血影蛋白总量正常，但二聚体含量低，

异常膜血影蛋白仅占膜血影蛋白总量的 25%~50%；在 HPP，由于 α 链合成减少或 α 链在与 β 链结合前

被降解，膜血影蛋白总量减低，二聚体含量相对增高，β 链异常还影响与锚蛋白的结合，因此几乎所有

的膜蛋白都有异常，临床表现有较重的溶血症状。

（2）带 4.1 蛋白异常：在白人中，编码带 4.1 蛋白的 EPB41 基因的突变占 HE 的 20%~30%。带 4.1

蛋白功能是加强膜血影蛋白与肌动蛋白的结合，其异常时膜骨架的稳定性降低。杂合子患者带 4.1 蛋白

约减少 50%，见于为轻度溶血的普通型 HE 和球形细胞性 HE。纯合子患者，带 4.1 蛋白抗原完全缺乏，

见于有明显溶血的 HPP。

（3）带 3 蛋白异常：仅见于东南亚卵圆形红细胞增多症。

（4）血型糖蛋白 C/D 异常：血型糖蛋白 C/D 异常（D 为 C 的变异型）是 HE 中的少见类型，但一

般都为临床普通型 HE，症状轻，红细胞渗脆性轻度增加，椭圆形红细胞少见。同时，患者伴有蛋白 P55

的缺乏、带 4.1 蛋白的减少。缺乏血型糖蛋白 A 或 B 的红细胞形态和功能正常。

（三）婴儿期遗传性椭圆形红细胞增多症（普通型）

新生儿期椭圆形红细胞增多症的临床症状不常见。一般，椭圆形红细胞直至 4~6 个月龄时才出现

于血片中。偶见新生儿期严重的 HE，有严重的溶血性贫血伴明显的异形红细胞和黄疸。即使这一严重

的新生儿期 HE 至 6~12 个月龄时溶血也会减轻，随后进展为典型的 HE。对于可疑的新生儿 HE 或 HPP

16
患者，回顾家族史和检查其父母血片比其他检查有意义。

四、实验室特点
（一）一般血液学
1．血象 红细胞指数中，MCV、MCH 和 MCHC 基本正常（HPP 患者 MCV 减低）
，红细胞轻度大
小不一，RDW 增加。贫血患者，以轻度贫血居多，正细胞正色素性。白细胞和血小板无明显变化。
HE 的标记是外周血椭圆形红细胞增多（图 12-4）
，但溶血的程度与椭圆形红细胞的数量无关。椭
圆形红细胞呈椭圆形或卵圆形，界定椭圆形红细胞短径与长径（横径与纵径）的比率为<0.78。有些椭
圆形红细胞的横径较短，呈棒形甚至细长如雪茄形（多见于普通型 HE）。椭圆形红细胞的平均长为
8.1µm、宽为 5.3µm，最长者可达 12.2µm、最宽者仅 1.6µm。椭圆形红细胞增多在 25%以上，多数患者
在 50%以上，可以高达 100%，但隐匿型患者，椭圆形红细胞轻度增加（>15%）甚至更少。HE 患者血
片中还可见少量异形性红细胞和球形细胞。

17
 图 12-4 外周血片椭圆形红细胞的不同形态

2．网织红细胞 HE 患者，网织红细胞正常或轻度增高，通常低于 5%，溶血严重时可以明显增高，

但并发再障危象时显著降低。
3．自体溶血和红细胞渗透脆性 多数患者自体溶血试验溶血增加，并可以为加入葡萄糖或 ATP 而
纠正。红细胞渗透脆性试验，球形细胞性 HE、HPP 和纯合子普通型 HE 患者增高，且增高程度与球形
细胞和异形细胞比例相关，普通型 HE 和口形红细胞性 HE 患者大多正常。
4．骨髓细胞学和病理学 骨髓涂片有核细胞增生，红系为主，尤其是中晚幼红细胞，细胞均为圆
形而非椭圆形。骨髓病理组织学检查无特征性。
5．蛋白电泳和分子 红细胞膜蛋白电泳分析，可见带 4.1 蛋白缺乏或迁移异常，血影蛋白缺乏（主
要见于 HPP）和血影蛋白 α、β 链相对分子量的改变，有助于膜分子病的诊断。
低离子强度非变性凝胶电泳血影蛋白分析，可检出 HE 患者红细胞膜血影蛋白二聚体增加，而正常
人 90%~95%为四聚体。
膜蛋白基因检查，可以检出膜蛋白基因突变，有助于诊断和分型。细胞遗传学检查可以检出染色体
异常。
五、诊断要点
HE 的诊断，依据临床特征、红细胞形态（椭圆形红细胞>25%）和家族调查（绝大多数有家族史，
双亲中至少一方有椭圆形红细胞增多和不同程度的溶血），多数患者可以做出明确诊断。无阳性家族史
时，若椭圆形红细胞>50%也可以做出诊断。
纯合子 HE 的诊断标准：有阳性家族史；有慢性溶血性贫血；脾脏肿大；外周血椭圆形红细胞和（或）
圆棒形红细胞>25%；网织红细胞增多；红细胞渗透脆性正常或增高；自体溶血试验多次检查阳性（溶
血增加），并为加入葡萄糖或 ATP 明显纠正；红细胞寿命缩短。
HPP 依据种族背景、形态学特点和溶血的临床与实验室特点，可以高度提示本病。口形细胞性 HE
即 SAO 依据种族背景、形态学特点（>30%或更多的椭圆形红细胞，部分椭圆形红细胞中央含有横向脊
和纵向裂）且缺乏溶血的临床和实验室证据者，可以高度提示诊断。对于一些疑难病例需要分子诊断或

18
其他特殊的检查。
六、鉴别诊断
椭圆形红细胞增多也见于其他血液病，如缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、特发性骨髓纤维化、骨髓
病性贫血、骨髓增生异常综合征、地中海性贫血，这些血液病除了见少数椭圆形红细胞（一般<25%）
外，还有其他异形性红细胞的特殊形态与临床特征；此外，有无阳性家族史更是鉴别诊断中的有力证据。
涂片因素所致的假性椭圆形红细胞仅见于血片的某些区域（如靠近尾部），且假性椭圆形红细胞的长轴
是平行的，而真性椭圆形红细胞的长轴是随机分布的。
第四节 遗传性口形红细胞增多症
口形红细胞增多症（stomatocytosis）既可以是遗传性，也可以是获得性。后者见于嗜酒、肝病、
G-6-PD 缺乏和地中海性贫血等。口形红细胞的特征是中央浅染区的扩大、形状类似口形、雪茄、香肠
或小环状，至今尚无统一的理论解释这一在涂片中造成的细胞折叠所致的形态异常。遗传性口形红细胞
增多症是原发性红细胞膜蛋白缺陷病，最先由 1961 年 Lock 报道。

一、定义

遗传性口形细胞增多症（hereditary stomatocytosis，HST）是一种主要由红细胞膜蛋白原发性缺失

导致红细胞阳离子通道异常（通透性缺陷）
，使红细胞钾低钠高和水合状态异常、细胞形态口形化（口

形红细胞）和变形性降低而发生溶血、症状轻重不一和切脾多为无效的罕见常染色体显性遗传遗传性溶

血性疾病。

二、病理生理

HST 的红细胞因膜结构组成异常，导致膜上离子通道异常，红细胞对钠通透性增加，主要为细胞

钠水增加、体积增大，进而引起脂质双分子层外层表面扩张大于内层，细胞呈口形性改变（红细胞中央

为不含血红蛋白的浅染区，似雪茄、香肠形甚至仅存一很小的圆圈）。钠钾泵功能代谢增强又使 ATP 利

用增加、葡糖糖消耗增加，细胞变形性降低，常被脾脏扣留和破坏。红细胞膜离子通透性变化的分子机

制主要与口形蛋白（带 7.2 蛋白）缺陷有一定关系。

三、临床特征

HST 为慢性血管外溶血，临床表现轻重不一。轻者仅有口形红细胞增加而无溶血表现，患者无自

觉症状，仅在家系调查时被发现。重者常为间歇性发作的贫血和黄疸，也可以发生溶血危象和再障危象。

根据红细胞一价阳离子钾钠的通透性异常和水合程度的不同，可以分为以下几个类型。

1．过度水化口形红细胞增多症 此型是一种水肿型 HST，又称遗传性水化细胞增多症（hereditary

hydrocytosis），多见新生突变，特征为进入细胞内的钠>钾和水分过多（过度水化）与大红细胞增多的

中度至重度的溶血性贫血、黄疸、脾大和常见慢性溶血并发症（如胆石症）
，血片中有宽横向裂缝的红

细胞，即口形红细胞。由于很多肿胀红细胞已接近临界溶血体积，故水化细胞渗透脆性明显增加。

19
 2．冷水化红细胞增多症 冷水化红细胞增多症（cryohydrocytosis）因患者红细胞在体外贮存于 5℃

时发生自发性溶血故名。此型是 HST 的少见类型。中度溶血和轻度至中度贫血，红细胞脆性试验正常

红细胞内阳离子减低，切脾有良效。

3．脱水口形红细胞增多症 此型还称为遗传性干瘪红细胞增多症（hereditary xerocytosis，HX），是

HST 的常见类型，为细胞内钾严重流失而不伴有成比例的钠摄入，使细胞内阳离子含量和水分均降低，

细胞脱水使 MCHC 增高而渗透脆性下降。血片有少量口形红细胞、靶形红细胞、棘形红细胞和干瘪红

细胞。干瘪红细胞为血红蛋白呈块状浓聚于细胞周边区域的有一定特征的细胞。可表现为轻度至中度溶

血性贫血、黄疸、脾大和胆石症等。

四、实验室特点

一般血液学检查，MCV 增高，MCHC 减低或正常，血红蛋白轻度减低，但很少低于 80g/L。网织

红细胞轻度增高。

血片口形红细胞增多（>5%，正常<4%）应考虑为病理性。典型形态为红细胞中央苍白区呈狭长条

状裂缝，裂缝中央两端更为狭窄，裂缝边缘清晰，类似微张鱼口（图 12-5）。口形红细胞数量对诊断很

有意义。此外，还可见杯形、碗形、靶形、棘形和干瘪红细胞。干瘪红细胞的特点是红细胞因血红蛋白

浓聚的块状深染区，常位于细胞周边，呈胶泥状（图 12-5c）。

红细胞渗透脆性试验增高。自体溶血试验增高并被加入葡萄糖和 ATP 部分纠正。电镜检查、染色

体检查和基因检查都可以有相关异常所见，对诊断有帮助。

20
 图 12-5 口形红细胞增多症的口形红细胞和干瘪红细胞
a~c 为口形红细胞增多症的口形红细胞，界限分明的圆嘴形红细胞可能为口形的变异；d 为干瘪红细胞，采自第
8 版《Williams Hematology》

五、诊断要点

口形红细胞增多、溶血证据和阳性家族史是诊断的关键指标。形态学是诊断的直接证据，正常人血

片口形红细胞<5%，HST 多在 10%~30%之间，可以高达 50%以上。脱水口形红细胞增多症，口形红细

胞可以低于 10%，但干瘪细胞增多，并易见靶形、棘形红细胞。

六、鉴别诊断

有三种情况需要作出鉴别诊断。一是伴口形细胞增多的其他膜缺陷病，如 Rh 缺乏综合征伴有口形

细胞增多和溶血（见本章第六节）
；二是获得性口形细胞增多症，如嗜酒、肝病、肿瘤和心血管病，还

有一些相关药物应用（如用于白血病和淋巴瘤的长春碱类药物）后，可见口形红细胞；三是假性现象，

如口形红细胞的长条形“口”的方向一致，或某一张涂片很多而另一张缺乏，需要考虑推片中的发生的假

性形态。类似的现象，还有靶形、棘形、球形细胞，在阅片时都需要注意识别。正常人血片口形红细胞

很少见，住院病人的血片口形红细胞增多症（>5%）的总体发生率为 2.3%。

第五节 遗传性棘形红细胞增多症

自 1950 年 Bassen 等首先报道一例先天性 β 脂蛋白缺乏症患者伴棘形细胞增多症（acanthocytosis）

以来，各种不同的遗传性和获得性疾病，如遗传性神经肌肉病而血脂正常患者、严重肝病患者、神经性

厌食症（见第五章）
、甲状腺功能减退症等，都可见血片棘形红细胞（以皱缩和不规则突起为特征））增

多，伴贫血者也称为棘形细胞性贫血（spur cell anemia）。遗传性疾病所致的棘形红细胞增多症主要有

以下三种。

一、先天性 β 脂蛋白缺乏症

（一）定义

先天性 β 脂蛋白缺乏症（congenital abetalipoproteinemia）是脂质代谢异常所致的以外周血棘形红细

21
胞（acanthrocyte）增多和进行性共济失调性神经疾病（ataxic neurologic disease）、饮食性脂肪吸收不良、

色素性视网膜炎（retintis pigmentosa）等多脏器功能异常为特征的罕见常染色体隐性遗传性疾病。

（二）病理生理

先天性 β 脂蛋白缺乏症不是红细胞本身的缺陷，而是血脂代谢异常所致。主要机制有二：一是第 2

号染色体短臂上的载脂蛋白 B 基因缺陷，可能在于翻译后修饰异常导致肝细胞合成但不能分泌载脂蛋

白 B；二是微粒体三酸甘油酯转运蛋白基因突变，导致三酸甘油酯转运蛋白量质异常，也促使血浆载脂

蛋白 B 缺乏。

患者有核红细胞形态正常，棘形红细胞是在血液循环中形成的，是继发性脂质代谢异常的结果。棘

形红细胞膜脂质和磷脂总量正常，但磷脂组分异常，为鞘磷脂增加而磷脂胆碱减少，使鞘磷脂/磷脂胆

碱的比值发生倒置，细胞膜胆固醇含量正常或轻度增高。由于鞘磷脂是一种硬脂质，磷脂胆碱是属于软

脂质，两者比值的异常使细胞黏度增加和僵硬，易于在脾脏中遭受破坏。

（三）临床特征

患者在出生数月内即可以出现症状，在出生后的第一个月就可以出现脂肪泻（steatorhea），在发病

的最初 2 年仅表现为单纯性脂肪吸收不良，而木糖和维生素 B2 等其他营养物质吸收正常，小肠内含有

甘油三脂组成的脂滴。

通常至 5~10 岁时，表现渐进性肌无力、共济失调、意向性震颤、眼球震颤、腱反射减退、视网膜

变性、异常色素性视网膜炎甚至失明等神经肌肉病变。婴幼儿发病者贫血及其并发症常为严重，通常在

青年中年期因病情加重而死亡。成年患者，一般轻度贫血或无贫血。

（四）实验室检查

患者血浆脂质显著异常，表现为低脂血症，β 脂蛋白缺乏，各类血脂成分（甘油三酯、胆固醇和磷

脂）都明显减少。血液学表现为轻度正细胞性贫血，血片有大量棘形红细胞（acanthocytes），占红细

胞的 50%~90%。棘形红细胞表面突起小而多、大小形态较为均匀，分布于整个红细胞膜上。棘形红细

胞需要与锯齿状或芒刺状红细胞（burr cell，echinocyte）相区别。锯齿状或芒刺状红细胞常见于尿毒症

和微血管病性溶血性贫血等。网织红细胞正常或轻度增高，红细胞渗透脆性试验正常或轻度减低，自体

溶血试验增高。由于脂溶性维生素 K 吸收不良，可以表现凝血酶原时间延长。

（五）诊断与鉴别诊断

进行性神经系统病变、色素性视网膜炎、显著的低脂血症和血片棘形红细胞明显增多，是诊断本病

的主要依据。本病需要与家族性低 β 脂蛋白血症相鉴别，后者为低密度脂蛋白减低、临床症状轻微和血

中有少量棘形红细胞。载脂蛋白 B100 单独缺乏也可以出现不同程度的棘形红细胞，但无贫血。

此外，还需要与获得性或继发性的棘形红细胞增多症相鉴别。获得性疾病有尿毒症、重症肝病、神

22
经性厌食症和恶病质、甲状腺功能减退，都可以在血中出现棘形红细胞，但临床特征、血脂异常和棘形

红细胞增多的程度通常有异。

神经性厌食症和恶病质伴发的棘形红细胞在补充足够的营养物质后即可以恢复正常。甲状腺功能减

退引起的棘形红细胞比其他疾病继发的明显为多，因此当血片形态检查中发现棘形红细胞增多时需要考

虑到是否为甲状腺功能减退所致。

二、MeLeod 表型综合征

MeLeod 表型综合征（McLeod phenotype syndrom），也称 MeLeod 综合征，是一种罕见的因 Kell

血型抗原 Kx 基因突变或缺失引起红细胞缺失血型系统 Kx 抗原而导致红细胞棘形改变和溶血的性连隐

性遗传性疾病。

患者有轻度的溶血和（或）轻度的贫血，低龄患者比成人患者的症状明显，血片和骨髓涂片可见棘

形红细胞增多，也可见其他异形性红细胞。肌病和（或）神经系统表现是 MeLeod 表型综合征的表现之

一。本病患者接受输血后，即可产生抗 Kell 的抗体，一旦抗体产生后仅能接受 Kell 阴性供者的血液。

三、舞蹈病棘形红细胞增多综合征

舞蹈病棘形红细胞增多综合征（choreaacanthocytosis syndrome）为原因不明的常染色体隐性或显性

遗传性疾病，成年发病。表现为多种神经系统症状，如肢体张力减退、钟摆样反射和快速抽动等舞蹈病

症状，进行性口面部运动障碍伴面肌局部抽蓄、咬舌、神经肌肉低张力和肌萎缩。血片和骨髓涂片可见

数量不等的棘形红细胞，红细胞寿命轻度减低，但无贫血。患者血脂和红细胞膜脂质即脂肪酸含量正常，

但饱和脂肪酸含量增多，可能引起红细胞膜脂流动性减低，锚蛋白、带 3 蛋白和带 2 蛋白分解增加，膜

蛋白磷酸化增加，尤其是带 3 蛋白的磷酸化增加可引起红细胞形态改变。本病患者一般无色素性视网膜

炎，与先天性 β 脂蛋白缺乏症不同。

第六节 其他红细胞膜遗传性疾病

一、Rh 缺乏综合征（口形红细胞增多）

Rh 缺乏综合征（Rh deficiency syndrome，RhDS）是 Rh 血型相关基因缺失或表达异常的罕见常染

色体隐性遗传性疾病，发病率约为 1/600 万。Rh 血型抗原的部分缺乏（Rh mod）或完全缺乏（Rh null），

使红细胞发生口形和其他异形性改变（如偶见球形细胞），并有轻度至中度贫血、网织红细胞增多和脾

大。患者红细胞 MCV 和 MCHC 正常，红细胞渗透脆性增加。

二、遗传性高磷脂酰胆碱溶血性贫血

高磷脂酰胆碱溶血性贫血（high phospatidylcholine hemolytic anemia，HPCHA）为先天性膜脂质代

谢异常疾病，常染色体显性遗传。患者血脂各项指标正常，但红细胞膜卵磷脂和胆固醇含量异常升高，

使膜磷脂与膜胆固醇的比例失调，膜脂质流动性降低，变形性减低。同时红细胞因膜表面积增大、MCV

23
和 MCHC 增高而呈靶形改变。这些因素使红细胞破坏增加，并发生轻度至中度贫血。

三、卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏症

本病为常染色体显性遗传的膜脂质代谢异常性疾病。卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol

acyltrnsferase，LCAT）催化膜卵磷脂中的脂肪酸向胆固醇转移，LCAT 作为高密度脂蛋白组成中的复合

物在血浆中不断循环。家族性 LCAT 缺乏患者，有轻度溶血和轻度贫血，血片靶形细胞增多。靶形红细

胞膜上的游离胆固醇及卵磷脂增加，而神经鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺出现不同程度减少，膜脂质总体相对

含量增加，膜表面积/体积比增大，细胞靶形化。不过，这一脂质代谢异常所致的正细胞性或大细胞性

靶形红细胞与遗传性血红蛋白病中所见的靶形红细胞有所不同，后者为血红蛋白合成障碍，使红细胞膜

表面积相对增加而呈靶形，细胞体积偏小，MCV 和 MCH 减低。

四、家族性高密度脂蛋白缺乏症

家族性高密度脂蛋白缺乏症因患者缺失高密度脂蛋白，使酯化胆固醇在多种组织中蓄积，临床主要

所见为橙色大扁桃体和肝脾肿大，血液学以口形红细胞增多和中重度溶血性贫血为特征。膜脂分析游离

胆固醇减低，胆固醇/磷脂比例减低，卵磷脂相对增加而鞘磷脂减少。

24
 第十三章 获得性红细胞膜异常——阵发性睡眠性血红蛋白尿
阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）最早由 William Gull（1886

年）描述，随后认识到本病发作的血红蛋白尿与睡眠有关而得名。其实，本病的临床表现呈多样性，如

部分患者无血红蛋白尿发生，有血红蛋白尿者不一定与睡眠有关，常造成临床诊断延迟或延误，故本病

长期以来重视实验室诊断。酸化血清溶血（Ham）试验和糖水试验是经典的实验指标和过筛项目；现在

流式细胞仪检测 CD55、CD59 及 Flaer 也成为更特异、更敏感的确诊的常规方法。

第一节 概述与病理生理

PNH 患者体内正常造血干细胞与异常克隆并存，但这种异常克隆细胞需要达到一定数量后才会发病。

PNH 的红细胞有许多异常，其中最重要的是对补体溶血的敏感度显著提高，故此病为红细胞膜获得性异

常溶血性贫血。
一、定义

PNH 是由于造血干细胞磷脂酰肌醇糖苷 A（phosphatidylinositol glycan class A，PIG-A）基因突变，

使细胞膜上的一种糖肌醇磷脂（glycosylphosphatidylinositol，GPI）不能生成，从而使借此锚连在细胞表

面的一组膜蛋白缺失，导致细胞性能发生变化，即异常细胞对补体敏感导致以贫血（常为全血细胞减少）
、

血管内溶血和时有血红蛋白尿发作、血栓形成和并发感染（血栓栓塞和感染常造成患者死亡）为特征，

以及病程常迁延、生存期一般较长和部分患者可以自发缓解的获得性造血干细胞非恶性克隆性增殖性溶

血性疾病。
二、病理生理

PNH 是很早期造血干细胞的异常，累及多种血细胞。由于不同种类血细胞原来具有的 GPI 连接蛋白

不同，所以 PNH 患者各种不同血细胞所缺少的膜蛋白有些是一样的，有些是不同的。GPI 连接蛋白中的

功能明确，有些还不甚清楚。

（一）红细胞的变化

红细胞表面 C3 转化酶衰变加速因子（C3 convertase decaying accelerating factor，DAF），即 CD55 可

加速 C3 转化酶衰变，加速膜结合 C3bBb 的衰变，防止补体继续激活和放大；膜攻击复合物抑制因子

（membrane attack complex inhibition factor，MACIF），或称膜反应性溶血抑制物（membrane inhibitionor of

reactive lysis，MIRL，亦称保护素，即 CD59，可防止 C8、C9 相互作用形成核膜攻击复合物 C5b~9。以

上皆为 GPI 连接蛋白，都属补体调节蛋白。PNH 异常细胞缺乏这些蛋白，因此对补体敏感，是溶血和溶

血发作的主要原因(图 13-1)。其中 MACIF（CD59）的重要性可能比 DAF（CD55）更大。因为对正常红

细胞用抗体抑制 CD55，或先天缺乏 CD55 者，并不影响红细胞，抑制 CD59 者则有严重的溶血。早在 1972

1
年，Rosse 等首先提出根据红细胞对补体敏感度不同，分为 PNH I 型红细胞(对补体敏感度正常)、PNH II

型红细胞（对补体敏感度较正常高 3~5 倍）、PNH III 型红细胞（对补体敏感度较正常高 15~25 倍）

。PNH

I、II、III 型红细胞在不同患者中所占的比例有很大差异。
Holguin 等用流式细胞仪测定 GPI 连接蛋白 CD55、

CD59 的表达，发现 PNH III 型红细胞 CD55、CD59 完全缺失，而 PNH I 型红细胞有正常量的 CD55、CD59

表达。红细胞对补体溶解敏感度的不同可以用 CD55、CD59 表达量的不同来解释。PIG-A 分析表明，正

常表达 CD59 部分缺失或完全缺失的细胞有不同 PIG-A 突变。另外，据观察，PNH 异常红细胞的变形性

降低，容易遭受氧化损伤，在溶血发生机制中也有重要作用。

补体旁路途径 Eculizumab（补体抑制剂依库珠单抗）
C3a C5a
C5
C3bBbP（C3 转化酶） C3bBbC3bP（C5 转化酶） C5b~9n（膜攻击复合物）

CD55 CD55 CD59

补体活化
LDH LDH

LDH

LDH

正常红细胞 PNH 红细胞

图 13-1 补体介导的 PNH 红细胞溶解

（二）粒细胞变化

PNH 患者的中性粒细胞对补体敏感。患者异常中性粒细胞还缺乏其他 GPI 连接蛋白如碱性磷酸酶，

但它对细胞功能的影响尚不明确。中性粒细胞的 III 型 Fcγ受体（FcγRIIIb，CD16b）也是 GPI 连接蛋白，

在 PNH 患者中缺乏。中性粒细胞的 FcγRIIIb 有清除血循环免疫复合物的作用，如缺乏可致血中免疫复合

物增多。单核细胞表面的 CD14 在 PNH 中也缺乏，内毒素或脂多糖通过 CD14 激活单核细胞产生肿瘤坏

死因子（Tumor necrosis factor, TNF），PNH 细胞的这个功能受损。淋巴细胞的 5'核甘酸酶也是 GPI 连接

蛋白，缺失后影响如何不详。在 PNH 中，一部分 B 细胞和 T 细胞受累。这些可能是 PNH 容易遭受感染

的原因。

（三）血小板变化

PNH 患者的异常血小板也缺乏 CD59，因此有更多含 CD59 聚合物的复合体附着在膜上，引起囊泡

化。这种囊泡不能保持酸性磷脂在内层，使较多的酸性磷脂暴露在外表面，增加了因子 Va、Xa 的作用面，

遂有较多凝血酶原变成凝血酶。这是 PNH 患者容易发生栓塞的一个原因。另外，PNH 患者单核细胞缺乏

2
尿激酶型纤溶酶原激活物受体（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR）
。uPAR 是另一种 GPI 连

接蛋白，缺失可以使局部产生的纤溶酶不足，血凝块稳固，增加栓塞倾向。大多数患者没有 V 因子 Leigen

型变异、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱缺乏和 F1+2 增多等表现。膜来源的微粒体可提供凝血前体酶复合物、

凝血酶原酶及 Tenase 复合物（因子 IX a、VIII a、Ca 及磷脂）所必需的催化表面。在血流中，来自溶解

的红细胞、凋亡细胞或激活血小板，也可以造成易栓状态。

（四）基因突变引起异常细胞克隆的出现

PNH 异常细胞的共同特点是膜表面缺乏一组膜蛋白，这种蛋白都通过 GPI 连接在膜上，统称糖肌醇

磷脂锚蛋白。GPI 由脂质部分和核心结构组成，核心结构均由 1 个肌醇磷脂、1 个葡糖胺、3 个甘露糖核

和 1 个乙醇胺按顺序相连而成，一头经肌醇磷脂上的 2 个脂肪酸（有的是 3 个）插入细胞膜脂质双层的

外层，另一头由乙醇胺与蛋白相接。GPI 生成的每一步都需一个关键酶。

报道的 PNH 的 PIG-A 突变达 100 种以上。基因突变广泛分布于多个编码区及剪接点，无突变丛集区

或热点，但以小突变为主，大突变罕见。典型溶血症状 PNH 与 AA-PNH 综合征相比，PIG-A 突变的基因

图谱无明显不同。若同一患者有 2 种异常细胞，可能源于 2 种突变。Luzzatto 于 2000 年分析了全球 28

篇报道 146 例 PNH 患者全部 174 个 PIG-A 突变，其中 135 个（包括大段缺失、读码框架位移、无意突变）

的后果是 PIG-A 基因产物完全丧失活性；另一组中 35 个错义突变、4 个是小框内缺失，结果是 PIG-A 基

因产物功能部分缺失 GPI 连接蛋白（相当于 PNH III 型红细胞）

；最后一组形成的细胞缺失部分 GPI 连接

蛋白
（相当于 PNH II 型细胞）。
Norris 等分析了 18 例 PIG-A 突变，发现 6 例位于编码子 128~129 和 151~156

上，这些编码子位于小鼠和酵母 PIG-A 同源基因的高度保守区域内。

因此，
猜想这些编码子可能编码 PIG-A

蛋白的关键部分。

（五）基因异常克隆的维持和扩增

PIG-A 基因突变还不能解释异常克隆为何能扩增并占优势，还有一些解释的热点。

1．异常克隆细胞相对生长优势 PNH 异常克隆是在骨髓正常造血功能衰减的基础上才能取得相对的

生长优势。一些实验表明，PNH 的异常克隆本身相对于正常对照而言并无增殖优势，提示除 PIG-A 突变

外，可能尚需其他因素导致疾病的发生。

2．异常细胞本身具有一定的增殖优势 给经过亚致死量照射的严重联合免疫缺陷症小鼠输注 PNH 患

者或正常骨髓，7 个月后，正常人骨髓消失，PNH 患者骨髓仍存在。

3．其他 除免疫因素外，患者血清、不同的生长因子是否对疾病发展产生影响，还有一些健康人也

可以检测到 PIG-A 突变，为何没有导致 PNH 的发生等正在热论中。

总之 PIG-A 突变和骨髓正常造血细胞增殖功能衰减是 PNH 发病的两个重要因素，但是如何形成异常

造血细胞与正常造血细胞生成和增殖的不均衡状态，异常细胞如何在数量上取得优势的机制依然不清。
3
目前主要有三个假说：①PN H 细胞由于缺乏表面的 GPI 锚蛋白，逃避了免疫攻击；②PIG-A 突变使细胞

获得凋亡的抵抗，尤其是当骨髓受到免疫攻击的时候；③PN H 克隆发生了第 2 次突变而产生了内在的生

存优势。

第二节 临床特征与实验室特点
一、临床特征

PNH 临床表现很大程度取决于 PIG-A 突变克隆的大小，同时也明显地受骨髓衰竭程度的影响。

（一）贫血

绝大多数患者有不同程度的贫血，常为中重度。由于贫血大多数是缓慢发生的，患者常有较好的适

应能力，Hb 虽低但仍能活动甚至工作。

（二）血红蛋白尿

典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色，一般持续 2~3 天，不加处理自行消退。重者 1~2 周，甚至持续

更长时间。血红蛋白尿的发作可以频繁，也可以偶然发作或数月发作 1 次。另有一些患者仅为尿潜血持

续阳性。

（三）血栓形成

血栓栓塞见于大约 5%PNH，其中约 25%的血栓事件是致命性的；20 %累及超过 1 个部位（2~5 个部

位）
。肝静脉血栓、肺栓塞、肠系膜静脉血栓和脑卒中致死率高。肝静脉血栓导致的 Budd-Chiari 综合征

是 PNH 最常见的血栓并发症，也是死亡的主要原因。脑静脉和静脉窦血栓据第 2 位。

（四）其他表现

1．出血 约 1/3 的 PNH 患者有轻度出血表现，如皮肤、牙龈出血；女性患者可以月经过多；个别患

者有大量鼻出血、眼底出血、术后大出血等。偶有致死的严重出血，如脑出血、消化道出血。

2．黄疸与肝、脾大 不到一半的 PNH 患者有轻度黄疸。约 1/4 PNH 患者有轻度肝大，＜15%患者有

轻度脾大。

3．平滑肌功能障碍 可引起吞咽困难、腹痛、胃胀、食管痉挛、勃起障碍等。

（五）常见的并发症和合并症

1．感染 PNH 患者容易遭受各种感染，特别是呼吸道和泌尿道感染，感染又可诱发血红蛋白尿发作。

在我国，严重的感染往往是 PNH 患者死亡的主要原因。

2．贫血性心脏病 严重者可致心力衰竭。

3．胆石症 PNH 患者肾内含铁血黄素沉着，但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有

轻度蛋白尿和（或）血中尿素氮增高。感染或严重的溶血可引发急性肾衰竭，但经处理往往可以恢复。

4
近年用磁共振成像分析发现，大多数 PNH 患者的肾皮质信号强度减弱，提示可能有含铁血黄素沉着，是

长期血管内溶血的结果。

4．其他 长期血管内溶血者皮肤有含铁血黄素沉积，因而脸面及皮肤可带暗褐色。此外，PNH 患者

并发肿瘤的风险增高。

（六）疾病转化

在 PNH 患者中，约有 30%与再生障碍性贫血（apalstic anemia，AA）相互转化，绝大部分为 AA 过

程中或痊愈后经过一段时间转化为 PNH。近年报道 AA 患者经抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺球蛋白治疗或

其他免疫治疗好转后，有 10%~31%转为 PNH。大约有 30%AA 患者的外周血或骨髓细胞中可以查到具有

PNH 特征的细胞，提示 AA 患者本来就有转变为 PNH 的可能。但是，能否转化取决于残存的正常造血细

胞的多少和 PNH 克隆能否取得生长或生存优势。约 5%PNH 患者经过一段时间转为 AA。另有些患者同

时具有 PNH 和 AA 两者的特点。这些情况统称为 PNH-AA 综合征。据国内不同地区 479 例 PNH 分析，

有 79 例（16.5%）属于 PNH-AA 综合征。一般，AA 转为 PNH 的比 PNH 转为 AA 的为多，兼有两者特

点者也较为多见。个别 PNH 患者还可以转为急性白血病。

二、实验室特点

（一）一般血液学

绝大多数患者有不同程度的贫血，合并白细胞和（或）血小板减少。只有个别患者 Hb 正常。网织红

细胞常增高，但往往不及其他溶血病明显增高。

1. 血红蛋白和红细胞 贫血程度不一，常见 Hb 低于 50g/L。由于网织红细胞比例较高，故大红细胞

与嗜多染性红细胞增多，并可见一定量的异形红细胞。由于患者自尿中丧失大量的铁，故常合并缺铁现

象，常表现不典型的低色素和小红细胞性改变。经铁剂治疗后，由于骨髓释放大量的补体敏感红细胞，

可加重溶血，有时可诱使血红蛋白尿的发作。

2. 白细胞 约 60%PNH患者白细胞计数减低，主要与中性粒细胞数减少有关。约半数患者中性粒细

胞绝对值低于 1.5×109/L，中性粒细胞碱性磷酸酶活性也低于正常。

3．血小板 大多数患者血小板计数减低，这与 PNH 血小板之免疫反应比正常血小板更为敏感有关。

（二）骨髓细胞学和病理学

1．骨髓涂片细胞学 骨髓涂片示部分病例增生活跃或明显活跃，红系、粒系和巨核系细胞增生明显，

尤以红系为主。在同一患者的不同时间内，增生程度可以明显不同。另有部分患者骨髓有核细胞减少，骨

髓增生减退，骨髓形态学特点与 AA 所见相似。

铁染色示细胞外铁和铁粒幼细胞减少，往往与血红蛋白尿持续导致储铁降低有关。但经反复输血的

病例也可以显示铁染色正常甚至增多。
5
 2．骨髓组织病理学 骨髓切片可以因全骨髓增生低下而致增生减退，其特点与 AA 非常类似；也可因

红系细胞增生明显活跃而致切片有核红细胞增多，增多的幼红细胞以中晚幼红细胞为主，粒系细胞减少，

M/E 比值显著降低。切片内红系前体细胞的形态与定位则无明显异常。粒系和巨核系细胞也无特异规律性

变化。经普鲁士蓝染色后显示可染铁减少甚至缺乏。终末期常伴不同程度的纤维组织增生。少数增生旺盛

患者有轻度病态造血。虽然部分 PNH 骨髓增生较好，但做骨髓细胞培养常见红细胞集落形成单位、粒细胞

巨噬细胞集落形成单位减低，说明 PNH 骨髓造血干细胞和祖细胞的数量和生长能力不足，与再生障碍性贫

血有相似性。

（三）其他

反映血管内溶血的有关试验阳性。针对 PNH 红细胞对补体敏感以及缺少 GPI 锚蛋白的还有以下一些

有诊断意义的检查。

1．Ham 试验 PNH 异常红细胞在 pH6.4 的条件下易被替代途径激活的补体溶解。本试验有较强的特

异性，被视为诊断 PNH 的主要依据。用光电比色法观察溶血度，PNH 溶血度大多＞10%，患者约 79%阳

性。

2．糖水溶血试验（蔗糖溶血试验） PNH 异常红细胞在等渗低离子强度的情况下易遭补体破坏。本

试验敏感度高，PNH 约 88%阳性。是诊断 PNH 最佳的初筛试验，缺点是可以出现假阳性反应。

3．蛇毒因子溶血试验 从眼镜蛇毒中提取一种物质——蛇毒因子，本身没有溶血作用，但可在血清

成分的协同下通过替代途径激活补体。在这种体系中，PNH 异常红细胞发生溶血，正常红细胞不溶血。

试验也有较强的特异性，敏感性比 Ham 试验高、比糖水溶血试验稍低。PNH 患者约 81%阳性。

4．补体溶血敏感试验 用抗 I 抗体（冷凝集素）或抗人红细胞膜抗体致敏红细胞，通过经典途径激

活补体，观察能使红细胞溶解所需要的补体量，判断红细胞对补体的敏感程度。此试验可将 PNH 红细胞

分为 I、II、III 3 型。临床溶血轻重取决于 III 型细胞的多少。

5．PNH 异常血细胞检测和定量 PNH 异常红细胞上缺乏 GPI 锚蛋白，可用相关抗体结合流式细胞

仪检测这些膜蛋白缺乏的异常细胞。流式细胞仪检测 GPI 缺陷的血细胞，当 CD55 阴性或 CD59 阴性细

胞占 3%~5%时即可检出。
在 PNH 患者外周血中，
CD59 阴性红细胞所占比例较 CD55 阴性细胞要高，
CD59

单抗在诊断时更为敏感。另外，异常中性粒细胞数量受输血的影响较少，因此检测白细胞尤其是中性粒

细胞 GPI 锚蛋白的表达对疾病的诊断更有意义。此外，也可检测粒细胞表面的 CD24、CD16 或其他锚蛋

白。

另一种新的诊断方法是利用嗜水气单胞菌属细菌产生的一种毒素（aerolysin）能与 GPI 蛋白链接，在

细胞膜上形成通道，从而破坏正常细胞；而 PNH 细胞缺乏 GPI 蛋白，仍保持完好。可以制成类似于荧光

素的标记，在一定条件下激发出荧光，通过流式细胞仪进行检测。该方法对中性粒细胞的检测具有较高
6
的敏感和特异度，但不能用于检测红细胞。

第三节 诊断与鉴别诊断

该病虽称阵发性睡眠性血红蛋白尿，但并非都有血红蛋白尿，即使有也不一定是发作性，更非一定

在睡眠时出现。而且以血红蛋白尿为首发表现的只有少数患者。许多患者经过相当一段时间才出现血红

蛋白尿。加之 PNH 易发生合并症和疾病的转化等，临床表现多种多样，致使不能及时作出诊断。对有血

红蛋白尿或有长期慢性贫血患者，特别是伴有白细胞和（或）血小板减少而骨髓又增生活跃或减低者，

都应怀疑该病。确诊需要一些实验室诊断方法。

一、诊断标准

（一）我国溶血性贫血专题学术会议提出的 PNH 诊断标准（上海，1987）

1．临床表现 符合 PNH 的临床表现。

2．实验室检查

（1）溶血试验：Ham 试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或含铁血黄素检查）等项中，

符合以下条件之一者可成立诊断： ①两项以上阳性；②一项阳性，但具下列条件：两次以上阳性，或只

一次阳性然而结果可靠（操作正规、有阳性及阴性对照、即时重复阳性）；有肯定的血红蛋白尿发作或有

血管内溶血的直接或间接证明；能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫溶血性贫

血、6-葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏症、阵发性冷性血红蛋白尿等。

（2）流式细胞仪检查：外周血中 CD59 阴性或 CD55 阴性中性粒细胞或红细胞＞10%（5%~10%为可

疑）
。

临床表现符合，实验室检查结果具备（1）项或（2）项者均可诊断，
（1）和（2）两项检查可以相互

佐证。实际上可以将 PNH 的分型简化为两型：①溶血性 PNH：以频繁或持续的溶血为主要表现，缺失

GPI 连接蛋白的细胞产生多；②低增生性 PNH，以显著的全血细胞减少或骨髓增生低下为主要表现，正

常的造血细胞增生不良。用流式细胞仪结合临床和骨髓检查即可作出分型。这种简单的分型方法对诊断

和治疗都有一定指导意义。PNH 诊断步骤见图 13-2。

原因不明的贫血（尤其溶血性贫血） CD55/59 检测
全血细胞减少 Ham 试验
原因不明的血红蛋白尿或尿潜血阳性 糖水溶血试验
原因不明的顽固性缺铁 蛇毒因子溶血试验
原因不明的反复静脉血栓形成 尿 Rous 试验

排除其他溶血性疾病、MDS、AA、IDA 等疾病，诊断成立
7
 图 13-2 PNH 诊断流程
MDS 为骨髓增生异常综合征，AA 为再生障碍性贫血；IDA 为缺铁性贫血

（二）评价

一旦怀疑 PNH，利用流式细胞仪很容易检测到 GPI 锚蛋白缺失的血细胞而予以诊断。虽然酸化血清

溶解试验（Ham 试验）和蔗糖溶血试验（糖水试验）有一定的生物学意义和历史意义，但与流式细胞仪检

查比较，敏感性和定量性不如流式技术。流式细胞应分析红细胞以及中性分叶核粒细胞上的 GPI 锚蛋白，

单一分析红细胞，PNH 的克隆会被低估。近期输血会影响到 PNH 克隆大小的测定，但若需检测 PNH 表型

(I 型、II 型、III 型红细胞所占百分比)就必须分析红细胞的组成。

除流式分析外，全血细胞计数也是评估 PNH 患者血细胞（红细胞、白细胞、血小板）受累程度的一项

基本检查。典型的 PNH 患者红细胞、白细胞和血小板计数通常正常或接近正常，而 PNH-AA 和 PNH-MDS

患者常伴有白细胞减少和(或)血小板减少。网织红细胞计数在典型 PNH 患者中升高，但相对于贫血程度是

偏低的，这反映了本病特征性的造血功能相对不足。PNH 伴再障或低危 MDS 的患者网织红细胞计数通常

低于正常。在典型 PNH 患者中，血清乳酸脱氢酶水平明显升高，而在 PNH-AA 及 PNH-MDS 中，LDH 水

平升高程度取决于 PNH 克隆大小。从定义来讲，亚临床 PNH 既无溶血的临床表现，又无溶血的生化证据。

典型 PNH 患者因以血红蛋白和含铁血黄素尿的形式慢性丢失铁而常有铁缺乏。非随机的细胞遗传学异常在

PNH 少见。

二、鉴别诊断

（一）再生障碍性贫血（AA）

AA 骨髓增生减低，而 PNH 骨髓增生活跃（特别是红系）较多。与之混淆的是 PNH 外周血常为全血细

胞减少、骨髓增生减低的患者。当 AA 患者查出类似 PNH 的异常红细胞，或是有 PNH 临床及实验室所见

的骨髓增生低下者，应怀疑疾病转化或两病兼有（属 AA-PNH 综合征）。由于两者关系密切，对 AA 患者一

般都需要进行 PNH 克隆检查。

（二）缺铁性贫血（IDA）

PNH 因长期反复血红蛋白尿而铁丢失，可伴有缺铁形态；但与 IDA 不同的是形态学典型常不及 IDA

且补铁后不能使贫血得到完全纠正。

（三）骨髓增生异常综合征（MDS）

个别 PNH 患者骨髓中可检出病态造血细胞，甚至原始粒细胞轻度增高。但 PNH 的病态造血现象或原

始细胞增多现象系一过性。偶有患者转变为 MDS。另一方面，一些 MDS 患者可见类似 PNH 的异常细胞，

8
但其基本特点和疾病发展仍以 MDS 为主，很少发生血红蛋白尿或 PNH 表现。

9
 第十四章 遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血

正常红细胞代谢与生理功能的维持，有赖于葡萄糖无氧酵解途径提供 ATP，以及磷酸己糖旁路生

成的还原型辅酶 II（nicotinamide adenine dinucleotide-reduced phosphate，NADPH）提供还原剂，这两

个代谢途径由许多种类的酶促反应构成，任何原因引起 ATP 或 NADPH 等物质生成障碍的红细胞酶缺

乏，都可以影响红细胞正常代谢，导致红细胞提前破坏。临床上，偶尔有获得性红细胞酶缺乏，如在

血液肿瘤中可见丙酮酸激酶缺乏。但是，一般所述的红细胞酶缺乏症或红细胞酶病（erythrocyte

enzymopathy）是指遗传性缺陷所致的溶血性疾病。

第一节 概述

遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血是遗传性溶血性贫血较为常见的一个大类，其发生的溶血机制和

形态学与遗传性红细胞膜缺陷性溶血性贫血不同。

一、定义

遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血，是参与红细胞代谢酶的基因突变导致酶活性减低和（或）酶

性质改变引起的代谢障碍，如 ATP 产生减少导致细胞离子泵功能障碍、NADPH 生成减少导致细胞氧

化还原功能障碍、还原型辅酶 I（nicotinamide adenine dinucleotide-reduced，NADH）生成减少导致血红

蛋白氧化还原功能障碍，从而进一步引起红细胞自身损伤、变形能力减退而发生不同程度的溶血和临

床表现，以及红细胞形态多无特征性改变的遗传性红细胞酶病。

二、红细胞代谢途径与红细胞酶

红细胞内有非常活跃的代谢机制提供能量，使离子可逆电子化学梯度流动，维持红细胞形态、血

红蛋白铁还原状态、酶和血红蛋白中巯基的活性。参与红细胞代谢的酶很多，引起溶血的缺乏酶有 20

种左右，分布于三条代谢途径：糖酵解途径、磷酸己糖旁路（又称磷酸戊糖旁路）和核苷酸代谢途径。

糖酵解途径、磷酸己糖旁路为糖代谢，其中糖酵解途径代谢酶缺乏集中了发生溶血的多种酶的异常（图

14-1）。
葡萄糖 抗氧化活性
*己糖激酶 ATP
磷酸己糖旁路
ADP
G-6-P NADP GSH H 2O 2
*磷酸葡萄糖异构酶
F-6-P *G-6-P 脱氢酶 *谷胱甘肽 谷胱甘肽
ATP *6-PG 脱氢酶 还原酶 氧化物酶
*磷酸果糖激酶 ADP R-5-P NADPH GSSG H 2O
+
FDP CO 2 2H
*二磷酸果糖醛缩酶 R-5-P 异构酶

1
 DHAP G-3-P GSH GSH
*磷酸丙糖异构酶 高铁血红蛋 白 ADP
*3 磷酸甘油醛脱氢酶 NAD 还原活性 ATP *谷胱甘肽合成酶
Pi NADH
1,3-BPG *二磷酸甘油酸变位酶 甘氨酸 γ 谷氨酰半胱氨酸
ADP
*磷酸甘油酸激酶 2,3-BPG Rapoport-Lue ADP
bering 旁路
ATP ATP *γ 谷氨酰半胱
3-PG 二磷酸甘油酸磷酸酶 氨酸合成酶
磷酸甘油酸变位酶 Pi 参与葡糖糖分解代谢
2-PG 稳定膜结构和阳离子 半胱氨酸 谷氨酸
泵功能
*烯醇化酶
参与谷胱甘肽合成
PEP 谷胱甘肽代谢
参与核苷酸代谢
*丙酮酸激酶 ADP
ATP
丙酮酸 *腺苷酸激酶
乳酸脱氢酶 NADH AMP
NAD 2 ADP
乳酸

糖酵解途径

图 14-1 红细胞糖酵解、磷酸己糖和谷胱甘肽代谢途径与相关酶
*示缺乏时可以发生的溶血；ATP 为三磷酸腺苷；ADP 为二磷酸腺苷；G-6-P 为 6-磷酸葡萄糖；F-6-P 为 6-磷酸果
糖；FDP 为 1,6-二磷酸果糖；DHAP 为磷酸二羟丙酮；G-3-P 为 3-磷酸甘油醛；Pi 为磷酸；NAD 为氧化型辅酶 I；NADH
为还原型辅酶 I；1,3-BPG 为 1,3 二磷酸甘油酸；2,3-BPG（2,3-DPG）为 2,3-二磷酸甘油酸，由 Rapoport-Luebering 旁路
生成；3-PG 为 3-磷酸甘油酸；2-PG 为 2-磷酸甘油酸；PEP 为磷酸酰醇丙酮酸；AMP 为一磷酸腺苷；6-PG 为 6-磷酸葡
萄糖酸（在磷酸己糖旁路代谢中，G-6-P 经 G-6-PD 作用生成 6-PG，经 6-PG 脱氢酶作用再转化为 R-5-P） ；R-5-P 为 5-
磷酸核（酮）糖；NADP 为氧化型辅酶 II；NADPH 为还原型辅酶 II；GSH 为还原型谷胱甘肽；GSSG 为氧化型谷胱甘
肽

三、无氧糖酵解途径与发生溶血的酶

无氧糖酵解途径（embden meyerhof pathway，EMP）是红细胞获取能量（ATP）的惟一途径，也是

红细胞内主要的糖代谢途径，约 95%的葡萄糖经此条途径代谢，以维持红细胞的正常生理功能。糖酵

解途径还产生还原型辅酶 I（NADH）和 2,3-二磷酸甘油酸，也是维持红细胞生理功能的重要产物。参

与这一途径的至少有十二种代谢酶，许多种酶缺乏可以通过代谢机制的丧失而发生溶血。这些缺乏的

酶包括己糖激酶（hexokinase，HK）、葡萄糖磷酸异构酶（glucosephosphate isomerase，GPI）、磷酸果糖

激酶（phosphofructokinase，PFK）、磷酸果糖醛缩酶（phospofructaldolase，PFA）、磷酸丙糖异构酶

（triosephosphare isomerase，TPI）、3-磷酸甘油醛脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，

、磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerokinase，PGK）、烯醇化酶（enolase，ENO）
G-3-PD） 、丙酮酸激酶（pyruvate

kinase，PK）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）等（图 14-1）。此外，二磷酸甘油酸变位酶

2
（diphosphoglycerate mutase，DPGM）缺乏可以发生红细胞增多。

（一）己糖激酶（HK）

红细胞 HK 催化 ATP 使葡萄糖磷酸化（6-磷酸葡萄糖），不论是无氧糖酵解还是磷酸己糖旁路，葡

萄糖磷酸化都是利用葡萄糖的第一步。红细胞 HK 还能磷酸化甘露糖或果糖，但不能磷酸化半乳糖。

HK 缺乏导致红细胞葡萄糖利用障碍，ATP 产生减少和 2，3-DPG 减少。HK 的编码基因位于 10q22。

网织红细胞 HK 活性比成熟红细胞高，网织红细胞明显增多时可以掩盖红细胞酶活性的缺乏程度。HK

缺乏为常染色体隐性遗传，其纯合子患者是遗传性非球形红细胞溶血性贫血中的病因之一，但属少见

类型，红细胞形态变化不显著。一半患者伴有其他器官的先天性缺陷。其杂合子患者一般无症状。

（二）磷酸葡萄糖异构酶（GPI）

GPI 即 6-磷酸葡萄糖异构酶，是催化 6-磷酸葡萄糖（G-6-P）与 6-磷酸果糖（F-6-P）相互转化的酶

（糖酵解代谢途径的第二步）。PGI 缺乏时细胞内 6-磷酸葡萄糖堆积，ATP 和 2,3-DPG 产量减少。PGI

的编码基因位于 19q13.1，GPI 缺乏为常染色体隐性遗传，其纯合子患者是遗传性非球形红细胞溶血性

贫血的病因之一，发病率仅低于 G-6-PD 缺乏症和 PK 缺乏症，与嘧啶 5'-核苷酸酶（pyrimidine

5'-nucleotidase，P5'-N）缺乏症基本相等，在红细胞酶缺乏症中位居第三。红细胞形态变化不显著，可

同时有神经系统异常。其杂合子患者一般无症状。

（三）磷酸果糖激酶（PFK）

在 ATP 参与下使 F-6-P 转化为 1，6-二磷酸果糖，即 FDP。PFK 缺乏可以发生轻度溶血性贫血和

VII 型糖原聚积病，属于多系统疾病。

（四）磷酸果糖醛缩酶（PFA）

PFA 可逆性地将 FDP 切割为两个丙糖。FDP 分子的前半部分成为磷酸二羟丙酮（Dihydroxyacetone

phosphate，DHAP），后半部分成为 3-磷酸甘油醛（G-3-P）。PFA 与红细胞寿命明显有关。PFA 缺乏是

遗传性非球形红细胞溶血性贫血中十分少见的一种类型，还有其他系统病变，属于多系统疾病。

（五）磷酸丙糖异构酶（TPI）

TPI 是红细胞无氧糖酵解代谢中活性最高的一种酶，促使 DHAP 与 G-3-P 之间的相互转化反应。红

细胞 TPI 活性不随红细胞衰老而变化。遗传性 TPI 缺乏有严重的神经肌肉障碍和严重的非球形红细胞

溶血性贫血，是红细胞酶病中预后最差的一种，患者在 5~6 岁时大多因心肺衰竭而死亡。

（六）3-磷酸甘油醛脱氢酶（G-3-PD）

G-3-PD 具有氧化和磷酸化 G-3-P 的双重功能，使 G-3-P 转化为 1,3-BPG，又使 NAD 还原为 NADH。

G-3-PD 与红细胞膜紧密连接，并与氧合血红蛋白相互作用。遗传性 G-3-PD 缺乏是一种很少见的类型，

可以发生溶血。

3
 （七）磷酸甘油酸激酶（PGK）

PGK 可以催化 1,3-BPG 分子的 1 碳高能磷酸键生成 ATP，但这个反应是可逆的，可以通过

Rapoport-Luebering 旁路分流（图 14-1）。PGK 缺乏是遗传性非球形红细胞性溶血性贫血的少见病因，

但常伴有神经肌肉异常。

（八）烯醇化酶（ENO）

ENO 在糖酵解中维持 2-PG 与磷酸烯醇丙酮酸（PEP）之间的平衡。该酶的缺乏除了引起可能的溶

血外，还与许多其他疾病有关，如转移性肿瘤、自身免疫性疾病、缺血和细菌感染。

（九）丙酮酸激酶（PK）

PK 是一种变构酶，水解磷酸烯醇丙酮酸磷酸基转移至 ADP，生成 ATP 和丙酮酸。PK 缺乏是红细

胞糖无氧酵解途径发生的遗传性非球形红细胞性溶血性贫血中最常见的病因。PK 缺乏导致其前代谢产

物积聚，尤其是红细胞内 2,3-BPG 含量增高，这一产物可以使红细胞在组织中释放更多的氧，使患者

的慢性贫血症状（可以不明显）与下降的血红蛋白浓度可以不相平行。

（十）乳酸脱氢酶（LDH）

LDH 催化从丙酮酸通过 NADH 到乳酸的可逆还原反应，是 EMP 的最后代谢步骤（图 14-1）。LDH

由 H 型（心脏）和 M 型（肌肉）亚单位组成。红细胞中 LDH 主要是 LDH-H，遗传性 LDH-H 缺乏有

过一例溶血报道，但通常无任何临床表现。

（十一）二磷酸甘油酸变位酶（DPGM）

红细胞中同一蛋白具有 DPGM 和二磷酸甘油酸磷酸酶的双重活性（图 14-1），能调节红细胞内

2,3-BPG 的浓度。DPGM 缺乏可以引起红细胞 2,3-BPG 显著减低，氧离曲线左移，导致红细胞增多。

在代谢中维持 3-磷酸甘油酸（3-BPG）与 2-磷酸甘油酸（2-BPG）平衡的（单）磷酸甘油酸变位酶缺乏

的临床表现仍不明确。

四、磷酸己糖旁路与发生溶血的酶

葡萄糖磷酸化生成 6-磷酸葡萄糖后，约有 10%通过磷酸己糖旁路（hexose monophosphate pathway，

HMP）进行代谢。在这个过程中，6-磷酸葡萄糖在位置 1 被氧化，产生二氧化碳，其主要功能是产生

还原型辅酶 II（NADPH）和谷胱甘肽，为红细胞提供正常代谢所需要的还原物，以清除机体代谢中所

产生的毒性氧化产物（如超氧化物阴离子、过氧化氢、羟基）以及进入体内的某些药物，防止血红蛋

白及红细胞膜中的巯基被氧化（图 14-1 和第一章图 1-8）

。

红细胞 HMP 代谢与完整的 HMP 不同，有八种酶参与反应，分别为 6-磷酸葡萄糖脱氢酶

（ glucose-6-phosphate dehydrogenase ，G-6-PD）、6-磷 酸葡萄 糖酸内 酯酶 （6-phosphogluconolactone

hydrolase）、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6-phosphogluconate dehydrogenase，6-PGD）、核糖磷酸异构酶

4
（ribosephosphate isomerase，RPI）、核酮糖-磷酸表异构酶（ribulose-phosphate epimerase）、转糖醇酶

（transketolase）、转醛醇酶（trnasaldolase）和 L-六烃季铵烟酸脱氢酶（L-hexonate dehydrogenase）

。

这些酶中，因缺乏而发生溶血性贫血的只有 G-6-PD 缺乏。G-6-PD 是研究最广泛的红细胞酶，它

在代谢途径中，催化 6-磷酸葡萄糖（G-6-P）为 6-磷酸葡萄糖酸内酯，后者又很快被水解为 6-磷酸葡萄

糖酸，是磷酸己糖旁路代谢的第一步。在此过程中，NADP 被还原为 NADPH。G-6-PD 的编码基因位

于 Xq28，在网织红细胞中的活性比成熟红细胞为高，尤其在 G-6-PD 突变体。G-6-PD 缺乏是红细胞酶

缺乏性溶血性贫血中最常见者。

另外，非常少见的 6-PGD 缺乏，可能有轻度溶血发生。6-PGD 在代谢途径中，催化磷酸葡萄糖氧

化成 5-磷酸核（酮）糖和二氧化碳，同时还原 NADP 为 NADPH。

五、谷胱甘肽代谢与发生溶血的酶

谷胱甘肽代谢途径的功能是保证 GSH 的生成。GSH 对维持红细胞巯基和红细胞膜的稳定性有重要

作用。谷胱甘肽是一种三肽，是红细胞由氨基酸代谢中的半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸所合成，其中有

两种酶参与谷胱甘肽代谢并与 NADPH 偶联（图 14-1）。第一步由 γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶催化：谷氨

酸+半胱氨酸+ATP→γ-谷氨酰半胱氨酸+ADP+Pi；第二步由谷胱甘肽合成酶催化：γ-谷氨酰半胱氨酸+

甘氨酸+ATP→GSH+ADP+Pi。

在谷胱甘肽代谢途径中，有五种酶缺乏可以发生溶血，分别是谷胱甘肽还原酶（glutathione

reductase，GR）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHpx）、谷胱甘肽合成酶（glutathionen

synthetase，GSHsyn）、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteine synthelase，γ-GCS）和谷胱甘肽-S-

转移酶（glutathione-s-transferase，G-S-T）。

（一）γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）

γ-GCS 是谷胱甘肽生物合成的限速酶。溶血性贫血与此酶的低活性和正常的谷胱甘肽合成酶水平

相关。这些罕见患者表现为终身贫血史，间歇性黄疸和成年脊髓小脑退化。

（二）谷胱甘肽过氧化物酶（GSHpx）

GSHpx 是清除红细胞内过氧化氢的主要承担者。此酶生成依赖于充足营养水平的硒。GSH-px 活

性中度缺陷可导致变性珠蛋白小体（Heinz 小体）形成和婴儿非球形红细胞溶血性贫血。与 G-6-PD 缺

乏症一样，在这些患者中应避免使用氧化剂。

（三）谷胱甘肽还原酶（GR）

GR 是还原氧化型谷胱甘肽的酶（NADPH 为供氢体）。GR 减少与红细胞内 GSH 减少有关，可以

导致药物诱发的溶血敏感性增加。膳食补充核黄素可以增加谷胱甘肽还原酶活性，而且有一亚型的病患

5
对膳食补充核黄素反应良好。一些谷胱甘肽还原酶缺乏病例，编码谷胱甘肽还原酶基因第 2246 个碱基

对缺失，活性则不能为补充核黄素所恢复。

（四）谷胱甘肽合成酶（GSHsyn）

GSHsyn 缺乏也与红细胞内 GSH 降低有关，发生与 G-6-PD 缺乏机制相同的轻度溶血。GSHsyn

缺乏是由于谷胱甘肽合成酶基因突变所致的常染色体隐性遗传病，导致红细胞谷胱甘肽低水平。这种疾

病的特点是尿液中代谢产物羟脯氨酸积累，出现溶血、代谢性酸中毒和智力退化临床三联征。治疗包括

维生素 C、维生素 E、碳酸氢盐和避免氧化药物。GSHsyn 和 γ-GCS 缺乏者对氧化性药物和感染诱发的

溶血敏感。

（五）谷胱甘肽-S-转移酶（G-S-T）

红细胞中的 G-S-T 可以催化 GSH 和多种生物异源性物质形成的硫醚键，能与血红素可逆性结合。

此酶严重缺乏时可以发生溶血性贫血，但因果关系尚不明确。

六、核苷酸代谢与发生溶血的酶

红细胞在成熟过程中，网织红细胞中的 RNA 被核糖核酸酶降解为各种核苷酸。这些核苷酸绝大多

数为可以利用的腺嘌呤核苷酸，
其中 ATP 占 85%~90%，ADP 占 10%~15%，
AMP 占 1%~3%；
另有 3%~4%

的嘧啶核苷酸不能被红细胞利用，也不能透过红细胞膜，需要经过嘧啶 5'-核苷酸脱磷酸成为嘧啶核苷

后，才能被排出红细胞，以维持红细胞的正常通透性和可塑性。参与红细胞核苷酸代谢的红细胞酶中，

两种酶的缺乏，P5'-N 和腺苷酸激酶（adenylate kinase，AK）缺乏可以导致溶血性贫血；一种酶的活性

增高，即腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，AD）则为活性增高引起溶血。

（一）嘧啶 5'-核苷酸酶（P5'-N）

P5'-N 又称尿苷 5'-磷酸水解酶，是较常见的常染色体隐性遗传性溶血性贫血相关酶，基因位于

7p15-14。其纯合子患者大多有表现为轻度至中度贫血，一部分为重度贫血，溶血急性发作时可有腹痛。

生化缺陷使一磷酸嘧啶核苷脱磷酸反应减低，导致高浓度的嘧啶核苷酸积累（铅中毒时嗜碱性点彩红细

胞增多的机制也类似），由此产生显著的红细胞嗜碱性点彩（2%~12%）血象为特征的溶血性贫血。可

用测定下降的核苷酸 OD260:OD280 比值和酶活力来确诊。疾病严重程度不定，但患者通常终身溶血并

有后遗症。

（二）腺苷脱氨酶（ADA）

ADA 是一种嘌呤分解代谢酶，将环腺苷酸转化为肌苷。ADA 缺陷导致遗传性重症联合免疫缺陷。

与此相反，ADA 升高是红细胞酶病中唯一能发生的慢性溶血性贫血。网织红细胞内 ADA mRNA 翻译

增加引起 ADA 增加。

（三）腺苷酸激酶（AK）

6
 AK 又称 ATP-AMP 磷酸转移酶。AK 缺乏症很少见，为常染色体隐性遗传，大多数有中度至重度

贫血，部分有新生儿黄疸，部分患者血片中可见少量椭圆形红细胞、球形细胞、口形细胞和裂细胞。除

了溶血性贫血外，还有智力障碍和运动障碍。

七、遗传特征

绝大多数红细胞酶缺乏都是遗传的。大多数红细胞酶缺乏的遗传方式是常染色体隐性遗传，但红

细胞酶缺乏的最常见的类型——G-6-PD 缺乏症却为 X 染色体连锁遗传。

急性和慢性溶血的临床表现还可以被共遗传的红细胞其他缺陷所修饰。如 GPI 与 G-6-PD 缺乏、PK

与 G-6-PD 缺乏、PK 与带 3 蛋白缺乏、PK 缺乏与 α 地中海性贫血等共患。

八、遗传性非球形细胞性溶血性贫血

遗传性红细胞酶缺乏所致的慢性溶血性贫血因无球形细胞或无明显的红细胞形态异常，故在早中期

的临床研究中，与遗传性球形细胞增多症（遗传性球形细胞性溶血性贫血）相对，取名遗传性非球形

细胞性溶血性贫血（hereditary nonspherocytic hemolytic anemia，HNSHA）

，亦即先天性非球形细胞性溶

血性贫血（congenital nonspherocytic hemolytic anemia，CNSHA）作为遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫

血的同义名。

现在，HNSHA 被定义为遗传性非球形细胞增多症或无明显红细胞形态异常以及在无应激条件下发

生的慢性溶血性贫血，见于 G-6-PD 缺乏（1/3 的 HNSHA 由 G-6-PD 缺乏引起）及其他各种红细胞酶（最

常见的有丙酮酸激酶，少见的有葡萄糖磷酸异构酶、磷酸丙糖异构酶和嘧啶 5-核苷酸酶等）所致的溶

血性贫血，红细胞渗透脆性试验正常，血片中无球形细胞，但不包括其他无球形细胞的遗传性椭圆形

红细胞增多症（hereditary elliptocytosis，HE）、遗传性口形红细胞增多症（hereditary stomatocytosis，

HST）、热异形性红细胞增多症和地中海性贫血。慢性溶血的 HNSHA 分 I 型和 II 型。HNSHA I 型为磷

酸己糖旁路导代谢中的红细胞酶缺乏，以 G-6-PD 缺乏为代表，如红细胞 G-6-PD 缺乏症在无诱因下发

生的慢性溶血者即属于 HNSHA I 型，有诱因加重 G-6-PD 缺乏症溶血者为 I 型变异型，但 G-6-PD 缺乏

症的其他病例大多为急性溶血；HNSHA II 型为无氧糖酵解代谢中的红细胞酶缺乏，以 PK 缺乏症为代

表，其他相对多见的有葡萄糖磷酸异构酶、磷酸丙糖异构酶。

表现为慢性溶血的大多数 HNSHA 患者，都有一般的症状和体征，但在个体和酶缺乏的类型间贫

血差异很大，也可以由于造血代偿而无贫血。同其他慢性溶血一样，HNSHA 常见黄疸、脾肿大和胆结

石，也可见踝部溃疡。有些患者因红细胞酶缺乏的特殊性，而有血液系统以外的临床特征（见后述）
。

九、临床特征

在众多的红细胞酶缺乏症中，临床表现为溶血性贫血的不多。红细胞酶缺陷相关溶血中，最常见

的是阻止红细胞氧化损伤或红细胞中的 ATP 生成酶的缺失者，而 G-6-PD 缺乏症则是红细胞酶缺乏症

7
中最常见者，它广泛分布世界各地和各民族；其次是 PK 缺乏症、P5-N 缺乏症和 GPI 缺乏症；其他的

都很少见或罕见。发生溶血性贫血者，也可以有其他血液系统的表现和血液系统外的异常。

（一）新生儿高胆红素血症

G-6-PD 缺乏症、PK 缺乏症、GPI 缺乏症、P5'-N 缺乏症、HK 缺乏症、TPI 缺乏症、G-3-PD 缺乏

症、DPGM 缺乏症、PGK 缺乏症、AK 缺乏症、GSHpx 缺乏症等红细胞酶缺乏症都可以表现新生儿高

胆红素血症。

（二）先天性非球形红细胞溶血性贫血

G-6-PD 缺乏症、PK 缺乏症、P5'-N 缺乏症、GPI 缺乏症、HK 缺乏症、PFK 缺乏症、PFA 缺乏症、

TPI 缺乏症、PGK 缺乏症、G3PD 缺乏症、6PGD 缺乏症、GSHpx 缺乏症、γ-GCS 缺乏症、GSHsyn 缺

乏症、AK 缺乏症、AD 缺乏症、GST 缺乏症等，红细胞酶缺乏症都可以表现先天性非球形细胞溶血性

贫血。

（三）药物相关溶血性贫血

G-6-PD 缺乏症、GPI 缺乏症、ENO 缺乏症、6-PGD 缺乏症、GSHpx 缺乏症、γ-GCS 缺乏症、GSHsyn

缺乏症、GR 缺乏症和 G-3-PD 缺乏症等红细胞酶缺乏症都可以在服用相关药物后发生氧化性溶血性贫

血。

（四）感染诱发溶血

G-6-PD 缺乏症、GPI 缺乏症、PFA 缺乏症和 G-3-PD 缺乏症等红细胞内缺乏症都可以表现为感染

诱发的溶血和贫血。

（五）其他血液系统表现

一些红细胞酶缺乏症，除了溶血性贫血外，还有其他血液异常。如 HK 缺乏症、GPI 缺乏症和 GR

缺乏症等常合并全血细胞减少；G-3-PD 缺乏症、GSHpx 缺乏症和 PK 缺乏症等可以合并血小板无力症。

（六）血液系统外的异常

红细胞酶缺乏症的其他症状中，最常见的是神经系统表现，其次为代谢障碍，少数有肾脏、皮肤、

骨骼、心脏和眼的症状。如 HK 缺乏症的智力低下、代谢障碍、骨骼皮肤异常和胆石症；AD 缺乏症表

现为严重的联合免疫缺陷；GRHsyn 缺乏症、PTI 缺乏症和 PGK 缺乏症，也可以表现为全身症状，如

神经系统和其他系统缺陷可以成为临床综合征的重要组成。

概述红细胞酶缺乏症的临床特征、遗传方式、红细胞形态和切脾反应见表 14-1。

表 14-1 有血液异常的遗传性红细胞酶缺乏症
缺乏酶 临床特征 遗传方式 红细胞形态 切脾反应
己糖激酶（H K ） HNSHA AR 变化不明显 一部分有效

8
葡萄糖磷酸异构酶（G PI） HNSHA 和神经系 AR 变化不明显 部分有效
磷酸果糖激酶（PFK ） HNSHA 和 AR 变化不明显 无效
轻度贫血
磷酸果糖醛缩酶（PFA ） HNSHA ， AR 变化不明显 不明
肌病或精神迟疑、智力低下
磷酸丙糖异构酶（T PI） HNSHA 和严重 AR 变化不明显
磷酸甘油酸激酶（PG K ） HNSHA 障碍 SL
，肌 变化不明显 一部分有效
二磷酸甘油酸变位酶 红细胞增多 AR 变化不明显
（DPGM ）
丙酮酸激酶（PK ） HNSHA AR 常不明显， 一部分有效
偶有棘形细胞
6-磷酸葡萄糖脱氢酶 HNSHA SL 常不明显，少 少数有效
（G -6-PD ） 蚕豆病 见咬细胞
谷胱甘肽还原酶（G R ） 药物诱发溶血性贫血和蚕豆病 AR 常不明显 不明
γ 谷氨酰半HNSHA AR 变化不明显 不明
成酶（γ
-GCS ） 伴有进行性神经系统异常
谷胱甘肽合成酶（G SH syn）HNSHA AR 常不明显 无效
多为轻中度贫血；一部分临床表
现严重，并伴有神经系统异常
和5-羟脯氨酸尿
嘧啶5'-核苷酸（P5'-N ） HNSHA AR 嗜碱性点彩红 无效
患者伴有精神迟疑 细胞明显增多
腺苷酸激酶（A K ） HNSHA ，多为 AR 变化不明显
腺苷脱氨酶（A D A ）* HNSHA AD 变化不明显
高铁血红蛋白还原酶（ 高铁血红蛋白血症，部分患者有 AR 变化不明显
NADH-细胞色素5b还原酶）精神迟疑
烯化醇酶（E N O ） HNSHA ？ AD ？ 变化不明显
谷胱甘肽氧化酶（G SH px） HNSHA AR 或A 变化不明显
谷胱甘肽-s-转移酶 HNSHA ？ 变化不明显
（G -S-T ）
*为惟一红细胞酶活性明显增高和 AD 所致红细胞 ATP 耗尽而发生的溶血性贫血；AR 为常染色体隐性遗传；AD 为
常染色体显性遗传；SL 为性连锁；HNSHA 为遗传性非球形细胞性溶血性贫血，表现为慢性溶血的一般症状和体征。临床
上最常见的四种红细胞酶缺乏症依次是 G-6-PD 缺乏症、PK 缺乏症、GPI 缺乏症和 P5'-N 缺乏症

十、实验室特点

（一）一般血液学

遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血的一般血液学检查的特点是不同程度的贫血和网织红细胞增

高。贫血程度虽为不一，但红细胞形态多为正常。少数红细胞异常，如 G-6-PD 缺乏的变性珠蛋白小体、

ENO 缺乏症的变性珠蛋白小体、球形红细胞和破碎红细胞，P5'-N 缺乏症的嗜碱性点彩红细胞（但在

EDTA 抗凝的血液标本中不明显）等。红细胞渗透脆性试验正常。

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 （二）溶血

溶血发作时，网红细胞增高、间接胆红素增高、血浆游离血红蛋白增高、乳酸脱氢酶增高，骨髓

代偿性造血等。

（三）红细胞酶活性

红细胞酶活性检查是确诊的主要项目，有过筛和定量检查两大类确立红细胞酶活性是否降低。前

者作为初步选筛有无红细胞酶缺乏的依据，具有简便、快速等优点。大多数红细胞酶的定量检查是通

过 NADPH 在紫外分光光度计下的氧化或还原率进行测算的（表 14-2），但需要注意红细胞成熟程度对

检验的影响，如 HK、PK、G-6-PD 和 P5'-N 等均与红细胞的成熟性明显相关，在网织红细胞中这些酶

活性高，衰老红细胞这些酶活性减低。因此，网织红细胞增高明显时可以影响相关酶活性的缺乏或其

程度。还有一些酶表现为酶性质的改变，而不一定出现酶活性的减低。此外，用分子检查红细胞酶缺

乏，正在成为诊断的新方法。

表 14-2 红细胞酶活性的参考值
酶种类
37 （x- ±s ）/
℃活性IU

己糖激酶 1.78±0.39
6-磷酸葡糖糖脱氢酶 8.34±1.59
葡糖糖磷酸异构酶 60.8±11.0
二磷酸甘油酸变位酶 4.78±0.65
二磷酸果糖醛缩酶 3.19±0.86
磷酸甘油醛脱氢酶 226.0±41.9
磷酸甘油酸变位酶 37.71±5.56
磷酸果糖激酶 11.01±2.33
葡糖糖磷酸变位酶 5.50±0.62
磷酸甘油酸酯激酶 320.0±36.1
丙酮酸激酶 15.00±1.99
6-磷酸葡糖糖酸脱氢酶 8.78±0.78
磷酸核糖异构酶 200
磷酸丙糖异构酶 2111±397
烯醇化酶 5.39±0.83
乳酸脱氢酶 200.0±26.5
腺苷酸激酶 258.0±29.3
不伴黄素腺嘌呤二核苷酸谷胱甘肽还原酶 7.18±1.09
伴黄素腺嘌呤二核苷酸谷胱甘肽还原酶 10.40±1.50
谷胱甘肽过氧化物酶 30.82±4.65
γ 谷氨酰半胱氨酸合成1.05±0.19
谷胱甘肽合成酶 0.34±0.06
谷胱甘肽-S-转移酶 6.66±1.81

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 高铁血红蛋白还原酶 19.20±3.85 （30℃
过氧化氢酶 53117±2390
嘧啶5'-核苷酸 0.14±0.02

（四）红细胞糖代谢中间产物

一般，一种红细胞代谢酶的缺乏会引起前期物质的蓄积和后期代谢产物的减少。如 PK 缺乏症，红

细胞烯醇式丙酮酸（PEP）
、2-磷酸甘油酸（2-PG）
、3-磷酸甘油酸（3-PG）和 2，3-二磷酸甘油酸（2，

3-DPG）明显增高而 ATP 减低，尤其是 2，3-DPG 与 ATP 的比值明显增高，对 PK 缺乏症的诊断有参

考意义；HK 缺乏症、PFK 缺乏症和 GPI 缺乏症，其后的代谢产物 2，3-DPG 减少，DPGM 缺乏症则显

著减低。

十一、诊断

溶血证据明确，排除常见原因而有以下所见的一项或一项以上者，需要考虑遗传性红细胞酶缺乏

性溶血性贫血：①严重的新生儿高胆红素血症病史；②不明原因的药物相关溶血史；③不明原因的

HNSHA（CNSHA）；④有红细胞酶病的其他临床所见。最后确定诊断，需要红细胞酶活性检查，一些

红细胞酶的参考值见表 14-2，首先针对最常见的酶缺乏展开检查，如 G-6-PD 和 PK。此外，遗传咨询

也是需要的，但其获取的有益信息可以不如红细胞膜缺陷性溶血性贫血为显著。

第二节 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症

6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏是第一个发现的红细胞酶缺乏，是全球发病率位居首位的单

基因疾病。20 世纪 50 年代初，意大利南部地区最先报道食用蚕豆（Fava bean）引发急性溶血性贫血，

取名 Favism。1952 年我国杜德顺教授首次报道病例，并正式将 Favism 译名蚕豆病（蚕豆黄）。1956 年，

Carson 首次阐明红细胞 G-6-PD 缺陷是蚕豆病的病因，并取名为 G-6-PD 缺乏症。现在明了，G-6-PD 缺

乏症在非洲、地中海和亚洲人种中非常多见，发生的贫血由多种特定的应激状态下诱发，如患者新生

儿期、感染和使用氧化性药物，蚕豆病只是 G-6-PD 缺乏型溶血性贫血的一个临床表型（类型）。

一、定义

G-6-PD 缺乏症是红细胞磷酸己糖旁路代谢中重要的限速酶 G-6-PD 因基因突变导致酶活性降低和

（或）酶性质改变而使红细胞内还原物质（主要是 NADPH）产生减少、不能有效抵御内因或外因性氧

化性损伤，且在无明显诱因下发生的慢性血管外溶血性贫血（遗传性非球形细胞性溶血性贫血，WHO

分型的 I 型，少见）或有氧化性诱因如食用蚕豆、使用相关药物和感染（如 WHO 分型的 II 型和 III 型，

常见）发生的急性血管内溶血性贫血，以及 G-6-PD 缺乏或活性增高的无症状（WHO 分型的部分 IV 型

和 V 型，均为罕见）者，为 X 性连不完全显性遗传和众多变异（包括临床表型）的世界上最常见（我

11
国最常见于长江流域以南，尤其是华南和华西地区）的一种红细胞酶缺乏症。

二、遗传方式

G-6-PD 缺乏症的遗传方式为 X 连锁不完全显性遗传，表现在男性女性有所不同，且更常见于男性

患病。G-6-PD 基因位于 Xq28。由于 X 连锁遗传，男性 G-6-PD 缺乏患者为半合子（hemizygote），只

有一条 X 染色体（X 染色体带有缺陷基因），故有酶活性缺乏，容易由诱因诱发急性溶血。女性 G-6-PD

缺乏的杂合子（heterozygote）患者，因两条 X 染色体中的一条 X 染色体携带缺陷基因，为隐性遗传，

G-6-PD 活性有不同的表现度，通常溶血代偿良好而无贫血，仅 1/3 发病。女性纯合子（homozygote）

患者为显性遗传，由于两条 X 染色体均携带缺陷基因，G-6-PD 活性缺乏或严重缺乏，多有明显的溶血

和贫血症状。

男性半合子（酶活性明显缺乏）与正常女性婚配，所生儿子全部正常，而女儿全部为携带该缺陷

基因（G-6-PD）的杂合子（一条 X 染色体携带缺陷基因），1/3 可以患病。女性杂合子与正常男性婚配，

有 50%概率遗传给后代，获得缺陷基因的儿子为半合子（患病）
，女儿则有 50%概率为杂合子（一条 X

染色体携带缺陷基因）。女性纯合子（酶活性明显缺乏）与正常男性婚配，所生儿子 100%为携带该缺

陷基因的半合子（酶活性明显缺乏）
，女儿 100%为携带该基因的杂合子。女性纯合子与男性半合子婚

配，则所生儿子均为半合子（患病）
，女儿均为纯合子（患病）
。

根据遗传规律，可以对 G-6-PD 缺乏家庭人员进行推测，如发现父亲为患者而母亲正常，其儿子正

常，女儿 1/3 可以患病；发现一男孩患病，其父正常，而其母有缺陷（携带基因缺陷的杂合子或纯合子），

若在治疗中输血，只要血型相同，输入其父血液一般无问题，输入其母血液则为不适。此外，对于确

定的缺陷基因携带者，主张预防性用药；对于 50%机会携带者，可以考虑预防性用药。

三、类型和变异型

G-6-PD 基因核酸长度共 18.5kbp，含 13 个外显子、12 个内显子，编码区长度 1545bp，编码的成熟

mRNA 长度为 2269 bp。编码产物单体由 515 个氨基酸组成，分子量约 59000。G-6-PD 单体形成二聚体

或四聚体形式后显示催化活性，人红细胞主要以二聚体形式存在。G-6-PD 缺乏的新生突变极少，绝大

多数基因突变源自非洲、中东和东南亚祖先的遗传。

（一）生化变异型和基因突变型

用DNA水平区分之前，通常根据生化特征如电泳迁移率，对NADP和 6-GP的Km、底物类似物、pH

活性谱和热稳定性等进行鉴定。在 1966 年至 1988 年确认G-6-PD生化变异型在 400 种以上。G6PD的突

变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现的（G6PD-A＞G6PD-A-＞G6PD-B）
，其中G6PD-B

为野生型，G6PD- A为突变型，G6PD-A-为二次突变型。突变型的G6PD酶活性下降（G6PD-B＞G6PD-A

＞G6PD-A-）。

12
 自 1988 年起，从分子水平鉴定 G-6-PD 变异，至今发现基因突变型在 150 种以上。一种基因突变

可以有不同的生化变异型，如基因突变型 G-6-PD G1160A 有六种生化变异型，认为与该酶在不同人群

中表现的多态性有关。G-6-PD 基因突变绝大多数发生在编码区即外显子，以点突变为主，少数为小片

段缺失、终止密码突变、内含子剪接异常等。

G-6-PD B 是野生型等位基因，一般正常人 G-6-PD 正常的或野生型的酶表示为 G-6-PD B，但有多

种变异型，且基因型存在地域热点。含有正常酶活性的 G-6-PD 缺乏一般称为 B 型（B+）

，它是各民族

人群中最常见的类型（属于 WHO 的第四大类），而酶活性缺乏的称为 G-6-PD B-。另一类型非洲黑人

中常见电泳迁移率比 G-6-PD B 为快的快速型，且含有正常或稍低酶活性的 G-6-PD 缺乏称为 G-6-PD A

型（A+），无慢性溶血，也属于 WHO 分类第四类型范畴。G-6-PD A+是正常黑人中显现率很高的非洲

人种特异性多态性等位基因。A 型与 B 型之间仅为一个氨基酸被取代的差异，即 A 型的门冬氨酸被门

冬酰胺替代时为 B 型。A 型中缺乏酶活性的为 G-6-PD A-。此型酶不稳定，其活性随着红细胞的衰老而

下降，故衰老红细胞的酶缺乏更严重，也更容易发生溶血；但年轻红细胞则在一定程度上可以抵抗氧

化性溶血而存活，甚至可以使急性溶血得到一定程度的限制而不发生危及生命；
而 G-6-PD Mediterranean

（主要见于地中海一带地区），此酶活性在所有红细胞中都缺乏，所以发生的急性溶血严重且为常见。

G-6-PD A-也为常见的异常类型，通常发生于有 G-6-PD A+突变的个体。非洲裔美国人中，G-6-PD A+

（A376G）基因频率为 11%，而 G-6-PD A-（G202A）基因频率为 20%。中国与海外华人中，除正常 B

型外，还有其他 G-6-PD 变异型。

（二）临床类型和多态性变异型（WHO 分型）

G-6-PD 缺乏症最初根据溶血发生的场所分为急性溶血和慢性溶血类型。随着 G-6-PD 生化变异型

和基因突变型的认识，WHO 将急性溶血型分为黑人高发型和地中海性地区高发型。1967 年 WHO 又根

据残留的酶活性量的高低分为四个多态性变异型。1989 年 WHO 根据酶活性降低的程度和临床表现（溶

血的严重程度）
，再次将 G-6-PD 缺乏症变异类型分为五个多态性变异型。

1．临床类型 临床类型又称临床表型。根据溶血的诱因和临床表现分为五个类型：①慢性溶血性

贫血，即 HNSHA（CNSHA），无诱因型溶血；②蚕豆病；③新生儿溶血病；④药物氧化性溶血性贫血；

⑤感染诱发的溶血性贫血。临床表型是实用型分型，既考虑溶血诱因又方便临床诊断和治疗。

2．多态性变异型（WHO 分型） WHO 按红细胞 G-6-PD 酶缺乏的程度与临床溶血表现的相关性

分为五个类型。

（1）G-6-PD 酶活性严重缺乏型（I 型）：此型酶活性不足正常的 10%，与 HNSHA 相关，为少见

类型。溶血程度不一，但以严重溶血为主。患者在出生时发病而且表现为明显的慢性活动性溶血。

（2）G-6-PD 酶活性严重缺乏型（II 型）：此型酶活性只有正常的 1%~10%，与急性溶血性贫血相

13
 关，症状严重。临床类型中的新生儿溶血、药物性溶血、感染性溶血和蚕豆病都是此型的表现型。基

因突变型的代表为 G-6-PD Mediterranean（此酶的催化活性和稳定性明显低于正常酶的和 G-6-PD A-类

型而无能力抵御氧化诱导的急性溶血）
，多见于地中海地区，在亚洲包括我国和东南亚国家也是本型的

高发类型。此型不伴 HNSHA。

（3）G-6-PD 酶活性中度缺乏型（III 型）
：此型酶活性只有正常的 10%~60%，表现为一般的临床

症状，典型代表是 G-6-PD A-，为非洲地区的高发类型。该型表现为间断性溶血，可以表现为新生儿溶

血、药物相关性溶血和病毒感染性溶血，但很少因食蚕豆而溶血。

4．G-6-PD 酶活性轻度缺乏或无缺乏型（IV 型）：此型酶活性为正常的 60%~150%，罕见。临床症

状轻微或无症状，偶尔因接受相关药物或感染而发生溶血。

5．G-6-PD 酶活性增加型（V 型）：此型酶活性增加，高于正常的 150%，有基因突变，罕见，无

临床症状。

概述 WHO 分型与临床分型之间的关系见表 14-3。

表 14-3 G-6-PD 缺乏症 WHO 分类与临床分型之间的关系

I 型 II 型 III 型 IV 型 V 型
临床分型 ＨN SH A * 新生儿黄疸 新生儿黄疸
临床表现 慢性溶血性贫血，药物相关溶血性贫血 药物相关溶血性 药物相关溶血性
急性加重 贫血 贫血
感染相关溶血性贫血 感染相关溶血性 感染相关溶血性
贫血 贫血
蚕豆病 蚕豆病少见
发病率 低 高 高 罕见 罕见
高发人群 地中海、亚洲 非洲（裔）
酶活性 多<10% <10% 10%~60% 60%~150% >150%
溶血症状 多为严重 严重 一般 轻微或无 无
溶血场所 血管外为主 血管内 血管内 血管内 无
溶血方式 慢性溶血 急性溶血 急性溶血 急性溶血 无
脾脏 肿大 一般不肿大 一般不肿大 一般不肿大 无
酱油尿 一般不见 可见 可见 可见 无
*HNSHA 为遗传性非球形细胞性溶血性贫血，又称先天性非球形细胞性溶血性贫血（congenital nonspherocytic
hemolytic anemia，CNSHA）或先天性非球形细胞增多症

（三）基因突变型与临床表型的关系

150 余种 G-6-PD 基因突变造成酶活性缺乏的原因，大致有 4 种情况：①m R N A 剪辑缺陷，直接影

响蛋白表达；②酶蛋白折叠缺陷，使高级结构构象发生改变；③不能形成二聚体，单体酶蛋白无活性，

单体酶蛋白形成二聚体需要 NADP 存在（NADP 与酶结合既作为结构成分又是结合反应的底物）

；④酶

14
蛋白不稳定。
I 型变异型即 HNSHA，突变几乎都发生在第 10 和第 11 外显子，相应于氨基酸序列 380~430

位残基，即 NADP 结合位点或靠近二聚体界面，影响蛋白折叠、疏水性和离子键结合力，使酶蛋白稳

定性明显下降。II 型、III 型（急性间歇性溶血）和较少发生的溶血（Ｖ型）变异型散发于 G-6-PD 基因

全长序列中，这些突变可以影响酶蛋白构象/底物的结合和酶分子的稳定性。如 G-6-PD A-型突变影响

酶蛋白折叠，酶半期缩短；中国人群最常见的 G-6-PD Canton（G1376T，Arg459Leu）突变点靠近结构

性底物 NADP 结合位点，引起严重的酶缺陷。中国的 G-6-PD Canton 中，WHO 分型 II 型占 70%、III

型占 27%、IV 型占 3%；Kaiping（G1388A）中，II 型占 22%、II 型占 76%、IV 型占 2%。表明同一酶

突变有不同的酶活性表现。

G-6-PD 缺乏一般只影响红细胞功能，但有一些突变影响到其他细胞，如 I 型患者还有白细胞酶活

性的减低，严重缺乏时易患反复感染。

四、溶血严重性的决定因素

所有G-6-PD缺乏者溶血的严重性取决于两个主要变量：G-6-PD蛋白和氧化应激。G-6-PD缺乏是指

基因水平突变，造成功能性G-6-PD合成减少（量的缺陷）或产生异常G-6-PD（质的缺陷）。I类G-6-PD

缺乏患者有产物或G-6-PD蛋白质的功能中心基因突变。严重缺陷时，红细胞不能承受循环中遇到的正

常应激。在G-6-PD缺陷的婴儿中新生儿高胆红素血症是由于红细胞破坏引起胆红素生成增加和发育不

全的肝脏清除不足引起。I类变异型的新生儿是发展为新生儿高胆红素血症最大的危险因素。

决定溶血水平的第二主要因素是细胞内氧化应激水平。G-6-PD催化葡萄糖 6-磷酸转化为 6-磷酸葡

萄糖酸酯 。这一生化反应与NADPH生成和G-6-PD随之减少相耦合。暴露于氧化剂或氧化应激中的红细

胞还原型谷胱甘肽（GSH）被消耗。GSH一旦被耗尽，红细胞其他含巯基蛋白质（包括血红蛋白）发生

氧化。血红蛋白氧化导致形成 硫 血红蛋白和血红蛋白沉淀即所谓的 Heinz小体。Heinz小体包含物产

生于急性的相关药物性溶血发作。最常见的G-6-PD缺乏症患者变异型是II型、III型，一般处于无症状的

稳定状态，而发生急性溶血性贫血是因为感染时或给予某些药物（包括相关的化学品）引起的氧化应激

反应。

五、流行病学

G-6-PD 缺乏症遍布于世界各民族，地理分布广泛，发病率呈南高北低现象。在北纬 10~35︒的热

带和亚热带地区形成一条高发病地带，包括北非、地中海、中东、东南亚和中国地区。高发带地理分

布与疟原虫感染地区高度一致，与地中海性贫血的分布相似。G-6-PD 缺乏红细胞对疟原虫入侵有抵抗

力，被认为是突变基因在进化中的优势选择。G-6-PD 缺陷基因优势进化的另一方面是患心血管疾病的

风险明显比非缺乏症者低。

G-6-PD 缺乏症的种族之间的发病率差异很大。全球的发病率约为 4.9%。非洲发病率为 5%~25%，

15
某些地区高达 35%，在土耳其东南部的犹太人高达 58.2%，而中欧地区发病率低于 0.5%。我国，吴梓

梁专家对 24 个省市 20 余万人调查的 G-6-PD 缺乏症平均发生率为 7.03%，平均基因频率为 4%。杜传

书教授研究组对 11 个民族 15 余万人调查，发生率在 0%~17.4%之间。华南、西南地区（包括海南、广

东、广西、云南、贵州、四川等省份）为高发区，尤其是某些少数民族，如傣族为 17.4%、基若族为

14.3%、壮族为 14.1%。黄河流域及黄河以北地区发生率低，如河南杞县为 2.53%、宁夏为<0.3%、山东

某些地区为 0%。

在四百种生化变异型中，最常见的是带正常活性的 G-6-PD B 型，遍布于世界各地。非洲人群中的

G-6-PD A+变异型亦带正常活性，在美国黑人中的发生率为 20%。另一变异型，G-6-PD A-（酶活性只

有正常的 5%~15%，为非洲人群中的主要变异型）
，当接触氧化性药物后就能发生中度至重度的氧化性

溶血，这一类型美国黑人中发生率为 10%。此外，G-6-PD-地中海变异（如 Mediterranean 型）在地中海

白人中常见，而 G-6-PD 广州变异在亚洲人群中常见，这两种变异型不仅不稳定，且酶活性低（<1%）

，

故此型患者常终生表现溶血性贫血，一旦接触氧化性药物就出现严重溶血。

我国将 G-6-PD 缺乏症按诱发溶血的外因（有无及不同）分为五个类型：①药物氧化性溶血性贫血；

②蚕豆病；③感染诱发的溶血性贫血；④新生儿溶血病；⑤无诱因型溶血，即遗传性（先天性）非球

形细胞性溶血性贫血。我国后三种类型比较少见，蚕豆病主要流行于长江流域及其以南，东起江苏、

浙江、福建与广东，西至广西、云南、贵州和四川，其中以四川、广东、广西最为常见。长江流域以

南各省也有集中流行而表现出南高北低规律，且地理位置越偏北，发病季节也越晚，如云南、广西和

广东 2、3 月份发病，安徽和上海则在 4、5 月份发病。G-6-PD 缺乏症男性发病显著高于女性，男女比

为 7~10:1。药物氧化性溶血，以伯胺喹啉为主，在我国地理发病与纬度有一定关系，自河南起，地理

位置越往南，发生率就越高。

六、病理生理

G-6-PD 是红细胞糖代谢磷酸己糖途径(包括 GSH 代谢途径)中的一种重要酶类，其主要功能是生成

抗氧化物质的红细胞还原型辅酶Ⅱ(N A D PH )，后者为维持谷胱甘肽还原状态所必需。由于 G-6-PD 缺乏，

NADP 不能转变成 NADPH，后者不足则使体内的两个重要抗氧化损伤的物质 GSH 及过氧化氢酶(CAT)

不足，使血红蛋白和红细胞膜均易于发生氧化性损伤。血红蛋白氧化损伤的结果，导致变性珠蛋白小体

（Heinz 小体）及高铁血红素生成。红细胞膜的过氧化损伤又表现为膜脂质和膜蛋白巯基的氧化。上述

变化使红细胞膜通透性增高，红细胞变形性降低，并诱发膜带 3 蛋白酪氨酸磷酸化，形成衰老抗原，都

易被单核巨噬细胞所清除。由于 G-6-PD 缺乏红细胞本身对氧化性损伤的抵御潜力减低，故在任何氧化

性刺激下均可造成溶血。

（一）药物氧化

16
 在 G-6-PD 缺乏的红细胞中，药物诱发的溶血一般伴有变性珠蛋白小体和基质蛋白（在有氧条件下）

形成。当红细胞接触氧化性药物时，相关药物与血红蛋白相互作用形成低水平的过氧化氢；另一些相关

药物形成自由基氧化 GSH。GSH 经过氧化物的作用或直接与被药物形成的自由基氧化成二硫化形式的

GSSH，或者谷胱甘肽与血红蛋白形成复合形式的二硫化物。此外，血红蛋白也可以被分解成 α 链和 β

链。这些氧化作用的持续使血红蛋白发生不可逆的变性而形成变性珠蛋白小体。正常红细胞可以通过谷

胱甘肽还原酶反应，使 GSSH 还原为 GSH，通过磷酸己糖旁路产生的 NADPH 将二硫化物还原。G-6-PD

缺乏的红细胞由于不能以正常速度产生电子递质将 NADP 还原为 NADPH（见第一章），故不能还原过

氧化氢或血红蛋白与 GSH 形成的混合二硫化物。此外，过氧化氢酶活性也需要 NADPH 的紧密结合，

当异常红细胞不能产生足够的 NADPH 可供利用，还阻碍了过氧化氢通过过氧化氢酶旁路途径的清除，

使之在受到氧化性药物攻击时更易产生变性珠蛋白小体。G-6-PD 缺乏性溶血性贫血还可以见高铁血红

蛋白增加和变性珠蛋白小体形成红细胞。

（二）感染诱发

感染诱发 G-6-PD 缺乏患者溶血的机制还不清楚，白细胞吞噬过程中产生的过氧化物可能在溶血中

起重要作用。

（三）蚕豆病

蚕豆病仅发生在G-6-PD缺乏患者。蚕豆中含有破坏红细胞GSH的物质。蚕豆 含有的大量 蚕豆嘧啶

葡糖甙 、蚕豆嘧啶 、蚕豆嘧啶核苷 及 异脲咪 都是 物 ，但在一些家族中并非是所有成员都对蚕豆的溶

血敏感，且有蚕豆病史的患者也非每次食用蚕豆都会发病。

（四）新生儿黄疸

G-6-PD 缺乏患儿（尤其是早产儿）的新生儿黄疸与红细胞寿命缩短和不成熟肝脏处理胆红素能力

不足、红细胞内氧化还原酶的活性（如 GSHpx、过氧化酶和高铁血红蛋白还原酶）偏低而红细胞代谢

率又高（易产生过多过氧化物）等因素有关。严重的新生儿黄疸似乎仅见于尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸

酯葡萄糖苷酸转移酶-1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶-1）基因启动子突变的婴儿中。G-6-PD A-型酶

缺乏患儿中新生儿黄疸少见，原因不明。

七、临床特征

在红细胞 G-6-PD 缺乏遗传的基础上，不同诱因可以导致临床表现和溶血机制有差异的多种溶血类

型和多态性变异型。G-6-PD 缺乏症的主要临床表现为成人期溶血性贫血，在婴儿期则发生新生儿黄疸。

贫血往往呈间歇性发作，但一些不常见的变异型可以引起 HNSHA。一般，溶血发生与应激、服用某些

药物、感染和摄入蚕豆密切相关，是临床上常见诱发溶血的表现形式，在没有应激性刺激时，患者（如

G-6-PD A 和 G-6-PD Mediterranean 类型）的可以无症状、血片无红细胞异常（如变性珠蛋白小体、咬

17
细胞和水泡细胞）。G-6-PD 缺乏症发生的急性溶血以男性为多见（与遗传特性有关），有自限性特点（当

溶血达到一定程度时即使未去除原因，溶血会不再发展）
。

（一）慢性溶血（CNSHA）

慢性溶血性贫血（chronic hemolytic anemia，CHA）即 WHO 分类中的 I 型，又称 HNSHA（CNSHA）。

临床特点是以血管外慢性溶血为主，有脾肿大、网织红细胞增高、胆红素增加，可以伴有胆结石和胆

汁淤积症。氧化应激可以加重贫血，也可以发生溶血危象。许多患者有严重的新生儿溶血史。

（二）新生儿黄疸

一些 G-6-PD 缺乏的婴儿可以发生与免疫不相关的新生儿黄疸（neonatal ecterus）。它在 WHO 分型

的 I、II 和 III 型中都可以发生，在我国的香港、台湾和华南（尤其是广东和广西）等地区比较常见。

在发生新生儿黄疸所有男婴中的约 30%为 G-6-PD 缺乏者。新生儿 G-6-PD 缺乏症相当多的患儿无诱因

就可以发生溶血的机制尚未阐明。通常在出生后 1~4 天出现黄疸，血清胆红素常>200µmol/L，持续时

间明显比血型不合所致的黄疸期为长。G-6-PD 缺乏的早产儿黄疸比足月出生的新生儿黄疸更为明显、

溶血更为严重。

（三）蚕豆病

蚕豆病是用来描述与摄入其中含嘧啶苷元（香豌豆嘧啶和异尿咪）的蚕豆相关溶血的一个术语。

蚕豆病在WHO分型的II型中很常见，是G-6-PD缺乏潜在的最严重的临床结果之一，常见于G-6-PD缺乏

地中海变异型，也是我国新生儿后期（尤其是儿童）最常见的类型（图 14-2），很少发生在G-6-PD A-

缺乏的患者。此型，平时无明显症状，通常食用蚕豆后 24 小时，最迟 3 天后发生急性溶血、最快 1 小

时发作，急性溶血期持续 7~10 天。食用新鲜蚕豆比干豆更容易致病，并有明显的季节性，以蚕豆成熟

时期（3~5 月）为多见。血清胆红素水平不一定很高，但贫血比使用相关药物和感染诱发的为严重。常

有血管内溶血症状，表现为贫血、黄疸和典型的酱油色尿。严重者还可持续溶血危象。血红蛋白浓度

常低至 30~50g/L，伴有畏寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰背痛等症状。极重型患者病情发展

迅速，可以持续神志不清、抽蓄甚至休克。由于血红蛋白管型尿或肾局部缺血造成肾损伤，也可以发

生急性肾衰。本病溶血导致的氧化损伤可以伴有血管外溶血，可以有脾肿大。溶血恢复期由于贫血应

激，骨髓红系造血明显旺盛，网织红细胞明显增高，血红蛋白逐步回升。

18
 图 14-2 儿童蚕豆病骨髓象
患儿男，2Y5M，因食用蚕豆后出现皮肤苍黄和低热 1 周，肝脾肋下未及，白细胞和血小板计数正常，Hb 51g/L，
网织红细胞计数 30％，高铁血红蛋白还原还原率 38 %，G-6PD 酶活性 1.8u/gHb（明显降低）
。骨髓有核红细胞增生活跃，
细胞成熟和形态无殊，红细胞大小基本正常，可见少量靶形红细胞

（四）相关药物诱发溶血性贫血

常见于WHO分型的II型和III型。许多药物和化学物质含有氧化基团，具有的强力氧化作用，本身

就可以损伤红细胞发生溶血，而红细胞酶缺乏者，尤其是G-6-PD缺乏者，红细胞的防御功能进一步降

低，更容易遭致氧化性药物的损害而发生更严重的溶血。可以诱使G-6-PD缺乏患者红细胞发生氧化性

溶血的一些药物和化学品见表 14-4，但相关药物在变异型之间或相同的变异型中会有明显的不同。如

氯霉素在严重的G-6-PD Mediterranean型缺乏症患者中可以诱发轻度溶血，而在较轻的A-型或Canton型

缺乏患者中则不发生溶血。在常规剂量使用时不会发生溶血的有些药物在大剂量使用时可以诱发溶血，

典型的例子是维生素C在静脉给药 80g或更大剂量时会引起严重甚至危及生命的溶血。又如噻唑砜药物

使用时在某个G-6-PD缺乏患者中诱发溶血而在另一个患者中不发生。如有感染，可以增加酶缺乏红细

胞对氧化性药物的敏感性。还有一些药物需要慎用，如 扑热息痛 、非拉西丁、阿斯匹林、氨基比林 、

安替比林、安坦、维生素 C、维生素K、氯霉素、链霉素、异烟肼、磺胺嘧啶 、磺胺胍、磺胺异恶唑、

氯喹、秋水仙碱 、苯海拉明 、左旋多巴 、苯妥英钠 、普鲁卡因酰胺、乙胺嘧啶、奎尼丁、奎宁、SM、

TMP、优降糖 。

表14-4 G-6-PD 缺乏症患者应避免的药物和化学品

氨苯砜 苯肼 磺胺吡啶
亚甲蓝 伯氨喹 噻唑砜
萘 乙酰磺胺 甲苯胺蓝
呋喃妥因 磺胺甲基异恶唑(复方新诺明) 三硝基甲苯

19
 非那吡啶(吡啶姆) 磺胺 喹诺酮类药物

一般，相关药物诱发的溶血通常在给予药物后的 1~3 天，持续 7~8 天，网织红细胞一般在溶血发

作 4~6 天后升高，停药 8~10 天血红蛋白开始回升。溶血严重者可出现腰背痛和尿色加深甚至变黑。溶

血发作时，红细胞先出现变性珠蛋白小体，血红蛋白随之开始快速下降。随着溶血进展，变性珠蛋白

小体从循环中消失，表示变性珠蛋白小体或含变性珠蛋白小体红细胞在脾脏被清除。

在 A 型 G-6-PD 缺乏患者，溶血为自限性。这是因新生成的红细胞有接近正常的 G-6-PD 水平，即

使仅在使用开始引起溶血的同一药物和相同剂量，血红蛋白也可以恢复到正常水平。相反，在更严重

的 G-6-PD Mediterranean 型缺乏症患者中，溶血为非自限性。

（五）感染时发生的溶血性贫血

感染时期发生的溶血性贫血常见于 WHO 分型的 II 型和 III 型。在发热性疾病开始几天内，G-6-PD

缺乏患者突发贫血。贫血一般较轻，血红蛋白浓度下降 30~40g/L。溶血在肺炎和伤寒热病人中特别明

显，暴发性溶血常见于落基山斑疹热感染患者。其他常见的有流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、

巨细胞病毒、EB 病毒、大肠埃希菌、β-溶血性链球菌、立克次体等感染。感染引起红细胞氧化应激反

应，具体机制不明。感染诱发的溶血，黄疸不明显（不包括肝炎诱发者）
，网织红细胞增高也不明显，

可能受到感染的影响。一般，贫血恢复需要延迟到活动性感染减轻后。

（六）预后

G-6-PD 缺乏症 A-型患者的溶血发作通常为自限性，即使持续用药。几乎所有药物或感染诱发的溶

血都可以很好恢复。蚕豆病则是一个相对危险的疾病。G-6-PD 缺乏症的另一个严重并发症是新生儿黄

疸，如果没有及时发现和治疗会导致核黄疸。

八、实验室特点

HNSHA 血液学实验室检查的特征主要是不同程度的贫血和网织红细胞增高。在光镜下，红细胞形

态无明显异常，在电镜下可以见到红细胞膜结构与正常不同。药物诱发的 G-6-PD 缺乏患者红细胞常见

变性珠蛋白小体，在溶血发生早期出现。少数患者血片中可见咬痕红细胞和泡样红细胞（图 14-3）。

咬痕红细胞为变性珠蛋白小体的红细胞，被脾脏巨噬细胞摘除其变性珠蛋白小体后因缺乏膜表面积而形

成的。水泡细胞为近红细胞膜处有一个无血红蛋白区。

20
 图 14-3 血片咬痕红细胞和泡样红细胞
a、b 为咬痕红细胞（箭头指处）
，形态特点为红细胞的边缘似被咬掉一个半圆形小口，常见 1 个，也有的为 2 个；
c 和插图为泡样红细胞（箭头指处）
，形态特点为血红蛋白出现在红细胞一边，另一边只有一薄层膜，酷似水泡

红细胞 G-6-PD 缺乏的筛选试验：常用 3 种方法。①高铁血红蛋白还原试验：正常还原率>75%，

中间型为 74%～31%，显著缺乏者<30%。此试验简易，敏感性高，但特异性稍差。②荧光斑点试验：

正常 10 分钟内出现荧光，中间型者 10～30 分钟出现荧光，严重缺乏者 30 分钟仍不出现荧光。本试验

敏感性和特异性均较高。③硝基四氮唑蓝纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者

呈红色。影响这些方法的敏感性和特异性的主要因素是红细胞的年轻程度，细胞年轻酶活性相对较高、

越年老细胞酶活性越低，急性溶血时可以因新生红细胞明显增加而影响本酶活性。

红细胞 G-6-PD 活性测定：这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同。但需注意的是，

在继续溶血时送检做本实验，酶活性可能正常，因代偿性造血增加，新生红细胞及网织红细胞的酶活性

较高，可致假阴性，宜在溶血停止后 3 个月复查以确定是否为 G-6-PD 缺乏。变性珠蛋白小体生成试验：

在溶血时阳性细胞>5%，溶血停止时呈阴性。不稳定血红蛋白病患者此试验亦可为阳性。

九、诊断与预防

21
 若不受药物、蚕豆或感染等刺激，G-6-PD 缺乏症患儿与正常小儿无异。有阳性家族史或既往病史

中有急性溶血特征，并有食蚕豆或服药物史，或新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者、间

歇性溶血者，均应考虑本病。结合特异性实验室检查即可确诊。怀疑 G-6-PD 缺乏可用检测 NADPH

生成的简单荧光试验来进行，可靠的 G-6-PD 缺乏诊断需要涉及整个家庭成员的家族遗传学试验。遗传

学试验有望取代酶电泳迁移率测定。

在临床诊断程序上，首先需要确定溶血的急性与慢性。无明显诱因的慢性血管外溶血或有诱因加

重慢性溶血者需要考虑 WHO 分型中的 I 型（HNSHA）；短期内出现的贫血、疲倦、尿色加深（如酱

油色尿）、发热、呕吐、黄疸和新生儿黄疸（胆红素>150µmol/L）等都是急性溶血的反映。由相关药

物、感染和食用蚕豆后发生的大多数都是急性溶血。接着是查找并确认急性溶血的诱发原因，以及对患

者家族史的了解或调查。

在 G-6-PD 缺陷高发地区（如我国的长江流域以南地区，尤其是华南、西南地区），最好进行 G-6-PD

缺乏症的普查。对确诊的 G-6-PD 缺乏者，应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强

对各种感染的预防。在无外源性氧化物应激时，除了很少的一部分，G-6-PD 缺乏症的血液学正常，对

其本身缺陷不需要治疗。

第三节 丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）缺乏症是糖酵解代谢途径中发现最早、最常见和研究最深入的

红细胞酶缺乏症之一。早期受实验条件的限制，将不能在溶血纠正试验中被葡萄糖纠正的 HNSHA 统

称为 HNSHA II 型，被葡萄糖纠正者称为 HNSHA I 型。HNSHA I 型是以 G-6-PD 缺乏为代表的磷酸己

糖旁路代谢酶的缺乏症（G-6-PD 缺乏症除少数表现为慢性溶血的 WHO 分型的 I 型外大多数都是由诱

因诱发的急性血管内溶血为特征）。HNSHA II 型则是以 PK 缺乏为代谢的糖酵解途径红细胞酶缺乏症，

PK 缺乏症是以慢性血管外溶血为特征。

一、定义

红细胞丙酮酸（PK）缺乏症是红细胞无氧糖酵解途径中最常见的 PK 因基因突变导致酶活性减低

和（或）性质改变导致的红细胞能量产生障碍（ATP 产生减少）而不能有效维持细胞阳离子泵功能并

发生慢性血管外溶血和常染色体隐性遗传（纯合子和双重杂合子表现为新生儿溶血性贫血和 HNSHA、

单纯杂合子无临床症状）以及切脾对纯合子和复合杂合子患者有一定疗效的红细胞酶病。它是 HNSHA

的主要类型，又因 PK 缺乏导致前期代谢中间产物 2,3-DPG 增加，使红细胞释放更多的氧而贫血症状可

以不很明显。

二、遗传方式

PK 缺乏症为常染色体隐性遗传，基因位于 1q21，两个等位基因突变的纯合子患者有溶血性贫血和

22
脾肿大的临床症状，杂合子（携带缺陷基因）患者常无明显的临床和血液学表现，如患者合并另一种

遗传性血红蛋白病或红细胞膜缺陷病，则为复合双重杂合子，可以有某些溶血症状。纯合子和杂合子

患者可以通过检查红细胞活性检查予以确定，如红细胞 PK 活性严重缺乏为纯合子，有正常活性的 50%

者为杂合子。与 G-6-PD 缺乏一样，PK 缺乏也存在遗传上的多样性。

三、病理生理

PK 是 EMF 途径中的终端代谢途径中的一个重要酶，功能是将磷酸烯醇丙酮酸转变为丙酮酸，并在

反应中产生的磷酸递给 ADP 生成 ATP。PK 缺乏时，ATP 和乳酸减低，而其前期产物包括 2,3-DPG 增

高，导致许多细胞稳态的生化途径改变。最重要的是红细胞膜离子通透性异常，细胞内钠丢失，渗透

压减低使细胞失水而胞体缩小。ATP 还有钙螯合作用，当 ATP 不足时，红细胞膜上与细胞内钙沉积，

引起细胞僵硬，容易被脾脏阻留而破坏。代谢中间产物增加（如 2,3-DPG、磷酸烯醇式丙酮酸、磷酸甘

油酸和磷酸己糖），随着红细胞衰老而酶活性进行性耗尽，红细胞寿命缩短，产生溶血性贫血。

四、流行病学

国际血液学标准化委员会统计的资料显示，在全球 PK 缺乏症位居红细胞酶缺乏症的第二位，仅次

于 G-6-PD 缺乏症，但在日本 PK 缺乏症的发生率高于 G-6-PD 缺乏症。我国第二军医大学附属长海医

院的资料，PK 缺乏症占红细胞酶病的 44%。PK 缺乏症基因频率在不同民族和不同地区有很大差异，

与基因突变类型和显现率有关。北美、欧洲和亚洲部分地区的杂合子等位基因频率为 1%~3.6%，非洲

裔的杂合等位基因频率为白种人的 2.4 倍，白种人 PK 缺乏症的发病率为 1:20000。我国广东地区 PK 缺

乏症基因频率为 2.2%，香港地区 PK 缺乏症的发病率<0.1%。

PK 缺乏的红细胞对恶性疟原虫有抵抗性，但与 G-6-PD 缺乏不同的是 PK 缺乏症发病率和疟原虫

发病地区没有明显的经纬度地域性重合。

五、临床特征

PK 缺乏症是常染色体隐性遗传病，有临床表现的见于以下三种状态：PK 缺乏的纯合子患者；双

重杂合子患者，具有两种来自双亲不同的 PK 缺陷变异型；复合型双重杂合子患者，即 PK 缺乏合并另

一种红细胞遗传缺陷，如红细胞膜病或血红蛋白病或其他红细胞酶病，患者父母一般无临床症状，血

缘同胞可以有临床症状。临床上，以慢性溶血性贫血为共同特征。

PK 缺乏症的临床表现主要与溶血和贫血的程度有关。血红蛋白浓度降低、网织红细胞增高、间接

胆红素水平增高、脾肿大等，具有一般慢性溶血的特征（贫血、黄疸和脾肿大，也可并发胆石症）。

纯合子和复合杂合子患者在新生儿期即可以发生贫血、高胆红素血症和黄疸，生长发育迟缓，肝

脾慢性肿大，需要反复输血维持生命。溶血性贫血可以见于任何年龄阶段，通常以婴幼儿和少儿为多

见，先证者多有新生儿黄疸病史，极重者可以发生子宫内贫血、胎儿水肿或出生后因胆红素增高而需

23
要换血治疗。婴幼儿后，随着年龄增长，贫血可以逐步减轻趋向。一部分患者贫血轻微，至青少年或

成人才发病。成年期发生的贫血相对较轻和稳定，在感染、妊娠、使用氧化性药物等应激状态下，可

以加重贫血，也可以在 B19 微小病毒等感染时发生再生障碍性贫血危象。偶有溶血被完全代偿有黄疸

而无贫血或轻微贫血的患者。一般，贫血终身存在，且变化程度不大。贫血急剧加重或无诱因下加重

极为少见。孕妇发生贫血严重者可以出现先兆子痫、胎儿生长发育停滞甚至胎儿水肿和死亡。还有一

些成年人既往健康，进入老年期或经历感染、过度疲劳等可以发生溶血症状。

杂合子患者溶血和贫血轻微，脾不肿大或轻微肿大，在感染等应激状态下加重贫血或诱发贫血。

如果溶血持续也可以出现胆石症和轻度骨骼改变。

由于 PK 缺乏症患者红细胞含有高浓度的 2,3-DPG，可以释放更多的氧，有利于减轻贫血对组织氧

的需求，患者对缺氧的耐受性提高，使患者的贫血症状与血红蛋白水平不相平行，自觉症状比同等贫

血程度的患者症状为轻。

PK 缺乏症是 HNSHA 的主要类型，一般来说是相对较轻的疾病，大多数患者可以过相对正常的生

活，对生存期也无明显影响。但是，在儿童期前是一重危因素，如对纯合子患儿不进行切脾治疗，一

般都会死亡。此外，复合杂合子和纯合子患者都会经历慢性溶血、反复输血和铁螯合治疗带来的副作

用。

六、实验室特点

血液学检查，血象和骨髓象检查与一般的慢性溶血性贫血相似。贫血轻重不一，一般为正细胞性

正色素性贫血，一部分可见小的棘形红细胞（切脾后可以较明显增加）和不典型球形红细胞。网织红

细胞计数增高，可以高达 20%。白细胞和血小板计数基本正常。骨髓为增生性贫血，形态学缺乏特征

性，细胞外铁和细胞内铁正常或轻度增多。

红细胞渗透脆性试验正常，但血液经温育后渗透脆性则明显增高。自体溶血试验多增强，加入葡

萄糖部分纠正，加入 ATP 纠正。

红细胞 PK 活性则定是较为特异的定量方法，PK 缺乏症 PK 活性减低。通常，纯合子患者酶活性

只为正常的 0~40%，杂合子患者为正常的 30%~70%（也有认为 50%~75%）

，双杂合子患者酶活性浓度

与纯合子患者基本相同。红细胞 PK 活性与红细胞年龄有关，细胞越年轻 PK 酶活性越强，当患者网织

红细胞明显增高时，测得的值会偏高；此外，患者输血后因正常红细胞较多存在也会增高，对于输血

患者需要输血 3 个月后再测定。白细胞的 PK 活性明显高于红细胞，检测的样本混入白细胞也会使结果

偏高，因白细胞中的 PK 是红细胞中的 300 倍。

荧光定性试验是 PK 缺乏症的过筛试验，也是一种定性试验。杂合子患者荧光在 25~60min 消失，

示 PK 中度缺乏；纯合子患者荧光在 60min 以上仍不消失，示 PK 重度缺乏。

24
 突变基因分析，可以发现许多突变类型和多态性连锁位点，可以更直接确定 PK 缺陷，并可以进行

产前诊断。

七、诊断与鉴别诊断

具有 HNSHA 的临床表现和实验室检查的相关异常者，可以诊断红细胞 PK 缺乏症。红细胞渗透脆

性试验正常，自体溶血试验增强并不为加葡萄糖纠正而被 ATP 纠正，PK 酶活性检查明显减低者等。询

问家族史也很重要，PK 缺乏症是常染色体隐性遗传，患者的兄弟姐妹可以患病，其父母（正常或携带

缺陷基因的杂合子）和子女可以正常表型（患病概率 25%）
。

一部分 PK 缺乏症红细胞偏小，红细胞渗透脆性可以增高，需要与遗传性球形细胞增多症相鉴别。

自体溶血试验增强，不被葡萄糖纠正而被 ATP 纠正，以及家系调查，可以做出鉴别诊断。与其他遗传

性溶血性贫血和获得性溶血性贫血鉴别，可以通过临床特征和实验室检查特征的不同，一般都不难鉴

别诊断。

第四节 其他红细胞酶缺乏症

一、其他遗传性红细胞酶缺乏症

其他遗传性红细胞酶缺乏症是红细胞代谢酶发生遗传性缺陷而导致以 HNSHA 为特征的慢性疾病。

HNSHA 表现为慢性溶血、黄疸和脾大，呈间歇性或急性发作，多有新生儿溶血史。除了最常见的两个

红细胞酶缺乏——G-6-PD 和 PK 缺乏外，还有许多红细胞酶缺乏发生溶血病。但是，这些酶缺乏为少

见或罕见者，它们的临床症状的表现和轻重变化也很大。如有的酶异常后并非活性缺乏而是活性增加，

发生溶血，如腺苷酸酶；有的酶缺乏如 NADH-高铁血红蛋白还原酶（细胞色素 b5 还原酶）的主要症

状是紫绀，当合并其他酶缺乏的杂合子遗传时则有溶血症状；也有的酶缺乏，除了溶血外，还有其他

系统的病变，如神经系统和肌肉病变。

二、其他代谢途径的红细胞酶缺乏症

（一）血红素加氧酶 1 缺乏症

血红素加氧酶 1 是一种涉及血红素转化为胆红素的酶。血红素加氧酶 1 进一步提供抵抗某些氧化应

激的保护。患者在幼童时期发病，表现为严重的生长迟缓、无脾、异常的凝血/纤溶系统和持续的溶血

性贫血。此酶缺乏还可造成独特的结果：无高胆红素血症或者结合珠蛋白减少的红细胞破碎与血管内溶

血。

（二）卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）缺乏症

LCAT 是涉及脂蛋白代谢的酶。LCAT 缺乏导致因未脂化胆固醇过多而引起的红细胞膜缺陷。患者

还可发展为肾病伴蛋白尿和角膜浑浊化，其全套血脂（包括血清高密度脂蛋白）水平降低（只 5％~10％

的患者正常）。

25
 （三）尿卟啉原 III 合成酶缺乏症

尿卟啉原 III 合成酶遗传性缺乏症可以引起先天性红细胞生成性卟啉症（congenital erythropoietic

porphyria，CEP），属于卟啉病（porphyria）。卟啉病是一组因酶缺陷引起卟啉或其前体在体内蓄积而

导致的代谢性疾病，最初由 1911 年 Gunther 描述，主要临床表现有皮肤光敏损伤、神经精神病变和急

腹痛三大症状。在卟啉病中，明确 CEP 有溶血性贫血。CEP 为常染色体隐性遗传，又名 Cunther 病，

多在婴幼儿期发病，主要表现为皮肤损害和溶血性贫血。在暴露的皮肤有皮损，口腔黏膜出现红斑，尿

液呈粉红色，眼部病变包括结膜炎、角膜瘢痕等。在成人，可以出现严重的骨质溶解，肢端变形，溶血

性贫血多为轻度至中度。CEP 的纯合子患者，尿卟啉原 III 合成酶为正常的 0%~40%，携带缺陷基因患

者酶活性为 50%左右。

（四）NADH-高铁血红蛋白还原酶缺乏症

NADH-高铁血红蛋白还原酶，即细胞色素 b5 还原酶，在代谢过程中可以使 67%红细胞高铁血红蛋

白还原。NADH-高铁血红蛋白还原酶缺乏的常染色体隐性遗传的纯合子患者，即高铁血红蛋白血症的

主要临床表现是紫绀而不是溶血，但继发性高铁血红蛋白血症可以发生溶血或加重溶血（见第一章）。

遗传性 NADH-高铁血红蛋白血症主要有两型：I 型患者，仅红细胞酶活性减少，纯合子患者酶活

性显著减低，表现紫绀，平时无其他症状，运动和劳累后气急，有些患者有代偿性红细胞增多；杂合

子患者酶活性为正常的 50%左右，平时无紫绀，但在使用氧化性药物可以出现进行高铁血红蛋白血症，

出现紫绀。合并其他红细胞酶隐性遗传者则可以发生溶血。II 型患者，所有细胞 NADH-高铁血红蛋白

还原酶活性均减少，有紫绀症状，还有神经系统症状。

26
 第十五章 地中海贫血

地中海贫血（thalassic anemia, 缩写为 thalassemia）因最初发现的病例都来自地中海地区而得名。

也称海洋性贫血综合征（thalassemia syndrome）和珠蛋白生成障碍性贫血（anemia of imbalanced globin

chain synthesis）。地中海性贫血是一组遗传性异质性疾病，其中的每一种都是由一种遗传性珠蛋白合

成异常所导致的，构成了被笼统称为血红蛋白病（hemoglobinopathies）疾病谱或血红蛋白遗传性异常

疾病谱的一部分。血红蛋白病是世界上最常见和危害最严重的单基因遗传性疾病，大体上分为两类：

第一类为珠蛋白链的遗传性结构改变导致的异常，如镰状细胞贫血、血红蛋白 E 病，这类血红蛋白病

在我国少见；第二类为珠蛋白肽链一条或多条肽链合成缺陷所致的遗传性疾病，即地中海性贫血，在

我国多见。

第一节 概述

地中海贫血主要有 α、β 地中海贫血两类，分别累及珠蛋白 α、β 链基因，少见类型是由其他珠蛋

白基因异常所致。它们都有成人血红蛋白珠蛋白链的生成不平衡，即 α 地中海贫血因 α 链合成缺失或

减少而 β 链相对过量；β 地中海贫血因 β 链合成缺失或减少而 α 链相对过量。从分子水平看，是数百

种 α、β 珠蛋白位点的突变而导致 α、β 链合成的缺失或减少。

一、定义

地中海贫血是珠蛋白链基因中一个或一个以上缺失或突变，珠蛋白四条肽链中的某一条或一条以

上的合成缺失或减少，导致血红蛋白的产生不充分，使红细胞呈现偏薄的低色素性小细胞和靶形（贫

血与红细胞计数减少不相平行）特征，同时因不能匹配的珠蛋白链过剩（珠蛋白链之间合成比例上的

不平衡）而沉积红细胞内，并引起红细胞氧溶解度下降或携氧能力下降，红细胞及其前期细胞损伤以

及骨髓无效造血和溶血的遗传性异质性疾病。

二、命名

血红蛋白由 α、β、γ 和 δ 四条珠蛋白肽链组成，按其组合式不同（由 2 条 α 链和 2 条非 α 链）构

成三种类型血红蛋白：分子结构由一对 α 链和一对 β 链（α2β2）组成者为 HbA，正常成人中占 Hb 的

95%；由一对 α 链和一对 δ 链（α2δ2）组成者为 HbA2，占 2.5%；由一对 α 链和一对 γ 链（α2γ2）组

成者为 HbF，占 2%以下。HbF 又称胎儿血红蛋白（hemoglobin fetal，HbF）或抗碱血红蛋白，在新

生儿时期约占 Hb 组成的 90%，随个体发育 HbF 减少，逐渐被 HbA 所取代。HbA 即成人血红蛋白

（hemoglobin adult，HbA）
。在胚胎的开始两个月，胎儿（8 周之前）还有 3 种胚胎血红蛋白：Hb Gower

1（ζ2ε2） 。在胚胎发育过程中，珠蛋白生成依次从 ζ 链转
、Hb Gower 2（α2ε2）和 Hb Portland（ζ2γ2）

换成 α 链，ε 链转换成 γ 链，出生后即生成 β 链和 α 链。

1
 地中海贫血的命名是以缺陷基因合成受损的珠蛋白链进行的。在血红蛋白的四条珠蛋白肽链中，

可以任一条或一条以上的肽链合成缺乏。如 β 珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白 β 链合成缺失或减少（尚能

部分合成）者称为 β 地中海贫血，其血红蛋白分子结构特征为 α2γ2（HbF）和 α2δ2（HbA2）增高以

及 α 链的过剩；α 珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白 α 链合成缺失或减少者称为 α 地中海贫血，其血红蛋白

分子结构特征诸如 β4（HbH）或 γ4（Hb Bart）增高以及 β 链的过剩。这两种地中海性贫血是最主要

的类型。此外，还有 δ 或 γ 珠蛋白基因缺陷导致相应珠蛋白的 δ 链或 γ 链的一种或一种以上合成缺失

或减少所致的地中海贫血，如 δ 地中海贫血、δβ 地中海贫血（β 基因与 δ 基因同时缺失的 β 地中海贫

血）、γβ 地中海贫血（β 基因与 γ 基因同时缺乏的 β 地中海贫血）

、γδβ 地中海贫血和 εγδβ 地中海性贫

血（表 15-1）。ζ 和 ε 链分别是成人 α、β 及 γ、δ 链的胚胎期对应物。在某些 α 地中海贫血中，ζ 链的

合成可以持续至胚胎期之后，而持续性的 ε 链合成还未见于任何一种地中海性贫血。

表 15-1 地中海贫血的大类
分类 基因型 珠蛋白链 临床症状
α 地中海贫血 1 个或 1 个以上的 α 基因缺失 α 链合成缺失或减少， 轻重不一，主要取决
β 或 γ 链相对过剩 于 α 基因缺失的数量
β 地中海贫血 1 个或 2 个的 β 基因缺失 β 链合成缺失或减少， 轻重不一，主要取决
α 链相对过剩 于 β 基因缺失的是纯
合子还是杂合子
δ 地中海贫血 1 个或 1 个以上的 δ 基因缺失 δ 链合成缺失或减少， 因在 Hb 组成中所占
HbA2（α2δ2）合成缺失 比例很少，临床上无
或减少 症状
δβ 地中海贫血 δ 基因和 β 基因同时缺失 δ、β 链合成缺失或减少 轻重不一，主要取决
于 δ、β 基因缺失的
是纯合子还是杂合子
γβ 地中海贫血 γ 基因和 β 基因同时缺失 γ、β 链合成缺失或减少 一般无（明显）症状
γδβ 地中海贫血 1 个或 1 个以上串联的 γ、δ、 γδβ 链合成缺失或减少 一般无（明显）症状
β 基因复合缺失
εγδβ 地中海贫血 ε、γ、δ、β 基因大片段缺失 εγδβ 链合成缺失或减少 轻度（杂合子） ，纯
合子者胎儿不能存活

三、类型
地中海贫血的类型有早期的临床类型到现代的分子类型。临床类型比较实用，分子类型在分子发

现和解释发病机制方面有其重要意义。在不同类型之间，互有一定关联。

（一）地中海贫血纯合子型和杂合子型

地中海贫血的类型主要是根据遗传成分缺陷及其影响的状态进行的。地中海贫血是人类最常见的

单基因的异质性疾病。首先根据缺陷基因受累的程度分为纯合子型和杂合子型地中海贫血。正常人从

父母各继承 2 对 α 珠蛋白基因（αα/αα）
，可以决定 2 条 α 珠蛋白链的足够合成。在这 2 对 α 珠蛋白基

2
因中 1 对称为 α1 基因另 1 对称为 α2 基因。若遗传的是其中的一个或 1 个以上的 α 缺陷基因者称为杂

合子（如-α/αα、--/αα）型，若遗传的是其中的一对称为纯合子（如--/--、-α/-α）型。正常人自父母各

继承一个 β 珠蛋白基因（β/β），合成正常量的 β 珠蛋白链。若从父母遗传了 1 个有缺陷的 β 基因者称

为杂合子型（如 β/β+、β/β°），遗传了各 1 个即 2 个异常的有缺陷的 β 等位基因者称为纯合子型（β°/β°

和 β+/β+）。

表 15-2 α、β 地中海贫血纯合子型和杂合子型

纯合子型 杂合子型
α 地中海贫血
基因型 --/-- -α/-α αTα/αT -α/αα --/αα αTα/αα
临床症状 严重 轻度 轻度 无症状 轻度 无症状
β 地中海贫血
基因型 β°/β° β+/β+ β/β+ β/β° β+/β°
临床症状 严重 中度至严重 无症状 无症状或轻度 中度至严重

一般，纯合子型地中海贫血多属于重型，杂合子型属于轻型。不管哪一类型地中海贫血，纯合子

型的严重性都比杂合子型重（表 15-2），如在常见的两大类地中海贫血中，α 地中海贫血纯合子（--/--）

Hb Bart 胎儿水肿型为致死性，在出生前或出生后的几天内死亡，β 地中海贫血纯合子型（β°/β°）为

经典的严重的 β 地中海贫血，即 Cooley 贫血。

还有一种复合杂合子类型，症状亦较重，如 α°/α+（--/-α）的 HbH 病。

（二）地中海贫血珠蛋白链部分合成（+）和不能合成型（°）

在常见的 α、β 地中海贫血中。2 对 α 珠蛋白基因中，缺失一个 α 基因称为 α+基因，由于 α 珠蛋

白可以部分合成，这一遗传特征和表型者称为 α+地中海贫血；两对 α 珠蛋白基因都缺失称为 α°基因，

由于 α 珠蛋白完全不能合成，这一遗传特征和表型者称为 α°地中海贫血。α+地中海贫血相当于过去

分类的轻度的（称为静止型和轻型）α 地中海贫血；α°地中海贫血相当于过去分类的严重的 α 地中海

贫血，即 Hb Bart 水肿综合征。

有缺陷的 β 珠蛋白基因，尚能部分合成 β 链者称为 β+地中海性贫血；不能完全合成 β 链者称为 β°

地中海贫血。在分子水平，β°地中海贫血为 β 链 mRNA 几乎消失，而 β+地中海贫血为 β 链 mRNA 产

生减低。轻型和静止型 β 地中海贫血为尚能部分合成 β 链的 β+或 β° （β/β+或 β/β°）；

（杂合子）地中海贫血

重型为不能合成 β 链的 β°地中海贫血（β°/β°）或纯合子 β+地中海贫血（β+/β+）。

表 15-3 地中海贫血珠蛋白链部分合成（+）和不能合成型（°）
基因型 珠蛋白链合成 临床症状
α 地中海贫血

3
 α+地中海贫血 如-α/αα（α+/α） 、-α/-α 尚能合成部分 α 链 无症状或轻度症状
（α+/α+） 、--/αα（α°/α）
α°地中海贫血 --/--（α°/α°） 完全不能合成 α 链 致死性
β 地中海贫血
β+地中海贫血 如 β/β°、β+/β+ 尚能合成部分 β 链 轻度至中度
β°地中海贫血 β°/β° 完全不能合成 β 链 严重

（三）缺失型与非缺失型地中海贫血

α+地中海贫血根据其基因缺陷的分子异常，可以分为缺失型和非缺失型。非缺失型为少数患者无

α珠蛋白基因缺失而是珠蛋白基因突变、核苷酸缺失或插入等分子异常所致的α珠蛋白链缺失，这一α

地中海贫血称为非缺失型，以αT表示。非缺失型纯合子比缺失型α珠蛋白链合成更少，临床症状和血

液学改变也为严重，如HbCS。

β 地中海贫血基因突变的分子水平也是极度异质性的。已经发现的 β 地中海贫血分子突变在 400

种以上，可以分为 β 珠蛋白基因缺失的和可以影响 β 珠蛋白 mRNA 转录、加工和翻译的非缺失型突

变。

（四）临床类型

α 地中海贫血的 2 对 α 缺陷基因位于第 16 号染色体。在其 4 个基因（αα/αα）中，根据缺陷的程

度及临床症状将 α 地中海贫血分为四型：缺乏 1 个 α 基因（另 3 个带功能性基因）的称为静止型 α 地

中海贫血；缺乏 2 个 α 基因的称为轻型 α 地中海贫血或标准型 α 地中海贫血或 α 地中海贫血特性；缺

乏 3 个 α 基因的为 HbH 病；缺乏 4 个 α 基因的为 Hb Bart 水肿综合征。

由于 α 链在胎儿和成人血红蛋白中均存在，
故 α 链的缺失对胎儿和成人血红蛋白的合成都有影响。

胎儿时期 α 链合成减少导致过多的 γ 链产生，形成 γ4 四聚体或血红蛋白 Bart。成人期 α 链缺乏导致

过多的 β 生成，形成 β4 四聚体，即 HbH（表 15-4）。

在 β 地中海贫血患者的 2 个（β/β）地中海贫血基因（第 11 号染色体）中，一个为缺陷基因、另

一个为正常的杂合子者，对血红蛋白合成的影响较轻，这种情况在临床上称为静止型 β 地中海贫血或

轻型 β 地中海贫血（杂合子 β 地中海贫血）
。β 轻型地中海贫血也称地中海贫血特性。如果遗传涉及

一对基因的纯合子患者，则血红蛋白合成受到严重抑制，这种情况称为重型 β 地中海贫血（纯合子 β

地中海贫血）。在重型和轻型之间有一中间型 β 地中海贫血，这一类型被用来描述那些比轻型重而比

重型轻的 β 地中海贫血。

静止型 β 地中海贫血不发生红细胞形态改变，血红蛋白成分也正常，只有在与另一个缺陷基因结

合遗传给下一代时才被发现。轻型 β 地中海贫血可以发生不同程度的红细胞形态改变，血红蛋白成分

有轻度改变，有轻度至中度贫血，也可以无贫血。重型 β 地中海贫血常发生严重的红细胞形态改变，

4
血红蛋白成分改变和贫血，常至成年前甚至出生前死亡。

表 15-4 α、β 地中海贫血的临床类型

类型 基因型 临床严重性
α 地中海贫血
静止型* -α/αα（杂合子） 无症状
轻型** -α/-α（纯合子）；--/αα（杂合子） 轻度
HbH 病（中间型） -α/-- 轻度至中度
Bart 水肿综合征（重型） --/--（纯合子） 致死性
Hb CS 型（无症状） ααcs/αα 无症状
β 地中海贫血
静止型 β/β+（杂合子） 无症状
轻型 β/β+，β/β°（杂合子） 轻度
中间型 β/β°，β+/β+（纯合子），β+/β°（β+） 中度至严重
重型 β°/β°（纯合子） 严重
*又称 α+（α2）基因特性（α+基因特性携带者）
；**又称 α+地中海贫血标准型或 α+地中海贫血特性

四、历史与地理分布

地中海贫血于 1925 年首先识别。当时报道的病例呈现慢性溶血性贫血，发生于婴儿出生后数月，

患者常有所谓“蒙古人样”面容特征和巨脾，且同样疾病也见于同一家族或种族中，当时称为 Cooley

贫血。后来知道这种严重的贫血是 β 地中海贫血的纯合子，而其杂合子 β 地中海贫血患者贫血较轻或

无贫血，且在各年龄人中都见存在。最早发现的病人主要是旅居北美、原籍意大利、希腊、西西利、

克利脱、马耳他、塞浦路斯、叙利亚和土耳其等地中海地区的各民族中。在某些地区，杂合子 β 地中

海贫血的发病率可以高达 5%~20%，故被称为地中海性贫血。在其他地区，如中东、泰国、印度、巴

基斯坦部分地区和整个南亚，也是高发地区。在北美和中美，地中海贫血也较为多见，但他们大多为

高发地区民族的移民。β 地中海贫血在非洲则为少见疾病。

δβ 地中海贫血尽管没有发现高发人群，但在很多种族人群中有散发病例。同样，血红蛋白 Lepore

也在很多人群中被发现，但是可能除了意大利中部、西欧和西班牙及葡萄牙的部分地区外，尚未发现

本病在任何特定地区中有高发频率。

α 地中海贫血遍及非洲、地中海、中东和东南亚地区。α 链完全不能合成的 α°地中海贫血在地中

海地区和东方人群中最常见，在非洲和中东人群中则极为少见。缺失型（部分合成）的 α+地中海贫

血却在整个西非、地中海、中东和东南亚地区有高发生频率。在美国，大约 30%非洲后裔美国人携带

α+地中海贫血基因。Hb Bart 水肿综合征和血红蛋白 H 病仅在东南亚和地中海的部分地区高发。

在我国的华南、西南和华东诸省，α 地中海贫血的患病率为 2.64%，β 地中海贫血 0.46%。我国的

南方，尤其是广东、广西是高发地区。据广东省人群调查，α 地中海贫血的患病率为 8.3%，β 地中海

5
性贫血 3.4%；α 地中海贫血基因携带率为 8.5%，β 地中海贫血携带率为 2.5%。在长江流域一带，各

省有散发病例。北方地区少见或罕见。

五、病理生理

几乎所有的地中海贫血的病理生理特点都与珠蛋白链的合成失去平衡有关。这一现象使得地中海

性贫血从根本上区别于其他遗传性和获得性血红蛋白合成疾病，而且可以在很大程度上解释纯合子和

杂合子状态的严重性（见图 15-1）。

正常 α 地中海贫血 β 地中海贫血
有核红细胞

红细胞

β4（HbH）包含体* 极难溶解的 α4 沉淀

临床和实验室特征
红细胞无 损伤红细胞，
效生成 脾内破坏（进
行性脾大）
骨髓轻度 损伤红细胞，
无效造血 脾内破坏（进 Hb 合成不足，
行性脾大） 显著低色素小
细胞、靶形与
Hb 合成不足， 异形红细胞
低色素小细
胞、靶形细胞 组织缺氧，红细
胞生成素增高

骨髓过度造血
和髓外扩展

骨畸形 胃肠道铁吸 特殊面容：

收增加和输 鼻塌、眉间
血性增加 宽、额突、
方脸 6
 组织含铁血
黄素沉积

图 15-1 地中海贫血的病理生理
*胎儿为 γ4 四聚体，产生 Hb Bart

六、诊断的一般程序与预后

地中海贫血诊断的一般流程见图 15-2。重型 β 地中海贫血的预后较差，一般多在学龄前年龄因

继发感染、全身及心力衰竭而死亡。重型 α 地中海贫血，Hb Bart 胎儿水肿综合征多在出生前死亡，

无有效的治疗方法。因此，注重预防、加强筛查、普及产前检查、提倡优生很重要。

病史 种族、家族史、发病年龄、生长发育

临床检查 肤色苍白、黄疸、脾肿大、骨骼畸形、色素沉着

血常规和 Hb、MCV、MCH、RDW、网织红细胞、
血片形态 血液或骨髓红细胞包含体（HbH 沉淀）

Hb 电泳 异常 Hb、包括 pH6~7 时检测 HbH 和 Hb Bart

HbA2 和 β 地中海贫血
HbF 评估

细胞内 珠蛋白链合成 异常 Hb 分析
HbF 分布 （如 Hb Lepore）

图 15-2 地中海性贫血诊断的一般程序

第二节 α 地中海贫血

α 地中海贫血是异质性遗传性溶血性贫血。在各个类型的地中海贫血中，其发病率仅次于 β 地中

海贫血。

7
 一、定义

α 地中海贫血一般是从父母亲中继承了一个或一个以上有缺陷的 α 珠蛋白基因（缺陷的数目与临

床严重性相一致），导致 α 珠蛋白链合成部分或完全缺失，而与之相匹配的 γ 链（婴儿期）和 β 链（成

年期）过剩在红细胞内发生可溶性沉积（婴儿期为 Hb Bart，成年期为 HbH）导致慢性溶血和脾大（临

床特点）、轻度无效造血和血红蛋白合成总体减少而产生的小细胞低色素性红细胞和靶形红细胞（血

象特点）以及血液 HbF 不增高、HbA2 与 HbA 正常或减低和 HbH 与 Hb Bart（复合杂合子的中间型

和纯合子的重型）的遗传性溶血性贫血，杂合子的静止型和轻型患者无症状或仅有轻微的血液学表现。

二、病理生理

由于 α 链在胎儿和成人血红蛋白中都存在，因此 α 链的缺失对胎儿和成人血红蛋白的合成都有影

响。胎儿时期 α 链合成减少导致过多的 γ 链而形成 γ4 四聚体或 Hb Bart。在成人期，α 链的合成缺乏

导致过多的 β 生成，形成 β4 四聚体，即 HbH（图 15-1）。由于每个单倍体基因组有 2 个 α 珠蛋白基

因，其遗传学较 β 地中海贫血复杂（表 15-5）。α 珠蛋白基因单倍体型可以写成 αα，分别表示 α1 和 α2

基因。正常人的 α 珠蛋白基因型是 αα/αα。α 地中海贫血主要有 2 个两组和四个临床类型。2 个两组是

α 地中海贫血纯合子和杂合子以及 α°地中海贫血和 α+地中海贫血（见前述）

。

α°地中海贫血过去称 α 地中海贫血 1，受累染色体不产生 α 链，两个连锁的 α 珠蛋白基因均无活

性（杂合子），若 2 对连锁的 α 珠蛋白基因（4 个）均无活性则为纯合子，完全不能产生 α 链。至今

已发现 29 个累及两个 α 基因的缺失，导致 α 链合成缺如。α+地中海贫血过去称为 α 地中海贫血 2，

连锁的一对 α 珠蛋白基因中有一个是缺陷基因。α+地中海贫血纯合子（-α/-α）状态能产生同 α°地中

海贫血杂合子（--/αα）一样的血液学表型：MCV 和 MCH 均为低值的轻度贫血。

表 15-5 α 地中海贫血遗传基础、血液学和临床表现与功能性基因数
α 珠蛋白基因 基因型 表型 功能性 α 基因数
α2 αα/αα 正常 正常 4
α1
α2 -α/αα α+地中海贫血 无症状携带者 3
α1 （静止型）
α2 --/αα α°地中海贫血杂 小红细胞增多 2
α1 合子（轻中型）
α2 -α/-α α+地中海贫血 小红细胞增多 2
α1 纯合子（中度）
α2 --/-α α°地中海贫血 HbH 病 1
α1 （中重型）
α2 --/-- α°地中海贫血 Hb Bart 胎儿水肿 0
α1 （重型）

α 珠蛋白链 2 个 α 基因的 mRNA 完全缺失可以导致 α 珠蛋白链合成完全受抑制，称为 α°基因或 α

8
１基因；若只有一个 α 基因部分缺失，引起 α 链部分合成，称为 α＋基因或 α２基因。当正常人与 α

地中海贫血基因携带者婚配，或夫妇双方都是 α 地中海贫血基因携带者，产生 4 种表型：①α+基因与

正常 α 基因婚配，α/β 合成比值基本正常，产生静止型 α 地中海贫血（杂合子）

；②α°基因与正常 α 基

因婚配，α/β 合成比值减少到 0.7，产生轻型 α 地中海贫血或 α 地中海贫血特性（α１基因杂合子）

；③α°

基因与 α+基因携带者婚配，因缺失 3 个基因位点，α/β 合成比值减少到 0.3~0.6，产生 HbH 病，通常

是由于 α°地中海贫血和缺失或非缺失型的 α+地中海贫血的复合杂合子（α１与 α２双重杂合子）状态；

④α°基因的纯合子，4 个基因位点都缺失，完全不能合成 α 链，导致 γ4 聚合，产生 Hb Bart 胎儿水肿

型（表 15-5）。Hb Bart 氧亲和力高，在组织中释出氧少，产生一系列病理生理变化。HbH 病氧亲和

力也高（比 HbA 高 10 倍）
，但由于患者 HbH 占 Hb 的比例不高（<30%），多数仍是正常的 HbA。可

是，HbH 是一种不稳定血红蛋白，易于在红细胞内发生可溶性沉淀，形成包涵体，导致红细胞破坏（寿

命缩短）而发生慢性溶血。

由于 HbF、HbA 和 HbA2 均含 α 链，故 α 地中海性贫血 HbF 不增高。由于 α 链合成缺陷导致过

剩的 β 链和 γ 链形成可溶性同源四聚体，因此比 β 地中海性贫血的无效造血程度轻，贫血的主要原因

是溶血和红细胞总体血红蛋白合成不足（图 15-1）。

三、类型

α 地中海性贫血根据遗传学和分子突变以及临床特征，分为 α°地中海贫血和 α+地中海贫血，缺失

型与非缺失型 α 地中海贫血，静止型、轻型、HbH 病和 Hb Bart 胎儿水肿型 α 地中海贫血。

（一）α°地中海贫血和 α+地中海贫血

α°地中海贫血的特点是出生时 Hb Bart 在 5%~15%之间。这种血红蛋白在成熟过程中消失且不能被

等量 HbH 所替代，经煌焦油蓝染色后偶见细胞有 HbH 包含体。在成年期，杂合子患者红细胞有低 MCH

和 MCV 值的形态学异常，电泳图谱正常，α/β 比值约为 0.7：1。

α+地中海贫血（-α/αα）无症状或仅为轻微血液学改变，部分患者在出生时有 1%~2%的 Hb Bart，α/β

比值约为 0.8：1。

（二）缺失型与非缺失型

累及优势的 α2 珠蛋白基因的非缺失型纯合子 α 地中海贫血的血液学改变比 α+地中海贫血为重。

Hb Constant Spring（HbCS）或其他链终止密码子突变的纯合子，多见于东南亚，有中度至重度的溶

血性贫血，但这种溶血性贫血无 HbH，可以有少量 Hb Bart 持续至成年期。其他非缺失型 α+-地中海

贫血的纯合子有 HbH 病。

HbCS 是 α 地中海贫血的变异型，为 α 链羧基端有延长的异常血红蛋白。这种异常血红蛋白于 1971

年在牙买加一个 HbH 病华人的家族中被首先发现。

在 HbH 多见的民族中，
HbCS 发病率为 0.16%~3.2%

9
之间，在香港约 12%的 HbH 病患者中可以查出同时有 Hb CS，在马来西亚、泰国和新加坡亦为多见，

最高可达 40%~50%。HbCS 纯合子（2 个 Hb CSp 基因缺陷）患者，有少量 α 链合成，血象呈轻度地

中海贫血性改变，红细胞大小正常，MCV 减低但 MCHC 正常，网织红细胞增高，有靶形红细胞。血

红蛋白中含 5%~6%的 HbCS，HbA2 正常，Hb Bart 微量。HbCS 杂合子无血液学改变。除了存在大约

0.5%的 Hb CS 外，血红蛋白类型正常。在新生儿期，脐带血中常有 1%~3%的 Hb B art。HbCS 杂合子

（1 个 Hb CSp 基因缺陷）与 α1 基因的复合杂合子患者，临床表现和血象与 HbH 病相同，但血红蛋

白电泳除了有 HbA 、HbA2 及 HbF 外，有 2%~3%的 HbCS。HbCS 杂合子（1 个 HbCSp 基因缺陷和

1 个基因正常）者，即 HbCS 特性，无临床症状和血液学异常，但血红蛋白电泳可见微量 HbCS。

缺失型 α+地中海贫血纯合子（-α/-α）患者的特点是出生时有 5%~10%的 Hb Bart，轻度贫血和小红

细胞增多。成年患者的表现类似于 α°地中海贫血杂合子的血液学所见。

（三）临床类型

1．α 地中海贫血 α 地中海贫血是 α 链合成不足，β4（HbH）或 γ4（Hb Burt）相对增多所致，故

又称 HbH 病和 Hb Barts 病。按染色体上 α 基因缺乏的程度及临床症状将 α 地中海贫血分为以下四型。

（1） 静止型：此型缺乏 1 个α基因（-α/αα），包括非缺失型（αTα/αα），仍能合成HbA，故临床上

无症状和体征，红细胞形态正常，红细胞寿命基本正常。HbH病患者父母之一即属于这种类型。

（2）轻型：此型缺乏 2 个α基因，仅能合成占正常一半左右的α链，故临床症状较轻（如轻度贫

血），也可无症状。此型，除了α°地中海贫血的杂合子（--/αα）外，还包括缺失型α+地中海贫血纯合

子（-α/-α）以及非缺失型的α地中海贫血纯合子（αTα/αTα）。形态学特点为靶形红细胞轻度增多，轻度

小细胞性低色素性改变（MCV和MCH轻度减低）；血红蛋白轻度减低；红细胞与煌焦油蓝染液混合于

37℃30min后，可见少量红细胞内出现HbH包含体，或用甲苯胺蓝染液染色可见细小的沉淀物；红细

胞脆性轻度减低；新生儿脐带血含有约 50%~100%的Hb Bart，但数月后逐级消失；红细胞寿命缩短。

Hb Bart胎儿水肿型婴儿的父母两人都属于这种类型。

10
 图 15-3 α°地中海贫血（轻中型）血象和骨髓象
患者女，41 岁，广西人，头晕、乏力 40 年，加重 2 年，皮肤黄染和脾肿大（肋下 7 指）
；Hb 44.0g/L，MCV 78.2fl，
血小板 59×109/L，白细胞 2.12×109/L，网织红细胞 17.59%，基因检查为α地中海贫血 1 基因（--/αα）缺失。a为血
片，红细胞呈小细胞性，并见少量靶形红细胞；b为骨髓涂片，红系增生，中晚幼红细胞比例明显增高，胞体小型，
未见病态造血现象

（3）HbH 病：此型属中重型 α 地中海贫血，因缺乏缺乏 3 个 α 基因（--/-α），患者父母一方是 α°

地中海贫血特性（--/αα） ，另一方为 α+地中海贫血特性（αα/-α） 。HbA 合成显著受抑。临床表现多样
化，部分患者病情极其严重，部分较轻。约 50%病例于 20 岁以后发生贫血、黄疸和脾肿大。形态学
检查：贫血呈典型的小细胞性；靶形红细胞增多（图 15-4），常在 25%以上，多色性红细胞、嗜碱性
红细胞和有核红细胞易见；网织红细胞增高；骨髓象红系增生，中幼、晚幼红细胞为主，细胞内外铁
增加不显著（血清铁多为正常） ；HbH 包含体检查，红细胞内有较多形成，切脾后用 1%甲紫溶液染
色可见红细胞内巨大的变性珠蛋白小体（不稳定的 HbH 沉淀所致）；红细胞寿命缩短；血红蛋白电泳
在 pH 6.5 的缓冲液中，惟有 HbH 向阳极移动。HbH 约占 5%~40%，Hb Bart 可达 18%，HbA 和 HbA2
减低，HbF 正常或稍高（不高于 3%） 。HbH 病患者的父母和子女的血液中一般检查不出 HbH，但其
中一半人可以是轻度的 α 地中海贫血（α1 或 α°基因特性） ；另一半人为静止型 α 地中海贫血，携带有
α2 基因。在东南亚，约 40%的 HbH 病患者以碱性淀粉电泳时，可见 5%~10%的 Hb CS，这是 α°基因
与 Hb CS 基因的混合杂合子。

图 15-4 中重型 α 地中海贫血血片红细胞靶形、小细胞和低色素

11
 （4）Hb Bart 胎儿水肿型：本病又称 Hb Bart 病，为最严重的 α 地中海贫血，因 4 个 α 基因均缺

乏，α 链合成完全受抑，HbA、HbA2 和 HbF 均不能产生，多余的 γ 链则聚合成 γ4。γ4 与氧亲和性非

常高，氧合后不易释放氧，造成胎儿严重缺氧，多于妊娠 28~38 周时死产或死于产后几小时。苍白、

水肿和肝脾肿大的临床象与 Rh 血型不合造成的胎儿水肿类似。尸检示髓外造血明显和胎盘增大；血

片红细胞大小不一，靶形红细胞增多，幼红细胞多量出现，网织红细胞显著增高。Hb Bart 胎儿水肿

型的父母常有红细胞形态异常和红细胞渗透脆性减低，与轻度 α 地中海贫血特性（α 缺陷基因携带者）

相符。胎儿的母亲常有死产或生下水肿婴儿的过去史。在其他家庭成员中很可能会发现 HbH 病。

四、临床特征

临床上，将 α 地中海贫血分为静止型、轻型（或特性）、HbH 病和 Hb Bart 病。HbH 病患儿出生

时与正常婴儿一样。未满 1 岁前多无贫血症状。之后，随着年龄增长逐渐出现典型的 HbH 病特征，

主要表现为轻度至中度的慢性贫血，贫血终生存在，约 2/3 有不同程度的脾肿大、间歇性发作的轻度

黄疸，但无地中海贫血外貌，骨骼系统病变轻微或无异常，生长发育正常，可以长期生存。合并感染、

妊娠或服用磺胺类药物、氧化性药物时，可以加重贫血。Hb Bart 胎儿水肿型的临床表现见前述。

五、实验室特点

（一）一般血液学

见前述。

（二）血红蛋白电泳

HbH 病患者脐带血中 Hb Bart 占 5%~20%，成年人 HbH 占 5%~40%，HbA2 及 HbF 多为正常。Hb

Bart 胎儿水肿者，血红蛋白电泳全为 Hb Bart，可以有微量 HbH，无 HbA、HbA2 和 HbF。HbH-CS

患者的血红蛋白电泳除 HbH 外，尚有少量 Hb CS（2%~3%）

。

各型地中海贫血的不同血红蛋白组成和红细胞形态的鉴别诊断见表 15-6。

表 15-6 地中海贫血红细胞形态和血红蛋白电泳的特征
α 地中 β 地中海 δ 地中海 δβ 地中海 HbCS* Hb Lepore* HPFH*
海贫血 贫血 贫血 贫血
杂合子
红细胞形态 异常 异常 正常 异常 正常 异常 正常
HbA 2 正常 增高 降低 正常或降低 正常 降低 降低
HbF 正常 增高或正常 正常 增高 正常 增高 增高
异常 Hb HbH 和 无 无 无 HbCS Hb Lepore 无
Hb Bart
无或微量
纯合子
红细胞形态 异常 异常 异常 异常 异常 异常 轻度异常

12
 HbA 降低 降低或无 正常 无 轻度减低 无 无
HbA2 降低 增高、正常 无 无 减低 无 无
HbF 不定 增高 正常 增高（100%） 正常 增高 增高（100%）
异常 Hb Hb H 无（可见 无 无 HbCS Hb Lepore 无
Hb Bart α 链聚集 （约 5%） （约 20%）
（可高达 体）
100%）
*又称为类地中海贫血

（三）肽链分析

正常 α/β 肽链比值接近 1:1。α 地中海贫血静止型的比值约为 0.9：1，轻型（或特性）约为 0.6:1，

HbH 病约为<0.5:1，Hb Bart 胎儿水肿型为 0。

（四）基因分析

可以利用Southern印迹杂交和PCR方法检测基因缺失，还可以对绒毛膜细胞或羊水细胞、胚胎脐血

进行产前筛查的基因诊断。α地中海贫血静止型为-α/αα（杂合子）、ααT/αα；轻型（或特性）--/αα（杂

合子）
、-α/-α（纯合子）、-α/ααT；HbH病为--/-α、--/ααT；重型为--/--（纯合子）
。

六、诊断与鉴别诊断

根据临床表现、血象、血红蛋白电泳和红细胞包含体检查等，可以对 HbH 病和 Hb Bart 水肿型做

出诊断。对于静止型和轻型 α 地中海贫血则需要分子技术检查。

第三节 β 地中海贫血

β 地中海贫血是由于染色体上的 β 基因缺陷或突变所致的 β 链合成障碍性疾病，是地中海贫血中

最主要和最经典的类型。

一、定义

β 地中海贫血是由于 β 珠蛋白基因缺失或突变导致 β 珠蛋白链合成不足，而与之相匹配的 α 链过

剩在红细胞内沉积导致慢性溶血和脾大（临床特点）、无效造血和血红蛋白合成总体减少而产生的小

细胞低色素性红细胞和靶形红细胞以及血液 HbF 和 HbA2 增高与 HbA 减少或缺失（纯合子的重型和

复合杂合子的中间型）的遗传性溶血性贫血，杂合子的静止型和轻型患者无症状或仅有轻微的血液学

表现。

二、类型

根据 β 基因缺乏的程度又可分为 2 个两组和四个临床类型。两组是：纯合子状态的重型和杂合子

状态的轻型或静止型；β 链完全不能合成的 β°地中海贫血和部分合成的 β+地中海贫血。四个临床类

型是：β°地中海性贫血纯合子型，即重型 β 地中海贫血；β+地中海贫血纯合子型或 β+地中海贫血与

其他基因组成复合或双重杂合子型，即中间型 β 地中海贫血；β°地中海贫血杂合子型，即轻型 β 地中

13
海贫血；β+地中海贫血杂合子型，即静止型 β 地中海贫血。轻型和静止型 β 地中海贫血，因无症状和

症状轻微，又称 β 地中海贫血特性（β thalassema trait），常在对重型 β 地中海贫血进行家系调查、普

查或在血液常规检查时被发现的。

四个临床型的血液学特点见表 15-7。除靶形红细胞外，小细胞低色素性细胞、泪滴形红细胞、大

红细胞和嗜碱性点彩红细胞数量常与疾病的严重程度相关。

表 15-7 β 地中海贫血各临床类型特点
重型 中间型 轻型 静止型
遗传型 β°地中海 β+地中海贫血纯 β°地中海 β+地中海
贫血纯合子 合子或双重杂合子 贫血杂合子 贫血杂合子
贫血 重度 中重度 轻度 轻度或无贫血
小细胞低色素 显著 明显 轻度 轻度或不见
靶形红细胞 多见 较少 少见 少见或不见
网织红细胞 5%~15% 3%~10% 2%~5% 1%~2%
骨髓红系细胞 明显增多 增多 稍多或不多 稍多或不多
细胞 Hb 成分 HbF 30%~90% HbF 40%~80%, HbA2 3.5%~7.5% HbA2 稍高
游离 α 链 HbA2 增高 HbF1%~6% HbF 正常
黄疸 明显 较明显 无 无
脾肿大 显著 明显 轻度或不肿大 不肿大

三、病理生理

正常人自父母各继承一个 β 珠蛋白基因（β/β）
，位于 11p，合成正常量的 β 珠蛋白链。若从父母

遗传了异常的有缺陷的 β 基因，则会导致 β 珠蛋白生成障碍，已知有 200 余种基因突变与 β 地中海性

贫血表型有关。在缺陷的 β 基因中，如 β 链能部分合成者称为 β+，如完全不能合成 β 链者称为 β°。

如果 2 个 β 珠蛋白基因均为 β°
（β°/β°）则 β 珠蛋白链不能完全合成，
临床表现为重型 β 中海贫血
（Cooley

。如果 2 个 β 珠蛋白基因中 1 个正常，另 1 个缺陷则是杂合子，β 珠蛋白链可以部分合成，临

贫血）

床表现为轻度或静止型。如果基因型为 β+/β+纯合子或 β+/β°或 β 珠蛋白链合并其他珠蛋白链的异常，

则为中间型；两个 β+基因的杂合子婚配，其后代可以出现 β+基因的纯合子型，即中间型 β 地中海贫

血。

β 地中海贫血主要的病理生理是 β 链合成缺失或减少，HbA 产量缺如或减少，多余的 α 链在配对

时选择与 β 链相似的 δ 链和 γ 链结合，结果产生 H bA2（α2δ2）和 HbF（α2γ2）的明显增高，而且在

红细胞和幼红细胞内仍有多余的 α 链。多余的 α 链不稳定，在细胞内易发生沉淀而形成包含体，使细

胞膜发生氧化性损伤而溶血。含有包含体的幼红细胞大多数在骨髓原位溶血，含有包含体的红细胞因

细胞僵硬而易被脾脏扣留破坏，若包含体被脾剔除则形成泪滴状红细胞。故 β 地中海贫血的红细胞寿

14
命明显缩短。无效造血和红细胞过多破坏是 β 地中海贫血的主要病理。同时 γ 链代偿性增加，使 HbF

（α2γ2）增加，致使组织缺氧（因 HbF 氧亲和力高）并产生相应症状（图 15-1）。结果在临床上表现

为贫血、黄疸、脾大、骨髓腔扩大所致的病容。重症病例即是由于红细胞被大量破坏，加之 HbF 增

多造成组织缺氧，使肾性 EPO 生成量增加，刺激骨髓造血，骨皮质变薄（尤其颅骨）。红细胞的破坏

与生成，造血亢进、贫血和缺氧长期共存，使患者生长发育不良（个矮、智力低），并可见一种特殊

的面容“鼻塌、眉间宽、额突、方形脸”。

四、临床特征

临床上按贫血的程度分为轻型、中间型和重型 β 地中海贫血（表 15-7）。重型 β 地中海性贫血为 β

链不能完全合成的纯合子 β 地中海贫血（Cooley 贫血）。出生时患儿与正常婴儿无异，至出生后 3~6

个月，随着 γ 珠蛋白基因表达的逐渐关闭，而出现 β 珠蛋白基因缺陷的临床症状，并呈进行性加重。

需要定期输血维持生命。早期症状有食欲不振、喂养困难、腹泻、易激、发育迟缓、体重不增，面色

逐渐苍白，脾进行性肿大。3~4 岁起，体征明显，贫血进行性加重，巩膜黄染、生长发育迟缓，身体

矮小、肌肉无力，骨骼变形，头颅增大，额部、顶部、枕部隆起，颧骨隆起、鼻梁塌陷，上颌和牙齿

前突，形成典型的“地中海贫血外貌”。重型 β 地中海贫血如活到 10 岁以上时，则出现第二性征不发

育和肾上腺功能不全等症状。中间型 β 地中海贫血是指不依赖输血并介于重型与轻型之间者（表

15-7），临床症状偏轻，生长发育正常，脾轻度至中度肿大，可见黄疸和骨质轻度病变。

五、实验室特点

β 地中海贫血的实验室检查变化也很大，主要取决于 β 地中海贫血的类型。靶形红细胞增多、低

色素性小红细胞和有核红细胞的出现是最重要的形态学特征（图 15-5），红细胞的破碎与异性性形态

常指示病情的严重性（如第一章图 1-18b~d）
。

图 15-5 地中海贫血患者血片靶形红细胞
a 为 β 地中海性贫血外周血增多的靶形红细胞和低色素性红细胞，同时检出较多的晚幼红细胞也是其重要的一个

15
形态学特点；b 为双靶形和嗜碱形点彩靶形红细胞，与图 1-18b~d 系同一病例，为男性 27 岁的 β 地中海贫血，自幼面
色苍白，发现贫血 14 年，脾大 10 年，脾最大平脐

（一）血液学特点

1．静止型 β 地中海贫血 ①无任何症状和体征；②血片可见少量靶形红细胞和低色素型红细胞；

③网织红细胞大多正常；④红细胞渗透脆性轻度减低；⑤HbA2 轻度增高，HbF 不定，HbA 轻度降低；

⑥血清铁、铁饱和度和血清铁蛋白指标正常。

2．轻型 β 地中海贫血 ①轻度贫血，Hb 浓度常在 90g/L~110g/L 之间，而红细胞计数常增高；②

脾不大或轻微肿大；③红细胞呈低色素小细胞性改变（MCV 常在 70~80fl 之间），可见靶形红细胞、

异形性红细胞和嗜碱性点彩红细胞；④网织红细胞轻度增高，常在 2%~5%之间；⑤骨髓有核红细胞

轻度增多，伴有轻度无效生成；⑥HbA2 明显增高而 HbF 正常或轻度增高，HbA 轻度降低；⑦血清铁、

铁饱和度和血清铁蛋白指标多为正常。轻型 β 地中海性贫血红细胞形态学易与缺铁性贫血混淆。

3．中间型 β 地中海贫血 ①慢性溶血性贫血，血红蛋白常在 70g/L~100g/L 之间；②红细胞呈明显

的低色素小细胞性改变（MCV 在 50~70 fl 之间）

，靶形红细胞易见；③网织红细胞轻度增高，常在

3%~10%之间；④骨髓红系增生，伴有轻度无效造血；⑤HbA 明显降低，HbF 增高（常在 40%~80%）

，

HbA2 正常或增高；⑥血清铁、铁饱和度和血清铁蛋白多有增高；

4．重型 β 地中海贫血 ①贫血严重，Hb 浓度在 60g/L 以下，可以低至 20g/L~30g/L；②红细胞大

小不一，以小细胞低色素性形态（MCV 显著减低，红细胞计数常为不相应的减低）为主，靶形红细

胞明显多见（约在 10%~35%之间）
、易见嗜碱性点彩红细胞，常伴有明显的异形性，如破碎细胞和泪

滴形红细胞，切脾后患者扁平红细胞和畸形小红细胞多见；③网织红细胞增高，常在 5%~15%之间；

④血片还可见中晚幼红细胞，白细胞和血小板在脾功能亢进时减少；⑤血液和骨髓红细胞和有核红细

胞经甲紫或煌焦油蓝温育染色后，可见形态不规则的 α 链包含体；⑥骨髓红系增生明显活跃，中晚幼

红细胞为主，伴有无效生成，红细胞呈显著的低色素小细胞性改变，靶形红细胞易见，嗜碱性点彩红

细胞易见；细胞外铁增加，细胞内铁正常或增加，并可见铁粒幼细胞的铁粒增多增粗甚至检出环形铁

粒幼细胞；⑦血清铁、铁饱和度和血清铁蛋白指标多为异常（增高）；⑧血红蛋白电泳，HbA 显著减

少甚至缺如，HbF 显著增高，HbA2 不定。

（二）X 线检查

重型 β 地中海贫血患者骨髓长时期显著代偿性造血，使骨髓腔增宽、骨皮质变薄、颅骨板障增宽。

在颅骨 X 片上常可以看到骨皮质间髓梁有垂直条纹，典型者呈短发状变化。短骨由于骨小梁变薄而

形成花边或嵌花样间隔，这一所见以指骨及掌骨出现最早；长骨骨皮质变薄、髓腔增宽，以股骨远端

较为明显；偶见胸腔内或脊柱旁可见大小不等的髓外造血灶。

16
 （三）肽链和基因分析

肽链分析，正常人 α/β 比值接近 1：1，β 地中海贫血轻型的比值为 2:1，重型的比值>3.3:1。基因

检查，可见非缺失型 β 珠蛋白基因突变。β 地中海贫血主要为点突变，可以通过寡核苷酸探针杂交技

术和 PCR-限制性内切酶酶解法检查已知的 β 地中海贫血基因的突变。还可以对绒毛膜或羊水细胞、

胚胎脐血进行产前筛查和基因诊断，防止纯合子患儿出生。

六、诊断与鉴别诊断

β 地中海贫血的临床诊断主要依据临床特征、血液学异常和（分子）遗传学检查三个方面。纯合

子 β 地中海贫血的临床和血液学表现典型，容易诊断。有进行性严重贫血、脾大、低色素小红细胞和

增加的靶形红细胞，以及 HbF 含量显著增加，大多数可以做出诊断。家族史和籍贯信息对诊断很有

警示意义，在诊断的患者中，可以从其父母等家人中发现缺陷基因携带者或患者。对于可疑患者需要

分子检查。对于 β 地中海贫血轻型和静止型患者，诊断需要符合：①小细胞低色素性贫血；②血片可

见靶形红细胞；③红细胞渗透脆性试验减低；④HbF 正常或轻度增加，HbA 2 轻度增加，血红蛋白电

泳无其他异常 Hb；⑤家族史调查，可见患者父母中至少有一个为杂合子 β 地中海贫血。

第四节 其他类型地中海贫血

一、δ 地中海贫血

δ 地中海贫血是 δ 珠蛋白链合成缺失或减少的一类遗传性疾病。纯合子患者无 δ 链合成，血红蛋

白电泳显示 HbA2（α2δ2）完全缺失；杂合子患者则为 HbA2 减少。由于 HbA2 是血红蛋白组成中的

次要成分，仅占血红蛋白的 2.2%~3.5%，故 HbA2 完全缺失还是部分缺失，都不产生明显影响。本病

无临床症状、不需要特殊治疗。

二、δβ 地中海贫血

δβ 地中海贫血亦称 F 地中海贫血，是以 δ 珠蛋白和 β 珠蛋白合成受抑为特征，包括多种类型。

（一）（δβ）°-地中海性贫血

δ基因和β基因缺失的纯合子患者，既无δ链合成又无β链合成。HbA和Hb A2 均缺如，只有HbF生成，

分布于所有红细胞中。临床表现类似于β地中海贫血中间型，有轻度至中度贫血，肝脾肿大，溶血发作

时可见黄疸，一般不威胁患者生命，多可以生存至成年。
（δβ）°地中海贫血还可以进一步分为δβ缺失的

（δβ）°地中海贫血和Aγ、δ、β基因缺失的（Aγδβ）°地中海贫血。

（二）（δβ）+地中海性贫血

（δβ）+地中海贫血为缺陷的 δ 基因和 β 基因还能部分合成珠蛋白链和 β 珠蛋白链，为杂合子（δβ）

+地中海贫血。患者 HbA2 轻度减少或正常，HbF 轻度增高（5%~20%）

，余下的为 HbA。临床表现与杂

合子 β 地中海贫血（轻型）相似。

17
 （三）Hb Lepore 综合征

Hb Lepore 综合征于 1958 年发现，是由于 DNA 序列缺失导致 δ 珠蛋白基因和 β 基因融合的产物，

导致部分合成 δ 珠蛋白链和 β 珠蛋白链组成的异常肽链。临床表现取决于纯合子还是杂合子。杂合子患

者临床表现与杂合子 β 地中海贫血相似，可见轻度低色素小细胞性贫血，轻度脾肿大，血红蛋白电泳示

Hb Lepore 约占 8%，HbF 轻度增加（3%~14%）

，HbA2 正常或减少（1.2%~2.6%），余下为 HbA。纯合

子患者临床表现与纯合子的重型 β 地中海贫血相似，有严重贫血、黄疸、特殊面容、肝脾肿大等。血红

蛋白电泳示 Hb Lepore 约占 20%，HbF 约 80%，而 HbA 和 HbA2 缺失。

三、εγδβ 地中海贫血

εγδβ 地中海性贫血是因四个基因相互紧邻（11p）大片段缺失而导致本病。患者为杂合子，纯合子

胎儿不能存活。患儿出生时有新生儿溶血并需要输血治疗。在儿童和成人临床表现与杂合子 β 地中海贫

血相似，但 HbA2 水平正常。

四、遗传性胎儿血红蛋白持续综合征

遗传性胎儿血红蛋白持续综合征（hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH）本病特点是高

浓度的HbF持续存在，至成年时也是这样，并均匀分布于各红细胞中，而地中海贫血的临床表现和红细

胞形态异常均不存在。按分子病理分为两个类型：其一是包括δ和β[（δβ）°和（Aγβ）]基因在内的基因

大片段缺失，但γ基因未受影响，简称缺失型HPFH。此型多见于黑人，也见于印度和东南亚。另一类型

为非缺失型HPFH，为γ基因与β基因融合的结果[（Aγβ）+或（Gγβ）+]。缺失型（δβ）°HPFH纯合子患

者，血红蛋白 100%为HbF，与杂合子β地中海贫血相似，无HbA和HbA2（无δ链和β链合成），患者红细

胞大小不一、可呈低色素性（MCV和MCH减低），但无明显的临床症状；杂合子患者HbF占 20%~30%，

HbA2 轻度减少（1.0%~2.1%），余下为HbA。非缺失型HPFH最常见类型是（Aγβ）+，它们的纯合子患

者，HbF占 20%，杂合子患者HbF 占 10%~20%，均无临床症状。

一些获得性血液疾病，如巨幼细胞贫血、急性髓细胞白血病和阵发性睡眠性血红蛋白尿，在血液中

可以出现 HbF 轻度增高

18
 第十六章 异常血红蛋白病

一般所称的异常血红蛋白病即血红蛋白分子异常或血红蛋白结构异常疾病，是血红蛋白病

（hemoglobinopathies）中的一个大类。现在世界上发现的血红蛋白分子变异体达 1000 种以上，但只有

很少数的异常血红蛋白有临床表现。本章重点介绍有溶血或临床特征的血红蛋白结构异常。

第一节 概述

异常血红蛋白病是珠蛋白肽链分子结构异常的疾病，异常的珠蛋白肽链，包括 α 链、β 链、δ 链和其

他肽链，但以 β 链结构异常最为多见（占 80%以上）

，其次为 α 链等。

一、异常血红蛋白病的定义

异常血红蛋白病是由珠蛋白基因突变引起珠蛋白肽链一级结构中的一个或一个以上氨基酸的取代

（占 90%以上）、缺失、插入、肽链延伸和肽链融合，形成结构和功能异常血红蛋白的遗传性疾病；临

床症状极不一致，只有少数有临床表现，其中最常见有症状的血红蛋白变异体是 HbS、HbE、HbC 等；

除了纯合子和复合杂合子患病（如 HbS 病、HbE 病和 HbC 病）外，它们的杂合子患者为无临床表现或

仅为轻微的血液学异常，被称为血红蛋白异常基因携带者或某异常血红蛋白特性，如镰状细胞特性（sickle

、HbE 特性和 HbC 特性。

cell trait）

二、血红蛋白的结构与种类和功能

（一）血红蛋白的结构

血红蛋白是红细胞的主要蛋白质，占细胞干重的 96%。它由两对不同的珠蛋白链和血红素连接而成

的一种结合蛋白。在正常情况下，血红素含亚铁（Fe++）的卟啉（原卟啉 IX）
。正常血红蛋白中的珠蛋

白由 4 种肽链（α、β、γ 和 δ）构成。每一种血红蛋白的珠蛋白，一半均为一对 α 链，另一半为一对 β

链或 γ 链或 δ 链。正常成人血红蛋白是 HbA（hemoglobin adult），由一对 α 链和一对 β 链组成。α 链由

141 个氨基酸组成，β 链由 146 个氨基酸组成。δ 链与 β 链的分子构造极其相似，在 146 个氨基酸中只有

9 个相差，故 δ 链可以视为 β 链的变异体。γ 链与 β 链相似性也较高。每一条肽链围绕着一个处于中心

位置的血红素卟啉环形成一个 3 级结构。4 条肽链连接成一个椭圆形的四聚体，中间是血红素腔袋，为

2,3-BPG 分子与两条 β 链相结合的区域（图 16-1）。血红蛋白分子量为 64000Da，α、β 肽链的大部分（约

75%）呈螺旋状排列。β 链有 8 个较长的螺旋段（二级结构），每两个节段之间为少数非螺旋结构的氨基

酸。8 个螺旋区域从 N 端以 A 至 H 8 个字母命名，非螺旋形结构的肽链部分以两个字母取名，即用氨基

酸序号和两个螺旋段字母命名，如 CD、EF 和 FG，EF3 是连接 E 和 F 螺旋的非螺旋片段的第三个残，

F8 是 F 螺旋段的第 8 个氨基酸残基。按照命名方式排列使得同源性显而易见：F8 残基是近端血红素连

接的组氨酸，血红素远侧的组氨酸是 E7。血红蛋白的辅基是亚铁原卟啉 IX。每条链上血红素位于 E 和

F 螺旋之间的缝隙中。极性的亲水氨基酸（丙氨酸）位于血红蛋白分子表面，非极性的疏水氨基酸则围

1
绕着血红素的部分和分子内的某些隐蔽处。铁离子与 F8 组氨酸咪唑基的氮（N）原子通过配位键结合。

在血红素平面的另一侧，E7 位的远端组氨酸没有与铁离子结合，但非常接近配体结合部位。在血红蛋白

分子中四条肽链之间的较大的一个接触处称为 α1~β1 接触区域，此处有 34 个氨基酸非极性相互作用形

成，而较小的被称为 α1~β2 接触处只有 19 个氨基酸。

图 16-1 血红蛋白的结构
A 为 β 链结构示意图，箭头所指表示一些不稳定血红蛋白氨基酸置换的位置；B 为通过 X 线衍射推定的血红蛋白分
子结构，由上至下血红蛋白分子由四个亚单位组成：一对相同的 a 链（浅色部分）和一对相同的 β 链（深色部分）
，2,3-BPG
在脱氧血红蛋白分子中间与 2 条 β 链结合

氧合作用时 αβ 接触构象有显著变化。氧分子插入血红素铁原子和 α 珠蛋白链第 57 位氨基酸残基

与 β 珠蛋白链第 63 位氨基酸残基 E 螺旋组氨酸（远端组氨酸）分子间的血红素腔袋内。每个腔袋内的

氧原子结合在血红素的铁分子上，使其进入血红素基的平面。F8（α 珠蛋白链残基 87 位和 β 珠蛋白链残

基 92 位）血红素铁将组氨酸拖转至血红素铁的相对位置，与 E 螺旋紧密连接。当血红蛋白分子进行充

分的氧合作用后，就成为一种致密度很低的结构，所谓松弛型血红蛋白。此时，仅有少数分解成 αβ 二

聚体。在二聚体中的 α 链和 β 链之间的原子接触数，所谓的 α1β1 界面，超过对位的二聚体 β 链和一个 αβ

二聚体 α 链之间的数量（α1β2 界面）

。氧气从血红蛋白四聚体上脱离，自每一条链上脱离后就转变为致

密的形态，即所谓紧密型血红蛋白。

（二）血红蛋白的种类

正常人红细胞中的血红蛋白类型因不同的发育时期而有所不同。出生后的正常血红蛋白有三种：

HbA、HbA2 和 HbF。在胚胎期产生血红蛋白称为早期血红蛋白（胚胎血红蛋白）。

1．HbA HbA 由一对 α 链和一对 β 链组成，结构式为 α2β2。在初生儿中，HbA 占所有 Hb 的

2
10%~40%，但其后很快增加，至 4 个月后成为血红蛋白中的主要成分，6 个月后占全部血红蛋白的 97%，

至成人一直维持在这一水平。

2．HbA2 HbA2 由一对 α 链和一对 δ 链组成，结构式为 α2δ2。在出生 6 个月后，HbA2 占全部血

红蛋白的 2%~3%，之后维持在这一水平，是血红蛋白中的次要成分。

3．HbF HbF由一对α链和一对γ链组成，结构式为α2γ2。HbF从胚胎第 10 周起开始合成，是胎儿

第四个月以后和初生儿的主要血红蛋白。婴儿出生时，脐带血中的HbF占 60%~90%，但出生后很快减少，

至出生后 4 个月已被HbA所替代。在儿童和成人，血中浓度一般不超过血红蛋白的 0.5%~0.8%（用Singer

抗碱血红蛋白测定法，最高值为 2%）。用血红蛋白电泳或层析方法检测到的HbF只有一种，用肽链分析

技术则有两种HbF。这两种HbF只差 1 个氨基酸，一种是在γ链的 136 位上是甘氨酸，另一种则为丙氨酸，

分别称为Gγ链和Aγ链，结构式分别为α2γ2136Gly和α2γ2136Ala。这由γ基因有两个不等位基因分别编码产生两

种γ链所致。在正常情况下，这两种HbF都存在，在出生时Gγ链和Aγ链的分子比例为 3:1，成人为 2：3。

正常哺乳动物血红蛋白包含两对不同的多肽链：每对中的一条为α链或类似α的珠蛋白链，另一条

为非α链（β、γ、δ）。在一珠蛋白多肽链氨基酸序列中，某些残基对血红蛋白的稳定性及功能起关键作

用。通常这些残基在α链或β链是相同的。β链上N端的缬氨酸与 2,3-BPG的相互作用非常重要；C端几个

残基则在形成没有配体结合的特征性盐桥起重要作用。非α链（β、γ、δ、ε）长度均为 146 个氨基酸；β

链起始的两个氨基酸为缬氨酸和组氨酸。C端的两个残基是Try β145 和His β146。δ链（HbA2）与β链只

有 10 个残基不同。δ链和β链的前 8 个残基和C端的第 127~146 残基是相同的。胎儿血红蛋白的γ链与β

链有 39 个残基不同。γ链与β链的N端残基分别是甘氨酸与缬氨酸，而C端残基同为Try β145 和His β146。

除了N端残基不同之外，γ链与β链的几处初级结构差异需要注意，如γ链含有异亮氨酸而β链则没有。另

外一个常见的多态性是Aγ的第 75 位苏氨酸常见被异亮氨酸取代。

4．胚胎血红蛋白 在宫内 8 周之前，主要的血红蛋白有三种：Hb Gower 1（（ζ2ε2）、Hb Gower 2

（α2ε2）和 Hb portland（ζ2γ2）。这些血红蛋白是原始血红蛋白，ζ 链和 ε 链分别是成人 α、β 链和 γ、δ

链的胚胎期对应物。在胎儿发育过程中，这些原始血红蛋白逐渐减少，珠蛋白生成依次从 ζ 链转换成 α

链，ε 链转换成 γ 链，至胎儿 8 周后便被 HbF 所取代，至出生后便产生 α 链和 β 链为主要构成的血红蛋

白（HbA）。了解胚胎期血红蛋白、胎儿期血红蛋白至成人期血红蛋白的演变，对理解地中海性贫血及

其产前诊断（方法）有很重要的意义。

（三）血红蛋白的功能

血红蛋白是高效完成气体运输（氧、二氧化碳和一氧化氮）的分子。血红蛋白对氧的亲和力使其

在肺与氧的结合几乎达到饱和状态，并且因 S 形样解离曲线，使之在组织中能够有效地释放氧。这种氧

解离曲线是由于血红蛋白是一种变构分子，其构象以及氧分子的亲和力随每一分子氧的结合而改变。血

3
红蛋白在酸碱平衡中也有重要作用，脱氧血红蛋白结合质子，氧合血红蛋白释放质子。氧解离曲线受调

节以满足机体的需要。缺氧的组织迅速出现酸中毒，释放的质子使氧解离曲线偏移向组织释放更多的氧。

而长期酸中毒或碱中毒（如高海拔地区）的作用，由红细胞 2,3-BPG 调节作用可以抵消降低血红蛋白氧

亲和力。

S 型氧解离曲线是血红蛋白分子从配体结合状态至配体解离状态构象改变的函数。在脱氧状态下血

红蛋白四聚体除了一些氢键（图 16-1）外，还通过亚基之间的盐键和疏水键结合在一起。在脱氧血红蛋

白中，2,3-BPG 位于两条 β 链之间的中央腔袋中，当血红素与氧结合时，血红蛋白分子通过一系列复杂

而协调的结构改变而实现构象变化。氧气是血红蛋白血红素的主要生理配体，但血红素与一氧化碳（CO）

和一氧化氮（NO）的结合也十分重要。CO 与血红蛋白结合的亲和力比氧大 400 倍。因此，即使相对低

的 CO 浓度，也能从血红蛋白置换大量的氧。从临床看，CO 对氧解离曲线左移而有严重影响。所以，

CO 中毒的临床效应比单纯氧气置换所能释放的要严重得多。血红蛋白与 NO 结合后则被氧化为高铁血

红蛋白。血红蛋白对 NO 的清除有重要的生理意义，这也可以解释阵发性睡眠性血红蛋白尿患者发生的

食管痛（见第六章）和实验性输注血红蛋白溶液后发生的高血压。

保持正常功能和不发生溶血，几个方面的分子结构完整性非常重要：分子外表面结构必须完整，

电荷不发生改变；δ 链与 β 链接触处必须稳定；血红素腔袋周围氨基酸序列必须保持完整。

三、血红蛋白结构异常的命名

异常血红蛋白的命名经过多次更改。正常成人血红蛋白被称为 HbA（A 代表 adult），胎儿血红蛋

白称为 HbF（F 代表 fetal）。最早发现的镰形细胞贫血的异常血红蛋白称为 HbS（S 代表 sickle）。也就是

从 1956 年 Ingram 等发现 HbS 的分子生物学特征后，变异型或异常血红蛋白的数量快速增长甚至呈指数

级增长，但除了少数有临床表现外，多数是在人群普查中被偶然发现的无症状者。

多数异常血红蛋白是由于氨基酸替代改变了净离子电荷，进而影响电泳迁移率。起初，各种异常

血红蛋白还是按照发现的先后依次用英文拼音字母命名，如HbC、HbD、HbE、HbG…HbQ，由于新发

现的异常血红蛋白还是日益显著增多，继之改用首先发现地为名称，例如Hb Dakar、Hb Koln、Hb Seattle、

Hb Bart（Bart是英国Bartholomew医院的简称）。继之发现早年认为电泳速度相同的异常血红蛋白是同一

异常血红蛋白，但实际上不一定是同一异常血红蛋白，如已知的HbG有十多种。因此，如果是不同的异

常血红蛋白则在原名称（字母名称）后加上发现所在地的名称，如HbG Hong Kong、HbG Philadalphia、

HbG Accra、HbG San jose，Hb D-Punjab、HbE-Saskatoon、HbM-Hyde park以示区别。有时以表达异常血

红蛋白分子结构的不同，将珠蛋白链结构改变的形式予以显示，如把HbS写成Aα2Sβ2 或α2Sβ2，左上角字
缬 谷→缬
母A表示HbA，S表示HbS。还可以更详细表达珠蛋白的成分变异，如HbS 写成α2β26 或α2β26 为表

示正常的第 6 位谷氨酸被缬氨酸取代，或HbSβ6（A3Glu→Val）表示β珠蛋白链第 6 位或A螺旋段第 3 位

4
的谷氨酸被缬氨酸取代；而Hb G-Philadelphia，α68（E17）Asn→Lys为α珠蛋白链第 68 位或E螺旋段第

17 位的天冬氨酸被赖氨酸取代，为最常见的α链变异型。有些字母标注也被用于表示某些变异型的电泳

特性，如有几种HbDs（D-Punjab、D-Iran和D-Ibadan），这些变异型都与HbS在碱性（醋酸纤维素）电泳

中的迁移率相似，而在酸性pH（枸橼酸盐琼脂糖）电泳中则与HbA的迁移率一样；HbEs则在碱性电泳

中与HbC相似，而在枸橼酸盐电泳中则与HbA一致。

四、血红蛋白结构异常的分类

（一）异常血红蛋白功能分类

根据异常血红蛋白的功能进行分类，见表 16-1。

表 16-1 异常血红蛋白的功能分类
异常血红蛋白功能 取代的氨基酸位置 临床表现 异常血红蛋白常见型
无 分子表面 无 HbG Philadelphia
溶解度减低而易于凝聚 分子表面 溶血性贫血（纯合子） HbS
不稳定性 分子内部非极性氨基酸 溶血性贫血（纯合子） Hb Koln
增加氧亲和力 α1β2 接触或 β 链 C 端 红细胞增多 Hb Chesapeake
降低氧亲和力 接近血红素及接触 α1β2 发绀、贫血 Hb Kansas
高铁血红蛋白血症 近端（F8）或远端（E7） 发绀 HbM
的组氨酸
α 地中海贫血表型 可变 溶血性贫血（复合杂 Hb CS
合子）
β 地中海贫血表型 可变 溶血性贫血（复合杂 Hb Lepore
合子）

（二）有临床症状异常血红蛋白分类

至今发现的异常血红蛋白变异在千种以上，绝大多数异常血红蛋白变异无临床症状。大多数血红蛋

白变异是珠蛋白基因（α、β、γ 和 δ）单个核苷酸被取代的错义突变（点突变）
，是常见的一种突变方式。

如镰状细胞性贫血（HbS 病）是 β 链第 6 位谷氨酸被缬氨酸取代，HbE 病是 β2 链第 6 位谷氨酸被赖氨

酸取代，HbC 病是 β 链第 6 位谷氨酸被赖氨酸取代或个别氨基酸的缺乏所致。不常见的突变有单个或多

个核苷酸缺失或插入突变导致阅读框的改变、血红蛋白基因融合并发生基因间 DNA 序列的缺失（如 Hb

Kenya 中的 γβ 融合以及 Hb Lepore 中的 δβ 融合）、终止密码子突变导致的珠蛋白链延长。能明显改变血

红蛋白分子的结构、稳定性、合成或功能的血红蛋白分子异常，才会导致血液学和（或）临床上的不良

后果（表 16-2）。

5
 表 16-2 有临床表现异常血红蛋白的分类
1．理化性质改变的异常血红蛋白
（1）HbS（脱氧血红蛋白 S 多聚化）
：HbS 病
（2）HbC（晶体折出）：溶血性贫血，小红细胞性改变
2．不稳定血红蛋白
先天性变性珠蛋白小体溶血性贫血
3．氧亲和力改变的异常血红蛋白
（1）高亲和力变异：红细胞增多症
（2）低亲和力变异：贫血和发绀
4．HbM
高铁血红蛋白血症：紫绀
5．导致地中海贫血表型的异常血红蛋白
（1）β 地中海性贫血
① H b Lepore（δβ 融合）
② H bR N A 加工异常（如 HbE、Hb Knossos、Hb Malay）
③ 高度不稳定血红蛋白（如 Hb Geneva、Hb Westdale）
（2）α 地中海性贫血
① α珠蛋白链终止突变异常（如 Hb Constant Spring）
② α珠蛋白链高度不稳定变异（如 Hb Quong Sze）

（三）结合异常血红蛋白功能和有无临床表现分类

1．无临床表现异常血红蛋白 此型由珠蛋白外部氨基酸的变异所致，是临床上最常见的异常血红蛋

白。它虽为遗传性（异常基因携带）
，但无临床表现，常在人群普查时被发现。

2．凝聚性异常血红蛋白 HbS 和 HbC 属于本型。在某些条件下，异常血红蛋白可以凝集成结晶体，

导致红细胞形态改变。如在 HbS 中，β 链第 6 位的氨基酸被缬氨酸取代，红细胞在缺氧条件下形成棒状

结晶体，诊断主要依据廉变试验和电泳检查；HbC 为 β 链第 6 位谷氨酸被赖氨酸取代或个别氨基酸的缺

乏所致。

3．氧亲和力异常异常血红蛋白 此型均有氧亲和力异常。如氧亲和力增高在组织中释放氧减少，可

以继发红细胞增多（高氧亲和力变异型）；氧亲和力减低在组织中释放氧增加，可以发生贫血（低氧亲

。它们的分子学基础是由于 α1β1 肽链接触部位或 β 肽链末端氨基酸的取代，如红细胞增多

和力变异型）

症的 Chesapeake（Arg→Leu）、Hiroshima（His→ Asp）和 Wood（His→Leu）；引起溶血的 Hammersmith

（Phe→Ser）和 Kansas（Asn→Thr）。

4．不稳定血红蛋白 此型分子基础是由于维持血红蛋白分子稳定的珠蛋白内部非极性氨基酸被取代

造成，导致对氧化变性非常敏感，以红细胞中形成不溶性包含体（变性珠蛋白小体）和溶血为特征，如

Hb Zurich、Hb koln、Hb seattle。变性珠蛋白小体附着于红细胞膜面，使细胞变得僵硬而在脾中被扣留

6
破坏。

5．伴高铁血红蛋白异常血红蛋白 此型血红蛋白病以高铁血红蛋白血症为特征，是因某种氨基酸的

取代导致三价铁还原为二价铁，血红蛋白携氧能力降低而表现出紫绀。如 HbM。临床表现为自幼有发绀，

常伴有继发性红细胞增多症。

五、血红蛋白结构异常遗传特征和流行病学

异常血红蛋白病多为常染色体显性遗传。患者由上代遗传得到一个正常和一个异常基因者为杂合子

（临床无症状或仍有轻微表现）
，如镰状细胞特性（HbS 特性）只遗传了一个 HbS 等位基因，HbD 病

遗传了一个 HbD 等位基因。得到两个相同的异常基因为常染色体隐性遗传的纯合子，有严重的临床表

现，如 HbS 病、HbC 病和 HbE 病。除了常见的异常血红蛋白，如 HbS 、HbC、HbE 和 HbD –Los Angeles

外，极少在其他异常血红蛋白病中见到纯合子患者。杂合子和纯合子个体之间的婚配所生后代的患病或

携带异常基因的概率见表 16-3。

表 6-3 婚配时异常基因所致的遗传概率
婚配 1 婚配 2 后代遗传基因型的概率（%）
正常 杂合子 纯合子
杂合子 正常 50 50 0
杂合子 杂合子 25 50 25
纯合子 正常 0 100 0
纯合子 杂合子 0 50 50
纯合子 纯合子 0 0 100

得到两个不同的异常基因为复合杂合子或双重杂合子（doubly heterozygous）
，如 HbC、HbE、HbD

和 HbO-Arab 都是镰状细胞血红蛋白（HbS）与 β 地中海贫血或另一种 β 珠蛋白变异的复合杂合子状态，

有临床症状。但其与配偶的后代遗传，可能取其之一。这取决于两个基因是等位基因还是非等位基因，

也就是说它们是影响的是同一条珠蛋白肽链还是不同的肽链（表 16-4）。具有复合杂合子的 HbS 和 HbC

男性，两者均是 β 缺失，且是等位基因，则能遗传该基因之一，仅为一个基因遗传给子女。因此，子女

将是 HbS 或 HbC 的杂合子，无复合杂合子。非等位基因遗传是很不相同的，因一个基因影响 α 链而另

一个影响 β 链。所以，复合杂合子患者婚配的后代，可能是正常人也可能是遗传有单个异常基因或两个

异常基因。

表 16-4 复合杂合子患者的等位与非等位基因遗传模式
患者 配偶 后代遗传基因型的概率（%）
正常 杂合子 复合杂合子

7
 两个异常基因影响同一条肽链 正常 0 100 0
（等位基因），如 HbS 、HbC （HbS 和 HbC 各为 50% ）
两个异常影响不同肽链（非等 正常 25 50（HbS 和 25
位基因）
，如 HbS、Hb Hopkins II Hb Hopkins II 各为 25%）

在不同地区和民族，异常血红蛋白分布差异很大，在最常见的 HbS、HbE、HbC 和 HbD 中，每一种

变异体在世界范围内受影响的人数达数百万。2006 年 WHO 估计大约 5%的世界人口携带血红蛋白病基

因。镰状细胞贫血（HbS 病或 HbS 综合征）在非洲的亚撒哈拉和赤道地区（发病率高达 1%~2%之间）

，

还有中东、印度和地中海地区，都是高发病率地区。在美国的非洲裔新生儿大约 1/500 为镰状细胞贫血；

镰状细胞特性（杂合子）在美国的非洲后裔发生率为 8%。镰状细胞贫血和镰状细胞特性患者对疟疾具

有抵抗性，故其发病可以反映世界范围内的疟疾分布，但随着人口的迁移原先不流行的地区也在变得多

起来。在我国尚未见镰状细胞贫血的报道。HbE 病在东南亚很常见，主要分布缅甸、泰国、老挝、柬埔

寨、马来西亚和印度，在部分地区的异常基因携带者可达 30%。随着人口外迁，HbE 病也是某些地区的

一种常见的血红蛋白病，可能仅次于镰状细胞贫血。HbC 病在西非的发病率高达 17%~28%，在美国的

约有 3%的黑人居民携带 HbC 基因。HbD 病在世界多地被发现，包括非洲、北欧和印度等。在我国，

HbE 病发病率不高，但在西南地区较为多见，其次有 HbC 病和不稳定血红蛋白病等。

六、异常血红蛋白的病理生理

发生在分子表面的氨基酸取代一般是无症状的，因它们不影响血红蛋白的四级结构、血红素功能或

亚单位之间的相互作用。实际上，多数功能正常的异常血红蛋白氨基酸取代都发生在分子表面，一般普

遍的也是在普查中电泳检查因发现氨基酸取代后发生的分子净电荷改变。HbS 和 HbC 是突变发生在血

红蛋白分子表面的两个例子，突变导致分子电荷和理化性质的改变，脱氧 HbS 形成多聚体，HbC 则形

成结晶，严重影响红细胞的功能、形态、流变性质和寿命，HbS 还损伤微血管循环。

有些血红蛋白变异体的结构显示不稳定性。对于不稳定血红蛋白病变异有几种解释的机制，通常是

不稳定的血红蛋白分子在红细胞内沉积并黏附在红细胞膜上内层形成变性珠蛋白小体，导致先天性变性

珠蛋白小体溶血性贫血，因红细胞变得僵硬而被单核巨噬细胞过多清除。较多的不稳定血红蛋白电荷无

变化（中性），是由于氨基酸被取代，影响内部非极性残基。这些氨基酸被取代的许多血红蛋白会影响

血红素的残基接触而减低血红素珠蛋白的结合。水可以接近血红素腔袋，且血红素也可以从分子中脱离。

无血红素的正常珠蛋白和部分无血红素的血红蛋白自身不稳定。也有不稳定血红蛋白整个分子构象有明

显变化，特别是带有丢失的血红蛋白（如 Hb Gun Hill）

。

某些氨基酸残基改变血红蛋白分子对氧的亲和力，血红蛋白 R 构象（松弛，氧合构象）的稳定导致

8
高亲和力变异血红蛋白的形成和红细胞增多。发生这种异常的大多数氨基酸取代发生于 α1β2 接触点而

损害了血红素-血红素的相互作用。一些氨基酸取代发生在 β 链 C 端附近，干扰了碱性波尔效应（alkaline

Bohr effect）。我国发现的氧亲和力增加的血红蛋白变异体有 Hb Chongqing、Hb

Harbin、Hb Guangzhou-Hangzhou、Hb Quinhai 等。相反，血红蛋白 T 构象（紧密，脱氧构象）的稳定导

致低氧亲和力变异血红蛋白的形成，在组织中释放氧增多，但在某些情况下因氧感应通路受抑而发生紫

绀和贫血。

血红素结合位点的突变，特别是影响保守的近端（F8）和远端（E7）组氨酸的突变（被 Tyr 取代），

导致血红素中亚铁被氧化为高铁，产生高铁血红蛋白血症和发绀。HbM Milwaukee β63（E11）的缬氨酸

被谷氨酸取代，因谷氨酸残基中的羧基能形成类似的离子键而使血红蛋白不能结合氧，导致高铁血红蛋

白血症和发绀。

有几种异常血红蛋白结构限制了珠蛋白链的合成，导致地中海性贫血表型（表 16-2）。这些异常血红

蛋白（同时改变珠蛋白结构和合成速率）的突变包括融合血红蛋白，如 Hb Lepore，其 5 端珠蛋白基因

序列与 3 端 β 珠蛋白序列融合，而基因间 DNA 序列缺失；形成的 δβ 融合基因被置于低效的 δ 珠蛋白启

动子的转录控制下，使融合珠蛋白表达水平降低，导致地中海性贫血表型。有些变异血红蛋白错义突变

同时形成一个异常的剪接位点，如 HbE、Hb Malay，还有高度不稳定的珠蛋白，即新生成的珠蛋白链高

度不稳定，被蛋白酶快速水解，导致受累的珠蛋白降低。在我国常见的是 HbE-β 地中海性贫血，其次有

HbG Taicgung-α 地中海性贫血。

γ珠蛋白变异体只在胎儿期表达，其水平在出生后随着γ至β（胚胎至成人）珠蛋白转换而逐渐下降，

但β和α珠蛋白变异体却是终生表达的。δ珠蛋白变异体表达水平很低，只有在珠蛋白合成转换全部完成

后才可以检测到。因所有在胚胎期后表达的血红蛋白都含有α珠蛋白链，如HbF 的α2γ2、HbA的α2β2 和

HbA2 的α2δ2，所以α珠蛋白链的变异也会引起HbF （α2xγ2）和HbA2(α2xδ2)变异体的产生。在杂合子中，

红细胞血红蛋白的 40%~50%为β珠蛋白变异体，但在某些因素可以影响携带者变异型β珠蛋白链量。这

些因素包括变异体的稳定性、变异型β珠蛋白链的表面电荷，以及同时存在的α、β地中海贫血。变异体

的稳定性越差其量越低。变异体的表面电荷也是决定红细胞内变异体量多少的因素，因αβ二聚体形成是

血红蛋白四聚体形成关键的第一步，该步骤主要是由α和β链之间的静电作用驱动的。由于α珠蛋白链表

面相对带正电荷，更易与相对带负电荷的β珠蛋白变异体相互作用形成αβ二聚体。这也反映在表面带负

电荷的β珠蛋白变异体比例较高，如Hb N-Baltimore（β95Lys→Glu），在杂合子中占约 50%；而带正电荷

的β珠蛋白变异体，如HbS（β6Glu→Val）或HbC（β6Glu→Lys），在杂合子中占 40%~50%。当同时存在

α地中海性贫血时，带负电荷的β珠蛋白变异体在与α珠蛋白竞争型结合中占有优势，这一现象反映在常

见的缺失型α地中海贫血时，这些变异体携带者的HbS和HbC比例更低，如HbS在杂合子α+地中海性贫血

9
（-α/αα）中占 30%~35%，在纯合子α+地中海贫血（-α/-α）中仅占 25%~30%。根据受累的α珠蛋白基因

不同，以及是否同时存在α或β地中海贫血，α珠蛋白变异体的量可以不同。因为正常情况下有四个α珠蛋

白基因位点（（αα/αα）
），其中 5 端的α珠蛋白基因（α2）表达水平较高，而α1 珠蛋白基因表达水平较低，

因此α珠蛋白变异体的水平在某种程度上还需要视哪一个珠蛋白基因的突变。

七、血红蛋白结构异常的临床共性

现在世界上发现的异常血红蛋白已在 1000 种以上，我国发现的也在 100 种以上，但只有少数有临床

表现。有临床表现血红蛋白结构异常使红细胞功能和形态发生改变，前者可导致携氧力下降，后者可出

现形态异常（如镰状细胞、靶形细胞、低色素性小细胞）等。这些反映在临床和实验室的共性特点是：

阳性家族史；多有发育不良或特殊外貌；可见脾肿大而无淋巴结肿大；药物治疗无明显疗效，切脾部分

类型有效。

八、血红蛋白结构异常的实验室特点

大多数血红蛋白结构变异体，包括某些伴功能异常者在内，并不影响红细胞的形态，故单靠红细胞

形态学检查对异常血红蛋白病的诊断无明显意义。目前，许多国家将血红蛋白电泳列入常规项目包括在

新生儿的筛查计划中。这样，在出生时即可以查出新生儿所患的异常血红蛋白病或携带的异常血红蛋白

基因。

（一）血红蛋白电泳

血红蛋白电泳是筛查和鉴定异常血红蛋白最重要和最常用的方法。由于血红蛋白电泳是根据血红蛋

白电荷的多少来分离蛋白质的，故不能鉴定无电荷变化的氨基酸被取代的异常血红蛋白，特别是一些不

稳定血红蛋白和氧亲和力增高的异常血红蛋白。

当前，最简单和最普遍应用的方法是醋酸纤维薄膜电泳。醋酸纤维薄膜可以用于许多类型的电泳装

置上，利用此方法可以在 30~120min 完成血红蛋白电泳，将条带洗脱还可以进行定量。用于筛查的常规

电泳条件为 pH 8.6~9.1。Tris-EDTA-硼酸（TEB）缓冲液或用不连续缓冲系统（阴极为 TEB、阳极为巴

比妥缓冲液）。在上述条件下，通过与 HbS 标准物的泳动度比较，可以将异常血红蛋白分为五大组：HbJ、

HbA、HbF、HbS 和 HbC，可以鉴定多种异常血红蛋白（表 16-5）

表 16-5 几种异常血红蛋白在碱性醋酸纤维薄膜电泳泳速
类别 泳动度 主要的异常血红蛋白
HbC 慢于 HBS，用 HbC 做标准 HbC、HbE、HbA2、HbO Arab
HbS 慢，用 HbS 做标准 HbS、HbD、HbG、Hb Lepore
HbA 用 HbA 做标准 HbA、HbM，某些不稳定血红蛋白和
氧亲和力增高的血红蛋白

10
 HbJ 比 HbA 快，用 HbJ 做标准 HbJ、HbK、HbN Balitimore
HbH 比 HbJ 快 HbH、HbI、Hb Bart

等电聚焦电泳是一种新方法，有非常高的分辨率，可以对新生儿和成人血红蛋白带作出精确定位，

几乎可以获得其他电泳方法的全部信息。

HbM 可以通过氰化铁将所有血红蛋白转化为高铁血红蛋白，然后进行淀粉电泳与 HbA 分离。

（二）色谱仪和质谱方法

有高压液相色谱仪、微柱色谱仪和逆向高压色谱仪等。高压液相色谱仪具有良好的分辨力，只需要

1mg 以下的血红蛋白就可以分离其他方法不易检测的血红蛋白变异体，可以有效分离 HbA 与 HbF，HbH

与 HbI，HbC 与 HbE 和 HbO。微柱色谱仪可以测定 HbA2 与 HbF。逆向高压色谱仪结合氨基酸分析进

行氨基酸序列测定。质谱方法，如电喷涂质谱方法较适用于单个氨基酸被取代的异常血红蛋白。

（三）放射免疫技术

放射免疫技术用于识别血红蛋白变异体的特异性比电泳和色谱仪方法高，但需要应用变异体单抗。

（四）突变基因和肽链分析

许多异常血红蛋白可以通过突变基因的直接分析较珠蛋白结构测定更容易做出诊断。肽链分析也是

要求很高的一种检测技术，可以检测异常氨基酸的有无。

（五）改变物理与化学性质的方法

1．HbS 检测 如通过镰状细胞的溶解度试验检测 HbS 的有无，但不能区分镰变细胞基因型。

2．HbF 检测 在 HbF 水平较低时可以通过抗碱变性试验定性，用分光光度计方法可以测定>0.5%水

平的 HbF，精确度较高；当>15%水平的 HbF 时，可以用醋酸纤维薄膜电泳进行定量。HbF 的细胞分布

还可以通过差式染色技术进行测定。

3．不稳定血红蛋白检测 用常规电泳方法检测不出不稳定血红蛋白，故采用热变性试验是比较有用

的筛查方法。其他简便的方法有异丙醇试验和活体染色（甲紫、煌焦油蓝或水晶紫等），但活体染色方

法检测的是红细胞中存在的不稳定血红蛋白，经染色后形成变性珠蛋白小体。由于变性珠蛋白小体也见

于 G-6-PD 缺乏症，需要注意鉴别诊断。

第二节 镰状细胞贫血及其相关疾病

镰状细胞贫血（sickle cell anemia，SCA）由突变型镰状细胞血红蛋白（HbS）红细胞的异常性质所

引起的，因红细胞呈镰状而得名，是世界上发现的第一个分子病。

一、定义

11
 s
镰状细胞贫血是镰状细胞基因（β 基因）遗传的纯合子状态，是β链珠蛋白基因的第 6 个密码子中

的腺嘌呤被胸腺嘧啶（A-T）所取代，导致β链第 6 位上的谷氨酸被缬氨酸取代的异常血红蛋白（HbS）
，

使HbS脱氧后因溶解度降低而形成纤维状多聚体，红细胞因此变得僵硬而过早过多地在脾脏中破坏而产

生的慢性贫血，同时因多聚体红细胞易于栓塞微血管而产生血管循环症状的多系统疾病；而其镰状细胞

基因遗传的杂合子者大多数无症状（镰状细胞特性），复合杂合子者（与β地中海性贫血或其他血红蛋

白病共患）有临床症状，是镰状细胞贫血的相关疾病。

二、遗传与类型

镰状细胞综合征（sickle cell syndrome）由三种类型组成：镰状细胞贫血、镰状细胞特性和镰状细胞

贫血与其他血红蛋白病共患。它们的不同是由遗传的特性（基因型）决定的。镰状细胞贫血是镰状细胞
s
基因（HbSS）遗传的纯合子状态，有慢性溶血性贫血和反复发作的疼痛；镰状细胞特性是以β 基因
s
（HbAS）遗传的单纯杂合子状态；镰状细胞贫血与其他血红蛋白病共患的是以β 基因与另一个突变的

β珠蛋白基因共遗传，如镰状细胞β°地中海贫血（HbS-β°地中海贫血）、镰状细胞血红蛋白C病（HbSC

病）和镰状细胞β+地中海贫血（HbS-β+地中海贫血），都是共遗传的复合杂合子或双重杂合子者，临床

表现与镰状细胞贫血相似。也有将镰状细胞综合征称为SCD，SCD再分为镰状细胞贫血和镰状细胞遗传

特性。病名镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）是指镰状细胞贫血和镰状细胞贫血与其他血红蛋白病

共患的疾病，它们的基因型、HbS占血红蛋白的比例和临床严重性见表 16-6。

表 16-6 镰状细胞病和镰状细胞特性的基因型、HbS 比例和临床严重性

类型 基因型 HbS 比例 非 HbS 比例 临床表现
镰状细胞贫血 SS 85% 15%（HbF） 严重
镰状细胞-β°地中海贫血 S/β° 较为严重
镰状细胞-HbD LA 病 SD Los Angeles 30% 70%（HbD） 较为严重
镰状细胞-HbC 病 SC 50% 50%（HbC） 一般
镰状细胞-β+地中海贫血 S/β+ 较轻
镰状细胞-遗传性 HbF 持 SF 70% 30%（HbF） 无症状
续存在（HbSF）
镰状细胞特性 AS 30 70（HbA） 大多无症状

三、病理生理

正常成人血红蛋白是由两条 α 链和两条 β 链相互结合成的四聚体，α 链和 β 链分别由 141 和 146 个

氨基酸顺序连接构成。镰状细胞贫血患者因 β 链第 6 位谷氨酸被缬氨酸所取代，形成了异常的血红蛋白

，取代了正常血红蛋白（HbA）
S（hemoglobin S，HbS） ，在氧分压下降或低 pH 条件下，HbS 分子间相

互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）
。红细胞内 HbS 浓度、脱

12
氧程度、酸中毒、红细胞脱水程度等许多因素与红细胞镰变有关。

细胞镰变的初期是可逆的，给予氧可逆转镰变过程。当镰变严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可

逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的

机制（如在微循环）破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流

缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致疼痛危象，发生的部位多位于肌肉、

骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。镰状细胞对血管内皮的黏附性比正常红细胞高 2~10

倍，因此镰状细胞也易于发生损伤血管内皮、循环障碍和高凝状态。

红细胞 2,3-BPG 含量也是影响细胞镰变的一个因素。2,3-BPG 能减低血红蛋白的氧亲和力，pH 减低

时血红蛋白易于脱氧，故 2,3-BPG 增加和酸中毒可以加重细胞镰变。HbF 分子中不含 β 链，可以抑制

HbS 多聚化，故不含 HbF 的红细胞容易镰变，增加 HbF 含量可以抑制镰变。红细胞内血红蛋白浓度增

高将增加 HbS 与邻近 β 链接触而促进多聚体形成，故红细胞脱水（钾和水流失）

、血红蛋白浓度上升可

以加重镰变。一氧化氮是血管内皮分泌的重要成分，SCD，尤其是血管梗塞时一氧化氮生成减少。慢性

溶血使血浆游离血红蛋白增加消耗一氧化氮导致内皮功能障碍，又利于镰状细胞黏附。

镰状细胞贫血的病理生理导致的临床表型已不限于红细胞，它是一种慢性炎症过程，除了血红蛋白

多聚化和溶血外，还有血小板、白细胞、黏附分子（如中性粒细胞增高和中性粒细胞黏附分子增加）与

一氧化氮代谢的异常（图 16-2）。

栓塞缺血和
钾离子流失
再灌注损伤
红细胞脱水

红细胞
黏附于白细胞 HbS 多聚化 红细胞膜损伤
和内皮细胞 过氧化脂质增加
反应性活性氧增加
细胞镰变
炎症反应增强 溶血
磷脂酰丝氨酸暴露
NF-кB 激活
凝血途径激活
黏附分子、炎症 一氧化氮清除
组织因子和凝血酶
细胞分子增加
蛋白 C 和 S
白细胞增加、血 内皮功能障碍
血小板活化
小板激活

图 16-2 镰状细胞贫血的病理生理

13
 四、临床特征

镰状细胞贫血除了贫血外，绝大多数患者的器官系统易患血管栓塞，结果造成有特征的急性或慢性

的多系统衰竭表现。与血管栓塞直接有关的重要症状是发育迟缓、营养不良、心理社会问题以及对感染

的易感性（尤其是肺炎链球菌感染）
。现在镰状细胞贫血的预期寿命显著提高，平均生存期男性为 42 年、

女性为 48 年，主要是普遍改善医疗保护的结果，如儿童中为防止肺炎链球菌菌血症进行预防性青霉素

治疗。

（一）溶血

镰状细胞贫血，出生时与正常无异，但几个月后随着出生时主要的 HbF 被 HbS 取代时，症状才开始

显现。不论儿童和成人，因有慢性贫血而一般健康情况差。镰状细胞以平均 17 天的生存期随机遭到破

坏。贫血程度在镰状细胞贫血和 HbS-β°地中海贫血中最为严重，HbS-β+地中海贫血和 Hb SC 病较轻。

（二）危象症状

1．加重贫血的危象症状 镰状细胞贫血相对恒定的贫血水平可以为几种临床危象的发生而加重。最

常见的再障危象，是以血红蛋白水平、网织红细胞数量和骨髓有核红细胞的突然减低为特征的瞬间红细

胞生成抑制。B19 微小病毒感染被认为是常见的一个原因。高溶血危象（hyperhemolytic crisis）是溶血

的突然加重，进一步的血红蛋白减低和网织红细胞的升高，以及其他溶血指标的显著异常（如高乳酸脱

氢酶和高胆红素水平）。发生高溶血危象的原因有血管阻塞危象的消退期（滞留在微循环中不可逆镰变

细胞及致密红细胞被迅速破坏）、延迟型溶血性输血反应（见于多次输血发生同种免疫）以及提示合并

G-6-PD 缺乏的患者。

滞留危象，为突然出现大量红细胞汇集于脾脏和肝脏，导致贫血的急性加重、持续的网织红细胞增

多、有压痛和增大的脾脏，甚至低血容量性休克和心血管性休克。急性脾肝滞留可见脾肝迅速肿大、疼

痛、低氧血症和低血容量性休克。儿童患者中一部分脾滞留是致命性的。

2．血管梗塞危象——急性疼痛发作 镰状细胞病的标记是血管阻塞型疼痛危象，是常见的临床表现，

但在个体间有显著差异。镰状细胞病的急性疼痛发作起初叫做“镰状细胞危象”。急性疼痛常是镰状细

胞病的第一症状，是新生儿期后最频繁的并发症，也是病人就诊的最普遍理由。疼痛可以发生于任何部

位，常见的有背部、胸部、四肢和腹部，严重程度不一、常历时数天。频繁的疼痛发作可以引起心理绝

望。

镰状细胞贫血是一个严重疾病，若无良好的医疗条件，患者多在幼年死亡，如活到成年也常因肺部

并发症、肾衰竭、败血症等而死亡。因此，注重预防、提倡优生非常重要。

（三）其他症状

常见的其他症状有感染、神经系统并发症（一过性脑缺血发作、脑梗死和脑出血等）
、肺部并发症（如

14
急性胸部综合征，表现为呼吸困难、胸痛、发热、白细胞增多等症状）、肝胆并发症（胆结石）
、泌尿系

统并发症（如肾衰竭、蛋白尿和肾小管酸中毒、阴经异常悖起）、腿部溃疡等。

五、实验室特点

（一）血象

血红蛋白在 50~100g/L、网织红细胞在 5%~15%之间。红细胞大小不一、多染性、嗜碱性点彩红细胞

增多，可见少量有核红细胞、椭圆形红细胞、靶形细胞、异形性红细胞，严重时可见镰状细胞图 16-3。

当血液加入 2%偏重亚硫酸钠溶液或 1%亚硫酸氢钠溶液后，制成封固的湿涂片即可见多量镰状细胞。中

性粒细胞增多伴核左移。血小板计数可见增高。靶形红细胞在 HbSC 病和 HbS-β 地中海性贫血中明显增

多。

图 16-3 世界上第一例报道镰状细胞贫血患者血片独特的长形镰状细胞
引自第 8 版《Williams Hematology》

（二）骨髓象

骨髓涂片有核细胞增生明显活跃，红系以中晚幼红细胞为主。粒系和巨核细胞造血常无明显改变。

发生再障危象是红系增生减退，网织红细胞下降、贫血加重。骨髓切片除了红系造血细胞明显增多外，

无明显异常。

（三）血红蛋白电泳

用 pH 8.6 缓冲液进行血红蛋白电泳时，HbS 明显增加，占 80%以上。HbF 多为增加，在 2%~15%之

间。HbA2 正常、HbA 缺失。

（四）其他

15
 血清间接胆红素增高、血浆结合珠蛋白减低，红细胞渗透脆性试验减低。肽链和基因分析有助于确

定基因型和分子结构的变化。

六、诊断与鉴别诊断

镰状细胞贫血诊断的主要依据地域和家族史。常规血片内 HbS 结晶（镰变试验阳性）的证明，血红

蛋白电泳主要成分为 HbS 占 80%~95%、无 HbA、无其他异常血红蛋白，父母双方均有镰状细胞特性的

依据，诊断可以确立。鉴别诊断中，镰状细胞贫血主要与伴有其他血红蛋白病共遗传的复合杂合子者相

鉴别。

七、镰状细胞特性

镰状细胞特性为只遗传了一条 HbS 等位基因（HbSA）的杂合子状态（HbS 与 HbA）

，患者从其父母

继承了一个正常 β 基因和一个异常的 β 基因，结果为 β 链第 6 位谷氨酸被缬氨酸取代，故其红细胞内 β

珠蛋白部分正常与 α 链组成 HbA，部分异常的 β 链与 α 链组成 HbS。镰状细胞特性发病率在美国的非洲

裔中约为 8%，在非洲西部地区为 25%~30%。携带镰状细胞基因杂合子的人数在美国约有 250 万，全世

界约有 3000 万。

镰状细胞特性为良性的镰状细胞基因携带，每个红细胞含有 HbS 与 HbA，HbS 最高可达 40%。由于

HbS 浓度较低，在生理性氧张力下红细胞在血管内不发生镰变，故患者平时无血液学表现和临床症状，

血片中无镰状细胞，一生中基本无临床问题；HbA 与 HbS 之比为 60:40；与 α 地中海性贫血共患者，因

α 链的减少可以降低 HbS 的量，但又与 α 珠蛋白基因缺失数有关：基因型 αα/αα、-α/αα、-α/-α 和--/-α 的

HbS 含量分别为 40%、35%、29%和 21%。但是，镰状细胞特性在低氧状态下，如全身麻醉、严重肺炎，

可以出现镰状细胞贫血的症状，如腹痛和血尿；在很少数镰状细胞特性患者在极端环境下可以发生严重

的临床并发症，如脾梗死和运动性猝死。

八、镰状细胞贫血相关疾病

镰状细胞相关疾病都是突变基因共遗传的复合杂合子状态，主要有以下几种复合疾病或双重疾病。

（一）镰状细胞-血红蛋白 C（HbSC）病
谷→ 赖
HbSC病是红细胞内既有HbS又有HbC（α2β26 ）的疾病。患者父母的一方携带有HbS基因，另一

方为HbC基因。由于这些基因是等位β链突变，伴有HbSC病者无正常β链，故红细胞内无HbA。

当 HbS 与 HbC 携带者婚配，其子女中 1/4 为 Hb SC 病，1/4 正常，1/4 为 HbS 携带者，1/4 为 HbC

携带者。HbSC 病胎儿宫内死亡率为 10%，出生后约一半患者无明显表现，另一半在儿童期可以出现症

状。血红蛋白轻度至中度减低，网织红细胞增高，血片异形性红细胞明显多见、可见靶形红细胞。诊断

主要依据血红蛋白电泳。

（二）镰状细胞-β 地中海贫血

16
 镰状细胞-β 地中海贫血也称 HbS-β 地中海贫血，是由父母之一的 β 地中海性贫血基因和另一方的

HbS 基因遗传而来的复合杂合子状态。由于这两种血红蛋白遗传缺陷都在β基因，故对 HbA 合成的影

响很大，临床表现也明显。HbS-β°地中海贫血，由于正常 β 链抑制，红细胞内无 HbA，而 HbS 高，HbF

也增高，贫血较重，临床表现与镰状细胞贫血相似。HbS-β+地中海贫血由于 β 链部分合成，贫血较轻，

患者大多可以生存至成年。

（三）其他共患的相关疾病

共患的相关疾病有镰状细胞贫血与 α 地中海贫血，镰状细胞-δβ°地中海贫血，镰状细胞-遗传性 HbF

持续存在症（HbSF），镰状细胞-Hb Lepore，镰状细胞-HbD 病，镰状细胞-HbO 阿拉伯病，镰状细胞-HbE

病等。

第三节 血红蛋白 C 病

HbC 的纯合子状态即为 HbC 病，

是继 HbS 后第二个被发现的血红蛋白变异体。
HbC 病由 1950 年 Itano

和 Neel 最先描述，确认的纯合子患者由 1953 年 Spael 和 Ranney 报道。此病多见于西非，在欧美各国有

散发病例；HbC 特性（杂合子）见于 2%的非洲裔美国人，纯合子 HbC 病约为 1/6000。

一、定义

HbC病是β珠蛋白基因发生点突变使第 6 位的谷氨酸被赖氨酸取代而产生的异常血红蛋白（HbC，分
谷→赖
子式为（α2β26 ），并因异常血红蛋白氧亲和力减低，氧合HbC易于在红细胞内形成晶体，细胞变得

僵硬而易于丢失细胞膜形成小球形细胞、破碎细胞和破坏的慢性贫血（纯合子患者）。HbC特性为杂合

子状态，无临床症状，复合杂合子患者有症状。

二、遗传与类型

HbC 病患者，从其父母双方各继承一个异常的 β 基因（纯合子）

，结果为生成的 β 链为第 6 位的谷氨

酸被赖氨酸取代后的分子异常血红蛋白。HbC 特性为从其父母一方遗传一个异常的 β 基因，从另一方继

承了一个正常的 β 基因，合成的血红蛋白既有 HbC 又有 HbA，无临床表现。患者自父母一方遗传了一

个 HbC 的 β 基因，从另一方遗传了一个镰状细胞 β 基因，产生既有 HbC 又有 HbS 而无 HbA，即前述的

HbSC 病。HbSC 病在美国是第二个常见的 SCD。

三、病理生理

HbC 是由于 β 基因的 6 号密码子 GAG 替换成了 AAG 使该位置上的氨基酸残基由谷氨酸变成了赖氨

酸，产生的血红蛋白变异体带正电荷，通过电泳或色谱技术容易将 HbC 与 HbA 和 HbS 区别。纯合子

HbC 病个体红细胞与高渗盐水温育可以形成四方体晶体，这一晶体也可以在体内观察到，特别在切脾后

的红细胞中。HbC 的红细胞还伴有钾的流失，结果为细胞脱水、球形、MCHC 升高和红细胞渗透性降低，

红细胞寿命缩短。

17
 四、临床和实验室特地点

轻度至中度慢性溶血性贫血和脾肿大是 HbC 病（纯合子）的常见特征。与其他慢性溶血性贫血一样，

可见胆石症。无血管栓塞和疼痛，与 HbS 不同。怀孕不增加 HbC 病的风险。HbC 病的预期寿命不受影

响。红细胞僵硬而易在脾内破碎而形成微小球形细胞（少量）
，靶形红细胞增多，偶见红细胞内长条状

四角形晶体。若将洗涤的红细胞置于 3%枸橼酸钠（氯化钠）溶液中，盖片并加封，室温 6 小时即可见

较多的红细胞出现包含体（HbC 凝聚而成）
。红细胞低色素明显，MCV 降低（70~75fl），网织红细胞增

高（常在 3%~4%之间），红细胞脆性试验减低，红细胞寿命缩短，骨髓常见造血旺盛。HbC 特性一般无

贫血，但常见较多靶形红细胞和小红细胞。血红蛋白电泳，纯合子患者血红蛋白中几乎全是 HbC，杂合

子（HbC 特性）患者 HbC 占 28%~44%。

五、诊断

血红蛋白电泳是确诊的主要方法。HbC 病（纯合子）几乎所有的血红蛋白为 HbC，HbF 可以稍高，

无 HbA。HbC 特性血红蛋白电泳为 HbC 约占 30%~45%，HbA 约占 60%。

第四节 血红蛋白 D 病

HbD是第三个发现的血红蛋白变异体，为β链第 121 位的谷氨酸被谷氨酰胺所替换而产生的异常血红

蛋白。1951 年Itano在研究人血红蛋白中发现一个高加索家系异常血红蛋白泳速不同于HbS，但无镰状细

胞。此种异常血红蛋白在还原时溶解度则与HbA相似，被命名为HbD。实际上，HbD病包括了多种异常

血红蛋白，它们的共同特点是在碱性电泳上位置与HbS相同，但水溶性正常，也不导致细胞镰变，最常
谷→ 谷胺
见HbD的变异体是HbD Los Angeles，分子式为α2β2121 。我国内蒙古、包头等地都有本病发现。HbD

病大多为杂合子，无临床表现、无贫血，血片中可见少量球形细胞和靶形红细胞，血红蛋白电泳示HbD

占 35%~50%。HbD病的纯合子少见，一般无症状。HbD（Los-Angeles）-β°地中海性贫血突变复合杂合

子有轻度小细胞性贫血，而HbD（Los-Angeles）和HbS共遗传者有严重的镰状细胞病的表现。

第五节 血红蛋白 E 病

HbE是第四个被发现的异常血红蛋白。1954 年，Itano和Chernoff等两组研究者同时发现HbE，是血红
谷
蛋白β2 链第 26 位的谷氨酸被赖氨酸所取代，产生β链变异的异常血红蛋白，分子式α2β226
→赖
。本病多见于东南亚，被认为是抵抗疟疾的保护作用。在我国已报道的病例分布于广西、广东、四川、

云南、江苏、湖北和湖南等，且常与β地中海性贫血共患。

一、遗传与类型

HbE 病属于染色体不完全显性遗传，父母一方患病即可传给子代，男女均可发病。按遗传的特性，

HbE 病分为纯合子、杂合子和复合杂合子三个类型。

二、病理生理

18
 HbE 是 β2 珠蛋白基因第 26 位密码子的 GAG→AAG 突变导致该位置错义突变（谷氨酸被赖氨酸取

代），产生的 β 链变异异常血红蛋白。当这一异常血红蛋白与氧化物接触后，表现为轻度不稳定，可能

与血红蛋白四聚体单体之间的结合松散有关。错义突变的结果还激活外显子 1 与内含子 1 交界处的隐性

供者剪接位点，造成异常剪接、正确并接的ｍRNA 减少，进而导致 β 地中海性贫血表型。这反映 HbE

病杂合子只有 25%~30%的变异体，而与 α 地中海性贫血共患时变异体的比例进一步下降，与 β 地中海

性贫血共遗传的复合杂合子可以导致较为严重的临床表现。

三、临床和实验室特点

纯合子患者因异常血红蛋白仍有正常的生理功能，故生长发育正常，健康情况良好，贫血轻度（血

红蛋白低至 80~110g/L），部分患者在劳累后易于疲倦。贫血为正细胞性或轻度的小细胞低色素性（MCV

可以低至 70fl），靶形红细胞增多,网织红细胞计数多为正常，红细胞脆性试验减低。血红蛋白电泳，HbA

极少或缺如，几乎全为 HbE，HbF 正常或稍微增高。

杂合子患者为 HbE 特性，无贫血、无其他临床症状，多在普查时或在调查 HbE 病与 HbE-β 地中海

性贫血家系时被发现，检查血片可见轻度小红细胞（MCV 可以低至 80fl）和少量靶形红细胞。血红蛋

白电泳，HbE 占 30%~45%。

复合杂合子患者，少数与 α 地中海性贫血和 HbS 共遗传的复合杂合子，多为 HbE-β 地中海贫血共遗

传的复合杂合子。HbE-α 地中海贫血，一般无明显症状。HbE-β 地中海贫血，如果突变的 β°基因，临床

症状与体征明显，而类似重度 β 地中海贫血表现，血红蛋白电泳，HbE 占 60%~80%、HbF 占 15~40%、

HbA 含量很少；如果是轻型 β+基因则贫血较轻；但这类患者的贫血取决于产生 HbF 的能力，HbF 高的

患者贫血较轻。

四、诊断

血红蛋白电泳是确诊的主要方法。HbE 病的纯合子、杂合子和复合杂合子患者的 HbE 含量异常见前

述。有条件需要进行基因诊断和肽链分析。

第六节 血红蛋白 M 病与高铁血红蛋白血症

1912 年 Sloss 和 Wybanw 报道了一例特发性高铁血红蛋白血症，1948 年 Horlein 和 Weber 确认他们

发现一个家族四代八名发绀成员为珠蛋白部分的分子缺陷，继之被 Singer 命名为血红蛋白 M（HbM）

，

即有珠蛋白氨基酸组成改变导致的高铁血红蛋白称为 HbM。血红蛋白 M 病和高铁血红蛋白血症的共同

临床特征是血中高铁血红蛋白（MetHb）升高（占血红蛋白的 50%以上时可以威胁患者生命）和发绀，

不过的它们之间的病因不同。当血液中高铁血红蛋白占血红蛋白的 1%（也有认为 2%）以上时称为高铁

血红蛋白血症，也称正铁血红蛋白血症。高铁血红蛋白本身缺乏携氧能力，不能给组织供氧，还阻止正

常的血红蛋白在组织中释放氧而使氧曲线左移，在肺部不易与氧结合又使动脉血氧饱和度降低。当血中

19
高铁血红蛋白达 15%~25%以上时可以有发绀症状，但患者可以耐受；达 60%~70%时即急剧发生并伴有

循环衰竭、昏迷和死亡。发生发绀的任何患者，如果无心血管疾病、无肺功能不足、无红细胞增多症，

吸氧又不能使发绀消失或较轻时，均需要考虑高铁血红蛋白血症。

一、定义

血红蛋白 M（HbM）病是伴有高铁血红蛋白分子异常的血红蛋白病，大多系由于珠蛋白 α 链和 β

链近端或远端（血红素腔袋周围）的组氨酸被酪氨酸取代，导致血红素中的亚铁（二价铁）氧化成正铁

（三价铁）而产生血红蛋白结构与功能发生改变的异常血红蛋白（HbM），并因此影响了氧的结合（组

织供氧不足）而自幼具有与体力劳累无关的发绀，分子异常发生在 β 链者还可以有轻度的溶血性贫血。

高铁血红蛋白血症除了 HbM 病外，还包括先天性细胞色素 b5 还原酶缺乏症和多种相关药物或毒性物质

进入体内直接氧化血红蛋白或通过分子氧促进血红蛋白氧化而发生以发绀为临床特征的高铁血红蛋白

血症（methemoglobinemia）。

二、病理生理

血红蛋白结合和释放氧的分子机制见前述。血红素位于 4 条珠蛋白链每条的 E 和 Fα 螺旋段之间的

疏水“血红素腔袋”内。血红素中的铁原子与卟啉环吡咯氮原子形成四价结合，与邻近 Fα 螺旋段内一

个组氨酸残基的咪唑氮原子形成第 5 个共价键。该组氨酸，α 链的第 87 位残基和 β 链的第 92 位残基称

为近端组氨酸，而在卟啉环的另一侧铁原子位于另一组氨酸残基附近，也不形成共价键结合的远端组氨

酸位于 α 链的第 58 位残基和 β 链的第 63 位残基。正常情况下，氧有时以超氧阴离子形式从血红素腔袋

中释放出来，失去一个铁电子使其形成三价铁的高铁状态。因此，正常红细胞每天可以形成（包括自发

形成）少量高铁血红蛋白，约占循环总血红蛋白量的<1%。这一少量的高铁血红蛋白，在正常情况下由

高铁血红蛋白还原系统将高铁血红蛋白还原成脱氧血红蛋白（二价铁），维持机体平衡（见第一章）
。目

前所知的 HbM 五种变异体中，四种在 α 链和 β 链近端的组氨酸为酪氨酸所取代，一种为 β 链缬氨酸为

谷氨酸所取代。被酪氨酸替代后侧链上的羟基与铁原子形成酚酸铁复合物即高铁状态（三价铁），结果

为血红素中高铁不能被还原为低铁，使血红蛋白不能与氧结合，因而产生高铁血红蛋白血症和发绀。此

外，当一个或更多铁原子被氧化后血红蛋白的构象发生了改变，使余下的亚铁血红素基团对氧的亲和力

得到增强，因此高铁血红蛋白血症对组织的损伤是双重性的。HbM Milwaukee 则是 β 链第 67 位缬氨酸

被谷氨酸取代后，谷氨酸侧链上的羧基与铁原子结合，使其成为高铁状态而产生异常的异常血红蛋白，

并致使对高铁血红蛋白还原酶的敏感性降低，进而组织缺氧出现发绀和继发性红细胞增多。

β 链变异的 HbM，β 链与铁原子结合不牢固，血红素可以与珠蛋白链分离，形成轻度的不稳定血红

蛋白，故可以发生轻度的溶血性贫血及其症状。α 链变异的 HbM 因 α 链与铁原子结合仍很牢固，故一

般不发生溶血性贫血，出生时就可以有发绀。

20
 HbM 病为常染色体显性遗传。由于纯合子遗传型不能向组织释放氧而不能生存，故临床患者均为杂

合子。由于 HbM 的珠蛋白链只有 α 链或 β 链是异常的，故 HbM 的浓度一般不超过 25%~30%，正常<1%。

我国于 1965 年在上海发现的两个家系均有先天性发绀史。HbM 上海 1 家族遗传已超四代，先证者

为 7 岁男孩，家系中有 5 例同样患者。HbM 上海 2 家族已遗传五代以上，家系中有 21 例同样患者，经

血红蛋白分子杂交证明两者均系珠蛋白链变异体。

三、临床特征

HbM 病因其血红蛋白不能结合氧，造成组织缺氧而出现发绀症状。发绀是临床最主要的特征，而且

一般都有长期的发绀病史。α 链变异的 HbM 患者在出生时因 α 链已经存在故有发绀，无其他症状，患

者寿命也与正常人无异。β 链变异的 HbM 患者，在出生时，因 β 链合成很少而无发绀表现，而在出生

后约 9 个月由于 β 链的合成已经基本替代了 γ 链，才开始出现发绀。很少见的 γ 链变异的 HbM 患者，

仅在出生后一周有短暂的发绀。与先天性心脏病发绀不同的是，HbM 病患者的发绀不因劳累而加重，不

伴有气促，也无心脏病的体征和杵状指。有些类型，尤其是 β 链异常者，如 HbM Saskatoon、HbM Hyde

Park 患者有溶血，轻度黄疸和脾大，还可以在应用磺胺类药物后而加重溶血。HbM 病用维生素 C 或美

蓝不能使 HbM 中的高铁还原成低铁，也不能减轻发绀，尚无有效的防治方法，但本病为良性，一般不

影响患者的生活和寿命。

四、实验室特点

（一）血象

α 链变异的 HbM 患者血红蛋白浓度正常。β 链变异患者，血红蛋白浓度轻度至中度降低，网织红细

胞正常或轻度增高，血清间接胆红素可以轻度增高。

（二）血红蛋白光谱分析和血红蛋白电泳

HbM 的存在可以通过光谱检查的分析得到证实。血红蛋白电泳用磷酸盐缓冲液 pH 9.0 时可以将

HbM 与 HbA 分离，或将 HbM 先转换成氰化 HbM 即可以分离。HbM 浓度一般不超过 25%~30%。

（三）热不稳定试验和高铁血红蛋白检查

HbM 在热不稳定试验中可以呈阳性反应。β 链变异者呈强阳性反应，α 链变异者呈弱阳性反应。高

铁血红蛋白检查增高，有助于 HbM 病与 HbS 病和先天性高铁血红蛋白血症的鉴别。

（四）基因和肽链结构分析

采用 PCR 技术等检查，进行 DNA 分析和肽链结构分析，可以识别 HbM 不同变异体。

五、诊断与鉴别诊断

对自幼有发绀者都需要怀疑本病。HbM 病的诊断可以根据多有的阳性家族史以及临床和实验室特征

确立诊断。本病需要与先天性心脏病伴有的发绀相鉴别，鉴别要点见前述，此外，简易的床边试验取先

21
天性心脏病患者（尤其是右向左分流者）。先天性心脏病发绀是因还原型血红蛋白过多所致，故血液于

空气中振摇后可以转化成鲜红色，而 HbM 和硫化血红蛋白则无此现象。细胞色素 b5 还原酶缺乏症所致

的先天性高铁血红蛋白血症很容易与本病混淆。除了实验室缺乏的特征不同外，细胞色素 b5 还原酶缺

乏引起的发绀用维生素 C 或美蓝（亚甲蓝）治疗后可以暂时消失或明显减轻，且其血红蛋白是分子正常

的血红蛋白发生的高铁血红蛋白血症，肽链无异常。一些不稳定血红蛋白病，如 Hb Freiburg 或 Hb

hammersith 患者也有发绀表现，与 HbM 病有相似之处。但是这些血红蛋白分子结构异常与 HbM 不属于

同一类，因而它们的物理化学特点不同，临床上患者常因感染或服用某些相关药物而发生溶血或加重贫

血。Hb Kansas 也是伴有发绀的异常血红蛋白，但不是 HbM（见本章第八节）

。

六、其他高铁血红蛋白血症

已如前述，高铁血红蛋白血症除了 HbM 病外，包括先天性细胞色素 b5 还原酶缺乏症（不能使血红

蛋白中的三价铁还原成二价铁）和多种相关药物或毒性物质进入体内直接氧化血红蛋白或通过分子氧促

进血红蛋白氧化而发生以发绀为临床表现的高铁血红蛋白血症。高铁血红蛋白血症的类型见表 16-7。

表 16-7 高铁血红蛋白血症的类型
获得性高铁血红蛋白血症
中毒性（包括药物、化学物质）
早产婴儿和腹泻婴儿
先天性高铁血红蛋白血症
常染色体隐性遗传
细胞色素 b5 还原酶缺乏症
细胞色素 b5 缺乏症
常染色体显性遗传
血红蛋白 M 病

（一）先天性细胞色素 b5 还原酶缺乏症

这是另一种由常染色体隐性遗传的高铁血红蛋白血症，与药物无关，也无珠蛋白的任何异常，患者

出生后即有口唇和指甲发绀（纯合子患者），少数患者于出生后数年才出现发绀，一旦出现即不再消失。

1947 年 Gibson 首先解释本病为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

（nicotinamide adenine dinucleotide-reduced，

NADH）黄递酶（diaphorase）的结构缺陷，此酶也称为高铁血红蛋白还原酶，新近被又称为细胞色素

b5 还原酶（eytochrome b5 reductase）
。细胞色素 b5 还原酶多种突变已在核苷酸水平得到鉴定。这些突变

多见于白种人，但在我国有 5 个特定的类型被发现。大多数细胞色素 b5 还原酶缺乏患者仅有高铁血红

蛋白血症，被称为 I 型疾病；II 型疾病此酶缺乏也见于红细胞外的其他细胞，如成纤维细胞和淋巴细胞，

除了高铁血红蛋白血症外还有进行性脑病和智力减退。细胞色素 b5 还原酶缺乏的杂合子，在临床上

22
通常不表现出高铁血红蛋白血症，当在服用某些药物后可以发生严重的紫绀。用美蓝可以见效，但

停用又会出现发绀，用维生素 C 可以减轻紫绀。

细胞色素 b5 还原酶催化高铁血红蛋白还原途径中的一个主要步骤（见第一章）
。该酶利用 NADH 作

为氢供体，还原细胞色素 b5。还原后的细胞色素 b5 进而使高铁血红蛋白还原成亚铁血红蛋白。一般情

况下，通过细胞色素 b5 还原酶和其他次要的辅助机制，如抗维生素 C 和还原型谷胱甘肽直接还原高铁

血红蛋白，使高铁血红蛋白生成和还原相等，处于一种平衡的稳态。与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷

酸（NADPH）连接的酶，NADPH 黄递酶，只有在亚甲蓝存在时才对高铁血红蛋白起还原作用。细

胞色素 b5 还原酶活性明显降低时会引起红细胞内棕红色色素的蓄积。

细胞色素 b5 还原酶缺乏所致的遗传性高铁血红蛋白血症，8%~40%的血红蛋白为氧化形式的高

铁血红蛋白。血液可以呈巧克力样棕色。可以利用氰化铁作受体检测细胞色素 b5 还原酶活性，测

定 NADH 被氧化的速度。该酶缺乏的高铁血红蛋白血症患者，剩余酶活性通常低于正常的 20%。

此外，本病谷胱甘肽活性常减低。极少数情况，为细胞色素 b5 缺陷，若检测细胞色素 b5 还原酶活

性正常，需要检测细胞色素 b5。

通过家族史的调查也有助于细胞色素 b5 缺乏性高铁血红蛋白血症与 HbM 病所致的高铁血红蛋

白血症的鉴别。细胞色素 b5 缺乏症是常染色体隐性遗传，而 HbM 病是常染色体显性遗传。因此，

如果连续几代出现发绀提示为 HbM 病，父母正常而其子女患病则需要提示细胞色素 b5 缺乏症。

若在患者的血液中加入少量亚甲蓝温育后，细胞色素 b5 缺乏所致的高铁血红蛋白快速被还原，

而 HbM 病产生的高铁血红蛋白血液则为不变。

（二）中毒性高铁血红蛋白血症

皮肤和黏膜的青紫，即发绀或紫绀（eyanosis）自古就被认为是肺部疾病的一种表现，服用某些药物

引起的发绀自 1890 年就被人们认识到。当多种药物或毒性物质在循环中直接氧化血红蛋白或通过分子

氧促进血红蛋白氧化时，便可以出现中毒性高铁血红蛋白血症。

多种药物和有毒物质都可以加快体内微量血红蛋白不断地由亚铁氧化成三价铁的状态。这些物质包

括磺胺类药物、利多卡因和其他苯胺衍生物以及亚硝酸盐类等；临床实践中发现的有意义的一些药物见

表 16-8，最常见的是苯唑卡因和利多卡因。在某些情况下，患者根本不知道服用的药物会引起高铁血红

蛋白血症；硝酸盐和亚硝酸盐污染水源或被用做食物防腐剂也是常见的病因。食用大量产生硝酸盐的蔬

菜也可以产生高铁血红蛋白血症，这种病情常被称为肠源性青紫病。

表 16-8 发生高铁血红蛋白血症相关药物
非那吡啶
磺胺甲噁唑

23
 氨苯砜
苯胺
百草枯/绿谷隆
硝酸盐
硝酸甘油
亚硝酸异戊脂
异丁基亚硝酸
亚硝酸钠
苯唑卡因
丙胺卡因
亚甲蓝
氯胺

高铁血红蛋白血症可以是急性也可以慢性发生。急性高铁血红蛋白血症通常是服用某些药物或接触

某些毒物，且临床表现常为严重，用美蓝治疗有良好疗效。由于高铁血红蛋白缺乏运送氧的能力，可以

表现贫血的症状，包括气促、心悸和血管性虚脱。由于能够诱发高铁血红蛋白血症的化学物品和药物也

常能导致溶血，故可以同时发生溶血性贫血。慢性高铁血红蛋白血症，不管是由于服用药物、摄入毒物

还是遗传性，通常无症状。

通过不同的实验室检查为高铁血红蛋白增高，而细胞色素 b5 还原酶和血红蛋白分子结构正常。中毒

性高铁血红蛋白血症伴发的紫绀，往往是近期出现的，一般都有服用某些药物或化学毒物接触史，且无

家族史，与 HbM 病和细胞色素 b5 还原酶缺乏症不同。

第七节 不稳定血红蛋白病

不稳定血红蛋白（unstable hermoglobin）是有临床意义的血红蛋白变异体，已发现 135 种以上体，

由几种不同机制导致许多种不稳定变异体的产生，临床表现为先天性溶血性贫血，在红细胞内形成变性

珠蛋白小体（Heinz 小体）
，故不稳定血红蛋白病也被称为先天性变性珠蛋白小体溶血性贫血（congenital

Heinz body anamia）或不稳定血红蛋白溶血性贫血（unstable hemoglobin hemolytic anemia）。本病尚无特

殊的治疗方法，避免使用可能加重溶血的氧化性药物和防治感染是很好的一个策略。

一、定义

不稳定血红蛋白病（unstable hemoglobinpathies）是由珠蛋白 α 链或 β 链某些氨基酸被替代或缺失等

使分子结构不稳定或溶解度减低或对氧化敏感，导致红细胞内珠蛋白变性沉淀（Heinz 小体形成）与破

坏，并发生不同程度的溶血和（或）症状（α 链结构异常者较少，临床表现较轻；β 链结构异常者占 80%

以上，症状也比 α 链结构异常者为重）的常染色体显性遗传（可见新生突变，患者父母无不稳定血红蛋

白变异体）的血红蛋白病。

24
 二、病理生理

不稳定血红蛋白病的 α 链或 β 链肽链中的某些氨基酸序列突变影响了肽链结构的稳定性，导致珠蛋

白链与血红素的结合障碍，而未被结合的血红素经代谢从尿中排出，珠蛋白链则发生沉淀形成变性珠蛋

白小体并附着于红细胞膜上致使细胞离子通透性增加、变形性降低和破坏增加（溶血）
。

珠蛋白肽链氨基酸序列突变的形式和机制有多种。首先是血红素腔袋附近的氨基酸被取代，血红素

插入至每个珠蛋白分子中的一个疏水口袋与一些保守的非极性氨基酸残基接触，如果这些非极性氨基酸

被取代时即降低血红素-珠蛋白结合的稳定性，Hb Zurich 为 β 链第 63 位组氨酸被精氨酸取代、Hb Koln

为 β 链第 98 位缬氨酸被蛋氨酸酸取代、Hb Hammersminth 为 β 链第 42 位苯丙氨酸被丝氨酸取代等均属

于这类不稳定血红蛋白。其二为二级结构 α 螺旋遭到破坏，珠蛋白链二级结构 75%为 α 螺旋。由于脯氨

酸残基不参与 α 螺旋构象的形成，因此除了 α 螺旋起始的三个氨基酸外，脯氨酸取代其他任一氨基酸都

将破坏二级结构，导致突变的珠蛋白肽链破坏和变性沉淀。其三为 α1β1 界面上的突变，血红蛋白四聚

体组装的第一步是形成 αβ 二聚体。二聚体结构通过二级结构得以稳定，其一二级结构中将带电荷氨基

酸（谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸和精氨酸）暴露于分子表面与水接触，并通过疏水作用使分子内部（α1β1）

界面稳定。如果参与 α1β1 接触的非极性氨基酸被带电荷的（极性）氨基酸取代即可以破坏二聚体的形

成和稳定性，并使血红蛋白分子发生变性沉淀。其四为珠蛋白链一级结构中氨基酸缺失，一个或多个氨

基酸的缺失会破坏珠蛋白链二级结构和稳定性。其五为；珠蛋白链延长，一些变异体由于终止密码子突

变或移框突变导致合成的珠蛋白链比正常为长，因无功能片段的存在使血红蛋白稳定性降低。

三、临床特征

临床所见的不稳定血红蛋白病为杂合子患者，纯合子可能不能生存，偶见复合杂合子（双杂合子）

患者。临床表现轻重不一，从代偿性、无症状溶血到严重的危急生命的溶血，但一般为轻度至中度贫血，

无需治疗。多数由于骨髓代偿性造血而仅有轻度的和代偿性溶血者常是在偶然情况下或在人群筛查时被

发现的。有轻度的和代偿性溶血以及贫血轻者在感染或服用某些药物（如磺胺类、水杨酸类和呋喃类药

物）时可以加剧不稳定血红蛋白的沉淀，诱发溶血急性发作而出现或症状加重，甚至发生溶血危象，相

当多的患者因此就诊。中度慢性溶血性贫血常于儿童期或青春期发病，可见黄疸和脾大，切脾后症状可

以缓解或消失。重度溶血者在婴儿期即有症状，一般在出生后 6 个月至 1 年发病（系 HbF 被 HbA 替代

的结果）
，切脾后症状不缓解，主要表现为发绀、溶血性贫血、间歇性黄疸、肝脾肿大和二吡咯色素尿

（深褐色）等。二吡咯色素尿曾被认为是不稳定血红蛋白病的一个特征。少数不稳定血红蛋白病患者可

以发生紫绀，系不稳定血红蛋白被氧化为高铁血红蛋白。

在已经发现的百种以上不稳定血红蛋白变异体，多数报道的病例都很有限，但 Hb Koln 和 Hb Zurich

在世界各地的很多人群中都有发现，无种族特异性。β 链结构突变的不稳定血红蛋白变异体，因表达水

25
平较高，故其症状较为明显。由于不稳定血红蛋白只要占到血红蛋白的一半以上时，就可形成大量 Heinz

小体，使红细胞膜僵硬，变形性减低，故不稳定血红蛋白病的杂合子患者一般都有症状。

不稳定血红蛋白病的症状与以下因素有关：不稳定血红蛋白不稳定的程度与不稳定血红蛋白量的多

少；红细胞产生 NADPH 和 NADH 的能力；高铁血红蛋白还原酶、过氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱

甘肽还原酶的浓度；脾功能状态；不稳定血红蛋白的氧合程度。

一般，不稳定血红蛋白是 HbA 的β珠蛋白链的突变，患者出生时正常，随后因γ链逐渐被异常的 β

链取代而出现症状。相反，少见的γ珠蛋白（HbF）链氨基酸被取代的新生儿，可以出现贫血与黄疸，

但随着年龄增长（一般 6 个月至 1 岁后），γ链逐渐被 β 链取代，HbF 逐渐消失，症状也可以随之改善。

在防治中，最重要的是避免氧化性药物的应用和预防感染的发生。

四、实验室特点

可见不同程度的贫血，一般为轻度而不需要治疗，但有一个共同的特点是贫血为氧化性应激（如感

染或服用某些药物）而加重。溶血检查可见溶血的特征，如网织红细胞轻度增高、间接胆红素增高、乳

酸脱氢酶增高、结合珠蛋白减低。红细胞形态中，可见嗜多色性、大小不一、低色素性和异形性，偶见

嗜碱性点彩。尽管红细胞数正常或稍低，由于红细胞内可溶性血红蛋白持续丢失，红细胞指数 MCH 一

般都在正常值以下。

本病变性珠蛋白小体试验（如煌焦油蓝或甲基蓝活体染色）阳性是一个典型特点，典型者在约 50%

红细胞内检出变性珠蛋白小体，但 HbH 病、G-6-PD 缺乏症也可见阳性。变性珠蛋白小体即 Heinz 小体，

是不稳定血红蛋白病不论何种机制的共同结果，不稳定血红蛋白变异体在生长发育的有核红细胞中沉淀

形成高铁血色原（血红蛋白变性的中间物质）
，进一步产生聚合物与红细胞内膜连接的变性珠蛋白小体。

热变性试验是检查不稳定血红蛋白变异体的较简单的试验，本病阳性>5%（参考区间<5%）
，但 HbH 病

等可以出现假阳性；异丙醇试验是筛查不稳定血红蛋白变异体有意义的更为简便的方法，有不稳定血红

蛋白存在时阳性（参考区间阴性），但 HbH 病可出现弱的假阳性。这 3 个试验有一定的特征性，但需要

与其他疾病相鉴别。

血红蛋白电泳，可见一条多余的条带，异常血红蛋白的量可以变化不定，并与异常血红蛋白的稳定

性成反比，变异体越不稳定其量越低。用阴离子交换或反相高效液相色谱可以比较精确地进行定量。珠

蛋白肽链分析和基因分析，可以明确突变的肽链区带、氨基酸变异的性质和位置。

五、诊断与鉴别诊断

对原因不明的先天性非球形细胞溶血性贫血患者均需要怀疑本病。诊断的主要依据是证明不稳定血

红蛋白的存在。了解病史很重要，需要进行相关检查确定患者是否有溶血和阳性家族史。继而结合实验

室常规溶血检查的特征作出基本或提示性诊断，进一步结合肽链和基因分析作出确诊。

26
 第八节 硫化血红蛋白血症和氧亲和力异常血红蛋白

硫化血红蛋白血症（sulfhemoglobinemia）和氧亲和力异常血红蛋白也以发绀（和轻度溶血）为临床

特征，不过它们的病因和机制与遗传性高铁血红蛋白血症不同。

一、硫化血红蛋白血症

硫化血红蛋白血（sulfhemoglobin，SHb）为血液中具有特征性吸收波长（620nm）的血红蛋白衍生

物，是在体外硫化氢的作用下生成而得名，还可以在服用某些药物（如磺胺类药物、非那西丁、乙酰苯

胺和非那吡啶）而引起，也有因慢性便秘和慢性腹泻而发生。因诱发的药物常导致红细胞破坏过多，故

硫化血红蛋白血症可以有轻度溶血。正常人血液无硫化血红蛋白。当硫化血红蛋白血中含量达 5g/L 以

上时，即可以出现紫绀。硫化血红蛋白 5g/L 时发生的紫绀相当于高铁血红蛋白 15g/L 或还原型血红蛋白

50g/L 时发生的紫绀。但是，硫化血红蛋白即使再高，一般不威胁生命。通常认为，硫化血红蛋白血症

是良性疾病，与遗传性高铁血红蛋白血症不同，它不使氧曲线左移，仅是减低血红蛋白与氧的亲和力，

缺乏携氧能力。含硫化血红蛋白的血液带有蓝褐色而非棕色色觉，振荡后不变色。药物引起硫化血红蛋

白血症后，会在同一患者身上反复发作，但不影响健康，重者可以出现头晕、头痛甚至气急、昏厥，还

可见皮肤和黏膜有灰蓝色色觉。也不象高铁血红蛋白，在还原物的作用下会转化为二价铁血红蛋白，故

用美蓝或维生素 C 治疗无效。而硫化血红蛋白一旦形成会持续存在，直至红细胞破坏，有些患者的症状

会持续存在或反复发生。

二、低氧亲和力异常血红蛋白

在某些血红蛋白变异体中，因脱氧血红蛋白中的血红素的角度发生改变，而有利于分子脱氧构象的

形成（如Hb Hammersmith、Hb Bucuresti）。另外因α1β2 接触部位的突变，导致血红蛋白四元构象改变。

这一构象改变，如Hb Kansas，为β链第 102 位（G4）的谷氨酰胺被苏氨酸取代，导致氧亲和力极低，血

红素-血红素中相互作用降低，以配体形式解离成二聚体，患者因异常血红蛋白携氧功能降低、组织缺氧

而发绀，并因O 2 感应通路受抑制而有轻度贫血；Hb Seattle，为β链第 70 位（E14）丙氨酸被天冬氨酸取

代，导致氧亲和力减低，血红素-血红素相互作用正常，临床表现轻度的慢性贫血和尿红细胞生成素减少。

如果不稳定分子T构象突变导致的血红蛋白变异体则为氧亲和力降低。

三、高氧亲和力异常血红蛋白

珠蛋白分子某些关键区域的突变影响到氧亲和力。一般，稳定分子的 T 构象（紧密构象，脱氧构象）

突变导致的异常血红蛋白氧亲和力降低，临床表现为发绀和轻度溶血性贫血（前述）。相反，稳定的 R

构象（松弛构象，氧合构象）突变导致的异常血红蛋白氧亲和力增高，导致组织缺氧，临床上以继发性

红细胞增多为特征。产生高氧亲和力的机制，大多为位于 α1β2 界面的血红蛋白分子配体结合亲和力的

突变，少数为 α1β1 交界界面的突变和影响 2,3-BPG 结合区域的突变，导致红细胞在组织中释放氧减少、

27
氧曲线左移，出现组织缺氧并因刺激红细胞生成素而继发红细胞增多。这一红细胞增多症又称家族性红

细胞增多症，但并非所有家族性红细胞增多症都由异常血红蛋白引起。患者有类似真性红细胞增多症的

面容和偶见的结膜充血等，但无脾肿大。

氧亲和力增高异常血红蛋白为常染色体显性遗传，也可见新生突变，临床上所见患者几乎都是杂合

子，
氧亲和力一般比正常血红蛋白增高 4~6 倍。纯合子状态一般不能存活。
患者血红蛋白增高
（150~240g/L

之间）
，红细胞容积在 45%~62%之间，红细胞寿命正常，白细胞和血小板多为正常。自 1966 年首次报

道氧亲和力增高异常血红蛋白病以来，至今发现的有 80 余种变异体，但不是每种都会出现继发性红细

胞增多。本病需要与继发性红细胞增多症和真性红细胞增多症相鉴别。

28
 第十七章 慢性病贫血与慢性系统性疾病贫血

第一节 概述

一般认为贫血为非独立疾病，亦即意味着继发性或症状性的一大类综合征。其实，贫血病因很复杂

（详见第一章）
。从有利于临床使用、方便和细胞学诊断角度看，实际上并非一概如此。在诸如再生障碍

性贫血（aplastic anemia，AA）
、缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）和溶血性贫血（hemolytic anemia，

HA）等中，都有相当部分的病例无基础疾病伴随，针对这些以贫血症状为主徵又非其他造血系疾病（如

造血和淋巴组织肿瘤）所致的贫血，可以归类为独立的一类贫血的疾病，细胞学诊断中也通常可以作出

相应的单独的诊断。与此相对的伴发于非造血系疾病的贫血，则全可以归类为过去所称的继发性贫血

（secondary anemia）。这类贫血的患者常不以（慢性）贫血症状为主诉就诊，所具有的贫血较多也不成为

临床处理的主要措施，与具有“特发性或原发性”含义趋向的一类贫血不同。继发性贫血又称症状性贫血，

既可以继发于急性炎症、急性感染、急性失血引起贫血，也可以继发于慢性疾病如慢性感染、慢性肝病、

慢性肾病、内分泌病、恶性肿瘤、结缔组织疾病等。慢性疾病伴随的贫血由于其伴发率高（仅次于 IDA），

又是主要的继发性贫血类型，故近二三十年来比较重视，并将它称为慢性病贫血（anemia of chronic

，为狭义的继发性贫血，常在原发病控制不良的 1~2 个月后发生。慢性病贫血以血清铁减

disease，ACD）

少、运铁蛋白饱和度减低或正常及铁蛋白增加或正常为特点，是多种抑制性细胞因子所致的非铁代谢障

碍性贫血。

慢性病贫血按疾病的类型和贫血的机制，可以大致分为两类：一类具有较明显炎症特征的慢性病贫

血，这类贫血中最常见的疾病是慢性感染、炎症、恶性肿瘤和自身免疫性疾病；另一类不是由明显的炎

症所导致的系统性慢性疾病，如慢性内分泌疾病、肾病性贫血、肝病性贫血等。第一类贫血因发病与炎

症细胞因子增多有关，故又被称为炎症性贫血（anemia of inflammation，AI），常表现为小细胞或正细胞

性贫血，并以血清铁减少、运铁蛋白饱和度减低或正常、血清铁蛋白增加或正常以及骨髓细胞外铁增加

或正常而细胞内铁减少为特点，是多种抑制性细胞因子致使骨髓对贫血的代偿性增生反应抑制所致的非

铁代谢障碍性贫血，
。第二类贫血由系统性疾病所致，故又称慢性系统性疾病贫血，多表现为正细胞正色

素贫血，也可表现为大细胞性贫血等，贫血的发生、发展与原发疾病引起造血原料（包括造血激素）缺

乏或不足、红系分化增殖受损、红细胞寿命缩短和出血等因素有关，常无特征性铁代谢异常。本章重点

介绍慢性系统性疾病贫血。

第二节 慢性肾病贫血

贫血是慢性肾病尤其是慢性肾功能衰竭患者最常见的临床表现之一，且贫血的程度与肾衰竭程度有

一定关系。其严重程度，还能够导致一系列异常，包括向组织释氧量减少，心输出量增加，心脏肥大，

大脑思维能力下降，以及幸福感总体下降。故慢性肾病贫血（anermia of chronic kidney disease）也称为慢

1
性肾衰竭贫血（chronic anemia of renal insufficiency）、肾性贫血。

一、定义

慢性肾病贫血是指肾脏器质性损伤导致肾脏红细胞生成素产生不足和血浆中一些毒性物质干扰红

细胞生成和代谢而发生的骨髓红系造血减低为常见特点，
并常为给予红细胞生成素（erythropoietin，EPO）

而纠正的继发性贫血。

二、病理生理

肾脏各种器质性疾病在疾病持续进展后均可发生慢性肾功能衰竭，90%以上病人均有贫血，且随着

疾病进展贫血逐渐加重且。贫血的发生有多种机制参与，EPO 产生减少是主要者。

1．红细胞生成减少 肾脏是出生后 EPO 产生的主要器官，慢性肾衰时肾单位受损使肾小球旁器数量

减少，分泌 EPO 减少（肾脏内分泌功能衰竭）

，肾外器官（如肝脏）又不足以代偿性生成增加，而维持

红系造血（红系各阶段造血功能的增殖和分化及血红蛋白合成及网织红细胞的成熟和释放受抑制）而发

生贫血。检测慢性肾病患者血清，除了 EPO 外，还有 CFU-E、BFU-E、EPO 水平减低，导致红系祖细胞

增生减低，红细胞生成减少。

肾性贫血尚不能用 EPO 生成不足予以解释，因积极血液透析不能提高 EPO 水平而可以改善改善红

系造血，表明肾病患者改善造血抑制还与体内代谢的毒性产物蓄积有关。检测患者血清，可以检出抑制

红细胞生成的因子，使红系祖细胞对 CFU-E、BFU-E、EPO 反应性减低，是导致红细胞生成减少的另一

因素。

2．红细胞寿命缩短 约 20%~70%尿毒症患者红细胞寿命缩短，并与尿毒症程度有关。肾脏疾病因肾

脏排泄及清除功能减低，导致体内代谢产物（如胍类和自由基）蓄积和水钠潴留，对红细胞膜抗氧化功

能和渗透脆性产生影响，使红细胞抗氧化功能减低和渗透脆性增加，红细胞易被破坏。另外红细胞通过

肾脏病理性毛细血管，导致红细胞机械性损伤，可以发生微血管病溶血。

3．其他 有血液稀释机制，慢性肾病患者常伴水钠潴留，血容量明显增加，导致血液稀释，血红蛋

白和红细胞数量相对减少，可以引起贫血；营养物缺乏因素，慢性肾病患者体内铁、叶酸、蛋白水平减

低，导致合成血红蛋白原料缺乏，影响血红蛋白合成；出血因素，慢性肾病患者体内潴留的尿素、尿酸、

肌酐及胍基琥珀酸等代谢产物，导致血小板黏附性下降，血小板第 3 因子活性障碍，造成出血倾向，导

致红细胞丢失。另外反复抽血化验、穿刺、血液透析消耗也可以加重贫血。透析液中含有铝可致慢性铝

中毒导致贫血。

三、临床特征

较多患者先有尿毒症而后出现贫血。疾病早期贫血不严重。伴发贫血者有一般贫血表现：面色苍白、

乏力、心悸、气短等症状，但贫血症状常被原发肾脏疾病及肾衰症状所掩盖。贫血程度同肾衰程度轻度

2
相关。肌酐清除率<20 ml/min 的情况下，红细胞比容（HCT）通常<0.3。肾功能降至正常值 70%以下时，

血红蛋白与肌酐清除率明显相关，当血清非蛋白氮浓度超过 1500 mg/L 时，即可严重抑制骨髓红细胞系

统增殖。部分患者有皮肤、鼻、口腔黏膜、消化道和泌尿道出血倾向。部分患者可并发严重、致命的心

血管疾病，可引起左心室肥大、心肌细胞坏死，导致心功能衰竭，临床上称为心-肾-贫血综合征，控制贫

血可以降低心血管疾病的病死率。

四、实验室特点

（一）一般血液学

1．血红蛋白和红细胞 血红蛋白（Hb）减少的程度不一，肾功能损伤晚期以中重度为主，慢性肾病

患者水钠潴留导致血液稀释，不能简单以 Hb 浓度评价贫血程度，红细胞容积为最佳的贫血指标；红细胞

形态多为正细胞正色性，偶为大细胞性，透析铝中毒患者可见小细胞性。血涂片中常见棘形、盔形、三

角形等各种异形红细胞及红细胞碎片，嗜多色性和点彩红细胞易见。棘形红细胞是慢性肾衰贫血的特点

之一，尤以溶血尿毒症综合征时最常见。

2．网织红细胞 网织红细胞计数可正常、降低或轻度增高。单纯肾性贫血往往正常，明显升高需要

提示伴活动性溶血或急性失血；若骨髓造血功能受抑制则可能出现明显降低。

3．白细胞和血小板计数 白细胞计数和分类在肾性贫血大致正常。尿毒症时粒细胞吞噬功能减低；

透析时伴随补体激活产生肺内白细胞瘀滞，白细胞一过性减少。血小板数量常常减低。部分患者可见中

性粒细胞核分叶增加，但不易为给予叶酸而纠正。

（二）骨髓细胞学和病理学

1．骨髓细胞学 骨髓增生活跃，但多数患者红系增生减低，有核红细胞常在 5%~20%之间。粒、巨

二系增生及各阶段细胞比例常在正常范围（图 17-1），也可见一部分患者轻度减少。尿毒症晚期，可见骨

髓增生减低，幼红细胞成熟障碍。铁染色示细胞外铁增加，铁粒幼细胞减少。

3
 图 17-1 慢性肾病贫血骨髓象
a、b 均为慢性肾衰的男性患者，中度贫血，MCV、MCH 和 MCHC 正常，白细胞轻度减低和正常，血小板计数正常
骨髓涂片有核细胞因 EPO 分泌减少所致红系造血显著减低，粒细胞百分比相对性增高，淋巴细胞可见，涂片成簇血小板
易见

2．骨髓组织病理学 增生活跃或尚活跃，有核红细胞增生减低，幼红细胞簇减少，粒系和巨核系细

胞形态和定位无明显异常。间质内易见淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞等炎性浸润现象。铁染色，可见巨

噬细胞铁增加。

（三）其他

EPO 水平下降，HbA1 增加，尿毒症患者平均 HbA1 可达 10.8%。血清铁一般正常或轻度减低，若合

并出血或患者胃纳差可呈现缺铁性贫血表现，可见血清铁下降、总铁结合力上升，铁饱和度明显下降。

四、诊断与鉴别诊断

诊断有明确的慢性肾病史，达到肾功能不全的标准；同时符合贫血的诊断标准，具备上述实验室的

改变及其特点。

鉴别诊断中，需要与营养性贫血和溶血性贫血相鉴别。由于长期透析患者可以合并铁或叶酸缺乏，

有相关形态学改变的需要与缺铁性贫血和巨幼细胞贫血相鉴别。一般及时补充铁或叶酸，可以提高疗效。

部分慢性肾病患者红细胞寿命缩短，红细胞内抗氧化物质减少，红细胞易受机械性损伤，存在溶血基础，

应用某些氧化作用的药物，可发生显性溶血性贫血；如形态学检查存在较多的破碎红细胞需要与血栓性

血小板减少性紫癜或溶血尿毒综合征相鉴别。

第三节 内分泌病贫血

影响甲状腺、肾上腺、甲状旁腺、性腺或垂体等内分泌器官功能的疾病通常伴有轻至中度贫血。
，且

发生的贫血多为隐匿性，临床容易忽视，常在考虑到内分泌本身疾病时才对贫血进行评判与诊断。
一、定义
内分泌病贫血是由内分泌功能紊乱，EPO 分泌、调控以及参与血红蛋白和其他红细胞结构生成的激
素异常，红细胞生成减少所致的隐匿性和正细胞正色素性为主的一组轻度至中度贫血。
二、病理生理
在常见的一些内分泌疾病中，发生贫血的主要原因与机制如下。
1．甲状腺功能减低所致贫血 分为原发性甲状腺功能减低和治疗后甲状腺功能减低；甲状腺素同红
细胞生成有密切关系。甲状腺素减低可使红细胞生成减少，红细胞生存期正常，甚至略有延长。血浆铁
运输和红细胞铁周转率降低，说明异常红细胞生成。甲状腺功能减退的贫血可能是“自适应的”
，也就是
说，对氧需求减少的生理调节。甲减患者促红细胞生成素分泌减少。在大多数贫血和缺氧状态者中，
2,3-DPG 水平增高，而甲状腺功能减低患者不增高。

4
 2．甲状腺功能亢进所致贫血 血浆容量增加导致血液相对稀释；.铁利用降低，无效造血；缺氧致
红细胞生成素减少；存在红细胞自身抗体使红细胞生存期缩短；甲状腺功能亢进引起的消化道症状，可
以降低铁、叶酸、维生素B 12 的吸收，可以引起造血原料缺乏性贫血。
3．甲状旁腺功能亢进所致贫血 甲状旁腺激素可直接抑制红系造血，导致贫血。
4．垂体功能减退所致贫血 垂体功能减退致垂体分泌靶腺内分泌功能减低，导致机体新陈代谢水平
下降，组织耗氧量下降，引起 EPO 分泌减少，骨髓红系造血减低引起贫血。
5．肾上腺皮质功能减退所致贫血 肾上腺皮质功能减退，导致糖皮质激素分泌不足，导致机体新陈
代谢水平下降，引起红细胞生成素分泌减少，骨髓红系生成减少引起贫血。
6．性腺功能失调所致贫血 雄激素可以促进红细胞生成，雌激素可以抑制红细胞生成。性腺功能失
调可导致红细胞生成受抑制，导致贫血。

内分泌病贫血通常与基础疾病的症状无关，而且实际上可能通常反映的是因激素缺乏对氧要求减

少，导致血红蛋白浓度降低这一生理性适应。因此，贫血也可能是一种“自适应”反应。
三、临床特征
临床上发病初期可无症状，随内分泌疾病进展，贫血逐渐加重时，才出现乏力、心悸、气短等相关
症状。甲状腺功能减退疾病进展隐匿，患者逐渐衰弱、乏力、怕冷、便秘以及颜面、四肢浮肿，面色苍
白、表情淡漠，毛发脱落，下肢非凹陷性水肿，皮肤干燥，甲状腺激素治疗后，约需 6 个月 Hb 才能恢复
正常；甲状腺功能亢进经治疗后，贫血及小红细胞增多可纠正；肾上腺皮质功能减退患者表现为皮肤和
黏膜有明显色素沉着，消瘦与脱水，贫血症状常被掩盖，激素替代治疗后，初期 Hb 反而下降，其后才逐
渐上升；垂体功能减退表现为缓慢进展，患者出现性腺、甲状腺、肾上腺皮质功能不全表现。性腺功能
失调患者贫血症状不明显，纠正了性腺分泌功能失调后贫血可自行纠正。
四、实验室特点
（一）一般血液学

1．Hb 和红细胞 一般为轻至中度贫血，血红蛋白很少低于 80~90g/L，红细胞形态多正常，为正细

胞正色素性贫血或正细胞低色素性贫血，小细胞低色素性贫血少见。

2．网织红细胞 网织红细胞正常或轻度减少。内分泌疾病相关症状纠正后网织红细胞常逐渐上升。

3．白细胞和血小板 内分泌性贫血患者白细胞和血小板一般正常或轻度减少。严重甲状腺功能亢进

患者白细胞和中性粒细胞可见减少。肾上腺功能减退者白细胞常减少，嗜酸性粒细胞常增多，淋巴细胞

比例相对增高，且多为大淋巴细胞。
（二）骨髓细胞学和病理学
多数骨髓涂片有核细胞增生减退，部分病例增生正常。增生减低患者中，红系增生减低更为明显。
垂体功能不全和甲状腺功能不全者幼红细胞体积较小，呈“老核幼浆”改变。铁染色可以类似缺铁性贫血
表现。骨髓铁染色，铁粒幼细胞减少，细胞外铁正常或增加。
骨髓切片有核细胞量偏少，造血主质内有核红细胞减少明显，脂肪成分增多，网状纤维染色正常。

5
 （三）其他
血清铁常下降，总铁结合力减低，血清铁饱和度下降。若存在红细胞抗体 Coombs 试验可呈阳性反
应。
五、诊断与鉴别诊断
除了符合贫血标准外，需要具备引起贫血的原发内分泌疾病的诊断。鉴别诊断中，需要与缺铁性贫
血与自身免疫性贫血相鉴别。内分泌性贫血患者存在铁转换率减低等铁利用障碍，骨髓象红系常呈现“老
核幼浆”改变，有缺铁性贫血的表现，但补铁剂后需要在改善内分泌症状后才能纠正。部分内分泌性贫
血患者存在红细胞抗体，Coombs 试验可以阳性，类似自身免疫性溶血性贫血表现，但本病存在内分泌性
疾病的基础疾病，激素治疗往往效果不佳，而自身免疫性溶血性贫血用激素后者症状改善明显。

第四节 慢性肝病贫血

慢性肝病贫血（anemia of chronic liver disease）系指慢性肝病导致轻~中度贫血，约 40~50%慢性肝病

患者伴有贫血，大红细胞性、正红细胞性或小红细胞性贫血均可见。引起贫血机制复杂，可能与失血、

稀释、叶酸缺乏、脾功能亢进、红细胞生成障碍有关。常见的慢性肝病导致贫血有酒精性肝硬化、胆汁

性肝硬化、坏死后肝硬化及病毒性肝炎等。

一、定义

慢性肝病贫血是在慢性肝病的病程中出现的贫血并发症，但不包括因肝病所致消化道出血而发生的

失血性贫血、慢性酒精中毒所致的铁粒幼细胞性贫血和慢性肝病引起的形态学典型的营养不良性贫血。

二、病理生理

慢性肝病贫血的发生机制复杂，主要有几个方面，常为多因素的共同作用。

1．红细胞寿命缩短 慢性肝病时可以伴发脾功能亢进，使红细胞在脾脏破坏过多；慢性肝病可使红

细胞内磷酸戊糖途径代谢减低，细胞内还原型谷胱甘肽生成减少，血红蛋白抗氧化能力下降，红细胞破

坏增加；红细胞膜由两层脂质构成，慢性肝病时红细胞膜外侧的游离胆固醇及卵磷脂比正常明显增加形

成棘形红细胞，使细胞膜变得僵硬，导致红细胞变形能力下降，通过脾脏微血管时的变形能力下降，滞

留时间过长，易被单核巨噬细胞破坏。

2．造血因子缺乏 肝脏是体内造血原料主要的储备场所和肾外分泌EPO的主要场所，致使骨髓红系

造血减低。慢性肝病易于引起叶酸、维生素B 12 和铁等造红细胞原料减少，导致红细胞生成减少、不典型

性细胞巨变或大细胞性贫血和不典型性缺铁性表现。

3．骨髓造血功能降低 慢性肝病患者因骨髓对贫血的代偿反应性差，慢性酒精中毒者乙醇对骨髓红

系造血有直接的抑制作用，肝硬化患者血清含有抑制体外造血集落形成的因子，也可以通过细胞因子抑

制骨髓造血，使骨髓造血常有不程度的减低和红细胞生成能力下降。

4．其他 慢性肝病易于发生纤溶亢进性出血，失代偿性肝硬化亢进全身血容量增加（血液稀释）
，还

6
有免疫因素等。这些也是促发或加重贫血的因素。此外，门脉高压和腹水时血浆容量增大，血液相对稀

释；病毒性肝炎则可以导致肝炎后再生障碍性贫血，少数肝炎后患者也可以发生单纯红细胞再生障碍性

贫血。

三、临床特征

慢性肝病发病机制各有不同，因此临床表现也常有差异。贫血者大多表现为轻度至中度贫血，严重

贫血很少见。临床上 Zievez 综合征系指在慢性肝病的基础上，伴有溶血性贫血、高脂血症和慢性胰腺炎。

酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化少数患者在肝功能急剧恶化至死前几个月可突然发生棘形红细胞性溶血性

贫血，血红蛋白可降至 50g/L，若肝功能改善，溶血会自行缓解。

四、实验室特点

（一）一般血液学

1．Hb和红细胞 Hb一般为轻至中度，血红蛋白多为 60~100g/L，严重贫血少见。慢性肝病无并发症

为正细胞正色素性贫血，涂片上可见棘形红细胞、靶形红细胞等异形红细胞；若伴叶酸、维生素B 12 、失

血则呈大红细胞性。按红细胞形态分为三类：①薄型，红细胞直径增加而体积不增加；②靶型，比薄型

直径更大，常见于长期肝内、外胆道梗塞患者；③厚型，体积增加。急性脂肪肝和酒精肝患者可见口型

红细胞。

2．网织红细胞 肝硬化贫血网织红细胞轻度增高（平均 2.8%）

，5%严重肝病患者发生有刺细胞性溶

血网织红细胞持续>15%。

3．白细胞和血小板 白细胞一般正常，可见中性粒细胞减少或增多，分类可见淋巴细胞比例减少；

血小板减少常见于肝硬化患者。慢性肝病患者若伴脾功能亢进则常为全血细胞减少。伴有感染和出血者，

白细胞计数可以增高，血小板计数偏低。

（二）骨髓细胞学和病理学

骨髓有核细胞增生不定，但以增生减低或偏低者居多。骨髓细胞分类中，幼红细胞多少不一，少数

病例原早幼红细胞轻度增多，中、晚幼红细胞比例轻度减低和成熟障碍，常见体积增大而染色质结构正

常的幼红细胞以及空泡形成幼红细胞。粒系增生不一，部分病例可见晚幼粒细胞比例增高，成熟阶段粒

细胞减少，可见细胞核固缩，粒细胞成熟障碍可能与脾功能亢进致外周血中性粒细胞破坏，骨髓中成熟

粒细胞释放过多有关。巨核细胞数量多少不定，近半数病例巨核细胞成熟障碍，产血小板巨核细胞减少，

巨核细胞功能差者居多，空泡变性易见。

（三）其他

50%酒精滥用者骨髓内可检出环形铁粒幼细胞增加。部分慢性肝病患者血清叶酸、维生素B 12 可以减

低。红细胞渗透试验红细胞脆性增加。

7
 五、诊断与鉴别诊断

在慢性肝病的基础上出现轻至中度贫血，血片呈正细胞正色素性，或可见薄型、靶型或厚型大红细

胞、棘刺红细胞或口型细胞，骨髓可见大或巨幼红细胞。诊断可以初步确定。

鉴别诊断中，慢性肝病贫血外周血片可见大红细胞，骨髓内可见体积增大幼红细胞，需要与巨幼细

胞贫血鉴别，巨幼细胞贫血一般无慢性肝病病史，叶酸和维生素B 12 治疗后效果明显。慢性肝病患者红细

胞膜脂质及红细胞酶异常易引起溶血，需要与其他原因引起溶血性贫血相鉴别。

8
 第十八章 炎症性贫血

第一节 概述

炎症性贫血（anemia of inflammation，AI）系主要是指伴随慢性（少数为急性）炎症性疾病出现的

贫血，为临床最常见的贫血之一。常见于慢性感染、炎症和恶性肿瘤（表 18-1）的一组贫血，但不包

括骨髓浸润性贫血、失血性贫血、慢性肾病贫血、慢性肝病贫血和慢性内分泌病贫血。AI 表现为小细

胞低色素型贫血或正细胞正色素性贫血，铁参数的特点是血清铁蛋白增高、血清铁浓度降低、总铁结合

力及运铁蛋白水平正常或降低。AI 的发生、发展与多种细胞因子所致的铁利用障碍、红系分化增殖受

损、红细胞寿命缩短、骨髓对红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的反应钝化等有关，故也曾被称为

细胞因子介导性贫血(cytokine mediated anemia)。病毒感染引起的骨髓低增生性贫血也不少见。本章介

绍最常见的三种炎症性贫血：慢性感染贫血、结缔组织病贫血、癌性贫血。

表 18-1 炎症性贫血常见的基础疾病
1．慢性感染
肺部感染：肺炎（尤其老年患者）
、肺气肿、肺脓肿、肺结核、慢性
支气管炎、脓胸等
亚急性感染性心内膜炎
伤寒
骨髓炎
慢性泌尿道感染：慢性肾盂肾炎、慢性盆腔炎
慢性真菌感染
脑膜炎
人类免疫缺陷病毒感染
2．慢性非感染炎症性疾病
类风湿关节炎
系统性红斑狼疮
风湿病
严重外伤
烧伤
血管炎
结节病
结肠炎等炎症性肠病
3．恶性肿瘤
4．急性感染
5．其他

第二节 慢性感染贫血

1
 慢性感染贫血是慢性病贫血的常见类型。贫血的发生、发展主要与炎症因子如 IL-6 增多导致肝脏
分泌铁调素增加，引起巨噬细胞释放铁减少、肠道吸收铁减少和铁从肝细胞中释放减少有关；常见的
慢性感染性疾病有结核和其他分枝杆菌感染、人免疫缺陷病毒和疱疹病毒感染、慢性真菌性感染、慢
性尿道性感染、骨髓炎等（表 18-1）。
一、定义
慢性感染贫血是病原微生物入侵人体后，在慢性感染或慢性炎症的病理生理过程中，由炎症因子为
主诱导，致使红细胞生成减少、破坏增加或失血而发生的常为轻至中度、小细胞低色素性为特征的继发
性贫血。
二、病理生理
慢性感染贫血的发病机制比较复杂，通常是多因素作用的结果。其中，红细胞寿命轻度缩短和巨噬
细胞内铁的扣留所致的铁限制性红细胞生成可能较为重要。

1．红细胞生成受抑 慢性感染患者红系造血祖细胞对 EPO 反应相对减低及 EPO 分泌相对减少。炎

症因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素（(Interferon，IFN)）、IL-1、IL-6 刺激免

疫活性细胞分泌抑制红系造血因子，使骨髓造血功能受抑（图 18-1）。

图 18-1 炎症对造血的抑制机制
炎症时血浆 IL-1 和 TNF-α 水平升高，直接抑制骨髓祖细胞增殖，还刺激骨髓基质细胞合成造血细胞因子如粒细胞集
落刺激因子（G-CSF）和粒单系集落刺激因子（GM-CSF），促进粒细胞造血，白细胞升高；同时 IL-1β 和 TNFα，抑制
红系祖细胞和肾脏合成 EPO，结果又导致红细胞生成减少、加重贫血

2．血清铁降低 慢性感染患者血清铁降低使骨髓造血功能减低，低血清铁影响有核红细胞内血红蛋
白的合成及新陈代谢酶的活性，使红系造血细胞对 EPO 的反应下降，红系前体细胞增殖减少。
3．铁代谢紊乱 慢性感染导致肝细胞分泌铁调素增加，铁调素可直接与巨噬细胞和肝细胞膜上膜铁
转运蛋白结合，使膜铁转运蛋白降解，导致单核-巨噬细胞铁释放障碍和小肠细胞摄取铁减少，使血浆
铁和血清总铁结合力降低，血浆铁饱和度降低，导致贫血。

2
 4．蛋白代谢异常 慢性感染患者常伴随蛋白质摄取、吸收、合成障碍，使珠蛋白合成下降，进而影
响血红蛋白合成及造血细胞的功能。
5．红细胞破坏增多 慢性感染导致机体产生炎症因子 IL-6、TNF、IFNγ 等激活单核巨噬细胞，使单
核巨噬细胞吞噬能力增强，红细胞在脾脏破坏增加，产生血管外溶血。
三、临床特征
贫血常出现在慢性感染持续 1-2 个月后，常为轻至中度贫血，无明显症状，一般无需治疗。其临床
症状常被原发病掩盖，贫血本身并无特殊症状，其症状轻重与贫血程度有关。常见有面色苍白、疲乏、
心悸、气短等，伴发热、畏寒和肝脾肿大等。贫血的严重程度同基础疾病的严重程度成正比。原发感染
疾病治愈后，贫血可以自行纠正，预后良好。
四、实验室特点
（一）一般血液学
1．Hb 和红细胞 Hb 常在 70~110 g/L，重度贫血少见；红细胞常表现为小细胞低色素，血片中红细
胞轻度大小不一，中央淡染区稍扩大。MCV 值下降不如缺铁性贫血明显，MCV 值<72fl 较少见。
低色素性改变早于小细胞性改变，这点不同于缺铁性贫血。

2．网织红细胞 网织红细胞计数正常或稍减低，网织红细胞明显减低者少见。

3．白细胞和血小板 白细胞和血小板计数不定，因受慢性感染病因的影响。
（二）骨髓细胞学和病理学
骨髓细胞学检查，红系增生不明显或轻度减低，所见幼红细胞多为中晚幼红细胞，胞体偏小。粒红
比例大致正常或增高。粒系增生活跃，易见中性粒细胞成熟欠佳、嗜苯胺蓝颗粒增多和空泡形成，浆细
胞、单核细胞和（或）巨噬细胞常为轻度增多，浆细胞小型细胞居多，单核细胞空泡易见（图 18-2）
，
巨噬细胞也易于形成空泡并可见吞噬血细胞现象。细胞外铁增加，铁粒幼红细胞常见减低。

3
 图 18-2 疱疹病毒感染所致贫血骨髓象
a 为骨髓涂片，有核细胞增生减低，红系造血受抑，浆细胞、单核细胞增多，易见空泡和胞质突起（刺激形
态）
；b 为骨髓印片，有核红细胞少见，粒细胞轻度增多，单核细胞易见；c 为骨髓切片，红系造血受抑，单核细
胞、淋巴细胞和肥大细胞易见

骨髓活检切片显示增生活化或异常活跃，常见粒细胞不同程度增加，有核红细胞大致正常或轻度减
少。可见基质水肿与出血。单个散在分布的浆细胞常为增多。铁染色显示巨噬细胞铁增加。
（三）其他
血清铁、铁饱和度降低，总铁结合力下降，血清铁蛋白正常。感染发生后血清铁迅速下降，而总铁
结合力在 8-12 天后开始下降。用铬标记红细胞测定可见红细胞寿命缩短。急性时相蛋白升高，如 C 反
应蛋白、纤维蛋白原和铜蓝蛋白。
五、诊断与鉴别诊断
除需要符合贫血标准外，具备符合引起贫血的感染疾病（基础疾病）的诊断。鉴别诊断中，需要与
非感染性慢性失血和铁吸收不良鉴别，慢性感染贫血血清铁蛋白升高，而非感染慢性失血和铁吸收不良
则为降低。运铁蛋白慢性感染贫血降低，非感染慢性失血和铁吸收不良为增高或正常。铁剂治疗慢性感
染贫血无效，非感染慢性失血和铁吸收不良者有明显疗效。此外，慢性感染贫血患者血清铁正常或升高，
需要同慢性肾病贫血相鉴别，后者尿素氮和肌酐增高。

4
 第三节 结缔组织病贫血
结缔组织病贫血是自身免疫性紊乱引起的结缔组织病导致的贫血。临床上包括类风湿性关节炎、系
统性红斑狼疮、系统性硬化病、原发性干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎、混合性结缔组织病等基础疾
病。这些疾病伴发的贫血症状常被原发疾病的临床表现所掩盖。
一、定义

结缔组织病贫血是伴随结缔组织疾病过程中的过度炎症反应、激素紊乱、自身抗体及长期药物因素

抑制骨髓红系增生和（或）红细胞丢失和破坏增加而发生的轻度至中度的正细胞正色素或小细胞低色素

性贫血。
二、病理生理
1．炎症因素 患者体内存在炎症性反应炎症介质增加，引起铁调素异常，导致巨噬细胞铁释放减少
和小肠上皮细胞铁吸收减少，红细胞利用铁存在障碍，是引起贫血的主要因素。
2．激素因素 结缔组织病患者体内往往存在性腺和交感肾上腺素介质的产生和作用异常，导致促进
红细胞生成的雄激素减少，抑制红细胞生成的雌激素增加，引起红细胞生成减少，可以导致贫血。
3．自身抗体导致溶血 结缔组织病主要由自身免疫系统紊乱引起，患者体内可能存在红细胞自身抗
体，导致红细胞破坏增加，引起贫血。
4．药物因素 长期使用非甾体类抗炎药物导致胃肠长期少量失血，红细胞丢失增加，可以促进贫血
的发生。
5．肾脏病变 结缔组织病往往导致肾脏疾病，引起 EPO 分泌减少、蛋白丢失、代谢产物聚积导致
红细胞生成减少和破坏增加，可以引起贫血。
6．出血 由于存在血小板抗体和抗磷脂抗体导致血小板数量和功能异常，出血倾向明显增加，导致
红细胞丢失，也是贫血的促发因素。
三、临床特征

结缔组织病伴发的贫血较常见。资料统计，类风湿性关节炎贫血发病率达 50％～65％，系统性红

斑狼疮患者中 57％～78％伴不同程度的贫血。此外 ，超过 30％原发性干燥综合征患者有贫血。

结缔组织病伴随的轻至中度贫血症状常被原发疾病的临床表现所覆盖，伴发的贫血，血红蛋白在
70~110g/L 可不出现相关症状。若贫血进一步则可加重原发疾病的临床症状。
四、实验室特点
（一）一般血液学
Hb 常为轻度至中度减少，大多在 70~110g/L 之间。疾病急性发作时，Hb 可以进行性下降；红细胞
可以才呈正细胞正色素也可以呈小细胞低色素性改变，嗜多色性红细胞可见。网织红细胞绝对计数常正
常或轻度升高；若伴急性溶血可以明显升高。
不同类型结缔组织疾病白细胞数量不定，常正常或轻度减少，成人斯蒂尔病白细胞往往增高可达
50×109/L；白细胞分类中性粒细胞比例往往减低，淋巴细胞比例稍为增高；嗜酸性粒细胞增多常是类风

5
湿性关节炎患者伴炎症全身性症状的象征。血小板计数常减少，疾病活动期可低于 50×109/L。
（二）骨髓细胞学和病理学
骨髓有核细胞增生常活跃或轻度减退，粒、红、巨三系常为增生轻度减退或增生活跃。粒系可伴轻
度成熟障碍，幼红细胞可呈“老核幼浆”样改变。浆细胞轻度增多。骨髓外铁常正常或增高，铁粒幼红细
胞正常或减少。巨核细胞可伴成熟障碍，胞核可见分叶减少，胞质内可见空泡。用抗免疫抑制剂治疗者
可出现轻度的有核细胞类巨变。

图 18-3 结缔组织病贫血骨髓象
6
 a~c 为混合结缔组织病性贫血的骨髓涂片有核细胞增生、粒细胞嗜苯胺蓝颗粒减少（可能与给予类固醇激素有关，
；d~f 为类风湿关节炎用氨甲喋呤治疗后的骨
ab）和浆细胞反应性增多（b）以及粒细胞增生为主的骨髓组织切片象（c）
髓粒细胞轻度病态改变（d）
、有核红细胞空泡形成（e）和幼红细胞铁粒增多与环形铁粒幼细胞（f）

（三）其他
血清铁、总铁结合力均降低，运铁蛋白饱和度正常或减低，血清铁蛋白升高。Coombs 试验可以阳
性，自身抗体阳性，血沉、CRP 常增高。
五、诊断与鉴别诊断
除符合贫血标准外，具备符合引起贫血的结缔组织病（基础疾病）的诊断。结缔组织病贫血红细胞
可呈小细胞低色素性改变，需要与缺铁性贫血相鉴别。缺铁性贫血运铁蛋白浓度常增高而铁蛋白减低、
骨髓细胞外铁阴性，细胞因子正常，与结缔组织病性贫血不同。结缔组织病还常引起不完全显性溶血，
需要同轻微的地中海贫血相鉴别，结缔组织病贫血红细胞抗体常为阳性，地中海贫血红细胞抗体则常为
阴性，而且小红细胞数量明显增多并持续终身，贫血程度也常不结缔组织病性贫血严重。

第四节 癌性贫血

癌性贫血（cancer-related anemia）的发生率同肿瘤类型、严重程度相关，一般在 50%以上。癌性贫

血机制相当复杂，常为多因素、综合性所致，并累及多种贫血类型。
一、定义
癌性贫血是造血组织以外的各种恶性肿瘤由多种不同的原因所致的或因放疗和（或）化疗所引起的
继发性贫血；贫血的形态学类型、贫血的程度和症状常因恶性肿瘤的种类、病程和治疗方法的不同而有
所不同；不包括骨髓转移的骨髓浸润性贫血和微血管病性溶血性贫血。
二、病理生理

癌性贫血形成机制复杂，主要有以下因素引起：①慢性炎症性原因：主要为炎症因子或细胞因子对

造血的抑制，造血祖细胞功能减低以及对 EPO 反应低下，由此继发性贫血称为肿瘤相关炎症性贫血。

②溶血原因：单核巨噬细胞吞噬亢进导致红细胞过早破坏；微血栓形成导致红细胞在小血管内破坏；自

身免疫功能紊乱产生抗自身红细胞抗体，可以发生溶血性贫血。③骨髓内肿瘤浸润：恶性肿瘤骨髓转移

引起骨髓浸润性贫血。④肿瘤细胞生长过块或消化道肿瘤引起营养吸收障碍，导致造血原料不足的营养

不良性贫血，如由于肿瘤消耗叶酸过多，患者纳差叶酸摄入不足所致的巨幼细胞性贫血。⑤治疗相关性

因素：放化疗可以引起骨髓造血功能受抑，由此继发性贫血称为肿瘤化疗或放疗相关性贫血。⑥出血：

肿瘤侵袭组织导致血管破裂出血，血小板减少、凝血机制障碍和肝功能障碍导致出血倾向增加，也是贫

血的促进因素，由此继发的贫血以缺铁性贫血为多见。⑦其他原因：药物和恶病质等，如药物可以直接

影响骨髓造血和通过对肾脏的损害造成 EPO 分泌减少。

三、临床特征
贫血为恶性肿瘤最常见的症状之一，有时贫血可以是恶性肿瘤的首现症状，如胃癌及肠癌。多数癌
7
症患者贫血出现在中晚期。贫血的程度轻重不一。欧洲癌症贫血调查项目组调查 15367 例癌症病人，
发现 40%患者的血红蛋白低于 120g/L，75%患者在化疗后 6 个月内出现贫血。我国 1996~2006 年的 15
个中心调查 2034 例的贫血发生率为 37.3%，并随化疗的进行发生率进一步升高。一般肿瘤晚期贫血症
状较初期严重，多为放、化疗引起骨髓抑制，癌骨髓转移患者免疫功能低下继发感染，营养吸收不良等
多因素引起。恶性肿瘤尤以晚期患者常有出血症状，轻者为皮肤黏膜出血，重者发生内脏出血和弥散性
血管内凝血。如经治疗后，肿瘤治愈或疗效达到临床缓解，贫血可以显著改善或消失。
四、实验室特点
（一）一般血液学
一般为正细胞正色素性贫血，贫血严重者可见异形红细胞和点彩红细胞。消化道肿瘤患者贫血因失
血而常表现为小细胞低色素性贫血。肿瘤转移至骨髓时，贫血程度加重，为中度至重度贫血，且因骨髓
血液屏障破坏可见幼粒细胞和（或）幼红细胞。微血管血栓形成或浸润时易见破碎红细胞。网织红细胞
常正常或稍减少，若伴急性溶血时则明显增高。白细胞常正常或增高，血小板计数常正常或减少。肿瘤
细胞浸润骨髓者，白细胞和血小板多为减少。
（二）骨髓细胞学和病理学
未发生骨髓转移患者，骨髓有核细胞增生活跃至明显活跃，红系增生活跃。进行放疗或化疗患者骨
髓增生常减低，粒、红、巨三系造血细胞生成均可以受到影响。肿瘤侵犯骨髓时，造血多为受抑，但可
见数个聚集或成簇的肿瘤细胞。
（三）其他
肿瘤标志物 CEA、AFP、CA199、CA125 等升高。
五、诊断与鉴别诊断
除符合贫血标准外，具备符合引起贫血的恶性肿瘤（基础疾病）的诊断。恶性肿瘤患者由于化疗、
纳差等原因，导致营养性物质缺乏，可以表现缺铁性贫血或巨幼细胞贫血的症状，需要与非肿瘤性的其
他原因引起的缺铁性贫血和巨幼细胞贫血相鉴别。恶性肿瘤患者可以导致肝功能损伤，其临床症状与肝
硬化患者较为相似，但肝硬化有明确的长时期的肝病病史等检查可以作出鉴别。

8
 第十九章 骨髓浸润病贫血

骨髓浸润病贫血（myelophthic anemia）是造血组织被肿瘤细胞等异常细胞或组织浸润所引起的造

血抑制，又称为骨髓病贫血或骨髓痨贫血。所谓骨髓痨为侵入骨髓的肿瘤细胞以及微生物感染（如分

支杆菌或真菌）或脂质代谢障碍性疾病（如 Gaucher 病）的一些疾病所伴发者。这一贫血外周血中出

现幼粒细胞和幼红细胞者称为幼粒幼红细胞贫血（leuco-erythroblastic anemia or leucoerythroblastic

anemia）。

一、定义

骨髓浸润病贫血是因异常细胞或组织浸润骨髓所引起的贫血。严格地说，白血病原始细胞、骨髓

瘤的浆细胞、淋巴瘤细胞以及慢性白血病与骨髓增生异常综合征的异常细胞，都适用于这一定义，这

是骨髓病贫血的广义范畴。更确切地说，骨髓浸润病贫血最适用于骨髓被非造血肿瘤或非造血组织替

代而发生的贫血，这是骨髓病贫血的狭义范畴。在非造血肿瘤（nonhematologic malignancies）中，以

转移性肿瘤（尤其是癌症）浸润者最为典型和常见，也可以是一些非造血组织如纤维组织（骨髓纤维

化）和骨髓肉芽肿（bone marrow granuloma）浸润导致造血骨髓微环境遭受破坏和造血功能受损。非

造血肿瘤浸润以轻度至中度贫血、骨痛与骨质破坏以及外周血易出现幼粒细胞与幼红细胞

（leucoerythroblast）为特征；纤维组织浸润贫血则以明显的泪滴形红细胞和幼粒细胞与幼红细胞出现

于外周血为特征。

二、病理生理

肿瘤转移是肿瘤细胞和周围微环境之间相互作用的结果。浸润是肿瘤转移的基本过程，常与 E-

钙黏附蛋白的丢失有关。癌症患者即使无骨髓转移，也常有贫血，这一贫血的机制比较复杂。转移性

癌症最常见的贫血原因是细胞因子释放导致的慢性炎症等，但浸润骨髓导致的造血排挤、组织结构的

破坏则是骨髓浸润性贫血的惟一原因，同时因骨髓-血液屏障（bone marrow-blood barrier）遭到破坏而

常出现幼粒幼红细胞血象。

骨髓浸润病贫血中可见髓外造血，这主要是特发性骨髓纤维化的特征之一，也见于肉芽肿、播散

性结核、真菌感染和脂质贮积病等异常成分大量浸润时。髓外造血的特点之一也是在外周血中出现幼

粒和幼红细胞，反映出髓外造血和骨髓血液屏障的破坏。骨髓转移癌在骨髓中形成浸润灶或发生骨髓

坏死，因肿瘤细胞释放造血抑制物和纤维原始细胞生长因子，常在其周围组织出现纤维组织增生并取

代造血组织；同时由于肿瘤细胞侵犯骨髓微环境可以继发微血管病性 溶血性贫血 。

三、临床特征

骨髓浸润病贫血的症状与体征通常与基础疾病有关。一些患者可以无症状，为偶然发现血细胞减

少和幼粒幼红细胞贫血而诊断出基础疾病（表 19-1）。临床上，最常见的基础疾病是癌症转移和特发

1
性骨髓纤维化。纤维（原始）细胞和胶原组织浸润的特发性骨髓纤维化和骨硬化症的临床特征，实验

室特征以及诊断与鉴别诊断见卢兴国主编人民卫生出版社 2013 年出版的《慢性髓系肿瘤诊断学》。

表 19-1 浸润骨髓的基础疾病或原因
1．纤维（原始）细胞和胶原浸润
特发性骨髓纤维化
其他骨髓增殖性肿瘤和多毛细胞白血病伴发的骨髓纤维化
恶性肿瘤转移和结节病等疾病伴发的骨髓纤维化
2．其他非细胞物质沉积
草酸盐沉积病
3．恶性肿瘤细胞浸润
各种非造血性恶性肿瘤
4．肉芽肿组织浸润
粟粒性结核、真菌感染和结节病
5．异常巨噬细胞浸润
脂质贮积病
6．骨髓坏死
镰状细胞贫血、重症感染、转移性骨髓肿瘤等
7．破骨细胞异常
骨硬化症

恶性肿瘤早期，骨髓象常无明显变化。中晚期患者，包括淋巴瘤，骨髓中粒细胞常出现继发性或

反应性增多，少数为巨噬细胞增生，呈类感染性细胞学改变。部分患者，肿瘤经血行扩散转移至骨髓，

可在骨髓标本中检出转移性肿瘤细胞，但也有经反复检查查不到原发病灶者。

癌症多见于中老年患者，发生骨髓转移的症状常有发热、骨痛或游走性肢体疼痛，可见恶病质，

也有个别患者骨髓转移时无明显体征和症状。血沉增高和血浆纤维蛋白原增高也是癌症等转移性肿瘤

（尤其是中老年患者）的特点。脾常不肿大。骨折和高钙血症可见。在成人中，最常见发生骨髓转移

的癌症是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道癌和小细胞性肺癌；儿童组中，最常见是神经母细胞瘤，

其次是横纹肌肉瘤、Ewing 瘤、视网膜母细胞瘤。

一部分患者因原发病症状突出而掩盖继发性贫血，也可以贫血及 骨痛 为首发症状而缺乏原发病的

临床特征。贫血是重要常见症状，虽轻重不一但呈进行性加重，其程度与肿瘤大小范围及骨髓浸润程

度无明显相关，且用叶酸、铁剂、维生素B 12 等治疗无效。伴有髓外造血者有肝、脾和（或）淋巴结

肿大 。伴有骨髓坏死常有不同程度的疼痛。

大多数发生骨髓转移的恶性肿瘤预后差，但也有部分患者骨髓被浸润时对预后无明显影响，尤其

是前列腺癌转移骨髓的患者。

2
 四、实验室特点

（一）血象

恶性肿瘤转移骨髓时贫血轻重不一，多为中度贫血。血小板减少，也可见血小板和白细胞增高，

部分患者见低百分比幼粒细胞和幼红细胞，此即幼粒幼红细胞贫血，也称为幼粒幼红细胞反应

（leucoerythroblastic reaction）。异形红细胞和破碎红细胞易见，合并特发性骨髓纤维化（idiopathic

myelofibrosis，IMF）时易见泪滴形红细胞（图 19-1）。外周血涂片偶见转移性肿瘤细胞者，称为癌

性白血病。网织红细胞正常或稍高。

图 19-1 特发性骨髓纤维化幼粒幼红细胞贫血血象
a 为 IMF 的幼粒幼红细胞以及泪滴形红细胞血象；b 为转移性肿瘤血象（高倍视野），左上一个中幼粒细胞，中下
为晚幼红细胞，不见明显的泪滴形等异形红细胞，除非继发明显的骨髓纤维化，不见原始细胞也是转移性肿瘤伴发的幼
粒幼红细胞贫血不同于 IMF 特点之一；c 为 IMF 血片 1 个原始细胞和 2 个多分叶核粒细胞；d 为 PMF 卡波环

（二）骨髓涂片象

遇原因不明的贫血和幼粒幼红细胞血象并有骨痛时，应高度怀疑肿瘤，且需要在骨髂压痛处穿刺

和活检。

3
 骨髓穿刺干吸较为多见，抽吸的髓液可呈血水样并易与含有的少量小粒样成分分离。涂片有核细

胞多少不一，以少（可以几乎不见骨髓细胞）和一般细胞量居多，可以在涂片尾部见成团或大小不一

簇状（造血肿瘤细胞几乎不黏附成团）肿瘤细胞，也可见少量散在性瘤细胞。瘤细胞的数量多少不一，

有些病例瘤细胞极少，甚至在仔细检查近十张涂片后仅检出 1~2 簇肿瘤细胞。部分患者骨髓细胞呈坏

死象。瘤细胞成簇是由于恶性细胞代谢异常，细胞表面的钙离子浓度降低、透明质酸解聚和细胞间桥

消失，导致细胞排列紊乱而彼此黏合，也可是组织结构的特征所致，如腺癌细胞。

转移性瘤细胞中最常见的是癌细胞，腺癌细胞又比鳞癌细胞为多见。腺癌细胞胞核常偏位，胞质

较为丰富，位于细胞一侧，可见黏液样成分，可以检出腺管样结构。由于组织来源和细胞分化不一，

有的腺癌细胞胞体巨大，有的胞体很小，类似造血原始细胞。低分化腺癌细胞为小细胞性，细胞呈簇，

胞质蓝染，酷似肿瘤性浆细胞和淋巴瘤细胞。鳞癌细胞较大，核仁明显，胞质丰富，嗜碱性，胞质内

容物不明显，胞体可呈棱形或多边状（图 19-2）。肉瘤细胞（不包括淋巴瘤细胞）胞体常大，核仁大

而显著，瘤细胞散在性分布较明显。细胞免疫化学染色有助于腺癌与鳞癌的鉴别，腺癌主要表达 CEA

等抗原，鳞癌常为高分子量角蛋白单抗所标记（图 19-2）。

4
 图 19-2 骨髓转移性腺癌和鳞癌细胞
a、b 为腺癌细胞，分别为乳腺癌和胃癌转移，呈腺管样排列（b）；c 为类似浆细胞的胰腺癌转移细胞；d 为 c 标本
CEA 染色阳性；e、f 为另一病人腺癌细胞及其阳性的 CEA 染色反应；g 为转移性鳞癌细胞，癌细胞大、染色质粗糙、
胞质多形性，细胞异形性明显；h 为 g 患者鳞癌细胞高分子量角蛋白染色阳性；i 为类似转移性肿瘤的弥散性大 B 细胞淋
巴瘤浸润骨髓，淋巴瘤细胞呈聚集性增生；j 为 i 病人 CD19 染色阳性

神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB）为小细胞性肿瘤，浸润骨髓时，增生活跃，造血明显受抑，

类似原始淋巴细胞的瘤细胞大量出现，可高达 90%以上，神经母细胞常呈菊花样围聚或玫瑰样现象，

5
异形性明显，也可见 4~8 个多核瘤细胞呈四方形或莲花样排列（图 19-3）。Ewing 肉瘤是一种骨肉瘤，

以骨质破坏区呈透明状，被侵犯区骨髓穿刺涂片，肉瘤细胞明显大小不一，呈内皮细胞样、网状细胞

样、粒单细胞样；胞核（椭）圆形，无明显凹陷，染色质浓集不一，可见位于胞核中间的多为单个的

核仁；胞质量少或中等，多色性或嗜碱性。

图 19-3 神经母细胞瘤和其他小细胞性肿瘤骨髓转移
a、b，c、d 为两个不同病例的神经母细胞瘤细胞；e、f 为两个不同病例来源不明的小细胞性肿瘤细胞

6
 转移骨髓的恶性肿瘤细胞形态千变万化，主要取决于原发肿瘤的细胞形态。在描述一般转移性肿

瘤的二十字 “大小不一、核大深染、畸形怪状、三五成群和异常分裂”形态学特征中，骨髓标本少

见异常分裂象，最明显的特征是“大小不一、畸形怪状和三五成群”。转移癌细胞大多聚集成块状、

片状、条索状，其形态与原发恶性肿瘤细胞相似，如来自前列腺、乳腺和胃肠道的癌细胞呈腺体样形

态，胞质丰富，含有分泌物，并可见腺管样结构（图 19-2），可用特殊染色，如 CEA 细胞免疫化学染

色判断分泌物性质；鳞状上皮癌细胞转移者还可见角化珠形成和细胞间桥等。

（三）骨髓印片象

与骨髓涂片同步检查，印片检出转移性肿瘤细胞的阳性率比涂片高并易于观察。作者以骨髓切片

确诊的 33 例骨髓转移性肿瘤为对照，比较研究骨髓印片和骨髓涂片。结果为骨髓印片检出肿瘤细胞

32 例（97%），其中 28 例成簇肿瘤细胞多而明显；骨髓涂片检出肿瘤细胞 20 例（61%），其中 9 例

肿瘤细胞少而不易检出。一般，凡骨髓涂片上检出肿瘤细胞的，骨髓印片上也会有，反之则不然。图

19-4 为几例骨髓印片阳性而骨髓涂片阴性的骨髓转移性癌细胞。由于检出转移性肿瘤细胞具有独特的

意义和特异性，骨髓印片检查的价值凸现。

7
 图 19-4 骨髓涂片阴性而骨髓印片阳性的转移性癌细胞
a 为骨肉瘤骨髓转移，未找到癌细胞的骨髓涂片；b 为 a 病例的骨髓印片，见许多成簇的转移性骨肉瘤细胞；c
为骨髓转移性腺癌的骨髓涂片，多片检查未找到癌细胞；d 为 c 病人骨髓印片，易于检出大簇腺癌细胞；e 为骨髓转移
腺癌的骨髓涂片，有核细胞明显少见，多片检查未找到癌细胞；f 为 e 病人骨髓印片，见成簇的低分化腺癌细胞

骨髓纤维化是骨髓巨核细胞增殖变形释放生长因子或其他原因所致的纤维细胞继发性异常增生

和浸润。由于纤维细胞细长并与骨髓基质吸附性强而不被印片，故骨髓印片上有核细胞减少。特发性

骨髓纤维化的印片象特点是：造血细胞明显减少；脂肪组织少见，而间质成分常为清晰和明显；易于

检出不典型的（小）巨核细胞。继发于恶性肿瘤转移的骨髓纤维化印片特点是：在肿瘤散在性、结节

性或片状浸润的清晰间质中缺乏细胞分布（图 19-5），可从另一角度提供（特发性）骨髓纤维化的迹

象性依据。

8
 图 19-5 骨髓浸润纤维化骨髓印片和切片象
a 为转移性癌细胞簇，造血细胞极少，颗粒状基质明显，可以预示癌瘤伴有骨髓纤维化；b 为骨髓转移癌细胞灶及
其围绕的纤维细胞；c 为 Gomori 染色显示转移性癌灶周围粗大的网状纤维；d~f 为特发性骨髓纤维化，有核细胞量显
减少，缺乏明显的脂肪组织，但见裸核等不典型巨核细胞和清晰的基质背景，结合血细胞和骨髓涂片细胞学检查可以
提供较好的诊断信息

（四）骨髓切片象

转移瘤细胞通常以片状，小巢状或索状出现，细胞形态与原发部位的瘤细胞相似，通常较正常造

血细胞为大，核大且深染，核仁明显。如果在骨髓活检切片中发现腺体形成样瘤细胞，可以提示乳腺

和胃肠道等腺癌转移，有角化样或癌珠形成可以考虑鳞状细胞癌转移。由于骨髓受到转移性肿瘤细胞

的侵犯，造血组织大多减少，纤维组织多有增生，几乎都围绕癌细胞呈包裹性，为组织的继发性反应

（见图 22-5）。神经母细胞瘤在骨髓切片中，典型者瘤细胞呈玫瑰花样结构，或小簇状、索状浸润，

可伴有纤维组织增生。

骨髓切片是评估恶性肿瘤转移骨髓的最佳方法。在成年人骨髓切片中，常见的转移性肿瘤是乳腺

癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、甲状腺癌及肺小细胞癌，儿童以神经母细胞瘤细胞居多。

骨髓组织的特点是瘤细胞常呈丛集状、大片状或结节性浸润（造血肿瘤一般不具有细胞黏聚性），造

9
血组织结构基本保留，显有明显的区域带，在癌瘤细胞外周可见继发性增生的不规则形状的纤维组织。

腺癌浸润时还可见癌细胞呈腺管样结构，鳞癌浸润时可见癌珠结构或卷曲样癌细胞团状结构（图

19-6），但小细胞性肿瘤浸润时需要与 ALIP 和淋巴瘤细胞相鉴别。

10
 图 19-6 转移性骨髓肿瘤的浸润性结构
a 为癌细胞合围性浸润，残存造血细胞形成孤岛；b~d 为转移性肿瘤细胞成巢或呈大片状出现，可见分
层的造血细胞；e、f 为鳞癌细胞呈卷曲状或块状浸润结构；g 为腺管状排列的腺癌细胞；h 为神经母细
胞瘤浸润骨髓的小簇或块状瘤细胞

骨髓切片是评估纤维组织有无增生的惟一项目，是诊断 IMF 的惟一的直接的指标。IMF 时，纤

维组织弥散性增生，造血组织被替代，造血细胞少量残留。其他造血和淋巴组织肿瘤伴有骨髓纤维化

的程度不一，以局灶性和散在性增生为多见。肿瘤转移骨髓伴随的纤维组织增生也大多为局部性，位

于肿瘤细胞周围或骨小梁旁增生（图 19-5）。Gomori 染色和胶原纤维三色染色是常用的染色（图 19-7），

是进一步证实骨髓有无纤维化的最重要指标。

11
 图 19-7 形态学和临床相结合诊断 IMF
a 为外周血涂片幼粒幼红细胞以及泪滴形红细胞血象，结合临床诊断 IMF 有极其重要的价值；b、c 为纤维组织增
生常与多形性巨核细胞显著增生相伴随，后者是前者的原因，是诊断骨髓纤维化最直接的诊断指标；d 为低倍镜下弥散
性增生纤维（母）细胞；e 为 IMF 标本的 Gomori 染色，显示粗大的网状纤维明显增多（III 型胶原纤维）；f 为 IMF 标
本的 Masson 胶原纤维三色染色阳性（I 型胶原纤维）

肉芽肿形成为单核巨噬细胞局部集积、伴有上皮细胞、淋巴细胞等细胞的融合和若干坏死组织的结

节性病灶，可单个或多个存在或融合在一起。引起肉芽肿的病原体有结核杆菌、细胞内鸟形分支杆菌、

霉菌、布氏杆菌、组织胞浆菌、放线菌、肺炎支原体和病毒（如巨细胞病毒）等。在肉芽肿中，最具特

异性为结核性肉芽肿，常是全身性结核（如粟粒性结核）经血流扩散到骨髓的一种表现，常见多核的郎

罕（Langhans）巨细胞，可见干酪样坏死，它们周围有较多单核巨噬细胞、类上皮细胞和淋巴细胞，偶

见中性粒细胞和浆细胞多（图 19-8）。

12
 图 19-8 肉芽肿组织浸润骨髓
a 为骨髓结核标本，由单核巨噬细胞和类上皮细胞为主要组成的肉芽肿组织，中央有凝固性坏死，外围为造血细胞；
b 为骨髓结核的郎罕巨细胞和肉芽肿组织；c 为见于骨髓结核的肉芽肿由单核巨噬细胞、淋巴细胞等多种细胞组成，左上
巨噬细胞排列紧密；d 为构成肉芽肿细胞呈网鱼样排列，外周依次是单核巨噬细胞层、淋巴细胞层和造血细胞层

骨髓坏死（bone marrow necrosis, BMN）是继发于骨髓转移性肿瘤、急性白血病、感染和其他原

因引起的 DIC，也有原因不明，导致骨髓细胞严重变性和坏死（溶解），临床上常以发热、骨痛、贫

血和血小板减少为特征的综合征。骨髓坏死常发生于疾病终末期，预后差，但儿童预后好于成人。

血象异常视原发病而异，多有中重度贫血、血小板减少，白细胞不定，可见幼粒细胞和幼红细胞。

骨髓抽刺干吸较多见，髓液可呈黄色黏稠性，骨髓涂片有核细胞量一般或增多，但几乎所有有核

细胞结构模糊不清。胞质变性显著，常见胞核结构尚可而胞质呈溶解状，胞膜崩解内容物外溢，外溢

紫黑色颗粒状成分或细胞碎屑（图 19-9）。细胞系列中，粒细胞比有核红细胞易于坏死，这与细胞的

特性或功能有关。有时可见模糊状小簇细胞，或在大片坏死的骨髓细胞中，可见生长活跃、结构清晰

的成巢肿瘤细胞，犹如废墟中独存的“花朵”。

骨髓切片见坏死区域呈点、片状，骨髓结构破坏，脂肪组织减少或消失，细胞模糊，造血组织被

13
无定形均质状嗜酸性物质所代替（图 19-9），且以缺乏胞核和胞质微细结构的嗜酸性细胞空影为特征。

骨髓坏死对原发病（除非检出肿瘤细胞）的诊断无特殊价值，但它的出现表示疾病的严重程度。

图 19-9 骨髓坏死
a~c 为患者女 74 岁，因无诱因下出现膝关节肿胀和疼痛入住风湿科，CT 检查示右肺中央型腺癌，病理右下叶背段
肺腺癌，血片形态学检查可见有核红细胞和少量破碎红细胞（a），骨髓涂片有核细胞呈坏死象，在坏死细胞中见散在性
和小簇状异常细胞，疑似转移性癌细胞（b），骨髓印片中检出形态学特征明显的簇状癌细胞（c），骨髓切片造血细胞

14
结构不清，也可见中大型可疑癌细胞簇（d）；e 为另一病例的骨髓坏死，有核细胞全呈溶解状、结构不清，细胞外溢成
分增多

（五）影像学检查

核磁共振成像检查有助于转移性肿瘤浸润骨髓严重程度的评估。对于其他原因引起的骨髓浸润也常

能提供有意义的参考，如骨髓坏死在核磁共振成像中呈现广泛、弥散、地图样异常信号，坏死区中心信

号强弱不一，周围边缘清晰，信号增强。

五、诊断与鉴别诊断

当遇见不明原因的骨痛和游走性疼痛（静脉血栓形成），不能解释的血沉增高、血浆纤维蛋白原增

高和幼粒幼红细胞性贫血，生化检查血乳酸脱氢酶、血钙和碱性磷酸酶增高，尤其患者年龄 40 岁以上

时，不论患者现在有无恶性肿瘤或既往有无肿瘤史，均应疑及肿瘤骨髓转移，做骨髓检查（最佳部位是

骨痛区或疑有侵犯的骨部位）。如果患者有肿瘤病史，出现上述所见，需要高度提示肿瘤复发和转移。

骨髓标本中找到转移性肿瘤细胞是诊断中最直观的证据。有上述所见而未检出肿瘤细胞者，应多部位获

取骨髓标本进行仔细的检查。找到肿瘤细胞者，骨髓检查的一般报告为骨髓转移性肿瘤或癌，具有典型

的形态学或作细胞免疫化学染色提供依据时，结合临床可以作出肿瘤细胞的类别诊断，如考虑或提示腺

癌或鳞癌等。

幼粒细胞幼红细胞贫血主要见于骨髓转移性肿瘤和血液病导致的骨髓纤维化，尤其是 IMF（图

19-7）。如果是既往或现在患恶性肿瘤者，在病情中出现幼粒幼红细胞贫血，则可以强力提示恶性肿瘤

骨髓浸润，对于不能予以评估者，骨髓活检是鉴别诊断的首要方法。IMF 一般都有脾肿大，有时血液细

胞数量和成分与骨髓相似，外周血中出现较多的泪滴形红细胞需要首先考虑特发性骨髓纤维化。

当有明显的骨痛或触痛伴有幼粒幼红细胞贫血、血小板减少和易见破碎红细胞时，应疑似 BMN。

BMN 诊断的证据是骨髓细胞的坏死。确认骨髓坏死存在后，应仔细检查所有骨髓标本中有无转移性

肿瘤细胞。

骨髓浸润病贫血并非仅见于恶性肿瘤，还可见于严重感染，炎症，脂质储积病等；外周血检出幼粒

幼红细胞也可见于白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、重症感染、重度失血、短暂缺氧等，

需要注意诊断鉴别。

15
 第二十章 骨髓无效造血性贫血

根据骨髓造血的有效性与无效性机制，现在已经可以比较清楚地将一些贫血与骨髓有效造血
（effective hematopoiesis）相对进行无效造血性贫血的定义。临床上有效造血术语主要适用于溶血性
贫血和骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN），而无效造血（ineffective hematopoiesis）
术语则适用于多种贫血（如巨幼细胞性贫血、地中海性贫血）和（或）血液系统疾病，包括骨髓增生
异 常 综 合 征 （ myelodysplastic syndromes ， MDS ） 、 骨 髓 增 生 异 常 - 骨 髓 增 殖 性 肿 瘤
（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS-MPN）等。无效造血又称为原位溶血。无效造
血还可以伴有粒细胞的无效造血。狭义的无效造血即为红系无效造血。
第一节 概述

无效造血包括获得性和遗传性两种情况。
获得性疾病有 MDS、巨幼细胞贫血
（megaloblastic anemia，

MA）、缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）、铁粒幼细胞贫血（sideroblastic anemia，SA）、

地中海性贫血、异常血红蛋白病、红血病与红白血病等；而诸如先天性红细胞生成异常性贫血

（congenital dyserythropoietic anemia，CDA）则属于无效造血的遗传病或原发性疾病。

一、定义

无效造血性贫血即为狭义的无效造血所致的贫血，为红系造血细胞在尚未成熟前或在发育过程的

早期或中间阶段未能向下成熟，或在进入外周血循环前而出现较多的细胞凋亡，在骨髓中造血细胞（可

以伴有粒细胞和巨核细胞）则以增生明显活跃伴形态改变和可染铁增加为特征，而外周血细胞却为减

少的反常现象，并以贫血为主要症状的一组造血紊乱。

二、病理生理

无效造血几乎都有形态学的异常改变。如先天性红细胞生成异常性贫血有核红细胞的双核、多核

与畸形核有核红细胞；MA 和 IDA 中的细胞巨变和小细胞变及其它们的核质发育不平衡以及凋亡细胞

增加（核碎裂、H-J 小体等）；地中海性贫血中的小型幼红细胞和铁的异常增加；MDS 中则为各种病

态造血细胞的出现和骨髓铁的异常，细胞增生异常就是指骨髓增生的异常活跃（myelodysplasia），

而外周血细胞却为减少的一对矛盾的异常造血。无效造血的共同特性，包括有核细胞量增加和异常（病

态）形态，反映在外周血中则是网织红细胞减少或不增加和血细胞数量的减少。评估骨髓无效造血、

有效造血和细胞蓄积性增多的简易机制见第一章图 1-2。MA、SA 和地中海性贫血中的无效造血是导

致释放到外周血中红细胞减少和贫血的一个重要原因。相反，有效造血是骨髓造血良好或代偿机能良

好，通常无细胞质的明显异常，骨髓中如红系成熟的细胞向外周血输出增加（网织红细胞增加），外

周血细胞增加。溶血性贫血即为红细胞破坏大于生成而出现的红细胞减少。还有因细胞成熟凋亡减少

而使外周血细胞增加者，这种细胞增加称为蓄积性增加（假性有效造血），见于慢性淋巴细胞白血病

1
（chronic lymphocytic leukemia，CLL）和 MPN 等血液肿瘤。
三、临床和实验室特点
临床表现取决于无效造血的程度、系列和疾病的性质。一般，造血无效越明显，外周血血细胞减
少越严重，贫血等临床症状也明显。造血细胞受累的系列与外周血血细胞减少的系列相关，如 MA 除
了贫血外，常有粒系和（或）巨核细胞无效造血所致的粒细胞和（或）血小板的减少。无效造血的疾
病有的为恶性，如 MDS，预后多为欠佳；有的为先天性，如先天性红细胞生成异常性贫血和地中海
性贫血，患者自幼除了贫血外还有生长发育方面的异常。
血红蛋白浓度降低明显，多为中度至重度贫血。常伴有粒细胞和（或）血小板的减少，如 MA 和
MDS。红细胞形态变化大，如 MA 的大椭圆形红细胞，地中海性贫血的靶形红细胞和低色素性小红
细胞。
第二节 先天性红细胞生成异常性贫血
已如前述，无效造血见于多种血液病症，临床上最常见的是 MA、IDA、MDS 和地中海性贫血等，
这些贫血伴随的无效造血详见第二章、第三章、第四章和第十五章等，MDS 和 MDS-MPN 等血液肿
瘤所致者见卢兴国主编 2013 年人民卫生出版社出版的《慢性髓系肿瘤诊断学》。这里重点介绍形态
学具有双核和多核特征的先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）。
一、定义
先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）是一组罕见的骨髓红系增生而无效生成，有核红细胞以双
核和多核等病态形态以及铁负荷而继发组织铁蓄积为特征的常染色体隐性或显性遗传性难治性贫血。
二、分类
CDA 由 Heimpel 和 Wendt 于 1968 年提出的病名，并根据有核红细胞形态特点分为三个比较经典
的类型，被分别为称先天性红细胞生成异常性贫血 I 型（CDA I 型）、先天性红细胞生成异常性贫血
II 型（CDA II 型）和先天性红细胞生成异常性贫血 III 型（CDA III 型）。此外，还有不能归类为这三
型的其他类型，如 CDA IV~VII 类型。
三、病理生理
贫血通常在婴幼儿时期出现，红细胞寿命轻度缩短，骨髓内造血细胞的大量凋亡是 CDA 最主要
的发病机制，即无效红细胞生成导致有核红细胞形态改变、可染铁增加和不同程度的贫血。
四、诊断与鉴别诊断
CDA 与地中海性贫血和其他溶血性贫血。CDA 的类巨变幼红细胞与 MA 的巨变幼红细胞，铁过
多与 SA 和 MDS，均容易混淆，注意鉴别。一般，根据显著的红细胞异形性，包括大红细胞增多，与
贫血不相符的网织红细胞轻度增高或正常，以及骨髓检查奇形怪状的多核有核红细胞形态学、临床特
征和遗传学等特点，可以作出鉴别诊断。SDS 聚丙烯凝胶电泳和基因分析可以提供更为可靠的诊断依
据。此外，临床特征（如有些患者血色病可以是 CDA 就诊时的一个特征表型）和遗传病史也是诊断
参考的依据。
五、CDA I 型

2
 CDA I 型由 Wendt 于 1967 年首先报道，为常染色体隐性遗传（表 20-1），常见于儿童和青少年
时期患病。本型由 CDAN1 基因突变所致。

表 20-1 先天性红细胞异常生成性贫血 I~III 型的主要特征

类型 形态学 超微结构 血清学 遗传学
I 型 大部分幼红细胞异 核孔宽大，异染色 无血清学异常 常染色体隐性遗传
常：类巨变、双核 质海绵样，含多种
和核间染色质桥 细胞器的胞质内突

II 型 中晚幼红细胞双核 内质网池线样排列 含 HEMPAS 抗原的细胞被 常染色体隐性遗传

或多核（2~7 个）、 于红细胞胞膜内表 30%的酸化血清溶解，并为
核分叶、核碎裂， 面 抗 i 血清反应增强
可见类 Gaucher 细胞
III 型 巨大幼红细胞，直 核内裂隙和大泡， 无明显异常 常染色体显性遗传
径可达 50µm，可见 胞质内可见含铁线 （散发性病例可以
多达 12 个核的嗜 粒体、自噬液泡和 隐性遗传或自发显
碱性点彩幼红细胞 髓鞘样结构 性突变）
HEMPAS 为伴阳性酸化血清试验遗传性有核红细胞多核症

（一）遗传学和病理生理
致病基因 CDAN1，定位于 15q15.1-15.3。其编码蛋白 codanin-1 肽链含 1227 个氨基酸残基，是一
种受细胞周期调节的蛋白，高水平表达见于 S 期。有核红细胞有丝分裂时 codanin-1 被磷酸化修饰并
从凝聚的染色体中脱离。近端的 CDAN1 基因启动子区是 E2F1（转录因子 1）的直接靶点。CDAN1
基因有 30 种独特的突变，受累个体为该突变的纯合子或复合杂合子状态。
（二）临床特征
CDA I 型可以在婴儿期、儿童期或青春期发病。贫血以轻度至中度居多。脾脏随年龄增长而肿大。
溶血表现与其他骨髓内和外周血红细胞破坏增加为特点的溶血性贫血相似，常见肝肿大和胆石症并发
症。黄疸多为轻度。患者常有多种畸形，最常见为手、足骨（并指、单个或多个指或趾骨发育不全，
额外的趾骨与足内翻），也可表现体格矮小、蓝色杏眼、眼距宽、小颌畸形等异常。
重症患儿可以表现为胎儿水肿。由于输血、含铁血黄素蓄积和（或）骨髓内外溶血时铁吸收增加，
导致体内铁过多，随着患者年龄增长而逐渐成为主要的临床问题。
（三）实验室特点
血红蛋白浓度多在 90g/L 以下，伴有大红细胞增多和明显的红细胞异形性，可见嗜碱性点彩红细
胞，网织红细胞正常至稍高，部分病例有中性粒细胞膜蛋白 4.1R 减少。骨髓红系增生明显活跃，易
见双核幼红细胞，多见于早幼红细胞阶段，比例在 3%~7%之间。被认为有特异性特征的是核间染色
质桥：在尚未完全分开的中幼红细胞中有连接两个细胞核的核丝（图 20-1），在每 100 个幼红细胞中
可见 0.6%~2.8%。电镜下可见高达 60%的中晚幼红细胞核异染色质呈海绵样和核内的细胞质内陷。血
清铁调素轻微减低。

3
 图 20-1 有核红细胞核间染色质桥与其他核的异常
a 为有诊断性特征的核间染色质桥有核红细胞，引自第 8 版《Williams Hematology》；b、c 为双核和多核幼红细胞；
d 为幼红细胞核桥和核叶样异常

（四）诊断与鉴别诊断
当遇见以下所见时需要考虑本型诊断：①有幼年发病的家族史，有骨骼畸形尤其是指趾骨发育不
全；②大细胞贫血，黄疸和脾大；③有红系无效造血和双核和多核等病态形态；④酸化血清试验和
Coombs 试验阴性，血清间接胆红素和铁蛋白增高。有条件电镜检查可见有核红细胞特征性海绵样和
核内的细胞质内陷，提供进一步的诊断依据。
CDA I 型需要与 MA、MDS、红白血病、乳清酸尿症等贫血相鉴别。
六、CDA II 型
CDA II 型由 De Lozzio 等于 1962 年首先描述，是最常见的 CDA（约占 CDA 的 60%），为常染
色体隐性遗传（表 19-1）。由于本型以有核红细胞多核和酸化血清试验阳性为特征，故又称为酸化血
清试验阳性遗传性幼红细胞多核症（hereditary erythroblastic multinuclearity associated with a positive
acidified-serum test，HEMPAS）。CDA II 型患者可见异常的糖类复合物，编码的 COPII 复合物中的
SEC23B 组分的基因 SEC23B 是大多数患者的致病基因。该基因异常导致内质网和反式高尔基体囊泡

4
缺陷而发生糖基化异常。
（一）遗传学和病理生理
CDA II 型相关基因位于 20q11.21，现在认为致病基因定位于 20p11.23-p12.1 的 SCE23B 基因。受
累患者为该突变基因的复合杂合子或纯合子。SEC23B 蛋白含 767 个氨基酸残基，是 COPII 复合物的
一个组分。COPII 所覆盖的囊泡通常以出芽形式脱离内质网，并将蛋白输出至反式高尔基体网络系统。
因此，CDA II 型异常基因携带者可以存在红细胞膜上糖结合物水平的异常。CDA II 型可以被看为一
种分泌途径异常的疾病，继而导致糖基化异常。有核红细胞最后分离的缺陷是另一重要的特征，但机
制尚不明了。
（二）临床特征
在婴儿期、儿童期和青春期的临床表现可以不完全相同。在很长一段时间里，本型被称为
HEMPAS。红细胞在浓度约为 30%的新鲜的组织相容的正常酸化血清中可以发生溶血，与阵发性睡眠
性血红蛋白尿的红细胞特性相似，但是红细胞不会被患者自身的血清所溶解。按新的诊断方法，
HEMPAS 这一术语不很适用。
CDA II 型的特征包括溶血性贫血，并因此伴有骨髓红系异常增生，常见肝脾肿大和间歇性黄疸
以及胆结石。一般为正细胞性贫血，中度和轻度。少数患者贫血严重而需要输血，反复输血的后果是
铁过多，严重者继发血色病。
（三）实验室特点
轻度至重度贫血和异形性红细胞增多，嗜多色性红细胞和球形红细胞可见，有核红细胞偶见。骨
髓中 10%~30%的有核红细胞（主要为中晚幼红细胞）有两个至多个的细胞核或分叶核，并常见核碎
裂。可见吞噬有核红细胞的巨噬细胞并类似 Gaucher 样细胞形态。重症患者可见环形铁粒幼细胞。超
微结构可见红细胞假性双膜结构样的质膜内表面延伸的内质网泡，含内质网特异蛋白。
一半患者红细胞渗透脆性试验增高，1/4 病例自体溶血试验增强。因红细胞带“HEMPAS”抗原，
酸化血清试验阳性，抗 i 凝集作用和抗 I 溶解作用均增强。
在 SDS 聚丙烯胺凝胶电泳上，带 3 蛋白（阴离子交换蛋白 1）向阳极泳速加速并显带变窄，为带
3 蛋白聚乳糖胺分支糖链缩短或缺失所致，与某些 SLC4A1 基因突变相关遗传性球形细胞增多症中的
带 3 蛋白异常不同，可以作为 CDA II 型诊断的可靠指标。此外，有发现微粒体 N-乙烯葡萄糖氨基转
移酶 II 和高尔基体 α 甘露糖苷酶 II 以及其他一些酶的缺乏。还有生长分化因子 15 增高而尿铁调素减
低等。
（四）诊断与鉴别诊断
Heimpel 等提出的诊断标准：①有先天性贫血或黄疸或遗传学依据；②有红系无效造血证据；③
骨髓有核红细胞≥10%为双核、多核细胞；④Ham 试验阳性（用≥20%正常血清做试验）；⑤SDS 聚丙
烯胺凝胶电泳，红细胞膜电泳显示带 3 蛋白和带 4~5 蛋白窄带和泳速加速；⑥电镜检查见晚幼红细胞
膜双层结构。诊断符合①~③项和④~⑥中≥1 项。
CDA II 型需要与 CDA I 型以及阵发性睡眠性血红蛋白尿和缺铁性贫血等相鉴别。

5
 七、CDA III 型
CDA III 型由 Wolff 等于 1951 年首先报道，为常染色体显性遗传（表 19-1），认为致病基因定位
于 15q22-25 的 CDAN3 突变。CDA III 型过去也被命名为遗传性良性红细胞增多症。
CDA III 型是 CDA 中最少见的类型。患者肝脾肿大。轻度至中度贫血，外周血可见巨大红细胞和
异形性红细胞，网织红细胞约在 3%以下，嗜碱性点彩和大红细胞增多。骨髓红系增生明显活跃，有
核红细胞胞体增大，16%~22%的有核红细胞有多核特征，也可见大的分叶状胞核的有核红细胞。还
可见含有粗大嗜碱性点彩和多至 12 个核的巨大型幼红细胞。骨髓铁粒幼细胞增加。超微结构除了有
核红细胞显著多核外，还可见胞质异染色质裂隙、自噬空泡、含铁线粒体以及髓鞘样结构。
本型红细胞可以与抗 i 和（或）抗 I 血清起反应，但酸化血清试验阴性。
（四）诊断与鉴别诊断
当遇见以下所见时需要考虑本型诊断：①有阳性家族史；②有新生儿、儿童和成人期发生的溶血
性贫血；③有红系无效造血和双核及多核等畸形的病态形态；④Ham 试验阳性；⑤有眼底类血管斑纹。
本型需要与 CDA I 型和 II 型，以及遗传性球形红细胞增多症、β地中海贫血等相鉴别。
八、CDA 其他类型
除了前述 III 型外，1975 年 Benjamin 等又分别报道了 CDA IV 以及其他类型，它们的主要特征见
表 20-2。

表 20-2 先天性红细胞生成异常性贫血其他类型
类型 主要特征
IV 型 输血依赖性贫血
正细胞性或轻度至中度类巨变幼红细胞过度增生，
多核、核不规则或核碎裂幼红细胞轻度至中度增多
有核红细胞内无蛋白沉积
V型 血红蛋白水平接近正常，MCV 正常或轻度增高
主要为间接胆红素增高
轻度类巨变幼红细胞过度增生
缺乏红系病态造血
VI 型 血红蛋白水平正常或接近正常，大红细胞明显增多
不依赖叶酸和维生素 B12 的类巨变幼红细胞过度增生
VII 型 严重的输血依赖性贫血
正细胞性幼红细胞增生极度活跃，幼红细胞核形不规则
幼红细胞内包含体类似珠蛋白样物质沉积

6
 第二十一章 其他贫血
一、急性失血性贫血
失血是贫血的常见原因之一。急性失血性贫血是由于外伤或疾病造成血管破裂或止血机制缺陷，
在短时间内大量失血而引起的贫血。
（一）临床特征
急性失血时一般有明确的病史，如外伤所致的肝脾等脏器破裂出血，肝硬化失代偿期食道胃底静
脉破裂出血，胃或十二指肠溃疡等疾病引起的消化道大出血，宫外孕破裂出血、前置胎盘等产科大出
血，肺结核或支气管扩张时的咯血，肿瘤等侵蚀血管壁引起的大出血等，各种止血机制缺陷的患者如
血友病等以及抗凝抗血小板药物服用时，急性失血早期可表现为烦躁不安、焦虑等，随着失血量增加，
表现为表情淡漠、迟钝甚至意识丧失。
（二）实验室特点
急性失血的最初 12 小时，因血浆和血细胞损失的比例大致相等，血容量减少、血红蛋白和红细
胞比积可仍在正常范围内。随着血液稀释，血红蛋白和红细胞比积逐渐下降，失血后 2~3 天最为显著。
贫血呈正常细胞正常色素性。网织红细胞在急性失血后 3~5 天内开始升高，6~10 天最高，但一般不
超过 15%。急性失血后 3~5 小时白细胞也增高，以中性粒细胞增高为主。急性失血后血小板也可增高。
急性失血后骨髓呈增生象，主要是幼红细胞增生；在出血停止后 2 周，幼红细胞增生可以消失，若白
细胞、血小板和网织红细胞持续升高者，必须排除潜在出血的可能。
（三）诊断与鉴别诊断
根据病史和临床表现急性失血性贫血诊断一般并无困难。诊断的内容还应包括病因的诊断及失
血程度的准确判断。
急性失血性贫血须与其它可能在短期内引起贫血或血压下降的疾病相鉴别，如急性溶血性贫血、
DIC、感染性休克、过敏性休克等。
急性大量失血可发生于创伤、消化道大出血、咯血、病理产科等；大量失血后恢复期和长期慢性
失血临床上经常表现为缺铁性贫血。
二、慢性失血性贫血
失血性贫血根据失血速度分急性和慢性。慢性失血可见于各种失血，如慢性胃肠道失血、食管
裂孔疝、食管或胃底静脉曲张破裂、胃十二指肠溃疡、消化道息肉、肿瘤、寄生虫感染和痔疮等；咯
血和肺泡出血，如肺含铁血黄素沉着症、肺出血肾炎综合征、肺结核、支气管扩张和肺癌等；月经过
多，如宫内放置节育环、子宫肌瘤及月经失调等；血红蛋白尿，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、冷抗体
型自身免疫溶血性贫血、人工心脏瓣膜、行军性血红蛋白尿等；其他如反复血液透析、多次献血等。
慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血，临床特征和实验室特点见第三章缺铁性贫血。
三、溶血性输血反应
输血后红细胞发生异常破坏引起的反应称为溶血性输血反应，通常分为免疫性和非免疫性溶血反
应；根据溶血的部位可分为血管内溶血和血管外溶血；根据发生的时间又可以分为急性溶血性输血反
应和迟发性溶血性输血反应。
（一）免疫性溶血反应
免疫性溶血反应又分为急性溶血性输血反应和迟发性溶血性输血反应。
1．急性溶血性输血反应 主要是血型不合，如输入 ABO 血型不合的红细胞，在血管内被受血者

1
的抗 A 或抗 B 所破坏，这是急性血管内溶血反应最常见的。因红细胞溶解，大量游离血红蛋白释放
入血循环，形成高血红蛋白血症，出现血红蛋白尿，引起肾小管阻塞，少尿或无尿，甚至肾功能衰竭；
严重者可出现 DIC、休克等，危及生命。一般认为 O 型红细胞缺乏 A、B 抗原，O 型血可以输给 A
型、B 型和 AB 型的人；但是 O 型血浆中含有抗 A、抗 B 抗体，能致敏或凝集 A 型、B 型和 AB 型的
红细胞，使之寿命缩短或破坏。所以，如果高浓度的抗 A、抗 B 的 O 型血大量输给 A 型、B 型和 AB
型的受血者，也可引起红细胞在血管内溶血。其它原因还可以 Rh 血型不合、稀有血型不合、A 亚型
等。Rh 血型系统中以抗 D 为最多，D 阴性受血者输入 D 阳性红细胞后产生抗 D 抗体，以后再次输入
D 阳性红细胞，即可被破坏而发生溶血反应。
2．迟发性溶血性输血反应 由于患者经初次免疫后，体内形成同种抗体，其浓度逐渐增加时即
可与患者血液中存在的输入的红细胞发生溶血反应。这种反应常发生于输血 1~2 周后，或者曾有输血
史或妊娠史，待输入不相合的红细胞抗原，可导致 IgG 抗体水平迅速增加，与输入的红细胞结合，发
生溶血性输血反应。
（二）非免疫性溶血反应
如果血液保存时温度过高或过低，或运输过程中受到挤压、剧烈震荡等、或血液中加入高渗或低
渗性溶液，或加入某些药物等，均可造成红细胞破坏而发生溶血。
（三）溶血性输血反应的临床特点
1. 急性溶血性输血反应 急性溶血性输血反应的临床表现的轻重程度取决于输入血量、病情、用
药情况、抗体效价等因素。轻者可与一般的发热反应类似，很快恢复。重者可出现寒战、高热、心悸、
腰背部疼痛、恶心呕吐、血红蛋白尿、少尿或无尿，甚至肾功能衰竭；严重者可出现 DIC、休克等，
危及生命。
2. 迟发性溶血性输血反应 溶血可以发生在血管外、也可以发生在血管内，一般输血后 5~7 天出
现血胆红素升高、黄疸。
（四）溶血性输血反应的诊断
输血后如果出现寒战、高热、心悸、腰背部疼痛、恶心呕吐、血红蛋白尿、间接胆红素增高时诊
断并不困难。但应及时进行下列检查：核对患者与供血者、配血试管的标本与血袋中的血型有无错误，
检测血常规、尿常规、血清胆红素、抗人球蛋白试验；进一步检查血袋内的血和患者输血前后血型测
定、交叉配血以及抗体的检测等。
四、老年贫血
随着经济发展、生活水平的改善，人类的平均寿命在提高，人口老龄化现象越来越明显，贫血在
老年人中发病率明显增加。很多老年人轻度甚至中度贫血常被忽视。老年贫血（anemia in the aged）
是老年患者独立的危险因素，即便是轻度贫血也可能导致机体功能损伤和死亡率升高。
按（World Health Organization，WHO）标准诊断，即男性血红蛋白（Hb）<130 g／L，女性 Hb<120
g／L。我国 2002 年居民营养与健康状况调查数据显示：城乡≥60 岁的老年人贫血患病率 29.1％，养
老院中老年贫血患病率更高。Artz 等研究了 900 例养老院的老人中位年龄 82 岁（87％≥60 岁）
，发现
其中 48％患贫血。在美国，已经把老年贫血看为一个血液学公共卫生危机。
（一）老年贫血的常见原因
老年贫血产生的原因常是综合性和多种多样的，但以缺铁性贫血最常见，其次为慢性病贫血、骨
髓增生异常综合征、巨幼细胞贫血、溶血性贫血和白血病等。贫血的临床症状主要表现为面色苍白、

2
乏力、心悸气促、耳鸣、头晕等。
（二）老年贫血的机制
1．造血功能下降明显 多种因素会导致红细胞生成减少或消耗增加。老年人各种器官功能日渐
衰退．骨髓脂肪组织也逐渐增多，而造血红骨髓减少。
2．免疫功能降低 老年人机体免疫力普遍降低，易发生自身免疫性贫血，也易于引发感染性疾病、
肿瘤而发生继发性贫血。
3．造血原料缺乏 老年人慢性病多，长期卧床、牙齿脱落、咀嚼力差、消化吸收功能下降等因素
使得进食少，使造血原料不足。
4．铁吸收利用率降低 由于老年人胃酸分泌减少，胃黏膜萎缩及胃肠功能减退，对营养物质的吸
收能力也差。加之老年人合并有其他疾病．有些药物的副作用也会引起胃肠功能紊乱，铁吸收利用率
降低易于发生缺铁性贫血和巨幼细胞贫血。
5．各种慢性疾病的影响 老年人常患有心、肝、肾、胃肠等多种慢性疾病，对造血功能也有明显
影响，红细胞生成素（erythropoietin，EPO）分泌下降，影响红细胞量生成。
（三）老年贫血的临床特征
老年贫血除一般贫血症状如苍白、乏力外，有其自身一些特点：①)老年贫血多为继发性，常因感
染等原因而加重。②发生较为缓慢、隐匿，症状容易被其他系统病所掩盖。③易伴发精神神经症状或
代谢异常。如头晕、晕厥、淡漠、兴奋、反应迟钝甚至精神错乱、幻觉、妄想、失眠、感觉异常、大
小便失禁、脱水、电解质失衡等。④常有食欲减退，消化不良，便秘或腹泻，舌炎、口炎、味觉异常，
严重缺铁性贫血时可出现间歇性吞咽困难。⑤由于血氧含量下降，常有心绞痛；心排出量减少，表现
为心慌、气短；心肌营养障碍，心脏扩大，出现收缩期杂音（经适当治疗可消失）
；周围血管病如间
歇性跛行比较显著。⑥巨幼细胞贫血或恶性贫血时，易出现低热、轻度黄疸、脾大、脊髓急性联合变
性和末梢神经变性。
五、儿童贫血
儿童贫血在临床上较常见，其在病因、发病机制、诊断治疗上也有很多独特之处，要了解不同年
龄组儿童贫血发生的特点，首先需要了解各年龄组儿童的生理特点。
（一）婴儿及儿童时期红细胞和血红蛋白参数
1．红细胞与血红蛋白 由于胎儿组织含氧量低，刺激了EPO的合成，高水平的EPO促使红细胞增
生旺盛，新生儿出生时红细胞数达 5~7×1012/L，血红蛋白量约为 150~220g/L；出生后随着肺自主呼吸
的建立，血氧饱和度升高，EPO合成减少，同时由于胎儿红细胞寿命较短，短期内出现较多红细胞破
坏，出现生理性溶血。生理性溶血呈自限性经过，婴儿 3 个月以后，EPO生成增加，红细胞和血红蛋
白相应增加，婴儿期红细胞维持在 4~5×1012/L，血红蛋白在 110g/L左右，12 岁时红细胞和血红蛋白
可达成人水平。
2．网织红细胞 网织红细胞反映了骨髓红系造血情况，初生 3 天约为红细胞的 4%~6%，5 个月
以后约与成人相同。
（二）儿童贫血的常见病因
1．红细胞生成减少性贫血 儿童贫血多见营养性缺铁性贫血和巨幼细胞贫血；其他如先天性纯
红细胞再障（Dimond-Blackfan 贫血）多见于婴儿期发病，Fanconi 贫血多见于儿童期发病，两者均常
伴先天性多发畸形。儿童缺铁性贫血的主要原因是先天储备不足、生长发育快使需求增加而摄入相对

3
不足，以及寄生虫感染所致的慢性失血等。
2．红细胞破坏过多性贫血 常见于溶血性贫血。如新生儿同种免疫溶血性贫血（详见第八章）
。
（三）儿童贫血的诊断
WHO 提出的贫血标准为海平面地区，Hb 低于以下水平者可以诊断为贫血：6 个月到 6 岁儿童
Hb<110g/L，6~14 岁<120g/L，14 岁以上同成年人标准。1986 年联合国儿童基金会建议，1 个月以上
<90g/L，4 个月以上<100g/L，新生儿贫血标准为<145g/L。判别贫血的程度基本与成人一致，但新生
儿与 6 个月以内婴儿不能按照成人标准。
六、新生儿贫血
新生儿贫血（anemia of the newborn）是妊娠 34 周以上的出生婴儿发生的贫血。定义的贫血标准：
出生后 48 小时内外周静脉血血红蛋白浓度≤160g/L；出生后 49 小时~7 天，血红蛋白浓度≤145g/L；出
生 1 周后血红蛋白浓度≤100g/L；出生后 2 周内红蛋白浓度≤130g/L。或者外周血血红蛋白浓度≤145g/L；
出生后 2 周后静脉血血红蛋白浓度≤115g/L；双胎儿，双胞儿之间血红蛋白相差 35~50g/L 的低值者。
日龄≤2 周，血红蛋白浓度 100~145g/L 者为轻中度贫血，≤100g/L 者为重度贫血；日龄>2 周，血
红蛋白浓度 80~150g/L 者为轻中度贫血，<80g/L 者为重度贫血。<7 天发生者为新生儿早期贫血；≤7
天发生者为新生儿晚期贫血。
我国小儿血液会议暂定：Hb 在新生儿期＜145g/L，1～4 月时＜90g/L，4～6 个月时＜100g/L 者
为贫血。
失血、溶血和红细胞生成障碍是新生儿贫血的三大病因或原因。新生儿失血引起的贫血也称为新
生儿失血性贫血（hemorrhage anemia of the newborn）是婴儿在出生前、出生时或出生后因各种原因
出血而引起的贫血，是新生儿贫血的主要原因（约占 30%）
，也是早期新生儿重度贫血的原因之一，
临床症状因失血过程的急慢和失血量多少而异。新生儿血液丢失 40ml 即可以出血贫血。
发生于新生儿时期的各种溶血性贫血是新生儿贫血的另一主要原因。红细胞生成障碍性原因见于
先天性或遗传性再生障碍性贫血，获得性再生障碍性贫血和营养缺乏性贫血。
七、早产儿贫血和早产儿生理性贫血
早产儿贫血（anemia of permaturity）是指早产儿于出生后一年内发生的贫血。定义的贫血标准为
出生后一周内静脉血的血红蛋白浓度<130g/L，一周后血红蛋白浓度<100g/L。早产儿贫血的病因复杂，
主要为溶血、造血抑制和血容量增加。
早产儿生理性贫血，早至 4~8 周，血红蛋白浓度 80g/L（65~90g/L），尤其是极低出生体重儿，可
以出现缺氧的症状与体征。婴儿出生后 EPO 迅速降低，低出生体重儿对缺氧的 EPO 反应比同等程度
贫血的成人红系祖细胞对 EPO 敏感性高，且红细胞寿命缩短（60~80 天）
、缺铁、维生素 E 缺乏和医
源性失血等因素是导致早产儿生理性贫血。
八、牛乳性贫血
牛乳性贫血（cows milk anemia）是指婴儿摄入全牛乳后发生蛋白丢失性肠病或胃肠道出血而发生
的贫血。可能原因是超敏反应或变态反应。一般认为，在出生后的第一年内，不应给予全牛乳，不管
是未消毒加工的还是巴斯德消毒过的牛乳。如同婴儿配方的制备一样，延长加热时间则可以消除这一
超敏反应。有胃肠道内在病变者，在较大的儿童中也可以引起出血。
九、维生素 E 缺乏溶血性贫血
维生素 E 广泛分布于各种食物中，因此营养性缺乏极其少见。人类维生素 E 缺乏引起血液学异常

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的仅限于新生儿期和慢性脂肪吸收不良的病理状态。维生素 E 缺乏溶血性贫血（hemolytic anemia of
vitamine E deficiency）又称新生儿维生素 E 缺乏综合征，是由于未成熟儿体内缺乏维生素 E 致使新生
儿晚期发生的自限性溶血性贫血。
维生素 E 是重要的抗氧化剂，对维持红细胞膜完整性及其重要，故维生素 E 缺乏时红细胞膜脂
类氧化性损伤增加，进而发生溶血。维生素 E 用于非维生素缺乏的遗传性溶血性贫血患者，如谷胱
甘肽合成酶缺乏症、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症，可以代偿性增加红细胞的抗氧化性防御功能和红细
胞寿命延长。低出生体重儿缺乏的主要原因：①出生时体重越低维生素 E 贮存量越少，且吸收能力
减低、生长需要量增加；②人工喂养，牛乳中维生素 E 含量低（约为母乳的 1/6）
，且硒也低；③铁
剂不利作用，早产儿头三个月内服用过多铁剂增加维生素 E 需要量，使出生后的 2~3 个月内维生素 E
低于正常。
本病多见于低出生体重儿和人工喂养（如富含大量多不饱和脂肪酸与铁元素而维生素 E 含量不足
的饮食）的早产儿，常在出生后 4~10 周内可以发生溶血性贫血。贫血常伴有红细胞形态异常，血小
板增多和足背水肿。给予维生素 E 治疗后，血红蛋白浓度较快上升，网织红细胞计数下降，红细胞
寿命回升，血小板计数恢复正常和水肿消失。一般于患儿生后 3 个月左右也可以自行纠正与恢复。
新生儿和儿童维生素 E 缺乏的主要标准为维生素 E<0.3mg/L（参考区间>0.5mg/L）或血维生素
E<0.8mg/L。
十、雅克什贫血
雅克什贫血又称雅克什综合征（von jaksch' s syndrome）、婴儿营养感染性贫血或假性白血病性贫
血，患者多为 6 个月至 2 岁的婴幼儿。
（一）病因
营养缺乏(主要是造血物质缺乏)、佝偻病及长期慢性或反复感染（如呼吸道感染、泌尿系感染、
皮肤化脓性感染）是患病的主要原因。
（二）临床特征
婴幼儿发病。主要为营养性贫血及肝脾肿大等骨髓外造血的表现。通常，营养不良与感染同时存
在。有慢性或反复感染史。起病缓慢，面色逐渐苍白或呈蜡黄色，瘦弱，精神萎靡，常有不规则发热。
除感染和贫血症状外，尚有肝脾肿大，以脾大为主。全身淋巴结可轻度肿大，有时可见皮肤出血点或
水肿。预后，一般良好，经去除病因、改善营养、治疗贫血后可痊愈。
（二）血象
多表现为中度以上营养性混合性贫血，也可表现为小细胞低色素性贫血。红细胞大小不等，易见
异形和嗜多色性红细胞，可见有核红细胞，网织红细胞正常或轻度增高。白细胞增高，可高达
30×109/L~40×109/L，细胞分类可见少量各阶段的幼粒细胞，甚至原粒细胞，可见中性粒细胞中毒颗粒
及空泡。血小板一般正常，少数可减少。中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率及积分值可见增高。
（三）骨髓象
有核细胞增生多明显活跃（图 21-）。粒系明显增生，以中、晚幼粒细胞为主，可见中毒颗粒及空
泡。幼红细胞多增生活跃，可见类似缺铁性贫血的形态学表现，也可有巨幼细胞贫血时所见。巨核细
胞正常或减少。少数病例增生低下，淋巴细胞相对增多。
其他，血清铁、铁蛋白、维生素B 12 及叶酸含量减低。

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 图 21-1 雅克什贫血中性粒细胞碱性磷酸酶活性和骨髓象
a 为血片中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高；b、c 为骨髓粒细胞明显增多，可见空泡和颗粒增多

（四）诊断与鉴别诊断
诊断主要依据临床特征，但需要排除白血病和类白血病反应以及其他有骨髓外造血的疾病，如婴
儿型骨硬化症、骨髓纤维化。
十一、妊娠期贫血
妊娠期贫血（anemia in pregnancy）是妊娠期期间生理性血液系统和内分泌激素变化和某些造血原
料生理需要量增加而发生的贫血。
贫血发生的主要机理是血容量增加，铁和叶酸及（或）维生素B 12 的需要量增加等原因所致。妊娠
期间，除生理性“贫血”外，较常见的是缺铁性贫血与巨幼细胞贫血，也可见再生障碍性贫血等类型。
妊娠期间，约 20%的孕妇白细胞计数轻度增高，随着分娩的接近，中性粒细胞百分数逐渐增高，
分娩时白细胞计数明显增高，最高可达 34×109/L，中性粒细胞碱性磷酸酶积分也常增高。血小板计数
稍增加或减少，在分娩后 1~2 天后增高。妊娠虽属生理性，但其强烈的应激也可使原来隐蔽的或有潜
在的造血疾病得以促发，因此妊娠期间发生的造血肿瘤，如MDS和白血病也不罕见。这类造血肿瘤伴
发的贫血则不属于妊娠性贫血。
（一）妊娠合并缺铁性贫血
妊娠合并缺铁性贫血是妊娠期最常见的贫血，约占妊娠期贫血的 95%，主要是由于妊娠期血容量

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增加、血液稀释及胎儿生长发育对铁的需要量增加和孕妇对铁的储备、摄取及吸收相对不足引起的。
妊娠期贫血起病缓慢、贫血逐渐发生，早期常无症状，轻度贫血对妊娠的影响不大，重度贫血时会导
致身体各器官组织出现不同程度的缺氧，并引起相应的症状，如心、脑等脏器缺血、缺氧会出现心率
加快、心悸、头晕、乏力等症状出现皮肤、黏膜苍白、皮肤毛发干燥，贫血还会降低孕妇的抵抗力，
易发生切口感染及产后感染。严重贫血可造成子宫胎盘供血、供氧不足导致胎儿宫内发育迟缓，重者
可危及胎儿生命。胎儿长期宫内缺氧会影响神经系统发育。
妊娠合并缺铁性贫血的诊断，孕妇 Hb<100g/L，血清铁蛋白（SF）<12μg/L，骨髓铁染色显示骨
髓小粒可染色铁消失，铁粒幼细胞<15%
（三）妊娠合并巨幼细胞贫血
妊娠时叶酸的需要量增加，尤其在妊娠后期，胎儿生长发育的需要，母体对胎儿的叶酸供给呈逆
浓度梯度的主动转运，即使母体叶酸缺乏，也要供给胎儿。此外，孕妇肠道对叶酸的吸收低于正常人、
多次妊娠、食品烹调加工不当等都可引起妊娠期叶酸缺乏。
在妊娠期，胃壁细胞分泌内因子减少、胃酸及胃蛋白酶分泌降低，维生素B 12 吸收也相应减少；同
时，胎儿又不断从母体摄取维生素B 12 ，导致血中维生素B 12 水平逐渐下降。
在妊娠期，如果叶酸和（或）维生素B 12 缺乏，可出现巨幼细胞贫血，而其中叶酸缺乏者远较维生
素B 12 缺乏多见。
妊娠合并巨幼细胞贫血的临床表现主要是贫血和消化道症状，还可有四肢麻木、深部感觉减退等
神经系统症状。
妊娠合并巨幼细胞贫血的诊断：妊娠合并巨幼细胞贫血呈大细胞性贫血，骨髓造血细胞有明显的
巨幼变，血清叶酸和维生素B 12 测定均有助于诊断。
如果既有铁缺乏，又有叶酸或维生素B 12 缺乏可引起混合性营养性贫血。
（四）妊娠后再生障碍性贫血
妊娠时胎盘催乳素与促红细胞生成素对红细胞的生成作用平衡失调，雌激素对骨髓的抑制作用，
妊娠时自身抗体抑制骨髓造血，都可引起全血细胞减少和骨髓增生低下。
妊娠后再生障碍性贫血临床表现为全血细胞减少和骨髓增生低下，以贫血症状为主，可伴有不同
程度的感染和出血。胎儿生长缓慢，病情严重者可发生早产或死胎。产后病情可逐渐自行缓解，血象
可完全恢复正常。
（五）妊娠后溶血性贫血
妊娠后发生溶血的主要原因有：药物、化学物质、重金属、以及输血、胎膜破裂或难产后的宫内
感染等。
妊娠后溶血性贫血的主要表现有贫血、黄疸、肝脾肿大、血红蛋白下降、网织红细胞增高等；急
性溶血时可出现高热、心悸、腰背部疼痛、恶心呕吐、血红蛋白尿、少尿或无尿，甚至肾功能衰竭。
（六）妊娠期贫血的诊断
妊娠期贫血是妊娠期常见的合并症之一，妊娠期或产后 6 周内孕妇血红蛋白低于一定数值即为贫
血。WHO 提出 Hb<110g/L 为妊娠期贫血的标准。目前国内确定的标准为如果 Hb 不低于 100g/L 称为
妊娠期生理性贫血，如果 Hb<100g/L 为病理性贫血。
十二、稀释性假贫血
稀释性假贫血（dilutional pseudoanemia）又称稀释性贫血（dilutional anemia）
，是由于某些情况下

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因血浆容量增大而出现的血红蛋白水平和红细胞计数或血细胞比容减低而患者红细胞总量无变化的
一种假性贫血。如在妊娠中发生慢性血管内容积增大会降低妊妇血红蛋白浓度至 100g/L 左右；急性
容积超负荷也能引起红细胞数量的稀释性减低；某些给药方法，尤其是一些细胞因子如白介素-2、白
介素-11 和粒单系细胞集落刺激因子，也可以发生急性血液稀释所致的假性贫血。假性贫血可能或造
成误判失血或急性贫血，可能会导致不必要的处理和诊断成本。
十三、卟啉病所致贫血
卟啉病（prophyria）也称为紫质病，是血红素生物合成途径中特定的酶活性异常，导致该途径中
间产物生成过量与蓄积并导致组织损伤的抑制代谢性疾病。
本病多为遗传性，临床上可以分为：皮肤型卟啉病（包括迟发皮肤型卟啉病、肝性红细胞生成型
卟啉病、先天性红细胞生成型卟啉病、红细胞生成型原卟啉病和三羧基卟啉病）、神经型卟啉病（包
括急性间歇型卟啉病、δ-氨基-γ 酮戊酸脱水酶缺陷型卟啉病）和皮肤神经型卟啉病（包括混合型卟啉
病和遗传性粪卟啉病）。
在血红素生物合成途径中，有 8 种酶参与，除了 δ-氨基-γ 酮戊酸合成酶缺陷与遗传性铁粒幼细胞
贫血（见第四章）外，其余 7 种均与卟啉病相关。与卟啉病有关的贫血见于常染色体隐性遗传的先
天性红细胞生成型卟啉病和常染色体显性遗传的红细胞生成型原卟啉病。
先天性红细胞生成型卟啉病是由于尿卟啉原 III 合成酶缺陷导致尿卟啉原 III 生成减少而尿卟啉原
I 及其代谢产物蓄积所致。患者多在婴儿期发病，首发症状常是尿色加深，出生后不久即出现皮肤光
敏性损害并持续终生。实验室检查尿中尿卟啉 I 和粪卟啉 I 增加，红细胞内尿卟啉 I 和粪卟啉 I 增加，
紫外线照射血液红细胞、网织红细胞和骨髓有核红细胞因含有较多的尿卟啉均会发出红色荧光。患
者伴有轻重不一的溶血性贫血和脾大，网织红细胞增高，骨髓红系增生旺盛。偶见严重溶血性贫血
伴有脾功能亢进。伴脾功能亢进者切脾可以改善其临床症状。
红细胞生成型原卟啉病又称原卟啉病，是由于血红素合成酶，即亚铁螯合酶缺陷，使原卟啉与二
价铁合成血红素障碍，导致红细胞和血浆中原卟啉增加并发生皮肤光敏性损害。近一半患者有轻度
贫血，MCV 和 MCH 轻度减低或正常，红细胞寿命正常，骨髓象基本正常。红细胞内原卟啉增加，
用荧光显微镜观察骨髓有核红细胞可见红色荧光。
十四、维生素B 6 反应性铁粒幼细胞贫血
维生素B 6 反应性铁粒幼细胞贫血是指铁粒幼细胞贫血中对大剂量维生素B 6（100~200mg/d）治疗
有反应者。
根据给予维生素B 6 的反应程度，可以分典型与非典型二类：①典型者占 20%，以青少年多见，贫
血较重，为小细胞性，幼红细胞有巨幼样改变，使用维生素B 6 后症状改善，红细胞增加，血清铁下降，
血红蛋白接近正常。然而此时红细胞形态异常仍存在，如中止治疗 8～10 周即可复发；②不典型者，
在给予维生素B 6 虽有反应，但血象改善不明显。
维生素B 6 反应性铁粒幼细胞贫血不同于维生素B 6 缺乏症。虽然两者的形态学变化有所类同，但
维生素B 6 缺乏症者环形铁粒幼细胞较少，肝脾不肿大，并伴有维生素B 6 缺乏引起的全身症状，如惊
厥、神经病变、舌炎和皮炎等。维生素B 6 缺乏症仅用小剂量的维生素B 6 （5~10mg/d），即可完全纠
正病情。
十五、非缺铁小细胞低色素性贫血
将贫血描述为小细胞低色素性贫血是把贫血限于铁、血红素和珠蛋白代谢异常所致的一些贫血。

8
根据铁代谢中铁的缺乏与否，把贫血进一步分为缺铁的小细胞低色素性贫血（缺铁性贫血）与非缺铁
的小细胞低色素性贫血。非缺铁的小细胞低色素性贫血是指不存在缺铁但有铁利用障碍或其他原因所
致的小细胞低色素性贫血，主要见于地中海贫血（珠蛋白代谢异常与某些珠蛋白肽链缺乏铁或过剩以
及铁负荷）、铁粒幼细胞贫血（血红素代谢异常与铁利用障碍，铁负荷所致环形铁粒幼细胞的形成是
这一贫血的特异性损害）和炎症性贫血（可以存在功能性缺铁，即细胞内铁减少、细胞外铁增加或正
常、血清铁和运铁蛋白减低）或一些慢性病贫血，少见的有无运铁蛋白血症、铅中毒性贫血、铜缺乏
性贫血等，详见相关章节。这些非缺铁小细胞低色素性贫血一般都有铁负荷和幼红细胞铁利用不佳。
十六、幼粒幼红细胞性贫血
幼粒幼红细胞性贫血（leuco-erythroblastic anemia）常是癌症转移骨髓和骨髓纤维化等髓外造血在
外周血液出现低百分比幼粒幼红细胞的贫血。骨髓涂片有核细胞量不定，但与外周血中相仿较为多见。
幼粒幼红细胞性贫血，伴有异形红细胞和脾肿大常是骨髓纤维化的表现，而伴有血沉增高、血浆纤维
蛋白原水平升高以及无明显原因可以解释的中老年患者，则需疑及转移性肿瘤的可能（详见第十九
章）
。
十七、酒精性贫血
酒精可以引起多个系统器官的癌症发病率增高，还可引起 酒精性贫血。长期饮酒过量者常有贫血，
引起贫血的原因有酒精直接对红细胞生成的毒性作用或肝功能能不全，或者是营养缺乏（摄入不足是
嗜酒者中可见现象，且白酒中极少或不含叶酸）、慢性胃肠道出血等。通常是这些因素的叠加作用。
酒精对血小板生成也有影响。贫血类型包括叶酸缺乏性大细胞贫血与巨幼细胞贫血、肝病性贫血、缺
铁性贫血和铁负荷性贫血以及慢性病贫血。酗酒者血片中大红细胞和（或）巨红细胞（多为圆形而非
椭圆形）增多而无明显贫血和多分叶核中性粒细胞，也被称为酒精中毒型巨红细胞增多症。
十八、难治性贫血
难治性贫血（refractory anemia）是与造血物质（铁、叶酸、维生素B 12 ，还有EPO）无关的造血异
常，被归类于骨髓增生异常综合征范畴，详见卢兴国主编人民卫生出版社 2013 年出版的《慢性髓系
肿瘤诊断学》。
十九、增生性贫血与低增生贫血
增生性贫血与低增生性贫血曾在上世纪 50~70 年代广泛使用的术语。按骨髓增生程度将常见的贫
血分为增生性贫血与低增生性贫血两个大类：溶血性贫血、巨幼细胞贫血和缺铁性贫血是增生性贫血
的主要类型，再生障碍性贫血则是低增生性贫血的代表。随着人们对贫血形态学和病理生理认识的提
高，以这一定义而进行形态学诊断的仅用于初步的大类贫血评估。
二十、饥饿性贫血与蛋白缺乏性贫血
研究显示经半年时间的半饥饿状态会出现轻度至中度的正细胞正色素性贫血，骨髓有核细胞增生
多为降低。饥饿性贫血（famine anemia）的原因主要认为是血液的稀释，也有认为贫血是机体对需氧
量下降和低代谢的一种反应。在因试验需要或治疗重度肥胖症而呈完全饥饿状态的人群，一般在禁食
2~9 周无贫血依据，9~17 周后会出现血红蛋白的下降和骨髓造血减低，恢复正常饮食后网织红细胞增
高随之贫血消失。严重营养缺乏所致的贫血见于神经性厌食症和恶病质患者（见第五章）。
蛋白缺乏性贫血又称 Kwashiorkor 症（恶性营养不良症）
，主要发生于不发达国家和地区，偶尔也
见于受过教育或家境良好的家庭，后者主要是由于孩子的饮食不合理所引起。但是，一般严格的素食
主义不会因缺乏动物蛋白而发生蛋白缺乏性贫血。在蛋白-热量营养不良的婴儿和儿童，血红蛋白浓

9
度可以降至 80g/L，但部分恶性营养不良症患儿无贫血，可能与血浆容量减少有关。蛋白缺乏性贫血
多为正细胞正细胞性，白细胞和血小板多为正常，骨髓造血大多数正常或轻度减低。给予高蛋白（奶
粉或必需氨基酸）饮食后，患儿营养状况得到改善，会先出现网织红细胞增高和红细胞比容轻度下降
（与血液稀释有关），随后血红蛋白浓度、红细胞比容和红细胞计数回升。有时患儿病情反复，当治
疗 3~4 周后，症状改善和血清蛋白水平接近正常时，骨髓可以再次出现红系造血减低。
二十一、医源性贫血和献血后贫血
医源性贫血（iatrogenic anemia）是在诊疗过程中，特别是监护病房的老年和新生儿患者以及肿瘤
等患者，因反复采取血液标本使血液丢失过多以及化疗和放疗中对骨髓造血的抑制，以及一些特殊的
治疗需要等情况下而出现的贫血。这种医源性静脉抽血可以促使或发生缺铁性贫血，尤其是原本有促
发贫血的一些潜在因素者。医源性贫血的发生不利于疾病的康复，也易于促发器官功能的失代偿。因
此，在疾病的诊断与治疗过程中，应严格控制采血的数量和次数，不开无明显意义的检查项目，针对
化疗、放疗和一些特殊治疗，需要采取有益措施积极应对。
献血后贫血是献血者因献血多或频使体内铁人为丢失过多而发生的贫血，如果原本有潜在性铁贮
存不足和失血（如经血增加）的因素时可以促发的因素。每次全血捐献即从机体丢失约 200mg 的铁。
血库对献血者进行筛查以避免明显贫血者献血。当献血者被认为不能献血时，部分献血者已经发生了
铁缺乏，即使相对小量的额外失血就很容易发生缺铁性贫血。

10
 第二十二章 脾功能亢进

脾脏位于人的左季肋区，是一个多功能的重要脏器。当血液流经脾脏时，其中衰老、变形等病理

性红细胞及部分白细胞和血小板受到阻留，被单核巨噬细胞吞噬破坏。当脾脏肿大时，脾脏清除血细

胞的功能往往增强，可以成为血细胞减少的原因，这一病理状态即为脾功能亢进。正常脾脏可阻留约

10%红细胞接受检查，而脾功能亢进脾肿大时被阻留的红细胞可以高达 30%以上。

第一节 概述

脾功能亢进的概念形成有其历史过程，早在 1898 年 Banti 曾提出具有脾大、贫血、白细胞减少、

血小板减少、出血倾向等临床症状可归为一种病征，认为它发展至晚期还有肝大，并有肝硬化、腹水

等。1907 年 Chauffard 提出脾功能亢进（hypersplenism）来描述这类症状。脾功能亢进与脾功能减退

相反，脾功能减退（hyposplenia）为脾脏切除或疾病引起脾功能减低而其清除、吞噬病理性红细胞功

能的特定结构受到损害，导致外周血靶形红细胞、棘形红细胞、红细胞包含体（如 Howell-Jolly 小体、

Pappenheimer 小体）、异形性红细胞增加或血小板升高等异常所见。

一、定义

脾功能亢进症简称脾亢，是由多种原因引起的脾脏肿大，同时有一系或多系血细胞减少（具有脾

肿大状态下的外周血细胞减少），而骨髓相应系列的造血细胞代偿性增生，肿大的脾脏被切除后血象又

可以恢复和症状缓解的综合征。一部分患者由于骨髓良好的代偿性功能，足以补充脾脏所消耗的血细

胞，而外周血中尚未出现血细胞减少者，称为隐匿性脾功能亢进。

二、病因及分类

脾功能亢进按不同病因分为原发性和继发性两大类。

（一）原发性脾功能亢进

原发性脾功能亢进罕见，它是指无明确原因的脾性血细胞减少症，有一系或多系血细胞减少和相

应的脾亢临床表现。由于病因不明，很难确定该组疾病是否为同一病因引起的不同后果，或为相互无

关的独立疾病。如原发性脾增生症、非热带性特发性脾肿大、原发性脾性粒细胞减少症、原发性脾性

全血细胞减少症、脾性贫血或脾性血小板减少症。

（二）继发性脾功能亢进

继发性脾功能亢进有明确的引擎脾功能亢进的基础疾病或病因，有血细胞减少和相应的临床症状。

引起脾功能亢进的疾病大致可分为以下五类。我国大多数脾功能亢进是由肝硬化门静脉高压症所致的

充血性脾肿大、造血系统疾病和感染性疾病所引起。

1. 感染性疾病 急性感染，有伴脾肿大的病毒性肝炎、传染性单核细胞增多症和感染性心内膜炎；
1
慢性感染有结核、布氏杆菌病、血吸虫病、黑热病、疟疾等。这类疾病脾大和脾功能亢进是机体对病

原体的免疫反应，当感染被控制和消除时，脾大和脾功能亢进的表现也可以得到恢复和改善。

2. 淤血性疾病 这类疾病最早被称为 Banti 综合征，分为肝内型和肝外型。临床上以肝内型为多见。

肝内型又分为门脉性肝硬化和胆汁性肝硬化，常引起门脉高压致充血性脾肿大伴随脾功能亢进。肝外

型包括门静脉或脾静脉的血管畸形或血栓形成所致的脾肿大和脾功能亢进。这两类脾功能亢进切脾有

效。肝炎后肝硬化、吸血虫性肝硬化是我国最常见的继发性脾功能亢进的病因，其次是门静脉或脾静

脉栓塞性所致者。

3. 代谢性疾病 代谢性疾病所致脾功能亢进较少见，临床报告有 Gaucher 病、Niemann-Pick 病和

淀粉样变等。这类疾病脾大和脾功能亢进明显时，切脾效果也较好。

4. 造血和淋巴组织疾病 脾原发和浸润的造血和淋巴组织肿瘤，如淋巴瘤、多毛细胞白血病（hairy

cell leukemia，HCL）、Hodgkin 淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、真性红细胞增多症、慢性粒细胞

白血病。肿瘤细胞增殖所致的肿大脾脏伴随巨噬细胞清除功能的增强可以伴有脾功能亢进。
（慢性）溶

血性贫血，如遗传性球形细胞增多症（球形细胞被大量吞噬）
、自身免疫性溶血性贫血（抗体被覆红细

胞被大量吞噬）及地中海性贫血等，也可以伴发脾功能亢进。

5. 其他 结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及结节病等。Felty 综合征，脾动脉瘤

及海绵状血管瘤等也可伴发脾功能亢进。

（三）隐匿性脾功能亢进症

无论原发性，或继发性脾功能亢进，当骨髓代偿性增生良好时，血象可以不显示血细胞减少，

脾功能亢进的症状呈隐匿状态。但一旦有感染，或药物等因素抑制造血功能时，患者就会出现单一或

全血细胞减少的表现。

三、检查的实用方法

有病变的脾脏最突出的变化是体积增大。临床判定脾大最简便的方法是体格检查。除个别由于膈

肌移位或内脏下垂外，体格检查时脾下缘在左肋下不能触及，一般认为，如能触及，表示已有脾大。

脾位于左季肋区胃底与膈之间，恰与第 9~11 肋相对，其长轴与第 10 肋一致。正常情况下，左肋弓下

缘不能触及。脾分为内、外两面，上、下两缘，前、后两端。内面凹陷与胃底、左肾、左肾上腺，胰

尾和结肠左曲为邻，称为脏面。脏面近中央处有一条沟，是神经、血管出入之处，称脾门。外面平滑

而隆凸与膈相对，称为膈面。上缘前部有 2~3 个切迹，称脾切迹。脾肿大时，脾切迹仍存在可作为检

查（触诊）的标记。

原发性脾功能亢进为排除性诊断。对患者进行全面检查以后，无法找到已知的病因方可确诊。病

史采集注意原发病有无先天性溶血性贫血及后天获得性自身免疫性贫血。继发性脾功能亢进症的常见
2
原因是肝硬化门静脉高压症，其他原因还有感染、淀粉样变性、淋巴瘤和骨髓增殖性肿瘤等。

由于脾功能亢进的主要症状是由于血液红细胞、白细胞和血小板三系中一系、二系或全血细胞减

少所产生的相应症状，应注意有无乏力、心慌、头昏、易患上呼吸道感染、牙龈及鼻出血和皮肤紫癜

等症状。

诊断脾功能亢进的主要方法是血常规（确定血液红细胞、白细胞和血小板三系中一系、二系或全

血细胞减少）、骨髓细胞形态学（确定外周血减少的细胞造血及其细胞形态）
、影像检查（确定脾内病

变）与铬-51 标记的红细胞和血小板寿命和脾摄取功能检查（判定细胞阻留程度）。

对脾功能亢进原发病的进一步诊断宜根据条件需要做各项检查。在一些检查中，超声显像（B 超）

和电子计算机 X 射线断层摄影（CT）检查最具有实用性，是检查脾脏大小最精确的方法，而用放射性

核素方法的脾脏容积测定、红细胞寿命测定和脾显像检查最不具有实用性。

第二节 病理生理

脾脏是人体最大的周围淋巴样器官。脾实质由淋巴组织构成，有丰富的血管和神经，脾实质又称

脾髓（splenic pulp），分为白髓（white pulp）、红髓（red pulp）以及介于两者之间的边缘带（marginal zone）。

脾脏具有造血和血液过滤功能，也是淋巴细胞迁移和接受抗原刺激后发生免疫应答、产生免疫效应分

子的重要场所（详见卢兴国主编科学出版社 2008 年出版的《骨髓细胞学和病理学》）

。脾功能亢进的病

理生理机制尚未完全明了，主要的机制有以下几种。

（一）过分阻留

脾脏内的血管丰富，结构特殊，血细胞在血窦，脾索内阻留时间较长，窦壁细胞和红髓内的巨噬

细胞对其所滤过的血细胞富有识别，阻留的性能。正常情况下，被阻留的血细胞多数是衰老的，先天

性形态异常的，血红蛋白结构异常的，细胞膜被氧化物质损伤的或被抗体所包裹的细胞。这些血细胞

通常在脾内被阻留，并遭受破坏。正常人脾内并无红细胞或白细胞贮藏作用，但约 1/3 血小板及部分

淋巴细胞却被阻留在脾脏，当脾脏有病理性显著肿大时，脾内红细胞池、白细胞池和血小板池占循环

内相应血细胞总量的比例较正常脾增加 5.5~20 倍，尤以血小板池增加最显著, 这与临床上脾功能亢进

时血小板减少常常最早出现、也最明显相一致。不但更多血小板（50%~90%）及淋巴细胞在脾内阻留，

而且也可有 30%以上的红细胞在脾内阻留，导致外周血中血小板及红细胞减少。

（二）过分筛选与吞噬

脾脏的血液过滤功能异常与其功能亢进的关系最为明显，
通常脾血流的 5%~10%缓慢地流经红髓。

而脾是单核巨噬细胞系统的重要组成部分，在红髓中分布了较多的巨噬细胞，形成网状的过滤床。缓

慢通过红髓的血流，如含有细菌、异物、抗原抗体复合物及衰老的血细胞将充分地与巨噬细胞接触，

并被其吞噬。大部分脾血流迅速地从小动脉，经内皮细胞形成的微血管进入静脉窦。静脉窦内皮细胞
3
形成许多 1~3μm 的裂孔，血液通过裂孔才回流到小静脉。红细胞与白细胞直径约 7~12μm ，要变形

后才能通过静脉窦的裂孔。所以血流中衰老、受损、变形能力差的细胞往往不能通过裂孔，如有遗传

性红细胞膜异常的球形细胞、椭圆形红细胞和口形红细胞或被抗体被覆的红细胞、中性粒细胞和血小

板时，脾脏清除有缺陷细胞的功能明显增强，将这些发生改变的红细胞被机械地阻留下来，并为巨噬

细胞所清除。最后，巨大的脾脏捕获、破坏异常血细胞的同时也捕获、破坏正常的血细胞。

有些红细胞膜上的变性珠蛋白小体或 Howell-Jolly 小体，甚至疟原虫的滋养体，自脾索进入血窦

时，被夹住在窦壁基膜小孔而为窦壁巨噬细胞所挖除，而形成一些特定形态的异常红细胞。

（三）体液因素作用

脾脏能产生某种分泌素抑制骨髓血细胞生成和成熟，同时也抑制骨髓内成熟血细胞的释放功能，

一旦抑制因素被解除，则骨髓细胞的异常表现即迅速恢复正常。用脾浸出液注入动物，能使其血细胞

减少；切脾后患者对放射线治疗及化疗的耐受力增强，可能是去除了体液因素的结果。

（四）免疫因素作用

脾功能亢进也可以看为自身免疫性疾病的一种类型，脾脏不仅清除抗体被覆的细胞还能产生血细

胞抗体，如血小板抗体，可以破坏自身的血细胞而使外周血细胞减少，骨髓则会产生代偿性增生。例

如免疫性血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血性贫血，认为脾既是产生抗体的主要场所，也是破坏血

细胞的场所。因此，如免疫性血小板减少性紫癜患者接受切脾，由于来自于脾脏产生的血小板抗体减

少，同时大量巨噬细胞通过 Fc 受体识别抗体被覆的血小板清除功能相应减低，患者血象和骨髓象往往

亦随之好转。

（五）稀释作用

当脾脏肿大时，血浆总容量也明显增加，可以使血液稀释而致血细胞减少。因此，有认为贫血是

由于脾脏对血细胞的阻留和稀释（有假性贫血）所致的双重作用的因素。脾血流增加，使脾静脉超负

荷，从而引起门静脉压增高。后者又可以促使脾肿大和脾血流量增大，形成恶性循环。某些疾病切除

肿大的脾脏可以纠正稀释性贫血，减轻脾功能亢进，并使血浆容量恢复正常，阻断疾病发展的环节。

总之，各种原因引起脾大时，经过红髓的血流比例将会增加，捕获、贮藏血细胞的能力也增强，

从而使正常或异常的血细胞在脾中阻留或破坏增加，循环血中红细胞、白细胞和血小板数目均减少。

当肿大的脾脏捕获大量异常血细胞时，这些细胞填塞脾脏，影响脾脏的功能。这就开始了一个恶性循

环：脾脏捕获的细胞越多，脾脏就越增大；脾脏越增大，它捕获的细胞就越多。阻留在脾的白细胞、

血小板生存时间大致正常。当机体的血管受损或出现感染时，这些白细胞、血小板仍能发挥作用，但

作用发挥较为缓慢。红细胞在脾脏环境中代谢较差，产生的能量不够红细胞使用，因而阻留的红细胞

寿命缩短，提前在脾中破坏。当脾脏从循环中清除太多血细胞时（脾功能亢进），各种各样的临床问题
4
随之发生，包括贫血（因红细胞太少）、经常感染（因白细胞太少）和出血（因血小板太少）
。

第三节 临床特征

由于脾功能亢进的病因很多，其临床表现也各不相同。例如原发性脾亢有血细胞成分的改变，如

红细胞异常表现为贫血症状，血小板减少可表现出血症状。继发性脾亢有原发病的表现，如肝炎后肝

硬化和吸血虫病肝纤维化所致的脾功能亢进都有明显的相关症状。多数脾肿大的病人需要积极治疗原

发疾病，而不是切除脾脏。由于失去脾脏患者，机体将丧失一些产生保护性抗体和从血液中清除不需

要的细菌的能力，对荚膜菌（例如流感嗜血杆菌，肺炎球菌）所致的严重全身感染的易感性较高。

一、 原发病表现

根据所患疾病的不同，其表现亦异。常见的是肝硬化所致的门静脉高压——充血性脾大。除脾脏

肿大外，可伴有或不伴有肝功能减退。肝硬化患者约有 1／4 的患者伴有脾功能亢进，血吸虫性、酒精

性肝硬化脾功能亢进的发生率更高。失代偿肝病和有嗜酒史为脾功能亢进的独立因素，血小板减少和

中性粒细胞减少时患者死亡率增加。

二 、脾功能亢进表现

（一）脾脏肿大

脾功能亢进病人绝大多数是脾的体积增大，触诊可触及脾脏，部分患者局部无感觉，往往在体检

时发现。轻度至中度脾肿大虽常不引起局部症状，但常有腹部下垂胀感或其他的腹部不适感。脾脏的

性质与大小按原发病而异，至晚期脾脏可显著肿大。但并非所有的脾大均有脾功能亢进。脾组织增大

越显著，有可能脾功能亢进的程度越严重，但不是显著的平行关系。部分患者左上腹可有胀痛，偶有

放射性左肩痛。脾周围炎可有局部压痛，脾梗死时可有剧痛（如左季肋部与呼吸相关的疼痛及摩擦感，

往往可提示脾梗死）。脾明显肿大时，一部分病人主诉有腹块。有的巨脾患者，脾的症状也很轻微，仅

感到腹部不适、胃纳减少（早期的食后饱胀感可能是肿大的脾脏影响胃而引起的）或向一侧睡时有不

适感。

脾大造成的占位效应，会造成一定程度上的不适，主要以腹胀和进食后饱胀感为主，但患者对此

常能够耐受。

（二）血细胞减少症

脾大，如白血病时，脾功能亢进作用往往不太明显。而溶血性贫血以红细胞减少为主，红细胞在

脾内被多量破坏，可出现轻度黄疸，也可伴有胆石症。这种患者的脾功能亢进程度常与贫血成正比，

而与脾大程度缺乏相关性。又如，特发性免疫性血小板减少性紫癜患者，血小板在脾脏内遭到大量破

坏，有脾功能亢进，但只约 1/3 病人仅在肋下触及脾脏。全血细胞减少是脾功能亢进的典型表现，也

可以为单系血细胞减少。血细胞减少和脾大是脾功能亢进最主要的二个临床表现。各种原因引起的脾
5
大，其脾功能亢进引起血细胞减少的细胞成分和程度也不完全相同。通常淤血性脾大，如门静脉高压

时，因过滤床增大，阻留作用较为明显。浸润所致的脾功能亢进的早期表现，随着脾功能亢进的发展

多可出现全血细胞减少。

血细胞减少可导致贫血、感染和出血。有的患虽者然白细胞或血小板数量很低，但感染或出血的

症状和体征不一定明显或很轻微。但是，如果伴有肝功能减退或凝血功能发生障碍时，则可以出现较

严重的症状。

（三） 骨髓造血旺盛

骨髓增生是脾功能亢进破坏血细胞增加所致的代谢性造血，但因病因不同，其骨髓增生的系列和

细胞成分各不相同（见形态学检查）。

第四节 实验室特点

一、一般血液学

在脾功能亢进的早期（或轻度时），血细胞可以正常。常见的典型脾功能亢进为三系或二系血细胞

减少，而多系血细胞重度减少在脾功能亢进中则不多见。常见的减少系列组合是血红蛋白与血小板和

（或）白细胞（粒细胞），白细胞减少而红细胞和血小板正常者相对少见。血细胞减少与脾大可不成比

例，因为有的与原发病的病情有关。血涂片中的各种血细胞形态常无明显异常。如伴有消化道出血而

导致缺铁性贫血的患者，其红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量（MCH）及红细胞平均

血红蛋白浓度（MCHC）均下降，所以临床医生对于有门静脉高压、食道静脉曲张的患者要注意是否

同时伴有缺铁性贫血，通过观察 MCV、MCH 及 MCHC 指标的变化，可以做出初步判断。脾功能亢进

患者的网织红细胞计数轻度增加或正常。

观察外周血细胞的变化，还可用于评估患者脾功能的状态。切脾后的即时性改变是中性粒细胞和

血小板的增多。中性粒细胞增多持续数周后下降，代之为淋巴细胞和单核细胞的持续增多。血小板增

多通常在切脾后 2 周达到高峰，其后下降至稳定状态，一部分患者血小板持续中度增多。此外，切脾

后，外周血中可见 Howell-Jolly 小体、凹痕红细胞、棘形红细胞和靶形红细胞（切脾后机体不能有效

清除这些异常红细胞），未切脾，这些细胞较明显增加可预示患者脾功能不佳或低下或超出脾脏的处

理能力。一般认为非脾功能亢进患者，凹痕红细胞>3%时有临床意义，可以提示脾功能轻微减

低；>4%~8%，并见 Howell-Jolly 小体时，可以提示脾功能减退。

由于许多血液学病变是与充血性脾肿大有关，外周血检查特殊的发现可为病因诊断提供线索。如

慢性淋巴细胞白血病有淋巴细胞增多，遗传性球形红细胞增多症有球形红细胞增多。偶见血小板低至

5×109/L，伴有平均血小板体积的减低。脾功能亢进少见或不见嗜碱粒细胞和泪滴形红细胞，不见有

6
核红细胞，如果易见或可见时，需要提示骨髓增殖性肿瘤。血小板减少是肝硬化和门静脉高压所致脾

功能亢进患者的常见表现。

二 、骨髓细胞学和病理学

（一）骨髓涂片细胞学

一般情况下骨髓象改变无特异性，主要特点是有核细胞呈增生象，外周血减少的血细胞系列在骨

髓出现相应的数量增多，并可伴有该系列细胞的成熟欠佳现象，但不见原始细胞增多和明显的病态造

血细胞。通过骨髓检查，结合临床可以做出符合性脾功能亢进的诊断意见，但常不能确定病因。

由于淤血性脾大所致脾功能亢进在临床上最常见，这类脾功能亢进的血象和骨髓象表现典型者，

外周血 2~3 系血细胞减少，骨髓中造血细胞相应增生。最为明显的是红系造血，各阶段细胞增多或中、

晚幼红细胞为主，形态学缺乏特征性改变，红细胞可呈小细胞低色素性变化。粒系早、中幼粒细胞百

分比增高（图 22-1），细胞较规则，可有嗜苯胺蓝颗粒增多，其后期阶段粒细胞百分比偏低，分叶核

粒细胞常明显低于杆状核粒细胞；嗜碱粒细胞不见或偶见。巨核细胞增多或正常，颗粒型增多，产血

小板型减少，涂片上成簇血小板少见。可见浆细胞增加。骨髓铁染色，常见细胞外铁消失、细胞内铁

减少。

7
 图 22-1 脾功能亢进粒细胞成熟障
a 为骨髓涂片象，中幼粒细胞百分比增高和嗜苯胺蓝颗粒稍多，后期粒细胞减少，显示粒细胞成熟不佳；b 为另一
病例骨髓涂片象，增多的中幼粒细胞嗜苯胺蓝颗粒减少；c 为骨髓涂片有核细胞量偏少，有部分稀释；d 为 c 病例骨髓
印片象，显示有核细胞量明显增多，骨髓涂片中的细胞量偏少为假性减少

溶血性贫血所致的脾功能亢进骨髓象，主要为红系增生，而特发性免疫性血小板减少性紫癜骨髓

象以巨核细胞增多及其生成血小板功能欠佳为特点。原发性脾性血小板减少症、脾性粒细胞减少症等

骨髓象表现类同。淋巴增殖性疾病时可见淋巴细胞浸润；髓系增殖性肿瘤时，骨髓细胞增生；急性白

血病时原始细胞增加；检出含脂质的巨噬细胞见于 Gaucher 病和有关的脂质贮积性疾病。

（二）骨髓印片细胞学和切片病理学

骨髓印片象的细胞学变化同骨髓涂片象，但印片有核细胞量常比涂片为丰富有助于诊断（图

22-1d）。骨髓切片象除细胞量增多外，易见早中阶段中性粒细胞和有核红细胞的聚集性增生，但不见

幼稚前体细胞异常定位和巨核细胞的移位性增生以及巨核细胞胞体和核叶的明显大小异常（图 22-2）。

8
 图 22-2 脾功能亢进骨髓细胞增多切片象
a 为脾功能亢进的骨髓造血显著亢进，巨核细胞增多，但巨核细胞不出现于小梁旁增生；b 为骨髓增殖性肿瘤不能分
类的骨髓异常增殖，巨核细胞具有位于小梁旁增生的特点

（二）细胞化学染色

脾功能亢进常伴有骨髓可染铁的缺乏，需要做铁染色，确定机体是否缺铁。如果机体缺铁，其骨

髓细胞外铁呈阴性，内铁阳性率明显下降，红细胞多为不如缺铁性贫血典型的小细胞低色素性。

三、其他

（一）影像学

用核素锝标记的胶体脾扫描是一种可靠的无创性检查方法。通过检查可确定左上象限的腹块为脾

脏，并可确认脾内病变。CT 扫描可确定脾脏大小并可显示多种内源性及外源性病损的异常特征。磁

共振检查可提供 CT 同样的资料，亦可确定血流型，特别可用于检查门静脉与脾静脉血栓形成。

（二）铬-51 标记的红细胞和血小板寿命和脾摄取功能

用铬 51 标记的患者红细胞或 Indium-111 标记的血小板检测红细胞/血小板在体内存活时间。通过

对比放射性元素在肝脏和脾脏的聚集比例，可以判断脾功能亢进的程度。脾脏/肝脏比例大于 2:1 提示

脾脏功能亢进，是脾切除的适应证之一。

（三）生化学

血液化学检查有助于许多伴有脾肿大疾病的诊断。血清电泳出现单克隆丙球蛋白病或免疫球蛋白

降低提示淋巴增殖性疾病或淀粉样变性；多克隆性高丙球蛋白血症可以见于慢性感染（例如疟疾、黑

热病、布鲁菌病、结核）或伴充血性脾肿大的肝硬化，类肉瘤病以及胶原性血管疾病；尿酸增高发生

于淋巴增殖性疾病；肝功能试验在肝硬化充血性脾肿大时可出现广泛异常。血清碱性磷酸酶单一地增

高，如同淋巴增殖性疾病以及粟粒性结核一样提示肝浸润。
9
 第五节 诊断与鉴别诊断

脾功能亢进比较典型的特征是脾大、血细胞减少和易于排除其他原因所致的血细胞减少。一般说，

脾功能亢进的诊断在临床上还是比较宽松的。

一、诊断思路与形态学诊断报告

当遇见脾大和血细胞减少时应疑及脾功能亢进，有肝炎后肝硬化、血吸虫病肝硬化等病史者应充

分考虑到本病，作骨髓检查示外周血减少的细胞系列造血旺盛或良好，并排除相似表现的疾病者，脾

功能亢进诊断可以确立。但在临床或实施的现状中，原发性脾功能亢进，如原发性脾性粒细胞减少、

原发性脾性全血细胞减少、脾性贫血或脾性血小板减少症，通常以这些病名诊断；在造血和淋巴组织

肿瘤等疾病所致的脾功能亢进中，仅作为次要的诊断或不作出脾功能亢进的单独结论，因这些疾病的

骨髓检查符合脾功能亢进的表现仅是一部分且多是不典型的，即使符合脾功能亢进者也常不成为临床

治疗的主要问题。

在形态学诊断中，脾功能亢进是密切结合临床的符合性诊断，它一般是既指继发性的，又不是指

可以明确诊断的原发性造血和淋巴组织疾病。后者，除造血肿瘤（包括脂质代谢障碍性疾病）外，还

有溶血性贫血、特发性免疫性血小板减少性紫癜等。

二、诊断标准与评价

（一）诊断标准

根据我国张之南教授主编的《血液病诊断及疗效标准》（第三版），脾功能亢进的诊断标准如下。

（1）脾脏肿大。

（2）外周血细胞减少。

（3）骨髓造血细胞增生活跃或明显活跃。

（4）脾切除后可使外周血象接近或恢复正常。

（5）51Cr标记的红细胞或血小板注入体内后，体表放射性测定，发现脾区放射性比率大于肝脏 2～

3 倍，提示的血细胞在脾内过度破坏或滞留。

在考虑脾功能亢进（脾亢）诊断时，以前四条更为重要。

（二）诊断评价

脾功能亢进的诊断标准，国内、外诊断标准大体相同。脾脏肿大程度除依赖一般的体检测量外，

必要时，特别是对轻度肿大的肋缘下未触及的脾脏，还可以超声波、放射性核素显像或电子计算机断

层扫描（CT）等检查手段测定。外周血细胞一系或二、三系减少指标常为红细胞为主，白细胞或血小

板可以单独或同时减少。少数脾功能亢进的早期病例，可以白细胞或血小板减少，晚期病例则发生全

血细胞减少。骨髓造血细胞增生中，部分病例还可以同时出现细胞成熟障碍，也可能因外周血细胞大
10
量被破坏，成熟细胞释放过多，造成类似的成熟障碍象。“切脾后可以使血细胞数接近或恢复正常”

一条仅做参考，因部分脾功能亢进者因种种原因不一定施行切脾术，而且造血和淋巴组织肿瘤等疾病

所致脾功能亢进切脾并不一定适用和有效。51 铬标记的红细胞或血小板注入体内后，做体表放射性测

定，可发现脾区体表放射性比率大于肝脏 2～3 倍，提示标记的血细胞在脾内过度破坏或被阻留是脾功

能亢进最重要的证据，但由于该试验操作繁琐，且操作要求较高，所以临床上较少开展。 从实验室角

度来说，缺乏诊断脾功能亢进的特异性实验室检查项目。血常规检查主要用于血细胞减低的评估程度；

骨髓常规检查主要用于了解骨髓中血细胞生成情况的评估，而且通常能明确是否由血液系统疾病所致。

三、鉴别诊断

主要涉及脾大疾病的鉴别诊断和血细胞减少的鉴别诊断。前者主要是各种继发性脾功能亢进之间

的鉴别，后者除各种继发性脾功能亢进之间的鉴别外，尚需要与其他各种血细胞减少相鉴别，包括再

生障碍性贫血、非白血病性白血病、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿，浆细胞骨髓瘤、

巨幼细胞贫血、慢性肾功能衰竭等。脾肿大伴有一种或几种血细胞减少也可发生于与脾功能亢进无明

显关系的几种疾病，如系统性红斑狼疮、低细胞性白血病、慢性布鲁菌病及亚急性细菌性心内膜炎。

即使有脾功能亢进，其血细胞减少可能并不由脾功能亢进直接引起（如与原发病有关），所以不能经

切脾而好转，如淋巴瘤骨髓浸润者。

11
附录 英文缩写词表

2，3-BPG 2，3-bisphosphoglyceric acid 2，3-二磷酸甘油酸

AA aplastic anemia 再生障碍性贫血
AAH acute arrest of haemopoiesis 急性造血停滞
ACD anemia of chronic disease 慢性病性贫血
ADP adenosine diphosphate 二磷酸腺苷
AGT antihuman globulin test 抗人球蛋白试验
AI anemia of inflammation 炎症性贫血
AIHA autoimmune hemolytic anemia 自身免疫溶血性贫血
ALAS2 delta-aminolevulinate synthase 2 δ-氨基-γ酮戊酸合成酶 2
ALIP abnormal localization of immature precursors 幼稚前体细胞定位异常
AT Ataxia-telangiectasia 共济失调毛细血管扩张症
ATP adenosine triphosphate 三磷酸腺苷
BFU late erythroid burst-fioming units 晚期红系爆式集落形成单位
BMN bone marrow necrosis 骨髓坏死
CAD cold agglutinin disease 冷凝集素病
CAS cold agglutinin symdrome 冷凝集素血症/冷凝集素综合征
CAS cold agglutinin symdrome 冷凝集素综合征
Cbl cobalalmin 钴胺素
CDA congenital dyserythropoietic anemia 先天性红细胞生成异常性贫血
CFU-E erythroid colony-forming units 红系集落形成单位
CLL chronic lymphocytic leukemia 慢性淋巴细胞白血病
CML chronic myelogenous leukemia 慢性粒细胞白血病
CNSHA congenital nonspherocytic hemolytic anemia 先天性非球形细胞溶血性贫血
DAF C3 convertase decaying accelerating factor C3 转化酶衰变加速因子
DAF decay accelerating factor 坏死加速因子
DAG diacylglycerol 甘油二酯或二酰基甘油
DAT direct antiglobulin test 直接抗人球蛋白试验
DC dendritic cell 未成熟树突细胞
DC dyskeratosis congenita 先天性角化不良
Dcytb duodenal cytochrome b 铁还原酶——细胞色素 b
DIC disseminated intravascular coagulation 弥散性血管内凝血
DIHA drug induced immune hemolytic anemia 药源性免疫性溶血性贫血
DMT-1 divalent metal-iron transporter 1 金属离子转运体 1
DRIHA drug related immune hemolytic anemia 药物相关免疫溶血性贫血
EFS erythrocytic fragmentation syndrome 红细胞破碎综合征
EFT erythrocyte fragility test 红细胞脆性试验
EPO erythropoietin 红细胞生成素
EPOR erythropoietin receptor 红细胞生成素受体
FA Fanconi anemia Fanconi 贫血
FEP free erythrocyte protoporphyrin 游离原卟啉

1
FH4 tetrahydrofolic acid 四氢叶酸
FTH1 ferritin heavy chain 1 铁蛋白重链 1
FTL ferritin light chain 铁蛋白轻链
G-6-PD glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-磷酸葡萄糖脱氢酶
Glu-N N-acetylglucosamine N-乙酰氨基葡萄糖
GPI glucosephosphate isomerase 葡萄糖磷酸异构酶
GPI glycosylphosphatidylinositol 糖基磷脂酰肌醇
GR glutathione reductase 谷胱甘肽还原酶
GSH reduced glutathione; reduced glutathione hormone 还原型谷胱甘肽
GSTT1 Glutathione transferase theta 1 gene 谷胱甘肽转移酶 T1 基因
HA hemolytic anemia 溶血性贫血
HAAA hepatitis associated aplastic anemia 肝炎病毒相关再生障碍性贫血
H-AL hypocellular acute leukemia 低增生性急性白血病
Hb haemoglobin 血红蛋白量
HbA hemoglobin adult 人血红蛋白
HbCS Hb Constant Spring α珠蛋白链终止突变异常
HbF hemoglobin fetal 胎儿血红蛋白
HC hemochromatosis 血色素病
HCL hairy cell leukemia 多毛细胞白血病
HCS hematopoietic stem cell 造血干细胞
Hct haematocrit 红细胞容积
HDFN alloimmune hemolytic disease of the fetus and newborm 免疫性溶血性疾病
HDFN alloimmune hemolytic disease of the fetus and newborm 胎儿和新生儿同种免疫溶血性贫
血
HDN hemolytic disease of newborn 新生儿溶血病
HE hereditary elliptocytosis 遗传性椭圆形红细胞增多症
HEMPAS hereditary erythroblastic multinuclearity associated with a 酸化血清试验阳性遗传性幼红细
positive acidified-serum test 胞多核症
HFE hemochromatosis gene 血色素沉着病基因
HH hereditary hemochromatosis 遗传性血色病
HIF hepoxia-inducible factor 缺氧诱导因子
HJV hemojuvelin 血幼素
HK hexokinase 己糖激酶
HL Hodgkin lymphoma 霍奇金淋巴瘤
HLA human leukocyte antigens 白细胞抗原
Hp haptoglobin 血清结合珠蛋白
HPD hemopoietic dysplasia 造血组织异常增生症
HPFH hereditary persistence of fetal hemoglobin 遗传性胎儿血红蛋白持续综合征
HRD histogram of red cell volume distribution 红细胞分布直方图
HS hereditary spherocytosis 遗传性球形细胞增多症
HSA hereditary sideroblastic anemia 遗传性铁粒幼细胞贫血
HSC/HPC Hematopoietic stem cell/Hematopoietic progenitor cell 造血多能干/祖细胞
HST hereditary stomatocytosis 遗传性口形红细胞增多症
HUS hemolytic uremic syndrome 溶血性尿毒综合征

2
Hx hemopexin 血红素结合蛋白
IASA idiopathic acquired sideroblastic anemia 特发性获得性铁粒幼细胞贫血
ICUS Idiopathic cytopenia of undetermined significance 意义未明特发性血细胞减少
IDA iron deficiency anemia 缺铁性贫血
IFAT indirect fluorescent antibodytests 间接荧光抗体试验
IFN Interferon 干扰素
IFN-γ interferon-γ 干扰素-γ
IHA immune hemolytic anemia 免疫溶血性贫血
IMF idiopathic myelofibrosis 特发性骨髓纤维化
IP3 inositol triphosphate 三磷酸脂醇
IPH idiopathic pulmonary haemosiderosis 特发性肺含铁血黄素沉积症
IRE iron responsive element 铁响应元件
IRP iron regulatory protein 铁调节蛋白
ITA indirect antiglobulin test 间接抗人球蛋白试验
ITP immnue thrombocytopenia 免疫性血小板减少症
ITP immune thrombocytopenia 特发性免疫性血小板减少症
LDH lactate dehydrogenase 乳酸脱氢酶
LDH lactate dehydrogenase 血清乳酸脱氢酶
MA megaloblastic anemia 巨幼细胞贫血
MACIF membrane attack complex inhibition factor 膜攻击复合物抑制因子
MAHA microangiopathic hemolytic anemia 微血管病溶血性贫血
MAN mannose 甘露糖
MCH mean corpuscular hemoglobin 平均红细胞血红蛋白量
MCHC mean corpuscular hemoglobin concentration 平均红细胞血红蛋白浓度
MCV mean corpuscular volume 平均红细胞体积
MDS myelodysplastic syndromes 骨髓增生异常综合征
MDS-MPN myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms 骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤
MHb methemoglobin 高铁血红蛋白
MHbAlb methemoglobin albumin 高铁血红素白蛋白
MIRL membrane inhibitor of reactive lysis 反应溶解膜抑制物
MIRL membrane inhibition factor of reactive lysis 反应性溶血细胞抑制物
MLASA mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia 线粒体肌病性铁粒幼细胞贫血
MMA methylmalonic acid 甲基丙二酸
MPN myeloproliferative neoplasms 骨髓增殖性肿瘤
MPV mean platelet volume 血小板平均体积
N-Ac-Glu N-acetyl glucosamine transferase N-乙酰氨基葡萄糖转移酶
tansferase
NAD nicotinamide adenine dinucleotide 氧化型辅酶 I
NAD nicotinamide adenine dinucleotide 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NADH nicotinamide adenine dinucleotide-reduced 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NADP nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NADPH nicotinamide adenine dinucleotide-reduced phosphate 还原型辅酶 II
NB neuroblastoma 神经母细胞瘤
P5'-N pyrimidine 5'-nucleotidase 嘧啶 5'-核苷酸

3
PA pernicious anemia 恶性贫血
PBG porphobilinogen 卟胆原
PCH paroxysmal cold hemoglobinuria 阵发性寒冷性血红蛋白尿
PCM plasma cell myeloma 浆细胞骨髓瘤
PDW platelet distribution width 血小板分布宽度
PGA pure granulocyte aplasia 纯粒细胞再生障碍
PID plasma iron disappearance 铁消失率
PIGA phosphatidylinositol glycan class A X-连锁基因磷脂酰肌醇聚糖 A
PIG-A phosphatidylinositol glycan class A 磷脂酰肌醇糖苷 A
PIT plasma iron turnover rate 铁转换率
PK pyruvate kinase 丙酮酸激酶
PL preleukemia 白血病前期
PLT platelet 血小板
PMF primary myelofibrosis 原发性骨髓纤维化
PNH paroxysmal nocturnal hemoglobinuria 阵发性睡眠性血红蛋白尿
PRCA pure red-cell aplasia 纯红细胞再生障碍
PRCAA pure red cell aplastic anemia 纯红细胞再生障碍性贫血
PSA primary sideroblastic anemia 原发性铁粒幼细胞贫血
PUS1 pseudouridine synthase 1 假尿苷酸合酶 1
RA refractory anemia 难治性贫血
RA refractory normoblastic anemia 难治性幼红细胞贫血
RARS refractory anemia with ringed sideroblast 环形铁粒幼细胞难治性贫血
RARS-T refractory anemia with ringed sideroblast associated with 血小板增多的 RARS 患者
marked thrombocytosis
RBC red blood cell 红细胞
RCFS red cell fragmentation syndrone 红细胞破碎综合征
RCMD refractory cytopenia with multilineage dysplasia 难治性血细胞减少症
RCU red cell iron ulilization 红细胞铁利用率
RDW red cell distribution wieth 红细胞体积分布宽度
RIT or RCIT red cell rion turnover rate 红细胞铁交换率
RS ringed sideroblast 环形铁粒幼细胞
SA sideroblastic anemia 铁粒幼细胞贫血
SDS-PAGE sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophresis 十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶
电泳
SF serum ferritin 铁蛋白
SF serum ferritin 血清铁蛋白
SHb sulthemoglobin 硫化血红蛋白
SI serum iron 血清铁
SSA secondary sideroblastic anemia 继发性铁粒幼细胞贫血
TC transcobalamin 运钴胺素
TF/Tf transferrin 运铁蛋白
TFR/TfR transferrin receptor 运铁蛋白受体
TIBC total iron binding capacity 血浆总铁结合力
TIBC totol iron binding capacity 总铁结合力

4
TNF tumor necrosis factor 肿瘤坏死因子
TPI triosephosphare isomerase 磷酸丙糖异构酶
TS transferrin saturated 运铁蛋白饱和度
TTP thombotic thrombocytopenic purpura 血栓性血小板减少性紫癜
UIBC unsaturated iron binding caoacity 未饱和铁结合力
UIBC unsaturated iron binding capacity 血浆不饱和铁结合力
uPAR urokinase plasminogen activator receptor 尿激酶型纤溶酶原激活物受体
WAIHA Warm autoimmune hemolytic anemia 温抗体型自身免疫溶血性贫血
WBC white blood cell 白细胞
WHO World Health Organization 世界卫生组织
XLSA X-linked sideroblastic anemia X 连锁铁粒幼细胞贫血

5
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