Professional Documents
Culture Documents
Endokrinoloji ve
Metabolik
Kemik
Hastalıkları
Editör
Prof. Dr. Tümay SÖZEN
Yardımcı Editör
Prof. Dr. Dilek GOGAS YAVUZ
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Yayınıdır.
ISBN 978-605-4011-17-9
METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI
Editör
Dr. Tümay SÖZEN
Yardımcı Editör
Dr. Dilek Yavuz GOGAS
Ankara, 2013
METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği -2013
ISBN: 978-605-4011-17-9
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve
METABOLİZMA DERNEĞİ
Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 425 2072
Faks (0312) 425 2098
http://www.temd.org.tr
Baskı
Miki Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti.
Matbaacılar sitesi 560 Sk. No:27
Yenimahalle, Ankara
Tel. (0312) 395 21 28
İÇİNDEKİLER
Yazarlar .........................................................................................................IV
KALSİYUM METABOLİZMASI........................................................................ 1
Dr. Tümay Sözen
HİPERKALSEMİ .............................................................................................. 6
Dr. Alper Gürlek
HİPOKALSEMİ ............................................................................................. 13
Dr. Ahmet Kaya
HİPOFOSFATEMİ ......................................................................................... 32
Dr. Mine Adaş
HİPERFOSFATEMİ ........................................................................................ 41
Dr. İbrahim Yıldırım, Dr. Taner Bayraktaroğlu
HİPERMAGNEZEMİ...................................................................................... 56
Dr. Cavit Çulha
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM................................................................128
Dr. Betül Uğur Altun
HİPOPARATİROİDİZM ...............................................................................135
Dr. Erdinç Ertürk
OSTEOMALAZİ ..........................................................................................154
Dr. Zeliha Hekimsoy
ÖNSÖZ
Derneği, Osteoporoz ve Diğer Metabolik Kemik Hastalıkları Çalışma Grubundaki
meslekdaşlarımızın, geçen yıl çıkardığımız Metabolik Kemik Hastalıkları Tanı ve
Tedavi Klavuzu için hazırlamış oldukları yazılardan oluşturulmuştur. Geniş bir şekilde
yazılmış bu yazılar Klavuz için belli bir formata uygun olmak üzere kısaltılmış ve de-
ğiştirilmişti. Büyük bir özveri ve çabalarla hazırlanmış orijinal metinler için harcanan
emeklerin değerlendirilmesi amacıyla, bu metinleri bir kitap haline getirerek konuya
ilgi duyanların başvuracakları bir kitap haline getrimeyi düşündük.
TEMD Yönetim Kurulunun kitabın basımı için finansal destek vermesi ile kitap
basımı gerçekleşebildi. Bunun için Yönetim Kurulumuza ve metinleri hazırlayan tüm
meslekdaşlarıma, basım safhasında emekleri nedeniyle Prof. Dr. Dilek Yavuz Gogas’a
teşekkür eder, kitabın okuyuculara faydalı olmasını dilerim.
VII
Adı-Soyadı Kurum
Uzm. Dr. Mine Adaş S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji Ünitesi, İstanbul
YAZARLAR
Prof. Dr. Aysen Akalın Osman Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları, Endokrinoloji Bilim Dalı, Eskişehir
Doç. Dr. Betül Uğur Altun Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul
Doç. Dr. Ayşegül Atmaca Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Samsun
Prof. Dr. Fırat Bayraktar Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir
Doç Dr. Taner Bayraktaroğlu Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı,
Zonguldak
Dr. Zeynep Cantürk Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve
Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Kocaeli
Uzm. Dr. Cavit Çulha S. B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji Kliniği,Ankara
Prof. Dr. Erdinç Ertürk Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve
Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Bursa
Prof. Dr. Dilek Yavuz Gogas Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve
Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Alper Gürlek Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Zeliha Hekimsoy Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma
Hastalıkları Bilim Dalı, Manisa
Prof. Dr Ayhan Karakoç Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Ahmet Kaya Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Konya
Doç. Dr. Neslihan Kurtulmuş Acıbadem Maslak Hastanesi, İç Hastalıkları Endokrinoloji Kliniği
Prof. Dr. Bilgin Özmen Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve
Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Manisa
Doç. Dr. Fulden Saraç Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Bilim Dalı, İzmir
Doç. Dr. Ayşe Çıkım Sertkaya İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve
Metabolizma Bilim Dalı, Malatya
Prof. Dr. Tümay Sözen Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Endokrinoloji Bilim Dalı Lefkoşa, Kıbrıs
Doç. Dr. İbrahim Şahin İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve
Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Malatya
Prof. Dr. Refik Tanakol İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. İbrahim Yıldırım Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı,
Zonguldak
VIII
KALSİYUM METABOLİZMASI
1
2 Metabolik Kemik Hastalıkları Kalsiyum Metabolizması
Kaynaklar
1. Wang L, Nancollas GH, Henneman ZJ: Nanosized particles in bone and dissolution
insensitivity of bone mineral.Biointerphases 2006;1:106-111
2. Bailey DA, Martin AD, McKay HA, Whiting S, Mirwald R. Calcium accretion in girls and
boys during puberty. A longitudinal analysis. J. Bone Miner Res 2000;15: 2245-2250.
3. Campbell AK. Calcium as an intracellular regulator. Proc Nutr Soc 1990 ;49: 51-56.
4. Bootman MD, Collins TJ, Peppiatt CM. Prothero LS et al. Calcium signalling – An
overview. Semin Cell Dev Biol 2001; 12: 3-10
5. Robertson WG, Marshall RW: Calcium measurements in serum and plasma – Total and
ionized. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1979 ;11:271-304
6. Potts JT, Gardella TJ, Progress, paradox and potential: parathyroid hormone research
over five decades. Ann N Y Acad Sci 2007;1117:196-208
7. Jurutka PW, Whitfield GK, Hsieh JC et al. Molecular nature of the vitamin D receptor
and its role in regulation of gene expression. Rev Endocr Metab Disord 2001; 2: 203-216
8. Brown EM. The calcium- sensing receptor: Physiology, pathophysiology and CaR – based
therapeutics. Subcell Biochem 2007; 45:139-167
9. McCormick CC. Passive diffusion does not play a major role in the absorption of dietary
calcium in normal adults. Nutr. 2002;132:3428-3430 .
10. Peacock M. Renal excretion of calcium. In: Calcium in Human Biology edited by Nordin
BEC, Berlin Heidelberg, Springer Verlag 1988 pp 125-169
11. Goodman WG. Calcium and phosphorus metabolism in patients who have chronic
kidney disease .Med Clin North Am 2005;89: 631-647
12. Peacock M Calcium Metabolism in Health and Disease. Clin J Am Soc. Nephrol 2010; 5: 23-30
HİPERKALSEMİ
6
Hiperkalsemi Metabolik Kemik Hastalıkları 7
Nörolojik Renal
Kas güçsüzlüğü Aşırı susuzluk
Halsizlik Çok idrara gitme, çok su içme
Baş ağrısı Nefrolitiazis
Letarji Nefrokalsinozis
Konfüzyon Böbrek yetmezliği
Stupor Kardiyovasküler
Koma Aritmi
Gastrointestinal Bradikardi
Kabızlık Hipertansiyon
İştahsızlık QT intervalinde kısalma
Bulantı Kardiak arrest
Kusma Venöz tromboz
Karın ağrısı İskelet sistemi
Pankreatit Kemik ağrıları
Peptik ülser Artralji
Primer Hiperparatiroidizm
Serum kalsiyum ölçümünün yaygın olarak kullanılmaya başlamasıyla
asemptomatik hiperparatiroidizm olgularının sıklığı da artmıştır.
PHP’nin etyolojisine bakıldığı zaman %80-85’inden tek paratiroid
adenomu, %10-15’inden paratiroid hiperplazisi, %2-3’ünden birden fazla
paratiroid adenomu, %1’inden paratiroid karsinomu altta yatan faktör
olarak karşımıza çıkar. PHP tanısı serum kalsiyum yüksekliği ile beraber
8 Metabolik Kemik Hastalıkları Hiperkalsemi
uygunsuz PTH yüksekliği ile konur (8,9). Ancak eşlik eden vitamin D
eksikliği, hipomagnezemi ve hipoalbuminemi durumlarında hiperkalsemi
maskelenebilir. Örneğin hastaya vitamin D replasmanı yapıldıktan sonra
kalsiyum yüksekliği daha da belirginleşebilir.
Hastalar semptomatikse, özellikle osteitis fibrosa ve böbrek taşı gibi
organ tutulumları olan olgularda tercihan paratiroid adenomu/hiperplazisi
cerrahi olarak eksize edilmelidir. Ancak asemptomatik hastalarda cerrahi
gereksinimini belirlemek amacıyla için bazı kriterler getirilmiştir:
Daha önceden 2002 kriterlerine göre serum kalsiyumunun referans
aralığın üst sınırını 1 mg/dL aşması, belirgin hiperkalsiüri olması
(>400 mg/gün), kemik yoğunluğu ölçümünde T skorunun -2.5’ten az olması,
kreatinin klirensinde %30’dan daha fazla azalma ve hastanın 50 yaşından
genç olması asemptomatik hastalarda cerrahi endikasyonları iken (10),
2008’de yapılan bir revizyonla hiperkalsiüri devreden çıkarılmış ve kreatinin
klirensinin 60 mL/dk’dan düşük olması cerrahi endikasyonlarına ilave
edilmiştir (11). Adenom bulunup çıkarılırsa hastaların büyük bir kısmında
normokalsemi sağlanabilmektedir. Bazen çift adenom vs. gibi durumlar
atlanarak tek bir adenom eksize edildiği takdirde hiperkalsemi sebat
edebilmektedir. Cerrahi tedavi endikasyonlarını sağlamayan, inoperabl olan
veya cerrahisi başarısız/yetersiz kalan hastalarda medikal tedavi denenebilir.
Bisfosfonat grubundan alendronat, etkisini kemik döngüsünü yavaşlatarak
ve idrar kalsiyum atılımını azaltarak gösterir. Bu sayede serum kalsiyum,
Hiperkalsemi Metabolik Kemik Hastalıkları 9
Diğer Nedenler
D Vitamini İntoksikasyonu
D vitamini intoksikasyonu günde 50.000 IU’den fazla D vitamini
alımında ortaya çıkabilir. Bakılan serum 25-OH-D3 düzeyi bu durumda
150 ng/ml’nin üzerinde çıkar (23). Bu durum vitamin D’nin kesilmesiyle
düzelebilmekle birlikte bazen intravenöz serum fizyolojik ve steroid
verilmesini gerekli kılabilir. Özellikle kontrole gelme ve ilaca uyunç
bakımından problemli hastalarda bu durumdan kaçınmak için aktif
D vitamini kullanımı (ör. Kalsitriol, alfakalsidiol vs.) daha fazla tercih
edilmelidir (24).
İlaçlar
Tiazid diüretikler üriner kalsiyum atılımını azaltırlar, tekrarlayan kalsiyum
taşlarının ya da hiperkalsiürinin tedavisinde kullanılırlar. Normal kişilerde
hiperkalsemiye nadiren neden olurlar ancak altta yatan kemik rezorbsiyonu
ya da hiperparatiroidizm varlığında hiperkalsemiye yol açarlar. Genellikle
ilacın kesilmesiyle hiperkalsemi düzelir. Yüksek doz A vitamini ya da
analoglarının kullanımı da kemik rezorbsiyonunu artırarak hiperkalsemiye
Hiperkalsemi Metabolik Kemik Hastalıkları 11
Adrenal Yetmezlik
Akut adrenokortikal kriz seyrinde oluşabilen hiperkalsemide sıvı ve
steroid ile düzelme sağlanabilmektedir.
Kaynaklar
1. Bushinsky DA, Monk RD. Electrolyte quintet: calcium. Lancet1998;352:306-311.
2. Shane E, Dinaz I. Hypercalcemia; pathogenesis, clinical manifestations, differential diagnosis,
and management. In: Favus MJ (Ed). Primer on the metabolic bone diseases and disorders of
mineral metabolism. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pp 176-189.
3. Akbaba G, Berker D. Hiperkalsemiye güncel yaklaşım. Endokrinolojide Diyalog
2010; 7(4):149-155.
4. Levi M, Ellis MA, Berl T. Control of renal hemodynamics and glomerular filtration rate
in chronic hypercalcemia. Role of prostaglandins, renin-angiotensin system, and calcium.
J Clin Invest 1983;71:1624-1632.
5. Shane E. Hypercalcemia: pathogenesis, clinical manifestations, differential diagnosis, and
management. In: Favus MJ (Ed). Primer on the metabolic bone diseases and disorders of
mineral metabolism. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 1999, pp183-187.
6. Assadi F. Hypercalcemia: an evidence-based approach to clinical cases. Iran J Kidney Dis
2009;3:71-79.
7. Lafferty FW. Differential diagnosis of hypercalcemia. J Bone Miner Res 1991;6:51-59.
8. Kearns AE, Thompson GB. Medical and surgical management of hyperparathyroidism.
Mayo Clin Proc 2002;77:87-91.
9. Taniegra ED. Hyperparathyroidism. Am Fam Physician 2004;69:333-339.
10. Bilezikian JP, Potts JT Jr., Fuleihan G, et al. Summary statement from a workshop
on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century.
J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5353-5361.
11. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr. Third International Workshop on the Management
of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism, Guidelines for the management of
asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third
international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:335-339.
12. Khan AA, Bilezikian JP, Kung AW, et al. Alendronate in primary hyperparathyroidism:
a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:3319-3325.
13. Dillon ML, Frazee LA. Cinacalcet for the treatment of primary hyperparathyroidism.
Am J Ther 2010;Mar 11. E-pub ahead of print.
14. Brown EM. Clinical lessons from the calcium-sensing receptor. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab 2007;3:122-133.
15. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med
2005;352:373-379.
16. Horwitz MJ, Stewart AF. Hypercalcemia associated with malignancy. In: Favus MJ
(Ed). Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism,
American Society for Bone and Mineral Research, USA, 2006, pp 195-199.
17. Srirajaskanthan R, McStay M, Toumpanakis C, Meyer T, Caplin ME. Parathyroid
hormone-related peptide-secreting pancreatic neuroendocrine tumours: case series and
literature review. Neuroendocrinology 2008;89:48-55.
18. Hoekman K, Tjandra YI, Papapoulos SE. The role of 1,25-dihydroxyvitamin D in
the maintenance of hypercalcemia in a patient with an ovarian carcinoma producing
parathyroidhormone-related protein. Cancer 1991;68:642-647.
12 Metabolik Kemik Hastalıkları Hiperkalsemi
Tanım
Hipokalsemi serum kalsiyum düzeylerinin normalin altında olmasıdır.
Total kalsiyum düzeyleri <9 mg/dL (2.1 mmol/L) veya iyonize kalsiyum
<4.5 mg/dL (<1.1 mmol/L) ise hipokalsemiden bahsedilir.
PTH ve 1,25 (OH)2D3 serum kalsiyum düzeylerini ayarlar. Bu hormonlarda
yetersizlik ya da hedef organ direnci varsa hipokalsemi karşımıza çıkar (Tablo 1).
Hipokalsemi yapan nedenler:
- PTH ile ilişkili
- Vitamin D ilgili
- Diğer
oarak sınıflandırılabilir Bu nedenler Tablo 1’de gösterilmiştir
13
14 Metabolik Kemik Hastalıkları Hipokalsemi
Hipoparatiroidizm
Genellikle kroniktir. Kemik rezorbsiyonu ve idrar kalsiyum reabsorbsiyonu
azalmasına bağlı olarak serum kalsiyum düşüktür. Serum fosfatı idrar klirensi
azaldığı için artmıştır. PTH yetersizliğinde 1,25(OH)2D renal yapımı azalır.
Barsaktan 1,25 (OH)2D ilişkili kalsiyum emilimi anlamlı azalır, hipokalsemiyi
derinleştirir. Hipoparatiroidizmde PTH düşükdür. Eğer PTH yüksek ise
direnç vardır; pseudohipoparatiroidizm olarak isimlendirilir.
Cerrahi Hipoparatiroidizm: Paratiroid, tiroid cerrahisi, ya da radikal
boyun diseksiyonu sonu olur. Hipoparatiroidizm geçici ya da kalıcı olabilir.
Paratiroid cerrahisinden sonra geçici hipokalsemi: Hiperparatiroid
adenomu için yapılan cerrahi sonrası sıktır. Kalan paratiroid glandları
baskılanmıştır. Uzun süreli baskılanma olsa bile baskılanmış glandlar 1 hafta
içerisinde düzelir. Bazen hipoparatiroidizm çok geç gelişir. Bazı hastalarda
azalmış paratiroid rezervi olur. Hipokalsemi gebelik, laktasyon ve hastalıklarla
ilişkili olarak karşımıza çıkabilir. Önceden anlamlı hiperparatiroidizmik
kemik hastalığı varsa aç kemik sendromu gelişir.
Hipokalsemi Metabolik Kemik Hastalıkları 15
Hipokalseminin Tedavisi
Amaç hiperkalsemi, hiperfosfatemi, hiperkalsiüri, nefrolitiyazis ya da
ektopik kalsifikasyona neden olmadan klinik, biyokimyasal ve radyolojik
anormallikleri ortadan kaldırmaktır. Oral kalsiyum tuzları ve vitamin D
analogları hipokalsemik hastaların tedavisinde temeldir.
Serum kalsiyum ilk tedavi ayında ciddi hipokalsemide günlük; orta
şiddetli hipokalsemide haftalık kontrol edilmelidir, Tedavi başlangıcından
sonra serum PTH ve 24 saatlik idrar kalsiyum atılımı 2-4 hafta içerisinde
incelenmelidir. Düşük idrar kalsiyum tedaviye kötü uyumu, kalsiyumun
yetersiz absorbsiyonunu ve artmış kemik uptake’i gösterir. İdrar kalsiyum
ölçümü nefrolitiazisten sakınmak için de yararlıdır. Tedaviden sonra 1-3 ay
arasında bu parametreler kontrol edilmelidir.
Akut Hipokalsemi: Tetani, laringospazm ya da konvulziyon varsa acil tedavi
edilmelidir. Kalsiyum glukonat ya da kalsiyum klorür şeklinde irritan olduğu
için dilue ederek verilmelidir. İnfüzyon hızı dakikada 10 ml’yi aşmamalıdır.
Hızlı verilirse kardiyak arrest gelişir. %10’luk kalsiyum glukonatın 10 ml’si
yaklaşık 93 mg, kalsiyum klorürün ise 272 mg elemental kalsiyum sağlar.
İnfüzyona belirtiler kayboluncaya kadar, ya da serum kalsiyum düzeyi
7 mg/dL üzerine çıkıncaya kadar yavaş olarak devam edilir. Ciddi
hipokalsemide 10 dakika içerisinde 200 ml elemental kalsiyum verilebilir.
Oral tedavi etkili oluncaya kadar 400-1000 mg/24 saat dozunda olacak
şekilde kalsiyum infüzyonu yapılabilir. Elemental kalsiyum (10-15 mg/kg)
6-8 saat üzerinde infüze edilmeli, serum kalsiyum düzeyleri ölçülmelidir.
Digital alanlarda dikkatli verilir. Akut hipokalsemde ayni zamanda oral
kalsiyum ve kısa etkili D vitamini başlanmalıdır.
Kronik Hipokalsemi Tedavisi: Hedef kalsiyum düzeylerini 8.5-9.5 mg/dL
civarında tutmak, idrar kalsiyum atılımının 400 mg/günün altında olmasını
sağlamaktır. Daha düşük düzeylerde hiperfosfatermiye bağlı katarakt
eğilimi ortaya çıkar. Kronik hipokalsemide oral kalsiyum tuzları verilir.
Kalsiyum karbonat tercih edilmelidir, %40 elementer kalsiyum içerir. en
ucuzudur. Kalsiyum glukonat %9, kalsiyum laktat %13, kalsiyum sitrat %21,
trikalsiyum fosfat ise %39 elemental kalsiyum içerir. Ama yeterli emilim için
asidifikasyon gerekir. Aklorhidride ve gastrik asid sekresyonunu inhibe eden
ilaç kullanımında önemlidir. Kalsiyum karbonat 1 g ya da daha az bölünmüş
dozlarda gıda ile, narenciye içeren içeceklerle verilirse maksimal absorbsiyon
sağlar. Görece yüksek doz kalsiyum tuzları (1500-3000 mg günlük elemental
kalsiyum suplemantasyonu) önerilir. Bu doz D vitamini dozlarını da düşürür.
Vitamin D ve metabolitleri ile tedavi: Oral kalsiyum suplemantasyonu
hipoklasemi semptomlarını hafifletir. Buna karşın birçok hastada D vitamini
ya da metabolitleri ile tedavi gerekir. Vitamin D eksikliği ya da direncinde
vitamin D metabolit seçimi altta yatan bozuklukla ilgilidir. D vitamini
eksikliğinde depoların dolması için birkaç ay boyunca 2000-4000 ünite /gün
D vitamini yeterlidir. Daha sonra günde vitamin D2 veya vitamin D3
24 Metabolik Kemik Hastalıkları Hipokalsemi
Kaynaklar
1. Jan de Beur SM, Streeten EA, Levine MA. Hypoparathyroidism and other causes
of hypocalcemia. In: Becker KL, ed, Principles and Practice of Endocrinology and
Metabolism. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia:2001;586-603
2. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of Mineral
Metabolism. In:Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Editors. Williams
Textbook of Endocrinology. Saunders, Philadelphia:2008; 1241-1249
3. Brickman AS. Disorders of Calcitropic Hormones in Adults. In: Lavin N, ed. Manuel of
Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia: 2002; 313-324.
4. Shoback D, Marcus R, Bikle D. Metabolic bone disease. In: Greenspan FS, Gardner DG,
Editors. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York:2004;324-330
5. Lima K, Abrahamsen TG, Huseybe E, Alimohammadi M, Kampe O, Folling
I. Hypoparathyroidism and autoimmunity in the 22q11.2 deletion syndrome.
Eur J Endocrinol 2011;165 (2):345-352.
6. Schouten BJ, Raizis AM, Soule SG, Cole DR, Frengley PA, George PM, Florkowski CM. Four
cases of autosomal dominant hypocalcaemia with hypercalciuria including two with novel
mutations in the calcium-sensing receptor gene. Ann Clin Biocem 2011:48 (3):286-290.
7. Promberger R, Ott J, Kober F, Karik M, Freissmuth M, Hermann M. Normal parathyroid
hormone levels do not exclude permanent hypoparathyroidism after thyroidectomy.
Thyroid 2011;21(2):145-150.
GEBELİKTE KALSİYUM
METABOLİZMASI
BOZUKLUKLARI
Hiperkalsemi
Tanım: Serum kalsiyumunun normalin üst sınırını aşması durumudur.
Gebelikte fizyolojik hipoalbüminemi nedeniyle total kalsiyum düşeceğinden
kalsiyum üst sınırı 9.5 mg/dl kabul edilmektedir.
Tanı: Gebe bir kadında serum kalsiyumunun 9.5 mg/dl’nin üstüne çıkması
veya iyonize kalsiyumun yüksek çıkmasıyla hiperkalsemi tanısı konur.
26
Gebelikte Kalsiyum Metabolizması Bozuklukları Metabolik Kemik Hastalıkları 27
Etyoloji
Sık
• Primer hiperparatiroidizm
• İmmobilizasyon (yatak istirahati vs…)
Nadir
• Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi
• Hipoparatiroidizmde postpartum hiperkalsemi
• PTHrP ilişkili hiperkalsemi
• Malignensiler
• Tirotoksikoz
• Adrenal yetmezlik
• Vitamin D ve A intoksikasyonu
• İlaçlar (tiazid diüretikleri, lityum)
• Süt alkali sendromu
• Akut ve kronik böbrek yetmezliği
• Total parenteral nütrisyon
• Granülomatöz hastalıklar
Primer Hiperparatiroidizm
Total kalsiyumun 9.5 mg/dl’den fazla olması veya iyonize kalsiyumun
normalin üst sınırı geçmesi ve parathormon düzeyinin yüksek veya yüksek-
normal bulunması tanı koydurur.
İnsidansı 8/100000’dir. Gebelikte de normal populasyona benzer oranlarda
primer hiperparatiroizmin %80-85’i tek adenomdan, %10-12’si hiperplaziden,
%2’si çift veya multipl adenomdan ve %1’i karsinomdan kaynaklanmaktadır.
Gebelikte primer hiperparatiroidizm %70 semptomatik olmasına rağmen
insidansı düşük olduğu ve gebeliğin ve diğer hastalıkların semptomları
ile karışabileceği için sıklıkla tanı atlanır. Bulantı, kusma ve anoreksi
hiperemezis gravidarumla karışabilir. Yorgunluk, kas güçsüzlüğü, başağrısı,
konfüzyon, duygu durum değişiklikleri sıklıkla görülür. Nefrolitiazis sıklığı,
gebe olmayanlarda %20 iken, gebelerde %36 civarındadır. Pankreatit sıklığı,
gebe olmayanlarda %1-2 iken, gebelerde %7-13 arasındadır. Uzayan bulantı,
kusma, karın ağrısı olan gebelerde mutlaka hiperkalsemi ve pankreatit
araştırılmalıdır. Hiperkalsemik kriz %8 oranında görülür. Asemptomatik
hiperparatiroidizmli hastalarda da hiperkalsemik kriz görülebilir. Familyal
hipokalsiürik hiperkalsemiden idrar kalsiyum atılımının normal veya yüksek
olması ve aile öyküsünün bulunmaması ile ayırt edilir.
Neonatal komplikasyonlar; polihidramnios, prematür doğum, ölü
doğum, neonatal hipokalsemi ve neonatal ölümdür. Kalsiyumun 10.5 mg/dl
üstündeki düzeyleri fetal kayıp oranını doğrusal olarak artırmaktadır.
28 Metabolik Kemik Hastalıkları Gebelikte Kalsiyum Metabolizması Bozuklukları
yapılmayan olgulara yakın fetal takip gerekir. Görüş birliği olmamasına karşın
yakın takibin fetal ultrasonografi, büyüme hızı tayini, 28-32. haftalarda
başlayacak non-stres testi ve amniyotik sıvı indeksi ölçümleri ve annenin
fetal hareketleri takibi ile yapılması önerilmektedir.
Hipokalsemi
Tanım: Serum kalsiyum düzeylerinin normalin alt sınırından düşük
olmasıdır.
Tanı: Gebelikte serum kalsiyumunun alt sınırı 8.1 mg/dl kabul
edilmektedir. Bu değerlerin altı hipokalsemi tanısı koydurur. Total kalsiyum
sonuçları albümin düzeylerine göre düzeltilmelidir:
Düzeltilmiş kalsiyum = Ölçülen kalsiyum + 0.8 x (4 - serum albümin)
Etyoloji
• Hipoalbüminemi
• Hipoparatiroidizm
• Psödohipoparatiroidizm
• Magnezyum sülfat tedavisi
• Magnezyum metabolizması bozuklukları
• Vitamin D eksikliği
• Sepsis
• Cerrahi
• Kemoterapi
• Fluor zehirlenmesi
• Kan transfüzyonu
Psödohipoparatiroidizm
Gebelikte nadir olgular bildirilmiştir. Gebelikte serum kalsiyum düzeyleri
normale gelir. Parathormon düzeyleri düşer, 1,25(OH)2D3 düzeyleri artar.
Gebelikte azalan kalsitriol ihtiyacı postpartum dönemde tekrar artar. Tüm
bu değişikliklerin nedeni tam olarak açıklanamamakla birlikte post-reseptör
bir etkiden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Vitamin D Eksikliği
Gebelikte vitamin D eksikliği ve vitamin D eksikliğinin mineral
metabolizmasına etkileri ile ilgili veriler yetersizdir. Vitamin D eksikliği
gestasyonel diabetes mellitus ve preeklampsi ile ilişkili bulunmuştur.
Vitamin D eksikliği olan kadınların bebeklerinde neonatal hipokalsemi
ve sekonder hiperparatiroidizm görülebilir. Ayrıca uzun dönem takip
edildiklerinde bu çocuklarda kemik yoğunluğu daha düşük bulunabilir ve
Tip 1 diabetes mellitus riski vardır.
Vitamin D eksikliği olan gebelerde verilmesi gereken günlük doz
2000 IU/gün vitamin D’dir.
Hipokalsemi Tedavisi
Gebelikte acil hipokalsemi tedavisi gebe olmayanlarla aynıdır.
10-20 ml intravenöz %10 kalsiyum glukonat 5-10 dakika içinde verilmelidir.
Serum kalsiyum düzeyine göre intermitan infüzyonlar tekrarlanabilir veya
1 mg/kg/saat olacak şekilde %5 dekstroz veya izotonik salin içinde sürekli
infüzyon şeklinde verilebilir. Acil müdaheleden sonra kalıcı tedavi spesifik
etyolojiye göre planlanmalıdır.
Gebelikte Kalsiyum Metabolizması Bozuklukları Metabolik Kemik Hastalıkları 31
Öneriler
• Serum total kalsiyumunun 9.5 mg/dl’nin üstü veya iyonize kalsiyumun
normalin üst sınırını aşması hiperkalsemi tanısı koydurur.
• Gebelikte en sık görülen hiperkalsemi nedeni primer hiperparatiroidizm
olduğu için kalsiyum düzeyi beklenenden yüksek olan, ciddi hiperemezisi
olan, öyküsünde açıklanamayan fetal kayıp, polihidramnios ve önceki
gebelikte neonatal hipokalsemi olan gebelerde mutlaka hiperkalsemi ve
primer hiperparatiroidizm araştırılmalıdır.
• Acil hiperkalsemi tedavisinde ilk seçenek izotonik sodyum klorür ile
hidrasyon ve furosemiddir. Kalsitonin ve oral fosfat kategori C düzeyinde
önerilir. Bisfosfonatlar gebelikte kontrendikedir, ancak hayatı tehdit eden
hiperkalsemilerde başka tedavilerle kalsiyum düşmüyorsa kullanılabilirler.
• Primer hiperparatiroididizmde ilk tedavi seçeneği 2. trimesterde
cerrahidir. Ancak hayatı tehdit eden hiperkalsemide, trimestere
bakılmaksızın kalsiyum düzeyleri acil tedavi ile stabilize edildikten
sonra operasyon önerilir.
• Serum total veya iyonize kalsiyumunun normalin alt sınırından daha
düşük olması (gebelikte 8.1 mg/dl’nin altı) hipokalsemi tanısı koydurur.
• Gebelikte hipokalsemi tanı ve ayırıcı tanı algoritması gebe olmayanlarla
aynıdır. Hipokalsemi varlığında ilk düşünülmesi gereken tanılar
hipoparatiroidizm ve vitamin D eksikliğidir.
• Gebelikte hipokalsemi tedavisi gebe olmayanlarla aynıdır. Acil tedaviden
sonra kalsiyum ve D vitamini başlanmalı, gebelikte doz ihtiyacı
değişkenlik göstereceğinden kalsiyum takibi sık aralıklarla yapılmalıdır.
Kalsiyum düzeyleri düşük-normal aralıkta tutulmalıdır.
Kaynaklar
1. Gertner JM, Coustan DR, Kliger AS, Mallette LE, Ravşn N,Broadus AE. Pregnancy as a
state of physiologic absorptive hypercalciuria. Am J Med 1986; 81: 451-456.
2. Mestman JH. Parathyroid disorders of pregnancy. Semin Perinatol 1998; 22: 485-496.
3. Pothiawala P, Levine SN. Parathyroid surgery in pregnancy: Review of the literature and
localization by aspiration for parathyroid hormone levels. J Perinatol 2009; 29: 779-784.
4. Schnatz PF, Curry SL. Primary hyperparathyroidism in pregnancy: evidence-based
management. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: 365-376.
5. Sato K. Hypercalcemia during pregnancy, puerperium, and lactation: Review and a
case report of hypercalcemic crisis after delivery due to excessive production of PTH-
related protein (PTHrP) without malignancy (humoral hypercalcemia of pregnancy).
Endocr J 2008; 55: 959-966.
6. Kovacs CS, Kronenberg HM. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during
pregnancy, puerperium and lactation. Endocr Rev 1997; 18: 832-872.
7. Callies F, Arlt W, Scholz HJ, Reincke M, Allolio B. Management of hypoparathyroidism
during pregnancy – report of twelve cases. Eur J Endocrinol 1998; 139: 284-289.
8. Kovacs CS. Calcium and bone metabolism during pregnancy and lactation. J Mammary
Gland Biol Neoplasia 2005; 10: 105-118.
9. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911-1930.
HİPOFOSFATEMİ
F osfor, esansiyel bir mineraldir ve doğada genellikle oksijen ile birlikte fosfat
halinde bulunur. Yetmiş kilogram ağırlığındaki sağlıklı bir erişkinde toplam
vücut fosforu 700 gram (23000 mmol) civarındadır ve bunun %80’i iskelette
hidroksiapatit kristalleri [Ca10 (PO4)6(OH)2] halinde, %9’u iskelet kasında,
%10.9’u iç organlarda ve %0.1’i ekstrasellüler sıvıda bulunur. Fosfat genelde
intrasellüler bir anyondur, konsantrasyonu yaklaşık olarak 100 mmol/l dir.
Fosfatın intrasellüler konsantrasyonu plasma konsantrasyonunundan 100 kat
daha fazladır. İntrasellüler fosfatın büyük kısmı, kreatin fosfat ve adenozin
trifosfat (ATP) gibi pek çok fizyolojik olayda vücudun ana biyokimyasal
enerji deposu olarak görev yapan, organik fosfat bileşenleri olarak bulunur. Bir
diğer önemli intrasellüler fosfat deposu eritrositlerdeki 2,3 difosfogliserattır
(2,3-DPG), hemoglobin vasıtasıyla dokulara oksijen taşınmasını sağlar (1).
Fosfat hücre membranının lipid içeriğinde fosfolipidler halinde, intrasellüler
bileşiklerde de nükleik asitler ve nükleoproteinler halinde bulunur. Ayrıca
pek çok koenzimi etkileyen moleküllerde, pıhtılaşma yolağında önemli
basamaklarda ve immun sistemin fonksiyonlarında önemli bir role sahiptir.
Plasma ve idrar pH’sının düzenlenmesinde tampon görevi görür. Fosfat kanda
organik ve inorganik formlarda olmak üzere total olarak 3.9 mmol/L (12mg/
dl) konsantrasyonunda bulunur. Klinik laboratuvar testler genellikle inorganik
formu ölçer. İnorganik formun %85’i serbest inorganik fosfat iyonları
HPO42- , H2PO4- ,PO43- halinde bulunur. Geri kalan %10’u proteinlere bağlıdır
ve % 5’i de kalsiyum, magnezyum ve sodyum ile kompleks haldedir (1-3).
Erişkinlerde normal serum inorganik fosfat konsantrasyonu
0.8-1.45 mmol/L (2.5-4.5 mg/dl) dir. Çocuklarda daha yüksek seviyelerdedir.
32
Hipofosfatemi Metabolik Kemik Hastalıkları 33
Tanı
Hücresel fonksiyonların uygun bir şekilde sürdürülebilmesi için serum
fosfor konsantrasyonunun normal seviyede olması gerekir. Hipofosfatemi
fosfat seviyesinin 2.5 mg/dl (0.8 mmol/l) den az olmasına denir.
34 Metabolik Kemik Hastalıkları Hipofosfatemi
Kardiyovasküler Sistem
Hipofosfatemiye bağlı olarak myokardial fonksiyon bozukluğu
gözlenebilir. Myokard kasılma kusuru, myositlerdeki ATP eksikliğine
bağlanmaktadır. Hipofosfatemi ile kardiak aritmiler arasında bağlantı olduğu
düşünülmektedir (11).
Solunum Sistemi
Hipofosfatemide diyafragmanın fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak
solunum yetmezliği görülebilir (12).
Nörolojik Sistem
Periferik ve santral nöropati görülebilir. Semptomlar uzun süre ağız
yoluyla beslenemeyen hastaların yeniden beslenme dönemlerinde daha sık
görülür. Paresteziler, tremor, nöropsikiyatrik bozukluklar, konvülziyon, koma,
Guillain-Barre sendromu benzeri ciddi nöropati, Wernicke ensefalopatisi
benzeri durum tariflenmiştir (1).
Hipofosfatemi Metabolik Kemik Hastalıkları 35
Hematolojik Bulgular
ATP azalmasına bağlı olarak hemoliz gözlenebilir. ATP azalması eritrosit
membran değişikliği yaparak hücrelerin esnekliğini azaltır. Granülosit
kemotaksisi ve fagositoz azalması hipofosfatemik hastalardaki Gram-negatif
sepsis insidans artışını açıklar (13).
Metabolik Sonuçlar
Ciddi hipofosfatemi, normal plazma serum fosfat konsantrasyonunun
sağlanabilmesi için kemik mineral mobilizasyonuna neden olur. Azalan fosfat
nedeni ile idrarla atılan fosfat azalır. Hidrojen iyonu atabilme kapasitesinin azalması
metabolik asidoza neden olurken karbonatın mobilizasyonu bunu önler (1).
Anamnez ve fizik muayenenin yeterli olmadığı durumlarda hipofosfatemi
tanısı için idrar fosfat atılımının ölçülmesi yardımcı olabilir. Fosfat atılımı 24
saatlik idrardan ölçülebildiği gibi spot idrardan süzülen fosfatın fraksiyonel
atılımının (FEPO4) hesaplanması ile de bulunabilir.
FEPO4 =(idrar fosfatı x serum kreatinini x 100) / (serum fosfatı x idrar
kreatinini)
Normal fizyolojik şartlarda FEPO4 %5 ile %20 arasındadır. Düşük plasma
fosfat konsantrasyonlarında FEPO4 %5’den az olmalıdır. Düşük fosfat seviyesine
rağmen FEPO4 %5’den fazla ise hipofosfateminin nedeni böbrekten fosfat
kaybıdır. Serum kalsiyum seviyesine göre böbrekten 3 tip fosfat kaybı vardır:
- Primer hiperparatiroidizm (serum kalsiyumu yüksek)
- Sekonder hiperparatiroidizm (serum kalsiyumu düşük)
- Primer renal fosfat kaybı (serum kalsiyumu normal)
Böbrek fosfat emilinin uygun olduğu (FEPO4 < %15) hipofosfateminin
ayırıcı tanısında artmış hücresel alım ve barsaktan emilim azalması
düşünülmelidir (14).
Bunun dışında fosfatın tubuler geri emilimini (1-CPO4:Ccreat) hesaplayıp,
nomogram yardımı ile glomerular filtrasyon hızına göre düzeltilmiş böbrek
fosfat eşiği hesaplanabilir (TmPİ = TmPO4/GFR ). Normal değeri 100 ml
için 2.5-4.2 mg dır. Hipofosfatemik hastada düşük TmPi hipofosfatemiye
böbreğin uygun cevap verdiğinin göstergesidir ve gastrointestinal kayıp
ile intrasellüler alana kaçağı yansıtır. Hipofosfatemi varlığında yüksek
TmPi,,parathormona bağlı, Fanconi sendromu, X’e bağlı hipofosfatemi,
otosomal dominat hipofosfatemik raşitizm veya onkojenik osteomalazi gibi
bir nedenle böbrekten artmış atılımın bir göstergesidir (15).
Etyoloji
Hipofosfatemiye yol açabilecek üç temel mekanizma vardır:
- Barsaktan azalmış emilim,
- Ektrasellüler alandan intrasellüler alana kaçış
- İdrarla artmış kayıp.
36 Metabolik Kemik Hastalıkları Hipofosfatemi
İdrarla Kayıp
Primer ve sekonder hiperparatiroidizmde fosfatın idrarla kaybı
artmıştır. Parathormon, cAMP’ye bağlı ve bağlı olmayan yolaklarla NaPi-IIa
kotransportırının hücre membranından internalizasyonu ve daha sonra da
yıkımını arttırır. Böylelikle Na-Pi kotrasport aktivitesi azalır (15).
Fosfatın proksimal tubuluslardan geri emilimine bağlı hipofosfatemi,
Fanconi sendromunda görülebilir. Bu sendroma klasik olarak genetik, ağır
metaller, monoklonal gamopati, ve metabolik hastalıkların sebep olduğu
bilinmekle birlikte, son zamanlarda antiretroviral ajanlar (tenofovir, cidofovir,
adefovir, dipivoxil) ve aristokolik asitin (Çin kaynaklı bitkisel ürünlerde
bulunur) de etyolojiden sorumlu olduğu bildirilmiştir. Trasplantasyon sonrası
gelişen hipofosfatemide de böbrekten artmış kayıp vardır. Başarılı böbrek
transplantasyonunun erken evresinde, serumda parathormon dışındaki
bir faktörün (muhtemelen FGF23) fraksiyonel fosfat atılımını arttırdığı
Hipofosfatemi Metabolik Kemik Hastalıkları 37
Tedavi
Hipofosfatemi varlığı, hemen fosfat tedavisi yapmayı gerektirmez. Tedavi
gerekliliğine karar vermede hipofosfateminin nedenini ortaya koymak gerekir.
Hipofosfatemi, neden olan hastalığın tanı ve tedavisi ile genellikle düzelir.
Tedavide en güvenli yol oral yoldur, sodyum ve potasyum fosfat kullanılabilir.
Ortalama bir hastada vücut depolarını tekrar doldurmak için 1000-2000 mg
(32-64 mmol) fosfat, 7-10 gün boyunca verilmelidir. Oral fosfat ile birlikte
verilen kalsitriol (15-30 ng/kg/gün) böbrekle fosfat kaybı olan genetik
hastalıklarda fosfor seviyelerini normale getirirken kemik ağrısını da hafifletir.
Oral fosfat tedavisinin önemli bir yan etkisi ishaldir (1-14).
Hipofosfatemi Metabolik Kemik Hastalıkları 39
Kaynaklar
1. Gaasbeek A, Meinders E. Hypophosphatemia: An update on its etiology and treatment.
The Am J Med 2005;118: 1094-1101
2. Knochel JP. The pathophysiology and clinical characteristics of severe hypophosphatemia.
Arch Intern Med. 1997,137:203-20
3. DiMeglio LA, White KE, Econs MJ. Disorders of phosphate metabolism.
Endocrinol Metab North Am. 2000;29:591-609
4. Weisenger JR, Bellorin-Font E. Magnesium and phosphorus. Lancet 1998;352:391-6
5. Murer H,Hernando N, Forster I, Biber J. Proximal tubular phosphate reabsorption:
Molecular mechanisms. Physiol Rev. 2000;80:1373-409
6. Schiavi SC, Kumar R. The phosphatonin pathway: New insights in phosphate homeostasis.
Kidney Int. 2004;65:1-14
7. Quarles LD. Evidence for a bone-kidney axis regulating phosphate homeostasis.
J Clin Invest. 2003;112:642-646
8. Drezner MK. PHEX gene and hypophosphatemia. Kidney Int 2000;57:9-18
9. Halevy J, Bulvik S. Severe hypophosphatemia in hospitalized patients.
Arch Intern Med. 1988;148:153-155
10. Knochel JP. Hypophosphatemia and rhabdomyolysis. Am J Med. 1992;92:455-457
11. Schwartz A, Gurman G, Cohen G, et al. Association between hypophosphatemia and
cardiac arrhythmias in the early stages of sepsis. Eur J Intern Med. 2002;13:434
40 Metabolik Kemik Hastalıkları Hipofosfatemi
12. Newman JH, Neff TA, Ziporin P. Acute respiratory failure associated with
hypophosphatemia. N Eng J Med. 1977;296:1101-1103
13. Craddock PR, Yawata Y, VanSanten L, et al. Acquired phagocyte dysfunction. A
complication of the hypophosphatemia of parenteral hyperalimentation. N Eng J Med.
1974;290:1403-1407
14. Assadi F. Hypophosphatemia: An evidence-based problem-solving approach to clinical
cases. Iran J Kidney Dis. 2010;4(3):195-201
15. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its
clinical consequenses and management. Nat Clin Pract Nephrol. 2006; 2(3):136-148
16. Farrow EG, White KE. Tumor-induced osteomalacia. Expert Rev Endocrinol Metab.
2009; 45(5):435-442
HİPERFOSFATEMİ
Fosfat Metabolizması
Fosfat, hücre içinde enzimatik aktiviteleri ayarlayan, nükleik asit ve
adenozin trifosfat (ATP)’ın yapısına giren ve fosfolipid membranlarının bir
komponenti olan mineraldir. Ayrıca intrasellüler sıvının majör anyonu ve
ana tamponudur. Hücre dışı kemik ve dişte hidroksiapatit yapısında iskelet
sisteminin bir parçasıdır. Hidrojen iyonunun renal atılımında primer rolü
fosfatı asit-baz metabolizmasının da ana unsurlarından biri yapar.
Toplam vücut fosfat deposunun %85’i kemiklerdedir. İntrasellüler
fosfat düzeyi 200-300 mg/dl, intrasellüler serbest fosfat düzeyi 4.3 mg/dl
(1.4mmol/L) ve ekstrasellüler düzeyleri 2.8-4.5 mg/dl (0.8-1.5 mmol/L)’dir.
Hücre dışı sıvısında monosodyum fosfat, disodyum fosfat ve fosforik esterler
halinde total fosfatın %1’i kadar bulunur. Plazma fosfatının %85’i serbest olan
inorganik fosfat şeklindedir. Dolaşımda HPO4= ve H2PO4- iyonları şeklinde
bulunur. Gün içerisinde serum düzeyleri öğleden önce daha düşük, öğleden
sonra daha yüksektir. Bir gün içerisinde kemik içine yaklaşık olarak 300 mg
fosfor girer ve çıkar. Dolaşımdaki fosfatın %15’i proteine bağlı haldedir.
Ekstrasellüler sıvının inorganik fosfat içeriği, ATP’deki fosfatın kaynağı olan
intrasellüler inorganik fosfatın ana belirleyicisidir.
Fosfat, diyetle 500-1500 mg/gün (15-50mmol) kadar ve primer olarak süt
ürünlerinden alınır. Günlük 0,5mmol/kg alınması gereklidir. Normal fosfat
atılımı da 1200 mg/gündür (800 mg idrarla, 400 mg barsakla). Eksternal
fosfat dengesinde gastrointestinal traktus pasif bir komponent iken böbrekler
çok yakından ilgilidir. Gastrointestinal sistemde (GİS) fosforun emilimi hem
transepitalyal hem de parasellüler yolla olur. Kalsitriol, fosfor taşımakla görevli
41
42 Metabolik Kemik Hastalıkları Hiperfosfatemi
Hiperfosfatemi
Hiperfosfatemi serum fosfor düzeyinin 5.5 mg/dl’nin üzerinde
bulunmasıdır. Etiyolojiye yönelik tanısı anamnez, fizik muayene ve laboratuvar
bulgularına dayanarak konur. Hiperfosfateminin en önemli nedeni böbrek
yetersizliğidir. Diğer nedenler daha az sıklıkla görülür (Tablo 1)
Hiperfosfatemi Metabolik Kemik Hastalıkları 43
Klinik Özellikler
Genellikle hiperfosfatemi klinik olarak asemptomatiktir. Ağır
hiperfosfatemide hipokalsemi, hipotansiyon ve renal yetmezlik görülebilir.
Daha hafif vakalarda kronik renal yetmezlikte tipik olduğu gibi sekonder
hiperparatiroidizm vardır. Hiperkalsemi sırasında fosfat ile tedavi, kardiyak
ve renal kalsifikasyon ile sonuçlanabilir. Ayrıca kronik hiperfosfateminin
vasküler kalsifikasyonlarda primer etken olabileceğinden şüphelenilmektedir.
Hiperfosfateminin kısa dönemde komplikasyonları muhtemel tetani ile
giden akut hipokalsemi ve ender olarak eklemlerde, deri altı dokuda veya diğer
yumuşak dokularda kalsiyum/fosfat komplekslerinin çökmesi seklindedir.
Hiperfosfateminin uzun dönem komplikasyonları daha yıkıcı olabilir,
organ sistemlerine etki edebilir. Organlar genellikle etkilenirler. Bunlar
içerisinde vasküler sistem, kemikler, deri, eklemler ve kalp vardır. Kidney
Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI)’in tavsiyesinde hedef fosfor
değerlerindeki sınır değişiklikler yüksek ölüm riskinin habercisidir denilmiştir.
Yüksek fosfat değerleri bazı hücreler için toksiktir. Belirli bir biçimde yüksek
fosfat seviyeleri hücre kültürlerindeki kondrosit ve osteoblastlarda apopitoza
neden olur.
Hiperfosfatemi Metabolik Kemik Hastalıkları 45
Laboratuvar
Sadece serum fosfor düzeyinin bilinmesi hem tanı için hem de ayırıcı
tanı için yetersiz kalır. Hiperfosfatemik hastalarda serum kalsiyum düzeyi
ve serum albümin düzeyi de bakılmalıdır. Böbrek yetmezliği olsun olmasın
bütün hastalarda serum fosfor düzeyleri yüksektir. Böbrek yetmezliği,
hipoparatirodizm ve pseudohipoparatiroidizme bağlı fosfor yüksekliğinde
serum FGF-23 düzeyleri yüksek ve serum kalsiyum düzeyi düşüktür. Böbrek
yetmezliğinde PTH düzeyleri artmıştır.
Vitamin D intoksikasyonu ve süt alkali sendromunda serum
kalsiyum/fosfat düzeylerinin her ikisi de yüksek ve PTH baskılıdır. Aktif
D vitamini intoksikasyonlarında 1,25 vitamin D3 oranı yüksek, 25(OH)D3
intoksikasyonunda ise hem 25 hidroksi D hem de 1,25 hidroksi D vitamini
düzeyleri yüksektir. Renal fonksiyonlar normal, PTH seviyeleri yüksek veya
normalse 24 saatlik idrarda siklik adenozin monofosfat (cAMP) ölçülebilir.
Üriner cAMP düzeyi pseudohipoparatiroidizmik hastalarda anormal
derecede düşüktür. Genellikle bu ölçüm yapılmadan pseudohipoparatirodizm
hastaları klinik bulguları ile tanı alırlar. Herediter Albright osteodistrofisinde
kısa boyluluk, kısa parmak ve obezite gibi bulgular yanında serumda düşük
kalsiyum ile yüksek fosfat seviyeleri tanıda yeterlidir.
Nadir olarak hiperfosfateminin sebebi tam olarak anlaşılamamış ise 24
saatlik idrar fosfatı ölçümü yapılabilir. Hiperfosfatemili bir hastada TRP (renal
fosfat çıkarımı) %15’in üzerinde olmalıdır. Eğer bu oran daha düşükse bu, renal
eksekresyonunun renal yetmezlik veya hipoparatiroidizm nedeni ile yetersiz
olduğunu gösterir. Renal fosfat ekskresyonun azalması %15’in üzerinde ise bu
ya massif alımı yada intraselüler fosfatın hücreden salındığını gösterir.
Görüntüleme Çalışmaları
Görüntüleme çalışmaları hiperfosfateminin gösterilmesinde gerekli
değildir. Böbrek hastalığı daha önceden bilinmiyorsa renal görüntüleme
yapılabilir. Renal yetmezliğe bağlı sekonder hiperparatiroidizm varsa
uzun kemik radyolojisi hiperparatriodizmin kemik üstüne etkilerinin
gösterilmesinde yardımcı olur. Aynı zamanda kemik kaybı düşünülen
kişilerde kemik yoğunluğu ölçülür. Kemik biyopsisi kemik tutulumunun
hiperparatiroidizmden mi yoksa osteomalisiden mi olduğunu ayırt etmede
yardımcıdır. Koroner arterlerde periferik damarlarda vasküler kalsifikasyon
değerlendirilmesinde elektron beam BT taraması kullanılabilir.
Tedavi
Hiperfosfatemi tedavisi nedene yönelik olmalıdır. Etiyoloji belirlendikten
sonra serum fosfor düzeyinin daha da yükselmesine engel olunmalı ve
mevcut fosfor düzeylerinin düşürülmesi hedeflenmelidir. Hiperfosfateminin
gelişim süresi de seçilecek tedavi yaklaşımını etkileyecektir. Akut
46 Metabolik Kemik Hastalıkları Hiperfosfatemi
Cerrahi Bakım
Tümöral kalsinoz veya uzun süreli renal yetmezliği olan hastalarda
oluşan büyük kalsiyum fosfat depozitlerinin alınması bazen ameliyatı
gerektirebilir. Renal yetmezliği olan, hiperkalsemi, hiperfosfatemi ve şiddetli
kemik hastalığı ile bir arada bulunan tersiyer (otonom) hiperparatiroidizm
saptananlarda paratiroid cerrahisi uygulanır.
48 Metabolik Kemik Hastalıkları Hiperfosfatemi
Kaynaklar
1. Floege J, Johnson RJ, Feehally J : Pages 130-148, Bryan Kestenbaum, Tilman B. Drüeke.
Pages 130-1483. Elsevier Saunders, St Louis, 2010.
2. Rowe PS. Regulation of Bone–Renal Mineral and Energy Metabolism: The
PHEX, FGF23, DMP1, MEPE ASARM Pathway. Crit Rev Eukaryot Gene Expr
2012; 22(1): 61–86.
3. John GB, Cheng CY, Kuro-o M. Role of Klotho in Aging, Phosphate Metabolism, and
CKD. Am J Kidney Dis. 2011; 58(1): 127–134.
4. Yu X, White KE. Fibroblast Growth Factor 23 and Its Receptors. Ther Apher Dial. 2005
Aug;9(4):308-12.
5. Chen NX, Moe SM. Vascular calcification in chronic kidney disease. Semin Nephrol Jan
2004;24(1):61-8.
6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group.
KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and
treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).
Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130
7. Daugirdas JT, Blake PG, IngTS. Handbook of Dialysis Fourth Edition Lippincott Williams
& Wilkins 2007.
8. Doğukan A, Utaş C. Kronik Böbrek Yetersizliğinde Hiperfosfatemi Tedavisi: Yeni Ajanlar
Official Journal of the Turkish Nephrology Association 2t/tJO:3:130-134
MAGNEZYUM METABOLİZMASI
VE HİPOMAGNEZEMİ
49
50 Metabolik Kemik Hastalıkları Magnezyum Metabolizması ve Hipomagnezemi
Laboratuvar Bulguları
1. Hipomagnezemili hastalarda serum Mg düzeyi ile birlikte, serum kalsiyum,
potasyum ve fosfor düzeylerinin de ölçülmesi gereklidir. Mg’un az bir
kısmı ekstrasellüler sıvıda bulunduğundan serum Mg düzeyi ölçümleri her
zaman kliniği yansıtmada yeterli değildir. İyonize Mg düzeyinin ölçülmesi
daha güvenilir bir tanı yöntemidir. Çünkü serum Mg düzeyinde azalma
olmadan önce, toplam vücut magnezyum depolarında belirgin bir azalma
görülebilir.
2. Hipomagnezemi, hipokaleminin gelişmesine (üriner potasyum kaybına
bağlı olarak) neden olabilir.
3. Mekanizması tam olarak bilinmese de hipomagnezemi, hipokalseminin
oluşumuna da yol açabilmektedir. Hipomagnezemi ile hipokakalsemi
birlikteliğine ilişkin olarak üzerinde durulan olası mekanizmalar;
a. Hipomagnezeminin parathormon (PTH) düzeylerinde azalma
yapabileceği gibi
b. Parathormona end-organ (kemik ve böbrekler) rezistansıdır.
4. Serum PTH düzeyi değişiklikleri. Ilımlı hipomagnezemili olgularda
serum PTH düzeyinde artış buna karşın ciddi olgularda azalma görülür.
5. Serum fosfor düzeylerinde azalma görülür.
6. Vitamin-D’ye rezistans da hipomagnezemide görülebilir, serum
1.25(OH)2D3 düzeyi azalmıştır.
7. EKG değişiklikleri: (QT ve / veya PR intervalinde uzama, QRS’de
genişleme, ST’ de çökme) (Hipomagnezemi, digital toksisitesine karşı
miyokardın duyarlılığını arttırır)
8. Hipomagnezeminin diyabetik hastalarda da (%25) gelişebileceği
düşüncesiyle diyabet tanısı almamış hastaların diyabet yönünden
incelenmesinde yarar olacaktır.
Tedavi
Serum Mg düzeylerindeki azalma hipomagnezeminin tanısı için spesifiktir
ancak sensitif değildir. Çünkü intrasellüler magnezyum düzeylerinde azalma
olmasına rağmen serum Mg düzeyleri normal sınırlarda bulunabilir. Bu
nedenle “iyonize magnezyum” düzeyinin tanıdaki katkısı daha fazladır
(9,12). Ayrıca Mg‘un yaklaşık 1/3’nün proteinlere bağlı olması nedeniyle
protein kaybının fazla olduğu durumlarda da ekstrasellüler Mg düzeylerinde
de azalma olacaktır.
Magnezyum eksikliği gelişen bir hastada şu sorulara yanıt verilmesi gerekir:
1. Magnezyum eksikliğinin nedeni veya nedenleri nedir? Bu faktör ortadan
kaldırılabilir mi? Ya da iyileştirilebilir mi?
2. Hasta magnezyum eksikliğine bağlı semptom veya bulgular gösteriyor mu?
3. Hastaya magnezyum desteği gerekiyor mu? Gerekiyor ise en iyi yol ve
doz ne olmalıdır?
Magnezyum Metabolizması ve Hipomagnezemi Metabolik Kemik Hastalıkları 53
olan bir bireyde uygulanan bu tedavi ile ortalama 400 mEq/gün magnezyum renal
yoldan ekskrete edilerek hipermagnezminin oluşması da önlenmiş olur. Ancak
ılımlı renal yetmezlikli olgularda ise, idrar ile atılan magnezyum miktarının yeterli
olmaması nedeniyle, hipermagneziminin gelişmemesi için serum Mg düzeylerinin
sık aralıklarla izlenmesi gerekir.
MgSO4’ın intramuskuler olarak kullanılması tercih edilmez, çünkü hem
enjeksiyon yerinde ağrı yapar hem de etkin tedavinin sağlanılması oldukça
zordur. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek için, tedavi sırasında günlük idrarla
atılan magnezyum düzeylerinin (1mEq/l) yakından izlenmesi önerilmektedir.
Serbest SO4 iyonları, kalsiyumun idrar ile atılımını arttırdığı için, özellikle
hipokalemik olgularda magnezyum klorid veya magnezyum glukonat
formlarının intravenöz olarak kullanılması daha uygun olabilir.
Bazı hipomagnezemili olgularda Mg tedavisine ilaveten kalsiyum, fosfat
ve potasyumunda eklenmesi gerekir. Hipomagnezemi, vitamin-D eksikliği
ile birliktelik gösterebilir. D vitamininin eksikliği için genellikle po veya
pe, 25(OH)D verilmesi yeterlidir. Tedavide 1, 25(OH)2D3’nin kullanılması
önerilmemektedir. Çünkü tedavide kalsitriolün kullanılmasına bağlı olarak,
serum PTH düzeyinin baskılanması ve idrar ile magnezyumun atılımının
artması sonucunda hipomagnezemi daha da kötüleştirecektir (15).
Magnezyum sülfat tedavisinin yan etkileri: Aşırı ve yüksek doz kullanımında
gelişen hipermagnezemiye bağlı olarak; bradikardi, diplopi, kızarma (flushing)
periferik vazodilotasyona bağlı olarak hipotansiyon, bulantı, nefes darlığı,
konuşma zorluğu, kusma ve nöromuskuler blokaj sonucunda derin tendon
refleks kaybı, solunum depresyonu, kardiyak aritmi ve/veya arest görülebilir.
Magnezyum sülfat tedavisinin kontrendike olduğu durumlar: Kalp
bloğu, böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <20 ml/dk), anuri, miyastenia
gravis, magnezyum sülfata aşırı duyarlılık, ağır solunum depresyonu ve ağır
hipotansiyonlu olgularda kullanılmamalıdır.
Kaynaklar
1. Amit K.G, Shashank RJ. Disorders of calcium, phosphorus and magnesium metabolism.
Journal of The Association of Physicians of India. 2008;56: 613–621
2. Maria Laura De Feo. Magnesium disorders:clinical experience and review of the literature.
Clinical cases in mineral and bone metabolism. 2009; 6(3): 220–222
3. Hurcombe SDA, Toribio RE, Slovis NB.,Calcium Regulating Hormones and Serum Calcium
and Magnesium Concentrations in Septic and Critically Ill Foals and their Association with
Survival. Journal of Veterinary Internal Medicine.2009;23:335-343
4. Vetter T, Lohse MJ. Magnesium and the parathyroid. Curr Opin Nephrol Hypertens
2002;11: 403–410
5. Townsend DM, Deng M, Zhang L, Lapus MG, Hanigan MH. Metabolism of Cisplatin to
a nephro-toxin in proximal tubule cells. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1–10
6. Moe SM. Disorders of calcium, phosphorus and magnesium metabolism. Am J Kidney Dis
2005; 45(1): 213–218
7. David R. Mouw, Robyn A. Latessa, What are the causes of hypomagnesemia?
The Journal of Family Practice. 2005; 54:172–176
8. Cundt T, Dissanyake A, Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump
inhibitors. Clinical Endocrinology. 2008; 69: 338–341
9. Shoback D., Sellmeyer D and Bikle D.D Metabolic Bone Disease. in Gardner DG & Shoback
D, editors, Greenspan’s Basic &Clinical Endocrinology. 8th Edition The McGraw-Hill
Companies.2007; 281–345
10. Augus ZS. Hypomagnesemia. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1616- 1622.
11. Whang R, Whang DD, Ryan MP. Refractory potassium depletion. A consequence of
magnesium deficiency. Arch Intern Med. 1992;152:40-45.
12. Maria Paz Escuela, Manuel Guerra, José M. Añón, Vicente Martínez-Vizcaíno, María
Dolores Zapatero,Angel García-Jalón, Sebastian Celaya. Total and ionized serum
magnesium in critically ill patients. Intensive Medical Care. 2005; 31:151–156
13. Al-Ghamdi SMG, Cameron EC, Magnesium deficiency: Pathophysiology and clinical
overview. Am J Kid Dis 1994;24:737-752.
14. Rude RK, Singer FR, Magnesium deficiency and excess. Annu Rev Med 1981;32: 245-259
15. Sutton RAL, Walker VR., Chronic hypomagnesemia caused by cisplatin: Effect of
calcitriol. J Lab Clin Med 1991;117:40-43
HİPERMAGNEZEMİ
Hipermagnezemi Sebepleri
Hipermagnezemi; primer olarak iki durumda, renal fonksiyon yetersiz
olduğunda ve /veya büyük bir magnezyum yükü i.v, oral veya enema
olarak verildiğinde görülür (3). Genellikle gastrointestinal yolla masif
56
Hipermagnezemi Metabolik Kemik Hastalıkları 57
Tedavi
Semptomatik hipermagnezemi olgularının çok büyük kısmı izleyerek
önlenebilir.
Renal yetersizlikli hastalar magnezyum ihtiva eden medikasyonlar
almamalıdırlar ve herhangi bir sebep için parenteral magnezyum alan hastalar
dikkatli ve sık olarak kontrol edilmelidirler. Eğer renal fonksiyon normalse,
magnezyum tedavisinin kesilmesi normal magnezyum seviyelerinin derhal
düzelmesine izin verecektir (3).
Hipermagnezeminin başarılı tedavisi genellikle, magnezyum kaynaklarının
belirlenmesini ve kesilmesini, ve ekstrasellüler sıvıdan magnezyum klirensini
artıracak önlemlerin alınmasını kapsar. Magnezyumsuz laksatif-purgatif veya
enemaların kullanılması, gastrointestinal traktusdan alınan magnezyumun
temizlenmesinde yardımcı olabilir.Eğer uygunsa güçlü i.v hidrasyon yapılmalıdır
(1,2). Renal fonksiyon bozukluğunda, peritoneal veya hemodiyaliz plazma
magnezyum konsantrasyonunu etkili biçimde düşürecektir (9). Hemodializ
daha hızlı etkilidir ve anlamlı renal yetersizlikli hastalarda gerekebilir. Dializin
her bir formunu hazırlamak en az bir saat zaman alır. Ciddi semptomları olan
bir hastada magnezyumun toksik etkilerini daha hızlı döndürmek gerektiğinde
i.v kalsiyum bir magnezyum antagonisti olarak verilebilir. 1-2 saatte, 100-200
mg dozlarda i.v infüzyonla verilen kalsiyumun, hipermagnezeminin bulgu ve
semptomlarında geçici bir düzelme sağladığı bildirilmiştir (1,2).
Kaynaklar
1. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg M. Hormones and disorders of mineral
metabolism. In Williams Textbook of Endocrinology. Eds: Kronenberg HM, Melmed S,
Polonsky KS, Larsen PR. Chapter 27, 11th ed. Saunders, Philadelphia 2008;1203-1268.
2. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM. Bone and mineral metabolism
in health and disease. In Harrison’s Endocrinology. Eds: Jameson JL. Chapter 25, 2nd ed.
McGraw Hill. New York, 2010:388-405.
3. Agus ZS. Causes and treatment of hypermagnesemia. Section ed: Goldfarb S. UpToDate
2011. www.uptodate.com
4. Agus ZS. Regulation of magnesium balance. Section ed: Goldfarb S. UpToDate 2011.
www.uptodate.com
5. Clark BA, Brown RS. Unsuspected morbid hypermagnesemia in elderly patients.
Am J Nephrol 1992;12: 336
6. Schelling JR. Fatal hypermagnesemia. Clin Nephrol 2000;53: 61.
7. Agus ZS. Symptoms of hypermagnesemia. Section ed: Goldfarb S. UpToDate 2011.
www.uptodate.com
8. Onishi S, Yoshino S. Cathartic-induced fatal hypermagnesemia in the elderly. Case
report. The Japanese Society of Internal Medicine, 2006, 2007-2010
9. Moe SM. Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium. NIH Public Access,
Prim Care 2008;35: 215-234.
KEMİK BİYOLOJİSİ
Genel Bilgiler
İskeletimizi oluşturan kemiklerin görevleri vücudu taşımak, iç organları
korumak, hareket için kasların bağlantılarını sağlamak, kan yapımı için alan
sağlamak ve mineraller için depo oluşturmaktır. İskelet kemik hareketlerinin
çabuk olması için hafif, ağırlık taşıyabilmesi için güçlü ve kuvvetli, ağırlık
taşırken eğilmemesi, yer çekimine karşı gelebilmesi için sert - katı,
çarpmaların yarattığı yüklenmelerin verdiği enerjiyi absorbe ederek deforme
olabilecek esneklikte, veya kırılarak bu enerjiyi salıverecek şekilde katılık
gösteren, hafiflikle - ağırlık arasında uzlaşma yaratacak özelliklere sahiptir.
Kemikler vücudun hareketi ve iç organların korunması amaçlarına hizmet
eden vücudun homeostatik fonksiyonlar için gerekli Ca, Mg, P, Na ve diğer
iyonlar için bir depo görevi gören ve hematopoiezisin yapıldığı yerdir, ayrıca
hematopoiezisin yürütülmesinde immun sistem ile bir köprü görevi görür
(1,2) Statik olmayıp, dinamik olan bir dokudur ve yaşam boyunca sürekli
olarak yenilenir. Kemik oldukça fazla kanlanan bir dokudur ve kardiyak
outputun %10’unu kullanır ,
Kemik yapısı ve fonksiyonları nedeniyle, çok eski yıllardan beri bir çok
bilim adamının dikkatlerini çekmiş olan bir dokudur. Galileo, zamanında
kemiğin şekil ve içsel yapısının, normal fonksiyonu ile oluşan mekanik
yüklerden etkilendiğini ileri sürmüştür. Gerçekten de bu yapı ve fonksiyon
ilişkisinin devamlılığı için kemik dokusu sürekli yeniden yapılanmaya
uğramakta ve bunun için devamlı yıkılıp yapılmaktadır. Yıkımı yapan
osteoklastlarla, kemiği yapan osteblastlar arasında hücresel ilişki “Coupling”
eşleşme diye bilinir. Bu ifade ile anlaşılması gereken kemiğin yıkımını
60
Kemik Biyolojisi Metabolik Kemik Hastalıkları 61
Organik Faz
Kemiğin organik fazının, dokunun mekanik, biyokimyasal özelliklerini
ve yapısını derinden etkileyen çeşitli fonksiyonları vardır. Büyüme faktörleri,
sitokinler ve ekstrasellüler, osteonectin, osteopontin, kemik sialoprotein,
osteokalsin, proteoglikanlar, diğer fosfoproteinler ve proteolipidler vs gibi
matriks proteinleri kemiğin hacmında fazla bir yer işgal etmeselerde onun
biyolojik fonksiyonlarına önemli katkılarda bulunurlar.
Tip I kollajen, eriyebilme özelliği çok az olan bir proteindir ve kemik
organik fazı matriksinin önemli kısmını oluşturur. Tip I kollajen molekülü
her biri 1000 amino asitten oluşan 3 polipeptid zinciri içerir. İkisi identik
olup alfa 1 zinciridir ve üçüncü zincir yapısal olarak benzer ama genetik
olarak farklı olan alfa 2 zinciridir, bu zincirler hidroksiprolin ve diğer ionize
artıklarla H+ ile çapraz bağlanmalar yaparak 3’lü heliks oluştururlar, bu
nedenle de kemik kollajen lifleri erimeye çok dirençlidir. Böylece çok sert bir
çizgisel molekül oluşturur. Kollajen fibrilleri, demetler şeklinde kollajen lifini
teşkil etmek üzere bir araya gelirler. Kollajen lifleri arasında boşluklar vardır,
nonkollajen proteinler veya mineral birikimleri, bu boşluklarda bulunurlar
ve bu alanlardan matriksin mineralizasyonunun başladığı düşünülmektedir.
Kemikte nonkollajen proteinlerden en çok bilineni Osteokalsin (kemik
GLA proteini) olup, karboksi glutamik asit içeren bir proteindir. Osteokalsin
nonkollajen proteinlerin %10-20 sini oluşturur Mineral faz ile yakından
ilgilidir. Bu proteinin osteoklastları ve osteoklast öncül hücrelerini regüle
ettiği sanılıyor. Ayrıca kemik formasyonunu mineral maturasyonunu inhibe
etmektedir (5). Transforming Büyüme Faktörü (TGF), İnsülin benzeri
Büyüme Faktörü (IGF) gibi büyüme faktörleri, osteoprotegerin (OPG),
interferon, Tümör Nekrotizan Faktörler (TNFler) kemik morfogenetik
proteinleri (BMP2-10) veya sitokinler de, kemik matriksinde çok az
miktarlarda bulunurlar. Bu proteinlerin, kemik hücre değişimleri, aktivasyonu,
büyüme ve kemik döngüsü üzerinde önemli etkileri vardır.
Kemik Biyolojisi Metabolik Kemik Hastalıkları 63
İnorganik Faz
Kemik minerali saf hidroksiapatit (HA) değildir, ufak plak şeklinde apatit
kristalleri saf olmayıp, fosfat grupları yerine karbonat gibi maddeler de
içerirler. Ayrıca kalsiyum yerine K, stronsiyum, Mg, Na, ve hidroksil grupları
yerine fluor, klor içerebilirler ve bu değişik maddeler apatitin kristalleşmesinde
sorun yaratırlar ve eriyebilirliğini değiştiriler, oysa bu özellik mineral
homeostazı ve kemik adaptasyonu için çok önemlidir (6). Kemikde mineral,
sertlik ve gücü, kollajen ise kolay şekil alabilmeyi, dayanıklılığı temin eder.
Mineral ve kollajen arasındaki ilişki tam anlaşılmamıştır, kemiğin mineral
fazındaki HA kristallerinin boyutları ve dizilimleri kemiğin yüklenmeye
cevabında önemlidir.
Yeni oluşmuş kristaller ufak, eskiler daha büyükdür, normalde ufak ve
büyükler karışım halindedir. Tek tip kristal bulunması kemik rezistansını
azaltır, kırılganlık yaratır. Yaşlanma ile kristaller daha büyür. Ayrıca
mineral kristallerinin dizilim şekilleri ve yönleri kemiğin fonksiyonuna
göre değişiktir, ve aynı kemiğin çarpmaya meyilli bölgelerinde farklı,
diğer bölgelerinde farklı olabilir. Kemik mineral kristallerinin boyutları ve
kristalleşme durumları çeşitli hastalıklarda ve tedavilerde değişime uğrarlar,
örneğin Paget hastalığında boyutları azalır, osteopetrozisde ve bisfosfonat
tedavisinde ise artar
Kemiğin Hücreleri
Kemik metabolizması, çeşitli mekanik, elektriksel, kimyasal, manyetik
olabilen çevresel sinyallerle regule edilir. Kemiğin hücresel kompartmanı, bu
çevresel sinyallere kemiğin formasyonu ile, eski kemiğin lokal resorpsiyonu
arasındaki dengeleri değişitirerek cevap verirler.
Kemiğin homeostazı ile ilgili 3 tip hücre vardır:
Osteoblastlar
Osteoklastlar
Osteositler
Osteoblastlar: Embryonik ve postnatal kemik formasyonu ile ilgili olup,
mezankimal orijinlidirler (Şekil 1). Osteoblastlar kemik matriksinin Tip
I kollajenini ve bazı nonkollajen proteinleri sentez ve sekrete ederler. Bu
kollajen matrikse, osteoid adı verilir ve olgun kemiğin oluşumu için gerekli
mineralizasyon için adeta bir kalıp görevi görür. Kemik formasyonu yanında
osteoblastlar, monosit kökenden gelen hücrelerin olgun osteoklastlara
dönmesi için gerekli bazı maddeleri salgılayarak, kemik rezorpsiyonunu
uyardıkları gibi, osteoidi parçalayacak nötral proteazlar salgılarlar ve
osteoklast kaynaklı yeniden yapılanmayı yapacak osteoklastlar için kemik
yüzeyini hazırlarlar.
Osteositler: Kemikteki diğer mezenkimal kaynaklı hücreler osteositlerdir,
esas olarak mekanosensöriyel hücreler olup, Ca homeostazı ile de yakından
64 Metabolik Kemik Hastalıkları Kemik Biyolojisi
Şekil 2: Hematopoietik stem hücrelerden osteoklastın olgun mültinükleer osteoklastlara dönüşü (11)
Fundementals of Osteoporosis dan alınmıştır
Kaynaklar
1. BabI A. and EinhornT. A., Polypeptide factors regulating osteogenesis and bone marrow
repair. J Cell Biochem1994;55,358–365
2. Wein MN, Jones DC, Glimcher LH. Turning down the system: Counter-regulatory
mechanisms in bone and adaptive immunity. Immunol Rev 2005; 208, 66-79
3. Gong JK, ArnoldJS, and CohnSH. Composition of trabecular and cortical bone.
Anat Rec 1964;149, 325–332
4. EinhornTA. Bone metabolism and metabolic bone disease. In Orthopaedic Knowledge
Update 4 Home Study Syllabus (J. W. Frymoyer, ed.). Am Acad Orthop Surg.,
Rosemont1994;69–88
5. Boskey AL, Gadaleta S,Gundberg C, DotySB, DucyPand,Karsenty G, Fourier transform
infrared microspectroscopic analysis of bones of osteocalcin-deficient mice provides
insight into the function of osteocalcin. Bone 1998;23, 187–196
6. McConnell D, The crystal structure of bone. Clin Orthop 1962; 23,253–268
7. TateM, Adamson JrTA, BauerTW. Cells in focus.The osteocyte. IJBCB. 2004; 36, 1-8
8. Franz-Odendaa TAl, Hall BK., and Witten PE, Buried alive: How osteoblasts become
osteocytes. Dev Dyn 2006; 235:176-190
9. Quinn JM. and Gillespie MT. Modulation of osteoclast formation. Biochem Biophys Res Commun
2005;328, 739–745
10. Zaidi M, Blair HC, Moonga BS, AbeE, and . Huang CL. Osteoclastogenesis, bone
resorption, and osteoclast-based therapeutics. JBone Miner Res 2003;18, 599-609
11. Morgan EF, Barnes GL, Einhorn TA. The Bone Organ System:Form and Function.
in Fundamentals of Osteoporosis eds. R Marcus, D Feldman, DA Nelson CJ Rosen.
Academic Press Elsevier Inc 2010 vol 1, s12
12. Parfitt AM, Bone remodeling. Henry Ford Hosp Med J 1988; 36,143-144
13. Parfitt AM.The cellular basis of bone remodeling: The quantum concept reexamined in
light of recent advances in the cell biology of bone. Calcif Tissue Int 1984; 36 (Suppl 1),
S 37–45
KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU
DEĞERLENDİRİLMESİ
KMY Endikasyonları
1. ≥65 y bütün kadınlar ve ≥70 y bütün erkekler
2. Kırık için risk faktörü taşıyan 50-64 y kadın ve erkekler;
• >40 y’da frajilite kırığı
• En az 3 ay ≥5 mg/gün prednison veya eşdeğeri steroid kullanımı
• Sigara
• Artmış alkol tüketimi
• Düşük beden kütle indeksi (<20 kg/m2) veya majör kilo kaybı
• Romatoid artrit
• Osteoporoz ile ilişkili hastalık öyküsü
• Osteoporoz açısından yüksek riskli ilaç kullanım öyküsü (aromataz
inhibitörleri vb)
• Direkt grafilerde kırık varlığı
67
68 Metabolik Kemik Hastalıkları Kemik Mineral Yoğunluğu Değerlendirilmesi
T-skoru
Normal -1.0 ve üstü
Osteopeni(düşük kemik kütlesi) 1-.0 ve .2.5 arasında
Osteoporoz -2.5 altı
Ciddi osteoporoz -2.5 ve altı + Frajilite kırığı varlığı
Kaynaklar
1. ISCD 2007 Official Position Guideline
2. National Osteoporosis Foundation Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of
Osteoporosis, 2010
3. UptoDate version 19.1, 2011
4. 2010 Clinical Practice Guıdelines for The Diagnosis and Management of Osteoporosis in
Canada in Canada
5. Dasher LG, Newton CD. Dual X-ray Absorptiometry in Today’s Clinical Practice,
Radiology Clinics of North America, 48(3),2011
6. AACE Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Postmenopausal
Osteoporosis 2010
PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ
70
Premenopozal Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 71
gebe veya erken postpartum dönemde ise gebelikle ilişkili osteoporoz akla
gelmelidir. Diğer hastalar ise idiopatik osteoporoz olgularıdır.
Sekonder osteoporoz nedenleri olguların %50-90’ında görülmektedir.
Bir çalışmada (7) olguların %44’ü sekonder, %56’sı idiopatik osteoporoz
olarak bulunmuştur.
Premenopozal kadınlardaki en önemli sekonder nedenler şunlardır (1):
Endokrin nedenler
Amenore ve yeme bozuklukları
Cushing Sendromu
Hipertioidi
Hiperparatiroidizm
Hipogonadizm
Tip 1 Diabetes Mellitus
Vitamin D ve kalsiyum beslenme yetersizliği
Hiperkalsiüri
Gastrointestinal nedenler
Çöliak hastalığı
İnflamatuvar barsak hastalıkları
Malabsorbsiyon sendromu
Ciddi karaciğer hastalıkları
Kemik iliği hastalıkları
Amiloidozis
Lösemi
Lenfoma
Multiple myeloma
Hemokromatoz
Sickle cell anemisi
Talasemi (Akdeniz Anemisi)
Bağ dokusu hastalıkları
Osteogenesis imperfekta
Marfan Sendromu
Ehlers-Danlos Sendromu
Hipofosfatazya
Organ transplantasyonu
Kalp
Karaciğer
Böbrek
Akciğer
Inflamatuvar hastalıklar
Romatoid Artrit
Ankilozan spondilit
SLE
İlaçlar
Glukokortikoidler
Immun supresanlar
Anti-epileptik ilaçlar
Heparin
GnRH agonistleri
Kemoterapotikler
Tiazolidindiyonlar
Lityum
Yaşam tarzı
Kadın atletler
Sigara
Alkol
Idiopatik osteoporoz
Premenopozal Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 73
Labaratuvar Testleri
Premenopozal osteoporotik kadınlarda (Minimal travmalı kırık, düşük
KMY ‘Z skoru -2’den daha düşük olan hastalar’) sekonder nedenlerin sıklığı
nedeniyle uygulanması gereken laboratuvar araştırmaları şunlardır:
yaklaşımı net değildir. Bazı kadınların gebelikten önce düşük KMY düzeylerine
sahip olması olasıdır. Bir çalışmada bu hastaların annelerinde kırık prevalansının
daha yüksek olduğu gösterilmiştir (8). Hastaların yarısında belirtiler post-partum
dönemde başlarken, %41 olguda son trimesterde, %2 olguda ise doğumda ortaya
çıkmıştır (9). Bir çok olguda çoklu (2-5 kırık) kırık oluşur. Yine bir çok olguda
en az bir risk faktörü (düşük vücut ağırlığı, sigara, ailede kırık veya osteoporoz
öyküsü varlığı ve vitamin D yetersizliği) vardır (10).
İdiopatik Osteoporosis
Premenopozal osteoporozlu kadınlarda, araştırmalara rağmen sekonder
bir neden saptanamazsa, olası tanı idiopatik osteoporozdur. Tahmini
insidansı 4/100.000 kişi/yıl kadardır. Cinsler arasında eşit görülür. Osteoblast
fonksiyonunda azalma olduğuna ilişkin histomorfometrik bazı bulgulara
rastlanmıştır (11). Buna yol açan neden açık değildir fakat, erkek idiopatik
osteoporozundakinin aksine, kadınlarda, kemik büyümesi ve remodelinginin
önemli belirleyicilerinden biri olan IGF-1 düzeyleri azalması ortaya
konamamıştır. Düşük KMY düzeyine sahip premenopozal kadınlarda,
estrogen düzeyi düşük bulunmuştur. Bu hastalarda KMY ve estrodiol düzeyleri
birbiriyle koreledir. Bu durum, menstrüasyonu normal olan kadınlarda, seks
hormonu üretimindeki değişikliklerin KMY’ni etkilediğini gösterir (12).
Farmakolojik Tedbirler
Geç menarş olan adölesanlar ve menstrüel düzensizlikleri olan
kadınlar osteoporoz yönünden araştırılmalıdır. Böyle hastalarda adetlerin
düzenlenebilmesi için tedbirler alınmalı ve bu sağlanamazsa hormon
replasman tedavisi planlanmalıdır. Bu uygulamalara ilişkin, üzerinde fikir
birliğine varılmış tedavi klavuzları yoktur. Sekonder nedenler dokümente
edilmişse (anoreksiya, endometriosis.) bu durumu düzeltmeye yönelik
uygun tedaviler uygulanmalıdır.
Premenopozal osteoporotik kadınlarda antirezorptif ilaçlar, mutlak
etkinlik gösterecekse, zorunlu durumlarda kullanmak üzere saklanmalıdır.
Borderline KMY değerlerine sahip premenopozal kadınlarda bunların
Premenopozal Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 75
Kaynaklar
1. A.K. Bhalla. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 24 (2010) 313–327
2. Matkovic V,Jelic T,Wardlaw GM,et al.Timing of peak bone mass in Caucasian females
and its implication for the prevention of osteoporosis: inference from a cross-sectional
model. J Clin Invest 1994;93:799–808.
3. Cooper C, Cawley M, Bhalla A, et al . Childhood growth, physical activity and peak bone
mass in women .J Bone Miner Res 1995;10:940–7.
4. Rubin LA, Hawker GA, Peltekova VD,et al. Determinants of peak bone mass: clinical and
genetic analyses in a young female Canadian cohort. J Bone Miner Res1999;14:633–43.
5. Gourlay M, Brown SA. Clinical considerations in premenopausal osteoporosis. Arch
Intern Med 2004;164:603–14.
6. Available at: www.iscd.org/visitors/positions/officialpositionstext.cfm.
7. Peris P, Guanabens N, Martinez de osaba MJ, et al. Clinical characteristics and etiologic
factors of premenopausal osteoporosis in a group of Spanish women. Semin Arthritis
Rheum 2002;32: 64–70.
8. Dunne F, Walters B, Marshall T, et al. Pregnancy associated osteoporosis. Clin Endocrin
1993;39:487–90.
9. Khovidhunkit W, Epstein S. Osteoporosis in pregnancy. Osteoporos Int 1996;6:345–54.
10. O’Sullivan SM, Grey AB, Singh R,et al. Bisphosphonate in pregnancy and lactation –
associated osteoporosis. Osteoporos Int 2006;17: 1008–12.
11. Khosla S, Lufkin EG, Hodgson SF, et al. Epidemiology and clinical features of osteoporosis
in young individuals. Bone 1994; 15:551–5.
12. Rubin MR, Schussheim DH, Kulak CAM, et al. Idiopathic osteoporosis in premenopausal
women. Osteoporos Int 2005;16: 526–33.
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Tanım
Kadınlarda postmenopozal dönemde görülen osteoporozdur.
Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda kemik kaybı estrojen eksikliği ve/
veya yaşla ilişkili etkenlere bağlıdır (1).
Tanı
Kemiğin ince yapısının değerlendirilmesi kemik biyopsisi yapılmasını
gerektirmekte olup, klinik pratikte rutin olarak kullanılmaz. Bu yüzden
postmenopozal osteoporozun tanısında günümüzde altın standart kemik
mineral yoğunluğu (KMY) ölçümüdür. Bununla birlikte bir frajilite
fraktürünün varlığı durumunda osteoporoz klinik tanısı kemik mineral
yoğunluğu ölçümü olmaksızın da konabilir.
Postmenopozal osteoporoz açısından kimler taranmalıdır?
1. 65 yaş ve üzerindeki tüm kadınlar
2. 65 yaşından genç postmenopozal kadınlarda risk etkenlerinden en az
birisinin olması
Postmenopozal kadınlarda kemik mineral yoğunluğu veya kırık riskini
artıran etkenler:
- Geçirilmiş frajilite kırığı öyküsü
- Birinci derece akrabalarda frajilite fraktürü öyküsü
- Düşük vücut ağırlığı
- Üç aydan daha uzun glukokortikoid kullanımı
76
Postmenopozal Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 77
Frajilite kırığı: Spontan olarak veya minör bir travmayı takiben (ayakta
durur pozisyonda iken düşmeye eşdeğer) düşmeyi ifade eder.
Bazal kemik yoğunluğu ölçümleri normal sınırlarda olup risk etkeni
olmayan kadınlarda KMY 3-5 yıl sonra tekrar değerlendirilebilir.
Tedavi
Farmakolojik Olmayan Tedavi
Diyet: Osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde en uygun diyet
malnutrisyondan kaçınılması için yeterli kalori alımının yanı sıra yeterli
kalsiyum ve vitamin D alınmasını gerektirir. Çöliyak hastalığı varlığı
osteopeniye katkıda bulunuyorsa glutensiz diyet uygulanması kemik mineral
yoğunluğunu artıracaktır. Protein alımının kemik yoğunluğu üzerine etkileri
çelişkilidir. Bu nedenle kemik kütlesinin korunmasına yönelik bir strateji
olarak protein alımının değiştirilmesi önerilmez.
Egzersiz: Egzersiz kemik kütlesinin korunmasında etkili olduğundan
osteoporozlu kadınların haftada 3 kez en az 30 dk. kadar egzersiz yapmaları
Postmenopozal Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 79
Farmakolojik Tedavi
Osteoporozlu postmenopozal kadınlar veya osteoporoz için yüksek risk
taşıyan hastalar ilaç tedavisi açısından değerlendirilmelidir. Yakın dönemde
kırık yaşamış kadınlar yeni bir kırık açısından yüksek risk taşıdıklarından bu
hastaların tedavisine özel bir önem verilmelidir.
Osteoporoz tanısı almış (T skoru≤2.5 SS) veya frajilite fraktürü olan tüm
kadınlar yaşam tarzı değişimlerine ek olarak farmakolojik bir ajanla tedavi
edilmelidir. T skorları -1 ile -2.5 SS arasında olan yüksek riskli hastalarda da
farmakolojik tedavi yapılmalıdır.
Yine FRAX ile 10 yıllık kalça kırığı riski >%30 veya 10 yıllık majör
osteoporotik kırık riski >%20 olan hastalarda tedavi planlanmalıdır.
Kalsiyum / Vitamin D
Postmenopozal kadınlar günlük toplam kalsiyum alımları besinlerden
alınanlarla birlikte 1200 mg/g olacak şekilde ek kalsiyum desteği almalıdır. Aynı
zamanda günde 1500-2000IU vitamin D almaları gerekir. Malabsorbsiyonu
olan veya antikonvülsan ilaç kullanımına bağlı vitamin D katabolizmasında
hızlanma olan hastalarda daha yüksek dozlara gereksinim olabilir. Serum
25(OH)D düzeylerinin 30 ng/ml’nin üzerinde olması hedeflenmelidir. Serum
25(OH)D düzeyi 20 ng/ml’nin altında olan hastalarda vitamin D yüklemesi
yapılması (50000IU/hafta, 8 hafta süre ile, toplam 400000 IU olacak şekilde)
ve ardından tedaviye günde 1500-2000 IU/gün D vitamini ile devam edilmesi
uygundur.
Ayrıca osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçların tümünün etkileri
yeterli kalsiyum ve vitamin D alımı varlığında değerlendirilmiş olduğu için
diğer tedavilere de kalsiyum ve vitamin D eklenmelidir (6,7).
80 Metabolik Kemik Hastalıkları Postmenopozal Osteoporoz
Bisfosfonatlar
Postmenopozal osteoporozlu hastalarda bisfosfonatlar ilk basamak
tedavi olarak seçilmelidir.Hem oral ve hem de intravenöz yolla kullanılan
bisfosfonatlar osteoporoz tedavisinde etkindir. Bu ilaçlar kemik kütlesini
artırırak kırık riskini önemli ölçüde azaltabilirler.
Osteoporoz tedavisinde kullanılan başlıca bisfosfonatlar:
Alendronat (10 mg/g veya haftada 70 mg)
Risedronat (5 mg/g, haftada 35 mg veya ayda 150 mg)
İbandronat (Ayda 150 mg veya her 3 ayda bir 3 mg intravenöz)
Zoledronik asit (yılda bir kez 5 mg intravenöz)
Bisfosfonatlar oral yoldan çok zayıf emilir, bu yüzden emilim oranını
artırmak için aç olarak alınmalıdır. Emilimin artırılması ve gastrik yan
etkilerin azaltılması için bu ilaçların kullanılması sırasında bazı kurallara
uyulması önerilir:
- Bisfosfonatlar aktif üst gastrointestinal hastalığı olanlarda
kullanılmamalıdır.
- Özofajit semptomu gelişen hastalarda ilaç kesilmelidir.
- Bisfosfonatlar sabah aç karına 240 ml. su ile birlikte tek başına
alınmalıdır. İlacın alımından sonra hastalar en az 30 dk. başka bir
yiyecek, ilaç, içecek veya ek besin maddesi almamalıdır.
- Reflu riskinin azaltılması için ilacın alımından sonraki 30 dk.
hastalar yatmamalı, ayakta veya oturur pozisyonda kalmalıdır.
İntravenöz bisfosfonatlar oral bisfosfonatları tolere edemeyen veya ayakta
duramayan hastalar için alternatif bir seçenek oluşturur.
Zoledronik asit yılda bir kez verilmelidir ve en az 15 dakikalık bir süre
içerisinde infüzyon yapmalıdır. İbandronat ise her 3 ayda bir 15-30 dakikalık
bir enjeksiyonla uygulanır.
i.v bisfosfonatlar uygulanmalarından sonra grip benzeri semptomlar ve
hipokalsemiye neden olabilirler. Grip benzeri semptomların önlenmesi için
Postmenopozal Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 81
Tedavi Süresi
Henüz bisfosfonatların ne kadar sürdürülebileceği konusunda bir
konsensus olmamakla birlikte, düşük riskli hastalarda 5 yıldan sonra tedavinin
kesilmesi uygun bir yaklaşımdır. Kesilmesinden sonraki 5 yıl boyunca ilacın
82 Metabolik Kemik Hastalıkları Postmenopozal Osteoporoz
kemik mineral yoğunluğu ve kırık riski üzerindeki etkileri devam eder. Ancak
yüksek kırık riski taşıyan hastalarda tedavi 10 yıla kadar sürdürülebilir (6-9).
Parathormon (Teriparatid)
Ciddi osteoporozu olup (T skoru <4 SS) birden fazla kırığı olan ve
bisfosfonatları tolere edemeyen veya bisfosfonat tedavisine rağmen kırık
geliştiren hastalarda parathormon tedavisine geçilmesi önerilir. Rekombinant
insan parathormonu veya fragmanlarının aralıklı olarak verilmesi kemik
yapımını kemik yıkımına göre önemli ölçüde artırarak kemik kütlesini
artırabilir ve osteoporozlu kadınlarda kırık riskini azaltmada etkindir. Günde
20μg sc. yolla uygulanır. Tedavi süresi 18 ay ile sınırlandırılmıştır. Kırıklarla
seyreden ciddi osteoporoz olguları için seçilmesi önerilir (6,8).
Stronsiyum Ranelat
Oral yoldan aktif olup (2gr) kemik yıkımını azaltıp kemik yapımını
artırabilen bir ilaçtır. Nadir bazı olgularda hipersensivite sendromu
gelişebileceğinden cilt reaksiyonu gelişen hastalarda tedavinin kesilmesi
önerilir. Stronsiyum tedavisi sırasında kemik mineral yoğunluğundaki artışın
önemli bir kısmı stronsiyumun kemik dokusundaki fiziksel etkisine bağlıdır.
Bu yüzden kemik mineral yoğunluğundaki artışın düzeyi kırık riskindeki
aynı ölçüde azalmayı göstermez (6,8,10).
Kalsitonin
Kalsitonin uzun yıllar osteoporoz tedavisinde ve kırıklara bağlı ağrılı
durumların tedavisinde kullanılmış ise de, bazı kanserlere neden olduğuna
dair veriler ortaya çıktığından piyasadan çekilmiştir.
Postmenopozal Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 83
Tedavinin İzlenmesi
Tedaviye yanıt genel olarak kemik mineral yoğunluğu ölçümleri ile izlenir.
Kemik mineral yoğunluğunun değişmemesi veya artış göstermesi tedaviye
yanıt alındığını gösterir. Kemik mineral yoğunluğundaki bir değişikliğin
anlamlı kabul edilebilmesi için kullanılan dansitometrenin ‘Least significant
change’ (en düşük anlamlı değişim) değerinden daha büyük olması gerekir.
Tedavi edilen bir hastada takiplerde kemik mineral yoğunluğunda bu
değerden daha fazla bir düşme olması katkıda bulunabilecek gastrointesitinal
emilim kusuru, tedaviye uyumsuzluk, yeterince kalsiyum / vitamin D
alınmaması gibi osteoporoza yol açabilecek diğer etkenlerin ve sekonder
nedenlerin gözden geçirilmesini gerektirir. Gerekirse tedavi düzenlemesi
yapılabilir. Osteoporoz tedavisinde antirezorptif ve anabolik ilaçlar birlikte
kullanılmamalıdır ancak ardışık olarak kullanılabilir
KMY ölçümlerinin hangi sıklıkta ve hangi bölgelerden yapılması gerektiği
konusunda farklı görüşler sözkonusudur.
Tedaviye başlandıktan sonra KMY vertebra ve kalçadan DXA ölçümü ile
1-1,5 yıl sonra tekrarlanmalıdır. Eğer KMY stabil ise veya düzelme gösteriyor
ise daha uzun aralıklarla yapılan DXA ölçümleri ile izlenebilir.
Tedavinin izlenmesinde kemik döngüsü belirteçleri de kullanılabilir.
Özellikle ilaç kullanımında düzensizlik olan veya emilim kusuru olan
hastalarda tercih edilebilir (5,11,12).
Kaynaklar
1. Kanis JA, Melton LJ, 3rd, Christiansen C et al. The diagnosis of osteoporosis.
J Bone Miner Res 1994; 9(8): 1137-1141.
2. Compston J et al. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis
in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas
2009; 62, 105-108.
3. Lewiecki E M et al. Official positions of the International Society for clinical densitometry.
J Clin Endocrinol Metab 2004; 89, 3651-3655.
4. Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL et al. Summary of the International Society for
Clinical Densitometry 2005 Position Development Conference. J Bone Miner Res
2007; 22(5):643-645.
5. Hodgson SF, Watts NB, Bilezikian JP et al. American Association of Clinical
Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for The Prevention and
Treatment of Postmenopausal Osteoporosis; 2001 edition with selected updates for
2003. Endocr Pract 2003; 9:544.
6. Rosen HN, Drezner MK. Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal
women. Up To Date 2011.
7. Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998; 338(11): 736-746.
8. Shoback D, Sellmayer D, Bikle D. Metabolic bone disease. In:Basic and Clinical
Endocrinology. Eds:Greenspan and Gardner DG. 8th ed. 2007 Mc Graw Hill, USA.295-361.
9. Papapoulos SE. Use of bisphophonates in the management of postmenopausal
osteoporosis. Ann N.Y. Acad Sci 2011; 1218: 15-32.
10. O’Donnells S, Cranney A, Wells GA et al. Strontium ranelate for prevention and treatment
of postmenopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD005326.
11. Tannenbaum C, Clark J, Schwartermann K et al. Yield of laboratory testing to
identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy women.
J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(10): 4431-4437.
12. Lewiecki EM. Nonresponders to osteoporosis therapy. J Clin Densitom 2003; 6(4): 307-314.
ERKEK OSTEOPOROZU
Tanım
Erkeklerde görülen, kemik mikromimari yapısının bozulması ve kemik
kırılganlığının artması ile karakterize, düşük kemik kütlesi ve atmış kırık riski
ile giden bir kemik hastalığıdır.
Epidemiyoloji ve Patofizyoloji
Osteoporoza bağlı gelişen kırıkların %30-40’ı erkeklerde gelişmektedir
(1). Elli yaş veya üzerinde erkeklerde hayat boyu kırık riski %13-30
arasındadır (1). Epidemiyolojik çalışmalar erkeklerde osteoporotik kırıkların
etyolojisinde %40-60 oranında sekonder bir neden olduğunu göstermektedir
(2,3). Kalça kırığı geçirmiş erkeklerde mortalite hızı kalça kırığı geçirmiş
kadınlara göre iki kat daha fazladır (4,5).
Erkeklerde osteoporoz patofizyolojisinde yaşlanmayla birlikte
mikromimari yapıda bozulma önemli bir rol oynamaktadır (6).
Erkeklerde yaşlanmayla trabeküllerin inceldiği bilinmektedir (7). Gonadal
steroidlerin, testosteron yanında özellikle östrojenin de erkeklerde
zirve kemik kütlesinin edinilmesi ve sağlanmasında etkili olabileceği
düşünülmektedir. Ayrıca yapılan çalışmalar androjenlerin, östrojenlerin
veya ikisinin birlikte erişkin erkekte kemik döngüsü üzerinde önemli rolü
olduğunu göstermiştir (8,9).
84
Erkek Osteoporozu Metabolik Kemik Hastalıkları 85
Tanı
Klinik Tanı
Erkeklerde osteoporoz genel olarak asemptomatiktir. Ancak frajilite
(düşük düzeyde travmaya bağlı) kırığına bağlı ağrı ile kendini gösterebilir.
Bunun yanında 3.8 cm’den daha fazla boy kısalması vertebral kompresyon
fraktürlerinin bulgusu olabilir.
Hasta değerlendirilirken öyküde ilaç kullanımı, kronik hastalıklar, alkol
veya sigara tüketimi, erişkin dönemde düşme ve kırık öyküsü ve ailesindeki
kırık öyküsü sorgulanmalıdır.
Fizik muayenede hastanın boyu ölçülmeli, kifozu olup olmadığı, dengesi ve
genel hareketleri gözlenmelidir. Bunun yanında testiküler atrofi, hipertiroidi
ve KOAH gibi sekonder nedenlere ait bulgular değerlendirilmelidir.
Laboratuvar Tanı
Kemik Dansitometresi
Erkeklerde postmenapozal kadınlarda olduğu kadar iyi standardize
olmasa da Dünya Sağlık Örgütü Dual Energy X Ray Absorptiometry (DXA)
ile kemik mineral yoğunluğu ölçümlerine göre tanı konmasını önermektedir.
Ölçümlerin vertebra ve kalça bölgesinden yapılması önerilmektedir. Ancak
bu bölgelerden yapılan ölçümlerin yorumlanmasında sorun olan kişilerde,
hiperparatiroidizmi olan veya prostat kanseri için anti-androjen tedavi alan
hastalarda ön kol DXA ölçümü yapılabilir.
86 Metabolik Kemik Hastalıkları Erkek Osteoporozu
Biyokimyasal Tetkikler
Serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfotaz, kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri,
25-OH vitamin D düzeyi, TSH, tam kan sayımı ve total testosteronu içermelidir
Klinik şüphe varsa, serum protein elektroforezi veya idrarda Bence-Jones
proteini (monoklonal gammopati), anti-doku transglutaminaz antikorları
(Çölyak hastalığı), 24 saatlik idrarda kortizol veya kalsiyum (Cushing veya
Primer Hiperparatiroidizm açısından), PTH (Primer Hiperparatiroidizm
açısından) ve anti- HIV bakılması önerilmektedir.
Vertebral kemik kırıklarının değerlendirilmesi için vertebra grafileri veya
yapılabiliyorsa DXA cihazıyla VFA (vertebral fracture assessment) çekilebilir.
Tedavi
Hayat Tarzı Değişiklikleri
Direnç egzersizleri (yürüyüş, koşu, merdiven çıkma, dans ve tenis) ve kas
güçlendirme egzersizlerinin kemik mineral yoğunluğunda artışa yol açtığı
gösterilmiştir (12). Egzersizin her bir seans 30-40 dakika olacak şekilde
haftada 3-4 kez yapılması önerilir (13).
Sigara ve aşırı alkol (>533mL bira/gün, >207mL şarap gün) tüketiminden
uzak kalınmalıdır.
Kalsiyum desteği (1000-1200 mg/gün) yapılmalıdır (mümkünse
kalsiyumun diyetle alınması, diyet yetersiz kalırsa supplementasyon
verilmesi önerilir) (14).
Düşük D vitamini düzeyi olan kişilerin serum 25-OH vitamin D
düzeylerini 30ng/mL üzerinde tutulacak şekilde D vitamin takviyesi almaları
gerekmektedir. Genel olarak günde 1000IU-2000IU D vitamini optimal D
vitamin düzeylerini sağlamaktadır (13).
Tedavi Endikasyonları
• Majör travma olmaksızın kalça veya vertebral kırık öyküsü olan ≥ 50 yaş
erkekler
• KMY ölçümlerinde T skoru ≤ -2.5 olan erkekler
• KMY ölçümlerinde osteopenisi (-2.5 <T skoru< -1.0) olan ve FRAX
skorlamasına göre 10 yıllık kalça kırığı riski ≥ %3 ve major osteoporotik
kırık riski ≥ %20 olanlar
• Uzun sureli (>3ay) günde ≥7.5mg prednisone veya eşdeğeri glukokorti-
koid tedavisi alacak hastalar
Tedavi Seçenekleri
Kullanımda Onay Almış Ajanlar
• Alendronat
• Risedronat
• Zolendronik asit
• Teriparatid
• Denosumab (prostat kanseri için androjen-deprivasyon tedavisi
alanlarda)
edemeyen hastalarda tercih edilebilir. Yeni gelişmiş kalça kırığı olan bir
kişide intravenöz zolendronik asit tedavisi verilebilir (13). Bisfosfonatlar
renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (glomerüler filtrasyon
hızı ≤ 30-35mL/dak) kullanılmamalıdır. Bisfosfonat tedavisi alacak hastalarda
tedavi öncesinde dişlerin kontrol edilmesi gereklidir.
Teriparatid (PTH 1-34) artmış kırık riski olan erkeklerde; daha önceden
osteoporotik kırığı olanlarda, kırık için multipl risk faktörü olanlarda ve
tedaviye dirençli olgularda önerilmektedir. Teriparatid ile antirezorbtif
tedavinin birlikte verilmesi teriparatidin etkinliğinin azaltmaktadır (17,18).
Teriparatid tedavisinin hemen ardından bisfosfonatların başlanması lomber
bölgede kemik yoğunluğu artışına katkıda bulunmaktadır (19).
Tedavi Monitorizasyonu
DXA
Bir veya iki yıllık aralıklarla DXA ile KMY ölçümleri önerilmektedir.
KMY platoya ulaşmışsa, ölçüm sıklıkları azaltılabilir. KMY ölçümleri
tedaviye yanıtı değerlendirmede kullanıldığı gibi tedaviye uyumsuz hastaları
veya gözden kaçan sekonder bir nedeni de belirlemede yararlıdır.
Erkek Osteoporozu Metabolik Kemik Hastalıkları 89
Kaynaklar
1. Bliuc D, Nguyen ND, Milch VE, Nguyen TV, Eisman JA, Center JR. Mortality risk
associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and
women. JAMA 2009; 301:513–521
2. Kelepouris N, Harper KD, Gannon F, Kaplan FS, Haddad JG. Severe osteoporosis in men.
Ann Intern Med. 1995;123(6):452-60.
3. Seeman E, Melton LJ 3rd, O’Fallon WM, Riggs BL. Risk factors for spinal osteoporosis in
men. Am J Med. 1983;75(6):977-83.
4. Forse´n L, Sogaard AJ, Meyer HE, Edna T, Kopjar B. Survival after hip fracture: short- and
long-term excess mortality according to age and gender. Osteoporos Int 1999; 10:73–78
5. Haentjens P, Magaziner J, Colo´ n-Emeric CS, Vanderschueren D, Milisen K, Velkeniers
B, Boonen S. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and
men. Ann Intern Med 2010; 152:380–390
6. Zebaze R, Seeman E. Age-related changes in bone remodeling and microarchitecture.
In: Orwoll ES, Bilezikian JP, Vanderscheren D, eds. Osteoporosis in men.
San Diego: Academic Press 2010; 167–178
7. Riggs BL, Melton 3rd LJ, Robb RA, Camp JJ, Atkinson EJ, Peterson JM, Rouleau PA,
McCollough CH, Bouxsein ML, Khosla S. Population-based study of age and sex
differences in bone volumetric density, size, geometry, and structure at different skeletal
sites. J Bone Miner Res 2004;19:1945–1954
8. Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Eastell R,Khosla S. Relative
contributions of testosteron and estrogen in regulating bone resorption and formation in
normal elderly men. J Clin Invest 2000; 106:1553–1560
9. Leder BZ, LeBlanc KM, Schoenfeld DA, Eastell R, Finkelstein JS. Differential
effects of androgens and estrogens on bone turnover in normal men.
J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:204-210
10. Ebeling PR. Clinical practice. Osteoporosis in men. N Engl J Med 2008;358(14):1474-82.
11. Kanis JA, Oden A, Johnell O, et al. The use of clinical risk factors enchances the
performance of KMY in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and
women. Osteoporos Int 2007; 18:1033-46.
12. Sinaki M, Pfeifer M, Preisinger E, Itoi E, Rizzoli R, Boonen S, Geusens P, Minne HW The
role of exercise in the treatment of osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2010; 8:138–144
13. Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, Drake MT, Eastell R, Orwoll ES, Finkelstein JS;
Endocrine Society. Osteoporosis in men: an Endocrine Society Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1802-22.
14. Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium
in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in
people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007; 370:657-66.
90 Metabolik Kemik Hastalıkları Erkek Osteoporozu
91
92 Metabolik Kemik Hastalıkları Gebelik ve Laktasyona Bağlı Osteoporoz
Diğer Durumlar
Heparine Bağlı Osteoporoz: Gebelikte tromboembolik olay riski
artmaktadır ve endikasyonu olan kadınlar uzun süre heparin kullanmak
zorunda kalmaktadır. Bu da heparine bağlı osteoporoz (%30) ve vertebral
kırık (%2) sıklığını artırmaktadır. Bu hastalarda heparinin mümkün olan en
düşük dozda kullanılması önerilmektedir. Bazı çalışmalarda düşük molekül
ağırlıklı heparinin daha koruyucu olduğu gösterilmişse de bu konudaki
kanıtlar yetersiz kalmaktadır. Heparine bağlı osteoporozda suplemental
kalsiyum, D vitamini veya kalsitriolün etkinliği kanıtlanamamıştır.
Magnezyum Sulfata Bağlı Osteoporoz: Preterm eylemi geciktirmek
için kullanılan magnezyum sulfatın uzun süreli verilmesinin hipokalsemi,
Gebelik ve Laktasyona Bağlı Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 95
Öneriler (13)
• Gebelik ve laktasyon döneminde rutin kemik taraması önerilmemektedir.
• Gebeliğin son dönemlerinde ve postpartum dönemde şiddetli sırt ve
bel ağrısı olan kadınlar postpartum dönemde direk grafiler ve DXA ile
değerlendirilebilir.
• Gebelik ve laktasyona bağlı osteoporoz genellikle kendi kendini
sınırladığı için tedavi gerekmez.
• Gebelik ve laktasyonda alınması önerilen kalsiyum ve vitamin D miktarı
aynı yaştaki gebe olmayan kadınlarla aynıdır.
• Önerilen günlük kalsiyum miktarı: 14-18 yaş için minimum 1300 mg,
maksimum 3000 mg; 19-50 yaş için minimum 1000 mg, maksimum
2500 mg’dır.
• Önerilen günlük vitamin D miktarı: 14-50 yaş için minimum 600 IU,
maksimum 4000 IU’dir.
• Şiddetli olgularda kalsitonin de verilebilir. Bisfosfonatlar kontrendikedir.
Ancak şiddetli olgularda laktasyon kesilerek antiresorptif tedavi
verilebilir.
• Üçüncü trimester sonlarında ve erken postpartum dönemde unilateral
veya bilateral kalça ağrısı ve kalça hareketlerinde kısıtlılık olan kadınlarda
geçici kalça osteoporozu düşünülmelidir.
• Gebeliğin geçici kalça osteoporozu 6-12 ay içinde kendiliğinden düzelir.
Yatak istirahati, progresif ambülasyon ve analjeziklerle semptomatik
tedavi uygulanmalıdır. Kalça kırığı olan olgularda ise ortopedi
konsültasyonu istenerek gerekirse redüksiyon uygulanmalıdır.
Kaynaklar
1. Gambacciani B, Spinetti A, Gallo R, Cappagli B, Teti GC, Facchini V. Ultrasonographic
bone characteristics during normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 890-893.
2. Karlsson MK, Ahlborg HG, Karlsson C. Maternity and bone mineral density.
Acta Orthopaedica 2005; 76: 2-13.
3. Kovacs CS. Calcium and bone metabolism during pregnancy and lactation. J Mammary
Gland Biol Neoplasia 2005; 10: 105-118.
4. Laskey MA, Prentice A, Hanratty LA, Jarjou LM, Dibba B, Beavan SR, Cole TJ. Bone
changes after 3 months of lactation: Influence of calcium intake, breast-milk output, and
vitamin D-receptor genotype. Am J Clin Nutr 1998; 67: 685-692.
96 Metabolik Kemik Hastalıkları Gebelik ve Laktasyona Bağlı Osteoporoz
5. Karlsson MK, Ahlborg HG, Karlsson C. Female reproductive history and the skeleton.
A review. BJOG 2005; 112: 851-856.
6. Kalkwarf HJ, Specker BL, Bianchi DC, Ranz J, Ho M. The effect of calciım supplementation
on bone density during lactation and after weaning. N Engl J Med 1997; 337: 523-528.
7. http://ods.od.nih.gov/factsheets/Calcium-Consumer/.
8. http://ods.od.nih.gov/factsheets/vitamind/.
9. Wagman RB, Marcus R. Osteoporosis associated with pregnancy. In: Marcus R, Feldman
D, Nelson DA, Rosen CJ (eds). Osteoporosis Volum 2, 3rd edn. Elsevier Academic Press,
San Diego, CA, 2008; 1375-1385.
10. Liel Y, Atar D, Ohana N. Pregnancy-associated osteoporosis: Preliminary densitometric
evidence of extremely rapid recovery of bone mineral density. South Med J 1998; 91: 33-35.
11. Dunne F, Walters b, Marshall T, Heath DA. Pregnancy associated osteoporosis.
Clin Endocrinol 1993; 39: 487-490.
12. Wood ML, Larson CM, Dahners LE. Late presentation of a displaced subcapital fracture
of the hip in transient osteoporosis of pregnancy. J Orthop Trauma 2003; 17: 582-584.
13. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911-1930.
KRONİK KARACİĞER
HASTALIKLARINDA
METABOLİK KEMİK HASTALIĞI
Tanım
Kronik karaciğer hastalıklarında, hepatik osteodistrofi, osteoporoz ve
osteomalazi görülebilir
97
98 Metabolik Kemik Hastalıkları Kronik Karaciğer Hastalıklarında Metabolik Kemik Hastalığı
Tedavi
Kalsiyum ve D Vitamini
Serum 25 (OH) D3 düzeyleri düşük, bilirubini yüksek, emilim bozukluğu
olanlarda D vitamini tedavisinin parenteral verilmesi uygundur. D vitamin
düzeyi normal olanlarda 1500-2000 IU/gün vitamin D önerilir.
Günlük kalsiyum alımının (beslenme ile alınan kalsiyum da dikkate
alınarak)1000-1200 mg/gün olması önerilir.
Kaynaklar
1. AGA Technical Review On Osteoporosis IN Hepatic Disorders. Gastroenterogy
2003; 125: 941- 966.
2. Collier JD, Ninkovic M, Compston JE. Guidelines on the management of osteoporosis
associated with chronic liver disease. Gut 2002; 50(suppl 1):1-9.
3. Hay, JE. Bone disease in cholestatic liver disease. Gastroenterology 1995; 108: 276- 83.
4. Arase Y, Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N, Kobayashi M, Kawamura Y, Yatsuji H, Sezaki H,
Hosaka T, Ikeda K, Kumada H. Prolonged-efficacy of bisphosphonate in postmenopausal
women with osteoporosis and chronic liver disease. J Med Virol 2008; 80: 1302- 7.
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
99
100 Metabolik Kemik Hastalıkları İlaca Bağlı Osteoporoz
Önleme ve Tedavi
Pek çok ülkenin GK’e bağlı osteoporozu önlemeye ve tedaviye yönelik
klavuzu bulunmaktadır. Bunlarda genellikle ilk basamak GK’i altta yatan
hastalığı tedavi edebilecek en düşük doza indirmek veya tamamen kesmektir.
En son olarak Kasım 2010’da American College of Rheumotology (ACR)
tarafından yeni bir klavuz yayınlanmıştır (4).
GK’e bağlı OP’da kırıklar, postmenopozal osteoporozdan daha yüksek
KMY seviyelerinde oluşmaktadır. Dolayısıyla postmenopozal osteoporoza
yönelik klavuzlar GK’e bağlı OP için uygun değildir, bu nedenle hastalar
KMY de T skoru ≤ -1 ila -1,5 ise tedavi edilmelidirler (3).
GK kullanan ve kullanacak olan hastalarda yaşam tarzı değerlendirmeleri
ve değişiklikleri de yapılmalıdır. GK’lerin kalsiyum dengesi üzerine negatif
etkilerini düzeltmeye yönelik girişimlerde bulunulabilir. 24 saat idrar
kalsiyum atılımı ölçülebilir ve 300 mg’ın üzerindeyse azaltmaya yönelik
hidroklorotiazid ilavesi yapılabilir, sodyum 2-3 gr/gün’e kısıtlanabilir.
Sigara kullanımı kısıtlanır. Yük taşıma ve germe egzersizleri önerilir.
Bazı klavuzlar 1500 mg/gün kalsiyumun besinle veya takviye şeklinde
alınmasını önerir. 800-1000 ünite D vitamininin alınması da sağlanmalıdır.
Bazal ve takipte DEXA ölçümleri yapılmalıdır (1,4). Yenilenen ACR
klavuzunda bunlara ek olarak, düşme riskinin değerlendirilmesine, boy ve
25-OH D ölçümüne, frajilite kırıklarına ve vertebral kırık değerlendirilmesi
için vertebra radyolojik incelemesine de yer verilmiştir. Farmakolojik
İlaca Bağlı Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 101
Tablo 1: GK’e bağlı OP için bireyi daha yüksek risk kategorisine taşıyabilen klinik faktörler
Vücut kütle indeksinin düşük oluşu
Ailede kalça kırığı öyküsü
Sigara içiyor olmak
≥3 /gün alkollü içecek
Günlük GK dozunun yüksek olması
Kümülatif GK dozunun yüksek olması
i.v. Pulse GK kullanımı
Santral KMY ölçümünde azalma (en az anlamlı değişikliği aşan)
Şekil 1: GK tedavisi alan veya yeni başlanan postmenopozal kadınlar ve >50 yaş erkeklere yaklaşım.
*Düşük veya orta riskli hastalar için öneriler ≥ 3 ay GK kullanacağı tahmin edilenler veya kullanmakta
olanlar içindir.
Önleme ve Tedavi
Aromataz inhibitörü başlanmadan önce risk faktörleri, bazal KMY,
D vitamini durumu ve kalsiyum alımı değerlendirilmelidir. KMY’si normal olan
ve diğer risk faktörleri bulunmayan kadınlarda, ilaç kullanımı sırasında risk ve
KMY değerlendirmesi her 2 yılda bir tekrarlanmalıdır, buna rağmen KMY’den
bağımsız olarak frajilite kırıkları gelişebilir (3). İki ya da daha fazla risk faktörü
İlaca Bağlı Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 103
GK’ler ; 1-3 ay
Öneri için -Pred ≥ 5mg/gün ise
veriler Alendronat veya
yetersiz Risedronat
veya
Frajilite -Pred≥7,5 mg/gün ise
kırığı yoksa Zoledronik asit
GK tedavi alan
Doğurganlık GK’ler ≥ 3 ay ise
ve başlanacak
potansiyeli Alendronat veya
olanlarda
olmayan Risedronat veya
risk faktörleri
kadınlar veya Zoledronik asit veya
değerlendirilir GK tedavi
<50 y erkekler Teriparatid
sırasında hasta
yaşam tarzı
Frajilite
değerlendirmesi
kırığı varsa
ve değişiklikleriyle
GK’ler 1-3 ay
monitörize edilir.
Konsensus yok
Doğurganlık
potansiyeli
olan kadınlar
GK’ler ≥ 3 ay
-Pred.≥ 7,5 mg/
gün ise
Alendronat, Risedronat
veya Teriparatid
-Pred.< 7,5 mg/
gün ise
Konsensus yok
Şekil 2: GK kullanan ya da yeni başlanan premenopozal kadınlara ve 50 yaşın altındaki erkeklere yaklaşım.
pred= prednizon.
olan (aile öyküsü, düşük vücut ağırlığı gibi), önceden osteopenisi olan veya
osteoporozu tespit edilmiş olan kadınlarda bisfosfonat tedavisi düşünülmelidir.
Aromataz inhibitörlerine bağlı kemik kaybına yönelik bisfosfonat
tedavisinin etkinliği ile ilgili veriler sınırlıdır. Oral risedronat ve intravenöz
zoledronik asitin kemik kaybını azalttığı gösterilmiştir, ancak kırık üzerine
etkileri bilinmemektedir (8).
Denosumab, RANKL’a karşı monoklonal bir antikor olup, aromataz
inhibitörüne bağlı kemik kaybını önlemede etkili bulunmuştur (9).
Önleme ve Tedavi
Genel yaklaşım KMY’ne ve/veya frajilite kırıklarının gelişmesine
dayanır. Normal KMY’si olan erkekler için yeterli kalsiyum ve D vitamini
alımı sağlanmalı, 2 yılda bir KMY ölçümü yapılmalıdır. KMY’de osteopeni
saptanırsa kalsiyum ve D vitamini ilave olarak başlanmalı, 6-12. aylarda
KMY tekrar değerlendirilmelidir. KMY’ye göre osteoporozu olan veya
frajilite kırığı gelişen erkeklerde kalsiyum ve D vitamini takviyesi yapılmalı
ve bisfosfonat tedavisi açısından değerlendirilmelidir (13).
Alendronat ve i.v. zoledronik asit ile yapılmış çalışmalarda bir miktar
KMY artışı görülmüş olmakla birlikte kırık önleyici etkileri ile ilgili kanıt
bulunmamaktadır.
Bu amaçla son zamanlarda RANKL için monoklonal antikor olan Denosumab
da kullanılmış ve randomize kontrollü çalışmalarda hem KMY üzerine olumlu
etkisi görülmüş hem de vertebral kırık görülme sıklığını azaltmıştır (14).
Önleme ve Tedavi
Tiroid replasman tedavisi sırasında hedeflenen TSH düzeyi ile ilgili herhangi
bir klavuz bulunmamaktadır. Aşırı TSH supresyonu KMY’de azalmaya
neden olduğu için yıllık TSH ölçümleri yapılmalı, tiroid hormon replasmanı
TSH 1,5-1,8 mIU/L’nin üzerinde olacak şekilde ayarlanmalıdır. Kalsiyum ve
D vitamini ilavesi yapılmalıdır, kırık riski yüksek olgular antirezorbtif ilaçlar
ile tedavi edilmelidir. Bununla birlikte, uzun süreli TSH supresif tedavi
bisfosfonatların KMY üzerine olumlu etkilerini azaltabilirler (16).
İlaca Bağlı Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 105
Önleme ve Tedavi
Osteoporoz riski yüksek olan bireylerde eski antiepileptik ajanların
yerine kemik üzerine daha güvenilir olan yeni antiepileptiklerin başlanması
düşünülmelidir. Belirli antiepileptikler D vitamini eksikliğine neden oldukları
için 25 OH vitamin D düzeylerini takip etmek ve günde 2000-4000 ünite
civarında yüksek D vitamini alımını sağlamak gereklidir (1).
Antidepresanlar
Düşme riskini artırarak kırık riskini artırırlar. Serotoninin kemik
remodelingi üzerine negatif etkisi de bu grup ilaçların kemik kırılganlığını
artırıcı etkisine katkıda bulunur. Epidemiyolojik çalışmaların değerlendirildiği
bir metaanalizde herhangi bir antidepresan ile kırık relatif riskinin %60
olduğu, riskin SSRİ kullanımıyla diğer antidepresanlardan %35 daha fazla
olduğu rapor edilmiştir (18).
Önleme ve Tedavi
Bu grup ilaçlar için özel bir tavsiye bulunmamaktadır. Kırık riski yüksek olan
hastalar için düşme riski düşük olan ve 5-HT inhibisyon derecesi düşük olan
ajanlar tercih edilmelidir. İlaç kesildikten sonra kırık riski azalabileceğinden,
tedavi gerekliliği açısından sürekli olarak değerlendirilmelidir (19).
Diğer İlaçlar
Tiazolidindionlar
Tiazolidindionlar (TZD), PPAR-gama nükleer transkripsiyon faktörünün
agonistleridir. Tip 2 diyabetin tedavisinde kullanılmaktadır. Osteoblast
106 Metabolik Kemik Hastalıkları İlaca Bağlı Osteoporoz
Önleme ve Tedavi
Bu tür ilaca bağlı OP için özel bir tavsiye bulunmamaktadır. OP’u olan ve
kırık riski yüksek olan hastalarda TZD’lardan kaçınılmalıdır.
Önleme ve Tedavi
Uzun dönem antitrombotik veya antikoagülan tedavi gereksinimi
olduğunda, kemik kaybını azaltmak için düşük molekül ağırlıklı heparin ve
warfarin önerilmektedir (1). Ayrıca yeni bir antikogülan olan fondaparinux
kemik kaybına neden olmadığından osteoporotik hastalarda heparine
alternatif olarak kullanılabilir (3).
Loop Diüretikleri
Kemik üzerine olumlu ve olumsuz olmak üzere kompleks bir etki söz
konusudur. Kırık artışı ve KMY azalması ile ilgili çalışma sayısı yeterli değildir.
Mevcut çalışmaların sonuçları da birbiriyle çelişkilidir (1). Bazı çalışmalarda
uzun süre bu ilaçların kullanımıyla postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde
KMY’nin azaldığı, kırık riskinin arttığı gösterilmiştir (3).
Önleme ve Tedavi
Özel bir öneri söz konusu değildir. Kullanılırken yarar zarar oranı göz
önünde bulundurulmalıdır.
İlaca Bağlı Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 107
Önleme ve Tedavi
İlk basamak PPİ gerekliliğini sık sık değerlendirerek aşırı kullanımını
önlemektir. H2 reseptör blokörlerinin kemik üzerine olumsuz etkisi olmadığı
için gerektiğinde PPİ yerine kullanılabilmektedir. Ayrıca diyet kalsiyumu
artırılmalı, kalsiyum ve D vitamini ilavesi yapılmalıdır. Asitten bağımsız olan
kalsiyum sitrat preparatları da tercih edilebilir (1).
Önleme ve Tedavi
Kemik kaybı tedavinin ilk aylarında ortaya çıktığı için tedavi erkenden
başlanmalıdır. Kemik kaybına karşı kalsiyum ve D vitamini ilavesi ile
antirezorbtif tedavi düşünülmelidir (3).
Antiretroviral Tedavi
Human İmmün Deficiency virusu (HİV)’ndan etkilenen bireylerde
morbidite ve mortalite üzerine olumlu etkileri olan ilaçlardır. Kemik
rezorbsiyonunu artırıp, yapımını azaltarak KMY’ni azaltırlar (3).
Önleme ve Tedavi
Risk faktörleri azaltılıp, kalsiyum ve D vitamini ilavesi ile alendronat veya
zoledronik asit ile antirezorbtif tedavi başlanır (3).
108 Metabolik Kemik Hastalıkları İlaca Bağlı Osteoporoz
Kaynaklar
1. O’Connell MB, Borgelt LM, Bowles SK, Vondracek SF. Drug-induced Osteoporosis in
the Older Adult. Aging Health 2010;6(4):501-518
2. RMR Pereira, JF de Carvalho, E Canalis. Glucocorticoid-induced osteoporosis in
rheumatic Diseases. Clinics 2010;65(11):1197-1205
3. Mazziotti G, Canalis E, Giustina A. Drug-induced Osteoporosis: Mechanisms and
Clinical Implications.The American Journal of Medicine 2010; 123, 877-884
4. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, Deal C, Caplan L, Chen W, Curtis JR et
al. American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention
and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Care & Research
November 2010; 62: 11, 1515–1526
5. Saag KG, Shane E, Boonen S, Marin F, Donley DW, Taylor KA, et al.Teriparatide or
alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2007;357:2028-39.
6. Ghazi M, Roux C. Hormonal deprivation therapy-induced osteoporosis in postmenopausal
women with breast cancer. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol 2009; 23(6): 805–811.
7. Rabaglio M, Sun Z, Price KN et al. Bone fractures among postmenopausal patients with
endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen
in the BIG 1–98 trial. Ann Oncol 2009;20(9), 1489–1498
8. Valachis A, Polyzos NP, Georgoulias V, Mavroudis D, Mauri D: Lack of evidence for
fracture prevention in early breast cancer bisphosphonate trials: a meta-analysis.
Gynecol Oncol 2010;117(1), 139–145
9. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Randomized trial of denosumab in patients
receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol
2008;26:4875-4882.
10. Tammela T: Endocrine treatment of prostate cancer. J. Steroid Biochem. Mol Biol 2004;
92(4), 287–295.
11. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS: Risk of fracture after androgen
deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352(2), 154–164 .
12. Cann CE. Bone densitometry as an adjunct to GnRH agonist therapy.
J Reprod Med 1998;43:321-330.
13. Diamond TH, Higano CS, Smith MR, Guise TA, Singer FR: Osteoporosis in men with
prostate carcinoma receiving androgen-deprivation therapy: recommendations for
diagnosis and therapies. Cancer 2004;100(5), 892–899.
14. Smith MR, Egerdie B, Hernandez Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgen-
deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;361(8), 745–755.
15. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL. Risk for fracture in women with low serum
levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med 2001;134(7), 561–568.
16. Panico A, Lupoli GA, Fonderico F, et al. Osteoporosis and thyrotropin- suppressive
therapy: reduced effectiveness of alendronate. Thyroid 2009;19:437-442.
17. Vestergaard P: Epilepsy, osteoporosis and fracture risk – a meta-analysis.
Acta Neurol Scand 2005;112(5), 277–286.
18. Takkouche B, Montes-Martinez A, Gill SS, Etminan M . Psychotropic medications and
the risk of fracture: a meta-analysis. Drug Saf 2007;30(2), 171–184.
19. van den Brand MW, Samson MM, Pouwels S et al.Use of anti-depressants and the risk of
fracture of the hip or femur. Osteoporos Int 2009; 20(10), 1705–1713.
20. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in
Type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180(1), 32–39.
İNFLAMATUVAR BARSAK
HASTALIKLARDA OSTEOPOROZ
Genel Bilgiler
İntestinal tutulumun genişliği, cerrahi rezeksiyon, vitamin D/kalsiyum
malabsorbsiyonu, malnütrisyon, tedavide kullanılan ilaçlar (kolestiramin,
steroid tedavileri vb.) inflamatuar bağırsak hastalığında osteoporoz
gelişiminde önemli rol oynar.
Yetişkinlerde inflamatuar bağırsak hastalığı tanısı konulur konulmaz
osteoporoz ve kırık riski açısından değerlendirmeli (bknz risk faktörleri) ve
DXA ölçümleri yapılmalıdır.
İzlem: Yüksek riskli hastalarda (aktif hastalığı olan, >%10 kilo kaybı varlığı,
VKI <20 kg/m2, 65 yaş üzeri, 3 aydan fazla süre kortikosteroid kullanımı, frajilite
kırığı, hipogonadizm, diğer sekonder osteoporotik nedenlerinin varlığında yılda
bir DXA ölcümü ile izlenmelidir. Aktif hastalığı olmayan premenapozal kadın
ve <50 y erkeklerde 2 yılda bir DXA değerlendirmesi önerilir.
Tedavi
Kalsiyum ve D Vitamini
Osteoporozun önlenmesinde ve tedavisinde 1200- 1500 mg/gün kalsiyum
verilmesi (kalsiyum sitrat iyi emilim özelliğinden dolayı tercih edilmelidir) gerekir.
109
110 Metabolik Kemik Hastalıkları İnflamatuvar Barsak Hastalıklarda Osteoporoz
Bisfosfonatlar
İBH bisfosfonat endikasyonları:
− >50 yaş ve postmenapozal kadın İBH’lı hastalar,
− Lomber bölge veya kalçada KMY skoru <-2.5 veya frajilite kırık öyküsü
olanlar,
− KMY’de; T-skoru -1.0 and -2.5 arasında olup osteoporoz ve kırık için
risk faktörlerinin olması veya 3 aydan sonra kortikosteroid kullanımının
kesilememesi,
İBH’lı hastalar icin selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM) ve
teriparatid tedavi verisi bulunmamaktadır.
İrdeleme
• Yetişkinlerde inflamatuar bağırsak hastalığı tanısı konulur konulmaz
osteoporoz ve kırık riskli açısından değerlendirmeli ve DXA ölçümleri
yapılmalıdır.
• Yüksek riskli hastalar yılda bir DXA ölçümü ile izlenmelidir. Aktif
hastalığı olmayan premenapozal kadın ve <50 y erkeklerde 2 yılda bir
DXA değerlendirilmesi önerilir.
• Yeterli D vitamini alımı (1500-2000 IU/gün) sağlanmalıdır.
• Malabsorbsiyon durumunda 3 ayda bir 300 000 i.m yapılması önerilir.
• Bisfosfonat endikasyonları: >50 yaş ve postmenapozal kadın İBH’lı
hastalar, KMY skoru <-2.5 SD veya frajilite kırık öyküsü olanlar,
KMY’de; T-skoru -1.0 SD ve -2.5 SD arasında olup osteoporoz ve kırık
için risk faktörlerinin olması ve üç aydan uzun >5 mg kortikosteroid
kullanımı olarak kabul edilir.
Kaynaklar
1. Bernstein, CN, Leslie, WD, Leboff, MS. AGA Technical Review on Osteoporosis in
Gastrointestinal Diseases. Gastroenterology 2003; 124: 795.
2. Lewis, NR, Scott, BB. Guidelines for Osteoporosis in Inflammatory Bowel Disease and
Coeliac Disease. London: British Society of Gastroenterology 2007.
3. Abitbol V, Roux C, Chaussade S, Guillemant S, Kolta S, Dougados M, Couturier D,
Amor B. Metabolic bone assessment in patients with inflammatory bowel disease.
Gastroenterology 1995; 108: 417- 22.
ROMATOLOJİK HASTALIKLARDA
METABOLİK KEMİK HASTALIĞI
Tanım
İnflamatuvar romatolojik hastalıklardan; romatoid artritde (RA) ve
ankilozan spondilitde (AS) osteoporoz görülür
Osteoporoz Tanısı
Aktif hastalığı olanlar, 3 aydan fazla glukokortikoid tedavisi planlanan
hastalarda KMY ölçümü yapılabilir. Diğer KMY ölçüm endikasyonları, bu
grup için de geçerlidir.
AS, vertebra defektleri (sindesmofit, hiperkifoz) nedeni ile KMY ile
vertebra incelemeleri yanlış olarak normal veya anormal çıkabilir. Bu
olgularda QCT ile ölçüm önerilebilir.
111
112 Metabolik Kemik Hastalıkları Romatolojik Hastalıklarda Metabolik Kemik Hastalığı
Tedavi
Non-Medikal Yöntemler
Düzenli egzersiz (her gün en az 30 dakika ağırlık taşıyıcı tarzda), sigaranın
kesilmesi, alkol alımının kısıtlanması ve düşmelerin önlenmesi sağlanmalıdır.
Medikal Yöntemler
Uzun süreli (3 aydan fazla) 5 mg/gün veya 3 aydan fazla süreli 7.5 mg/gün
prednizon kullanımında;
Düşük riskli hastalarda GK dozu < 7,5mg/gün ise farmakolojik tedaviye
gerek yok
Orta Riskli hastalarda GK dozu< 7,5 mg/gün ise alendronat veya
Risedronat
Yüksek Riskli hastalarda GK dozu < 5mg/gün ve süre ≤1 ay ise alendronat,
risedronat veya zoledronik asit-GK dozu ≥5mg/gün, GK dozu
≥5mg/gün, süre ≤1 ay veya herhangi bir GK dozu >1ay kullanımında,
alendronat, risedronat, zoledronik asit veya teriparatid süre ≤1 ay veya
herhangi bir GK dozu >1ay kullanımında, alendronat, risedronat, zoledronik
asit veya teriparatid (Bkz Glukokortikoid Kullanımına Bağlı Osteoproz
sayfa 101) ve, 1000-1200 mg/gün kalsiyum ve 1000-2000 IU/gün D
vitamini verilmelidir. Kortikosteroid kullanıyorken, menstrasyon düzensizliği
(oligomenore veya amenore) olan premenapozal kadınlarda kontrendikasyon
yoksa oral kontraseptif önerilir.
Hipogonadizmi (kortikosteroid kullanımına bağlı) olan erkekler
testosteron tedavisinden fayda görür.
Üç ay ve daha fazla 5 mg/gün prednizon tedavisi altında olan ve KMY
değeri (lomber veya kalça) T skoru -1.0 SD altında olan hastalarda kemik
kaybının önlenmesi için tedavi önerilir.
Romatolojik hastalıkların seyrinde, glukokortikoid kullanırken alendronat
(35 mg/hafta önlem amacıyla ve 70 mg/hafta tedavi amacıyla) ve risedronatın
(35 mg/hafta önlem veya tedavi amacıyla) vertebra kırık riskini azalttığı
gösterilmiştir. Gerektiğinde i.v bisfosfonat veya endikasyon varsa teriparatid
kullanılabilir.
İrdeleme
• Üç aydan uzun süre glukokortikoid kullanacak hastalara DXA ile KMY
ölçümü yapılmalıdır. Ankilozan spondilitli olgularda sindesmofitler,
lomber vertebra KMY’sini yüksek göstereceğinden kalça veya femur
boyun KMY’sini ölçmek daha uygun olacaktır.
• KMY’si düşük olan hastalarda kırık için diğer risk faktörleri de
değerlendirilmeli ve bazal laboratuvar testleri de istenmelidir.
Romatolojik Hastalıklarda Metabolik Kemik Hastalığı Metabolik Kemik Hastalıkları 113
Kaynaklar
1. Roux C. Osteoporosis in inflammatory joint diseases. Osteoporosis Int 2011; 22: 421-433.
2. van Staa TP, Geusens P, Bijlsma WI, Leyfkens HGM, Cooper C. Clinical
assessment of the long-term risk of fracture in patients with rhematoid arthritis.
Arthritis Rheum 2006; 54: 3104-3112.
3. Solomon DH, Katz JN, Jacobs JP, La Tourette AM, Coblyn J. Management of glucocorticoid-
induced osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis: rates and predictors of care in
an academic rheumatology practice. Arthritis Rheum 2002; 46: 3136-42.
4. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, Deal C, Caplan L, Chen W, Curtis JR, Furst DE,
McMahon M, Patkar NM, Volkmann E, Saag KG. American College of Rheumatology
2010 Recommendations for The Prevention and Treatment of Glucocorticoid-induced
Osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: 1515-1526.
TRANSPLANTASYON ve
OSTEOPOROZ
Etyolojik Sınıflandırma
Altta Yatan Kronik Hastalıklar
Kemik kaybı transplantasyon öncesinde altta yatan kronik
hastalığa bağlı olarak gelişebilir. Bu duruma verilebilecek en güzel
114
Transplantasyon ve Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 115
Radyoterapi ve Kemoterapiler
Radyoterapiler (RT) ve kemoterapiler (KT) özellikle erkeklere göre daha
duyarlı olan kadınlarda hipogonadizme neden olabilir. RT ve KT uygulanan
kadınların çoğunda over yetmezliği gelişir. Erkeklerde de testosteron düzeyi
transplantasyon sonrası dönemde azalabilir(9).
Tedavi Yaklaşımları
Transplantasyon sonrası erken dönemde kemik kaybı ve kırık riski en fazla
olduğu için tedaviye erken başlanması, kalsiyum ve D vitamini ile kombine
edilmesi, gerektiğinde altta yatan hastalığa göre tedavinin düzenlenmesi ve
kemik kaybına yol açabilecek ilaçların mümkün olduğu kadar az kullanılması
tedavinin temelini oluşturmaktadır (10,11).
Böbrek Transplantasyonu
Böbrek transplantasyonu sonrası 6-18. aylarda kemik kaybı en fazladır
ve kırıklar ise daha çok ilk 3 yıl içinde oluşur. Kalça, uzun kemikler ve ayak
bileği kırıkları vertebra kırıklarından daha fazla görülür (12).
Son yıllarda yapılan 24 çalışma ve 1299 hastayı kapsayan bir derlemede
kemik kaybını önlemeye yönelik herhangi bir tedavi alan hastalarda plasebo
alan hastalara göre kırık riskinde % 49’luk bir azalma gösterilmiştir (13). Ancak
istisna olarak teriparatidlerle (rekombinant insan paratiroid hormonu) yapılan
bir çalışmada böbrek transplantasyonu geçiren hastalarda bu ilacın KMY
üzerine anlamlı bir etkisi görülmemiştir. Bu durum KBY’li hastalardaki PTH
direnci ile açıklanmaktadır (14). Bisfosfonatlar aktif D vitamini analoglarına
göre kemik kaybını önlemede daha etkili bulunmuşlardır. Greft rejeksiyonları
beklenmedik bir şekilde bisfosfonat alanlarda daha az görülmüştür. i.v
bisfosfonatların kullanımında böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlamaları
yapılmalıdır. Kreatinin 2 mg/dl’nin üzerine çıkarsa ya da GFR % 30’un altına
düşerse doz yarıya düşürülmelidir. Kemik resorbsiyonu ve kemik döngüsü
artmış hastalarda antiresorptif tedaviler önerilmekte iken, düşük kemik
döngülü hastalarda antiresorptif tedavi kullanılmaması önerilmektedir (15)
Karaciğer Transplantasyonu
Karaciğer transplantasyonu (KT) sonrasında kemik kaybı en fazla ilk altı
ay bir yıl içerisinde görülür. Kırıklar daha çok kosta ve vertebrada olmak
üzere, %24-65 oranlarında görülmektedir. Transplantasyon öncesi primer
bilier sirozu olan kadınlar ve kemik hastalığı olanlarda kırık riski daha da
artmaktadır. Transplantasyon öncesi düşük kemik döngüsü, sonrasında ise
yüksek kemik döngüsü tabloya egemen olmaktadır (16).
Oral ve i.v bisfosfanatların karaciğer transplantasyonu sonrası kemik
kaybını azalttığı gösterilmiştir. Yapılan randomize çift kör plasebo kontrollü
Transplantasyon ve Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 117
Kalp Transplantasyonu
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda en fazla kemik kaybı ilk bir
yılda görülür. İlk altı ayda vertebral KMY’de % 6-10 kayıp oluşur. D vitamini
eksikliği ve erkek hastalarda testosteron eksikliği varsa kayıplar çok daha
fazla gözlenmektedir. Kullanılan GK miktarı da kemik kayıpları ile ilişkilidir.
Kalp transplantasyonu sonrasındaki 3 yıllık dönemde vertebral kırıklar
%33-36 oranında görülmektedir (22).
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kalsitiriol ile yapılan bir
çalışmada bu ilacın özellikle femur boynundaki kemik kaybını önlemede
etkili olduğu gösterilmiştir (23). Bir başka çalışmada ise alendronat (10 mg)
ve kalsitriol 0.25 (ugr) sadece kalsiyum ve D vitamini alan gruba göre kemik
kaybını önlemede daha etkili bulunmuştur (24). Kalp transplantasyonundan
bir yıl sonra hızlı kemik kaybı olmayan hastalarda antiresorptif tedavi
kesilebilir ancak bu hastalar yakın takip edilmelidir.
Akciğer Transplantasyonu
Akciğer tranplantasyonundan sonraki 1 yıllık süreçte lumbar vertebra ve
femur boynundan %2-5 kemik kaybı oluşmaktadır. Bu dönemde kemik kırığı
görülme sıklığı da artmış ve %18-37 oranında görülmektedir (25).
118 Metabolik Kemik Hastalıkları Transplantasyon ve Osteoporoz
İrdeleme
Transplantasyon planlanan tüm hastalar mutlaka altta yatan kronik
hastalıklar, kemik kaybına yol açabilecek potansiyel ilaçlar (GK, siklosporin A,
loop diüretikleri vb.), hiperparatiroidizm, hipogonadizm ve diğer olası sekonder
osteoporoz yapan durumlar açısından değerlendirilmelidir. Sekonder osteoporoz
tespit edildiğinde; mümkün ise transplantasyon öncesi tedavi edilmelidir.
Kemik kaybı ve kırıklar en çok transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda
oluştuğu için trasplantasyon sonrası erken dönemde tedaviye başlanması
önemlidir. Ayrıca transplantasyon öncesi KMY’si normal olanlar da
transplantasyondan olumsuz etkilenebilecekleri için tüm hastalar başlangıç
KMY’ lerinden bağımsız olarak tedavi yönünden değerlendirilmelidir.
D vitamin düzeyi düşük olan hastalara transplantasyon öncesi mümkünse
D vitamini düzeyi 20 mg/dl olacak şekilde replasman yapılmalıdır. Benzer
şekilde özel bir kısıtlama yoksa tüm hastaların kalsiyum alması gerekmektedir.
Kemik yapımını uyaran anabolik ilaçlar (PTH ve PTH1 agonistleri) ve
yeni antikatabolik ilaçlar (Nükleer faktor B-ligand reseptör aktivatörlerine
karşı antikorlar; Denosumab ve Katepsin K inhibitörleri vb.) gelecek için
umut vadeden ilaçlardır.
Günümüzde bisfosfonatlar ve kalsitirol en fazla deneyimin olduğu
ilaçlardır.
Kaynaklar
1. Malluche HH, Faugere MCM, Herberth J. Bone Disease after renal Transplantation.
Nat Rev Nephrol 2010, 6:32-40
2. Unal A, Kocyigit I, Sipahioglu MH, et al. Low bone mineral density in renal transplant
recipients. Transplant Proceed 2010,42: 3550-3553.
3. Ninkovic M, Love SA, Tom B, et al. High prevalence of osteoporosis in patients with
chronic liver disease prior to liver transplantation. Calcif Tissue Int.2001, 69:321-326.
4. Defranco DJ, Lian JB, Glowacki J et al. Differential effect of glucocorticoid on recruitment
and activity of osteoclastinduced by normal and osteocalcin deficient bone implanted in
rats. Endocrinology 1992;131:114-121.
5. Canalis E, Mazziotti G, Guistina A, et al. Glucocorticoid induced osteoporosis:
pathophysiology and therapy. Osteoporos Int 2007, 18:1319-1328.
6. Marcen R. et al. Lumbar bone mineral density in renal transplant patients on neural and
tacrolimus: a four-year prospective study. Transplantation 2006, 81: 826-31.
7. Vautour LM. Long term fracture risk fallowing renal transplantation: a population based
study. Osteoporos Int 2004,15: 160-167.
8. Ponticelli G, Aroldi A. Osteoporosis after organ transplantation. Lancet 2001, 357:16-23.
9. Tauchmanova L, Selleri C, Rosa GD, et al. High prevalence of endocrine dysfunction long
term survivors after allogenic bone marrow transplantations for hematologic diseases.
10. Ebeling PR, Approach to the patient with transplantation related bone loss.
J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(5):1483-1490.
Transplantasyon ve Osteoporoz Metabolik Kemik Hastalıkları 119
11. Cohen A, Sambrook P, Shane E. Management of bone loss after organ transplantation.
J Bone Mineral Res 2004,19:1919-1932.
12. Sprague SM, Josephson MA. Bone disease after kidney transplantation. Sem Nephrol
2004, 24:62-90.
13. Palmer SC, McGregor DO, Strippoli GFM. Intervention for preventing bone disease in
kidney transplant recipient Cochrane Database Syst Rev 2007.
14. Cejka D, Benesch T, Krestan C, et al. Effect of teriparatide on early bone loss after kidney
transplantation. Am J Trans 2008, 8:1864-1870.
15. KDIGO Clinical and practice guideline fort the diagnosis, evaluation
prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder.
Kidney Int Suppl. 2009,1-130
16. Ebeling PR. Transplantation osteoporosis.In: Rosen CJ, ed. Primer on the metabolic bone
diseases and disorder of mineral metabolism. 7th ed. Chap61.Washington DC. American
Society for Bone Mineral Research 2008, 279-285.
17. Crawford BA, Kam C, Pavlovic J, et al. Zoledronic acid prevents bone lost after
liver transplantation: a randomized, double blind, placebo controlled trial.
An Intern Med 2008, 144:239-248.
18. Monegal A, Guanabens N, Suarez MJ et al. Pamidronate in the prevention of
bone loss after liver transplantations: a randomized controlled trial. Transplant Int
2009, 22:198-206.
19. Tauchmanova L, Selleri C, Esposito M, et al. Beneficial treatment with risedronate in long
term survivors after allogeneic stem cell transplantation for hematologic malignancies.
Osteoporosis Int 2003, 14:1013-1019.
20. Tauchmanova L, Ricci P, Serio B, et al. Short term zoledronic acid increases bone
mineral density and marrow clonogenic fibroblast progenitors after allogenic stem cell
transplantation. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:627-634.
21. Grigg AP, Shutleworth P, Reynolds J, et al. Pamidronate reduced bone loss after allogenic
stem cell transplantation. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:3835-3843.
22. Shane E, Rivas M, Staron RB, et al. Fracture after cardiac transplantation. A prospective
longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 1740-1746.
23. Sambrook P, Henderson NK, Keogh A, et al. Effect of calcitriol on bone loss after cardiac
or lung transplantation. J Bone Miner Res 2000 15:1818-1824.
24. Shane E, Addeso V, Numerow PB, et al. Alendronate versus calcitriol for the prevention
of bone loss after cardiac transplantation. N Engl J Med 2004,350:767-776.
25. Shane E, Papadopulos A, Staron RB, et al. Bone loss and fracture after lung transplantation.
Transplantation 1999,68.220-227.
26. Aris RM, Lester GE, Renner JB, et al. Efficacy of pamidronate for osteoporosis in patients
with cystic fibrosis fallowing lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2000,
162:941-946.
KRONİK BÖBREK
HASTALIKLARINDA MİNERAL
VE KEMİK METABOLİZMA
BOZUKLUKLARI
Tanım
Kronik böbrek yetersizliği (KBY) olup evre 3-5 düzeyinde bulunan
hastalarda kemik yapı ve fonksiyon bozukluğu yaygındır.
Eski ifadesi ile renal osteodistrofi, kronik böbrek yetersizliğinde
görülen kompleks bir kemik hastalığıdır. Bu karmaşık yapının içinde; fosfat
retansiyonu, hipokalsemi, vitamin D eksikliği, sekonder hiperparatiroidizmin
oluşturduğu mineral metabolizması bozukluğu, kemik yapısında bozulma
ile beraber vaskuler ve/veya yumuşak doku kalsifikasyonları bulunmaktadır
(Tablo 1). Bu nedenle ‘The Kidney Disease: Improving Global Outcomes
(KDIGO)’ ‘Renal Osteodistrofi’ yerine ‘Kronik Böbrek Hastalığı-Mineral
ve Kemik Bozuklukları’ [Chronic kidney disease-mineral and bone disorders
(CKD-MBD)] teriminin kullanılmasını önermektedir (1). Bu tanım ile,
kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortaya çıkan;
- Kalsiyum, fosfor, vitamin D, parathormon düzeyindeki değişiklikler,
- Kemik döngüsünde, mineralizasyonunda, lineer büyümede, kemik
gücünde bozulmalar,
- Vaskuler veya yumuşak doku kalsifikasyonları, verilerinin bir veya
birkaçının bir arada olması anlatılmaktadır.
120
Kronik Böbrek Hastalıklarında Mineral ve Kemik Metabolizma Bozuklukları Metabolik Kemik Hastalıkları 121
Etyoloji
Böbrekler kalsiyum (Ca), fosfor (P), magnezyum (Mg) dengesinde,
D vitamini sentezinde önemli göreve sahip olup parathormonun (PTH)
hedef organlarından biridir. Aynı zamanda PTH’nun yıkımında da rol
alırlar. Bu nedenle böbrek parankiminde kayıp oluşması bu fonksiyonlarda
bozulmaya yol açmaktadır.
National Kidney Foundation’nın evrelemesine göre kronik renal yetersizlik
5 sınıfa ayrılır. Böbreklerdeki hasar düzeyini ve glomeruler filtrasyon hızını
esas alan bu sınıflamanın 3. evresinde (orta düzeyde parankim kaybı,
GFR:30-59 ml/dk) mineral ve kemik hastalığına ait laboratuvar değişiklikleri
başlar (3). Bu değişiklikler; hiperfosfatemi, hipokalsemi, 1.25 (OH)D3
yapımının azalmasıdır.Bunların sonucu da PTH’nun artışıdır (Sekonder
hiperparatiroidizm). KBY’de parathormonun yükselmesine yol açan başka
1,25(OH)D3’ün
PTH üzerine supresyonu azalır PTH sekresyonu ve hücre proliferasyonu artar
SEKONDER HİPERPATATİROİDİZM
122 Metabolik Kemik Hastalıkları Kronik Böbrek Hastalıklarında Mineral ve Kemik Metabolizma Bozuklukları
Klinik Bulgular
- Kemik ve eklem ağrıları: Hareketle, ağırlık kaldırmakla artar. Kalça ve
bacaklarda sıktır.
- Kas ağrıları, kas güçsüzlüğü: Kas enzimleri normal, EMG nonspesifiktir.
- Tekrarlayabilen, multipl kırıklar:Kırıkların anormal yeniden yapılanması
(remodeling) nedeniyle oluşan deformiteler (Kifoz, skolyoz, göğüs kafesi
deformiteleri, pelvik deformiteler). Bunların sonucunda hospitalizasyon
ve mortalitede artış (4).
- Kaşıntı, gözlerde kanlanma.
- Cilt ve yumuşak doku kalsifikasyonları: Özellikle uzun dönem
hemodiyaliz uygulanan hastalarda daha sıktır. Periartiküler,
viseral ve vaskuler olabilmektedir. Kalsifik periartrit akut artirit
tablosuna yol açabilmektedir. Viseral kalsifikasyonlar genellikle
akciğerler, kalp, böbrekler, iskelet kası ve böbreklerde görülmektedir.
Vaskuler kalsifikasyonlar koroner arterlerde ve kalp kapaklarında
gözlenebilmektedir ve bu durum kardiyovaskuler mortaliteyi
artırmaktadır (5). Artmış serum fosfor düzeyiyle kardiyovaskuler
mortalitede artış olduğu da bilinmektedir (6).
- Kalsiflaksi: Deri, subkutan yağ dokusu ve kaslarda iskemik nekroz
görülmesidir. Bu hastalarda hiperfosfatemi, trombotik diyatez ve
koagulasyon bozukluklarına sık rastlanır.
Tanı
Tanıda temel olarak laboratuvar testleri kullanılmakla beraber
hastalığın bileşenlerini değerlendirmede görüntüleme yöntemlerinden de
yararlanılmaktadır.
1. Laboratuvar testleri: Hastalığın tanısı ve tedaviye cevabın izlenmesinde
serum kalsiyum, fosfor, kemik spesifik alkalen fosfataz (B-ALP) ve
parathormon düzeyi ölçülmelidir.
Tedavi
Tedavide amaçlar;
1. Hiperfosfateminin düzeltilmesi,
2. Sekonder hiperparatiroidizmin kontrolü,
3. Ekstrasellüler iyon dengesinin sağlanması,
4. Normal kemik döngüsünün sağlanması.
Hiperfosfateminin tedavisi
- Diyetle alınan fosforun kısıtlanması: Hafif ve orta dereceli böbrek
yetersizliklerinde fosfor alımının 1000mg/gün’dan az olması gerekmektedir.
- Fosfat bağlayıcı ajanlar (Tablo 4):
1. Günümüzde kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat tercih
edilmektedir. 4-7g/gün dozuyla başlayıp fosfor düzeyine göre
artırılıp azaltılabilir.
2. Sevalemer: Polialliamindir. Kalsiyum düzeyini değiştirmeden fosfat
bağlar.
3. Aliminyumlu bağlayıcılar: Aliminyum toksisitesi ve adinamik
kemik hastalığına yol açmaları nedeniyle artık tercih edilmemekle
beraber hastaların %10-20’sinde ihtiyaç duyulabilmekte.Bu ajanlar
kullanılırken aliminyum emilimini artıran sitratlı ilaçlar özellikle de
kalsiyum sitrat kullanılmamalı.
4. Diyaliz sayısının ve süresinin artırılması.
Sevalemer- HCl
(Renagel)
} Etkin, kalsiyum/metal
içermez, vaskuler kalsifikasyonu
azaltır, LDL-kolesterolü azaltır
Pahalı, kalsiyum desteği
gerektirir, serum bikarbonatını
azaltabilir, GIS yakınmaları.
Cinacalcet titrasyonu
iPTH < 150 pg/ml iPTH 150-300 pg/mL PTH > 300 pg/ml
(max doz: 180 mg/gün)
Cinacalcet dozu Ca < 9.5 mg/dl Ca > 9.5 mg/dl Ca < 9.5 mg/dl Ca > 9.5
P > 5.5 mg/dl P < 5.5 mg/dl P < 5.5 mg/dl P > 5.5
Cinacalcet kesilir
Periyodik takip
126 Metabolik Kemik Hastalıkları Kronik Böbrek Hastalıklarında Mineral ve Kemik Metabolizma Bozuklukları
Kaynaklar
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group.
KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and
Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).
Kidney Int Suppl. 2009;113:S1-130.
2. Quinibi WY. Renal osteodystrophy. In WL. Henrich (Ed.), Principles and practice of
dialysis. 2009; 4th ed., pp. 428-444, Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL.
Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patient
with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease.
Kidney International.2007; 71: 31-38.
4. Mittalhenkle A., Gillen DL, Stehman-Breen, CO. Increased risk of mortality associated
with hip fracture in the dialysis population. American Journal of Kidney Diseases.
2004; 44: 672-679.
5. London CM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media
calcification in endstage renal disease: Impact on all-cause and cardiovascular mortality.
Nephrology Dialysis Transplantation. 2003; 18: 1731-1740.
6. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, Patterson DJ, Seliger SL, Young B, et al.
Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease.
Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16: 520-528.
7. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, et al. Definition,
evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International.
2006; 69: 1945-1953.
8. Amerling R, Harbord NB, Pullman J, Feinfeld DA. Bisphosphonate use in chronic
kidney disease: Association with adynamic bone disease in a bone histology series.
Blood Purif. 2010;29:293-299.
9. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism
and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2003;42 (suppl 3):S1-202.
Kronik Böbrek Hastalıklarında Mineral ve Kemik Metabolizma Bozuklukları Metabolik Kemik Hastalıkları 127
10. Navaneethan, S.D., Palmer, S.C, Craig, J.C, Elder, CJ., Strippoli, CF. Benefits and harms
of phosphate binders in CKD: A systematic review of randomized controlled trials.
American Journal of Kidney Diseases. 2009; 54:619-637.
11. Block, GA., Raggi, P., Bellasi, A., Kooienga, L., Spiegel, D.M. Mortality effect of
coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients.
Kidney International 2007; 71: 438-441.
12. Byrnes CA., Shepler BM. Cinacalcet: A new treatment for secondary hyperparathyroidism
in patients receiving hemodialysis. Pharmacotherapy. 2005; 25: 709-716.
13. Reichel H. Current treatment options in secondary renal hyperparathyroidism.
Nephrol Dial Transplant. 2006;21:23-28.
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Tanım
Primer Hiperparatiroidizm (PHPT) paratiroid hormonun (PTH)
hiperkalsemi, hipofosfatemi ve artan 1,25(OH)2D3’e uygunsuz olarak
yüksek kaldığı durum olarak tanımlanır.
Asemptomatik hiperparatiroidizm yüksek PTH ve hiperkalsemiye özgü
klinik semptom ve bulguların olmadığı durumdur.
Normokalsemik hiperparatiroidizm başka bir nedene bağlanmayan PTH
yüksekliği ile birlikte normal kalsiyum düzeyi, düşük veya normal fosfor
düzeyi olarak tanımlanır.
Etyoloji ve Sıklık
Hiperkalseminin en sık nedenlerinden birisidir. Kan kalsiyum ölçümlerinin
rutin tarama testleri içinde değerlendirilmesinden sonra sıklığı artmıştır.
%80 bir adenom veya %2-4 daha fazla sayıda adenom, %15-20 hiperplazi
ve %0.5-1 karsinom neden olmaktadır (1). Hiperplazi, adenom ve normal
doku ayırımı operasyon sonrası dönemde bile kolaylıkla yapılamayabilir.
Çoğu olgu sporadiktir. Ailesel olgular multiple endokrin neoplazi (MEN)-
1 (%2-4), MEN 2A (daha nadir) ve hiperparatiroidizm çene tümör sendromu
içinde tanımlanmaktadır. MEN-1’de PHPT daha genç yaşta ortaya çıkar ve
geçiş %100’e yakındır. MEN-2A içinde PHPT daha nadir olarak (%20-30)
görülmektedir (1).
Sıklık %0.03 civarındadır. 15 yaş altında nadir, 45 yaş üstünde artmaya
başar. 60 yaş civarında zirve yapar. Kadında 3 kat daha sık gözlenir
128
Primer Hiperparatiroidizm Metabolik Kemik Hastalıkları 129
Tanı
A. Klinik İle Tanı (Semptomatik Hasta)
Aslında olguların 3/4’ünden fazlasında klinik bulgular saptanmamaktadır (1).
Hastalığın erken evrelerinde kemik tutulumları hafif olabilir veya kemik hastalığına
ait bulgu saptanmayabilir. Kemik yoğunluğu ölçümlerinde düşük 1/3 distal radius
değerleri dikkat çekicidir. Erken dönemde kalça ve vertebra kemik mineral
yoğunluklarında belirgin düşmeler gözlenmez. Hastalığın ilerleyen evrelerinde
kemikte, genel olarak artmış osteoklastik kemik rezorpsiyonu, fibrovasküler kemik
iliği, artmış osteoblastik aktivite, kemiğin genel demiyelinizasyonu, kabalaşmış
trabeküler patern ve subperiostal rezorpsiyon görülebilir. Net rezorpsiyon
kortikal kemiktedir. İleri evre olgularda kemik kistleri çok sayıda olabilir ve
kahverengi seröz veya mukoid sıvı içerebilir. Bu kistler metakarpların, kostaların
ve pelvisin santral medüller bölgesinde oluşmaya eğilimlidir ve kortekse ilerleyip
kemik korteks bütünlüğünü bozabilir. Osteoklastom (brown tümörü), stromal
hücreler ve matrikle çok nukleuslu osteoklastların (dev osteoklastlar) oluşturduğu
görünümdür. Çenenin trabeküler parçasında, uzun kemiklerde ve kostalarda
görülür. Patojik fraktürler, kafatasında buzlu cam görünümü, tuz-biber görünümü,
subperiostal rezorpsiyon radyolojik olarak görüntülenebilir.
Böbrekte, nefrolitiyazis (%10-25) ve nefrokalsinozis (% bilinmemekte)
gelişebilir. Bozulmuş konsantrasyon yeteneği ile son dönem böbrek
yetersizliği, poliüri, polidipsi ve ağrı sık görülen renal semptomlardır. Böbrek
kalsiyum taşlarının %5’inden daha azının nedeni hiperparatiroidizmdir.
Hiperkalsiüri %40 olguda gözlenmektedir.
Nöropsikiyatrik bulgular olarak, güçsüzlük, yorgunluk, apati,
konsantrasyon zorluğu, depresyon, demans, psikoz, koma, irritabilite, hafıza
kayıpları, emosyonel labilite görülebilir.
Nöromüsküler bulgular olarak, simetrik proksimal güçsüzlük, yürüyüş
bozuklukları, kas atrofisi, karakteristik EMG bulgularının varlığı, jeneralize
hiperrefleksi, dil fasikülasyonları gözlenebilir.
Kardiyovasküler bulgular hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi
ve aritmiler olarak saptanmaktadır. Asemptomatik PHPT’de endotelyal
fonksiyon değişiklikleri, intravasküler gerginlikte artma, diastolik disfonksiyon
ile kardiyovasküler hastalık gelişme riskinin arttığı bilinmektedir (2).
Diğer komplikasyonlar, konjuktival kalsifikasyonlar, band keratopati,
peptik ulkus, akut veya kronik pankreatitdir.
Tedavi
a. Cerrahi Yaklaşım
Paratiroidektomiyle biyokimyasal bulgular ve KMY’de düşüş
düzelmekle birlikte PHPT’li her hastaya cerrahi tedavi uygulanmamaktadır.
Asemptomatik olgularda cerrahi tedavi indikasyonları aranmalıdır. Medikal
takibe alınan hastaların belli periyodlarda gözlenmeleri gerekmektedir.
Cerrahi uygulanmayan olguların üçte birinde PHPT 15 yıl içinde
ilerlemektedir (6).
Hastalar National Institute of Health (NIH) kriterlerine göre cerrahi
tedavi açısından değerlendirilirler.
A. Primer hiperparatiroidizminin belirgin bulguları olan hastalar
a. Nefrolitiazis
b. Başka nedenlerle açıklanamayan kreatinin klirensi (GFR) düşüklüğü
c. Hiperparatiroidizmik kemik hastalığının radyolojik bulguları
d. Hiperparatiroid nöromüsküler hastalık bulguları
e. Hiperkalsemiye bağlanan semptomlar
f. Hayatı tehtid eden hiperkalsemi atakları
B. Asemptomatik Primer Hiperparatiroidizmli hastalarda (7,8)
1. Serum kalsiyum konsantrasyonunun üst limitin 1 mg/dl üzerinde olması
2. Hesapla yapılan kreatinin klirensinin 60 ml/dak altında olması
3. Kemik mineral yoğunluğunun Lumbar vertebra, total kalça, femoral
boyun ve 1/3 radyus alanında T skorunun -2.5 SD daha düşük
olması veya öncesinde frajilite kırığı varlığı
4. 50 yaş altı hasta
Postoperatif Takip
Operasyondan sonra serum kalsiyum düzeyi 24-36 saatlerde en düşük
düzeye iner. Bu nedenle kalsiyum yönünden monitörizasyon yapılmalıdır.
1.5-3 gr /gün oral kalsiyum veya 50-100mg /saat i.v parenteral uygulama
yapılır.
Aç kemik sendromu: Artmış osteoklastik aktivitenin yerini
hızla osteoblastik aktivitenin aldığı, hipokalsemi, hipofosfatemi,
hipomagnezeminin geliştiği ve laboratuvar ve kliniğin genellikle birkaç
haftada düzeldiği bir sendromdur (10). Hipokalsemi genellikle geçicidir.
Aç kemik sendromun gelişmesindeki riskler, büyük adenom, operasyon
öncesi yüksek kalsiyum, yüksek PTH, yüksek alkalen fosfataz, yüksek
BUN düzeyleri, osteitis fibroza sistika varlığı, ileri yaş olarak belirlenmiştir.
Primer hiperparatiroidizm postoperatif dönemde aç kemik sendromu
%12-20 görülür.
Postoperatif hipokalsemi izlemi
• Serum kalsiyumu 7mg/dl altında veya 7.5 mg/dl altında + hipokalsemi
bulguları varsa (%10 kalsiyum glukonat ampul) verilir.
• Serum kalsiyumu 7-7.5 mg/dl arasındaysa kalsiyum infüzyonu + kalsitriol
(1-4 μg /gün) ve oral kalsiyum (kalsiyum karbonat 1-4gr /gün) ilave edilir.
• Serum kalsiyumu 8.5-9.5 mg/dl arasında tutulacak şekilde oral
replasmana devam edilir ya da kesilir.
Fosfat replasmanı düzey 1 mg/dl altına inmedikçe planlanmaz. Dirençli
hipokalsemilerde magnezyum oral tedavi 1500 mg/gün eklemelidir.
Kalsitriol PTH gen transkripsiyonunu baskılar. Kalan paratiroid dokusu için
sorun oluşturabilir. Özellikle ototransplante edilen paratiroid dokusunun
gelişimini engelleyebilir.
Hedef düşük-normal serum kalsiyum düzeyidir (8.4 mg/dl’ye kadar
çıkmak). PTH tam rezeksiyon yapıldığında hızla düşer ve ölçülemeyecek
Primer Hiperparatiroidizm Metabolik Kemik Hastalıkları 133
Kaynaklar
1. Blezikian JP, Brandi ML, Rubin M, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism: New
concepts in clinical, densitometric and biochemical features. J Inter Med 2005;257:6-17
2. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, Peacock M, Rubin MR. Presentation of
asymptomatic primary hyperparathyroidism: Proceedings of the International Workshop.
J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:351-365.
3. Eastell R, Arnold A, Brandi ML, Brown EM, D’Amour P, Hanley DA, Rao DS, Rubin
MR, Goltzman D, Silverberg SJ, Marx SJ, Peacock M, Mosekilde L, Bouillon R, Lewiecki
EM. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Proceedings of the third
international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 340-350.
4. Judson BL, Shaha AR. Nuclear imaging and minimally invasive surgery in the management
of hyperparathyroidism. J Nucl Med. 2008;49:1813-1818.
5. Smith N, Magnuson JS, Vidrine DM, Kulbersh B, Peters GE. Minimally invasive
parathyroidectomy: use of intraoperative parathyroid hormone assays after 2 preoperative
localization studies. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;135:1108-1111.
6. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, Jacobs T, Shane E, Siris E, Udesky J, Silverberg SJ.
The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery
after 15 years. J Clin Endocrinol Metab 2008; 3462-3470.
7. Blezikian JP, Khan AA, Potts JT. Guidelines fort he management of asymptomatic
primary hyperparathyroidism: Summary statement from third international workshop.
J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 335-339.
8. Udelsman R, Pasieka JL, Sturgeon C, Young JE, Clark OH. Surgery for asymptomatic
primary hyperparathyroidism: Proceedings of the Third International Workshop.
J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 366-372.
9. Heller KS, Blumberg SN. Relation of final intraoperative parathyroid hormone level
and outcome following parathyroidectomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg.
2009;135:1103-1107.
10. Uğur-Altun B. Endokrinolojide kemik metabolizması. Bölüm 4. Endokrinolojide Temel
ve Klinik Bilgiler. Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2010, s: 171-172.
11. Witteveen JE, Kievit J, Morreau H, Romijn JA, Hamdy NA. No recurrence of sporadic
primary hyperparathyroidism when cure is established 6 months after parathyroidectomy.
Eur J Endocrinol. 2010;162:399-406.
12. Khan A, Grey A, Shoback D. Medical management of asymptomatic primary
hyperparathyroidism: Proceedings of the Third International Workshop.
J Clin Endocrinol Metab 2009;94:373-381.
HİPOPARATİROİDİZM
135
136 Metabolik Kemik Hastalıkları Hiperparatiroidizm
Kaynaklar
1. Shoback D. Clinical Practice Hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2008;359:391-403.
2. Khan MI, Waguespack SG, Hu MI.Medical Management of Postsurgical
Hypoparathyroidism. Endocr Pract. 2010 6:1-19.
3. Potts JT. The Parathyroid Gland and Pther Hyper and Hypocalcemic Disorders. In :
Harrisons Principles of Internal Medicine . In: Harrisonsprinciples of internal Medicine
17 Ed. Fauci AS. McGrawHill. New York. 2008, pp 2377-2396.
4. Jan De Beur SM, Streeten E, Levine M. Hypoparathyroidism and other causes of hyper-
calcemia. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. 3rd Ed. Becker
KL. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. 2001, pp 586-601.
5. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hypcalcemic disorders. In: Williams
Textbook of Endocrinology. 11th Ed. Kronenberg HM. Saunders Elsevier.
Philadelphia, 2008 pp 1241-1256,
VİTAMİN D ve YETMEZLİĞİ
141
142 Metabolik Kemik Hastalıkları Vitamin D ve Yetmezliği
VD ve Kemik Sağlığı
VD’nin en dramatik fizyolojik etkisi intestinal Ca transportunu ve
absorpsiyonunu sağlamaktır. VD reseptörünün, 1,25(OH)2D3 ile buluşması
sonrasında, kalsiyum absorpsiyonu %30-40 ve fosfor absorpsiyonu %80 artar.
Çeşitli ırklardaki (beyaz, Meksikalı Amerikalı, siyah ırk) kadın ve erkekte,
serum 25OHD3 düzeylerinin, kemik mineral yoğunluğu (KMY) düzeyleri
ile direkt ilişkili olduğu gösterilmiştir. Serum 25OHD3 düzeyi 30 ng/ml
altına düştüğünde, intestinal kalsiyum absorpsiyonunda önemli derecede
azalma olarak PTH salınımı artar. PTH 1,25(OH)2 D3 yapımını uyararak
böbrekten kalsiyum emilimini artırdığı gibi, osteoblastları aktive ederek
preosteoklastların, olgun osteoklastlara dönüşümünü sağlar. Osteoklastlar
kemikte resorpsiyonu artırır böylece kan Ca’unun idamesini sağlamaya
çalışır, fakat bu olayın uzaması osteopeni ve osteoporoza neden olarak kırık
riskini artırır.
Yaşlı erkeklerde yapılan bir araştırmada 11 yıllık takipte 25OHD3 düzeyi
16 ng/ml’den yüksek ve düşük olanlarda kalça kırık riski araştırılmış ve
25OHD3 düzeyi 16 ng/ml’den düşük olanlardan daha yüksek bulunmuştur
(17,20).
Kalsiyum ve VD’nin eksikliği in-utero veya çocuklukta, iskelette maksimal
kalsiyum birikimini önler. VD eksikliği ilerlerse, paratiroid bezler maksimal
olarak uyarılır, sekonder hiperparatiroidizm olur. PTH, 25OHD3’nin
metabolizmasını 1,25(OH)2 D3 yapımı yönünde artırır. Bu da VD eksikliğini
daha derinleştirir. PTH aynı zamanda fosfatüriyi de artırır, düşük veya düşük
-normal fosfor düzeyleri ile yeterli (kalsiyum X fosfor) ürünü oluşamayacağı
148 Metabolik Kemik Hastalıkları Vitamin D ve Yetmezliği
Vitamin D Eksikliği
VD eksikliği yaşlılarda, özellikle bakım evlerinde yaşayanlarda %70-100
civarındadır, 25OHD3 düzeyleri normal sınırların yarısı kadar düşüktür.
Fransada da ambulatuvar, evde yaşayan yaşlılarda, bu oranın %40 civarında
olduğu saptanmışdır Yaşlılarda diyet seçiciliği ve daha ziyade kapalı ortamda
bulunup gün ışığına maruz kalmamalarından), şişmanlarda yağ dokusunda
VD dağılımın fazla oluşu (ve henüz tam bilinmeyen nedenlerle) esmer veya
zencilerde (melanin pigmenti fazla olduğundan) daha sıklıkla VD eksikliği
150 Metabolik Kemik Hastalıkları Vitamin D ve Yetmezliği
İrdeleme
Son yıllarda VD yetmezliğinin bütün dünya ülkelerine ileri derecede
arttığı anlaşılmıştır. Geçmiş bilgilerimiz VD nin sadece kemik kas sisteminde
görevleri olduğu şeklinde iken, giderek iskelet sistemi dışındada çok önemli
152 Metabolik Kemik Hastalıkları Vitamin D ve Yetmezliği
Kaynaklar
1. Holick MF. Mc Collum Award Lecture, Vitamin D: New horizons for the 21st century.
Am J Clinl Nutr 1994; 60: 619-630
2. Holick MF. Vitamin D: A Delightful health perpective.Nutr Rev 2008; 66 :S182-194
3. Trang H, Cole DE, Rubin LA,Pierrtos A, SiuS et al Evidence that VD3 increases serum
25hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2. Am J Clin Nutr 1998; 68:854-858
4. Nemere I, Farach-Carson. Membrane receptors for steroid hormones: A case
for spesific cell surface binding sites for vitamin D metabolites and estrogens.
Biochem Biophys Res Com 1998;248: 442-449
5. Norman AW. Receptors for 1,25(OH)2 D3 :Past , present and future. J Bone Miner Res
1998;13:1360-1369
6. De Luca HF, Cantorna MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J 2001;
15 : 2579- 2585 .
7. Bouillon R, Cameliet G, Daci E, Seagart S ,Verstuyf A. Vitamin D Metabolism and
Action. Osteoporos Int 1998; 8: 13-19
8. Barger-Lux MJ, Heaney RP, Lanspa SJ, Healy JC, DeLuca HF. An investigation of sources
of variation in calcium absortion efficiency . J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80:406-411.
9. Selles J, Bellido T, Boland R. Modulation of calcium uptake in cultured cardiac muscle
cells by 1,25 dihydroxyvitamin D3. J Mol Cell Cardiology 1994; 26: 1593-1599,
10. Poiton JJ, Francis MJ,Smith R. Effect of Vitamin D deficiency on sarcoplasmic reticulum
function and troponin C concentration of rabit skeletal muscle . Clin Science 1979; 57: 257-263
11. Birge SJ, Haddad JG. 25 hydroxycholecalciferol stimulation of muscle metabolism
J Clin Invest 1975; 56: 1100-1107
12. Liu PT, Stenger S, Lİ H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, Ochoa MT, et al. Activation
of human TLR 2/1 triggers a vitamin D receptor – dependent antimicrobial response .
Science 2006; 311:1770-1773.
13. Quarles LD. Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation.
J Clin Invest 2008; 118: 3820-3828
14. Steingrimsdottr L, Gunnarsson O, Indridason OS, Franzon L, Sigurdsson G . Relationship
between serum parathyroid hormone levels, vitamin D sufficiency, and calcium intake
JAMA 2005;294:2336-2341
15. Zitterman A. Review article: Vitamin D in preventive medicine: Are we ignoring the
evidence? Brit J Nutr 2003; 89: 552-572
16. Giovannucci E. Expanding roles of Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94 (2)
418- 420
17. Gallagher JC and Sai AJ. Vitamin D insufficiency, deficiency, and bone health.
J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2630-2633
Vitamin D ve Yetmezliği Metabolik Kemik Hastalıkları 153
18. Kuchuc NO, Van Schoor NM, Pluijm SM, Chines A, Lips P. Vitamin D status, parathyroid
function bone turnover, and BMD in postmenopausal women with osteoporosis: Global
perspective. J Bone Miner Res 2009; 24:693-701
19. Dawson- Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Ips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates of
optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005;16 : 713-716
20. Melhius H, Snellman G, Gedeborg R, Byberg L, Berglund L, Mallmin H et al. Plasma 25
Oh hydroxyvitmin D levels and fracture risk in a community – based cohort of elderly
men in Sweden . J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 : 2637-2645
21. Nesby- O’Dell S, Scanlon KS, Cogswell ME, Gillipspie C,Holli BW, Looker AC, et al.
Hypovitaminosis D prevalence and deterninants among African American and white
women of reproductive age. Third National Health and Nutrition Examination.
Am J Clin Nutr 2002; 76: 187-192
22. O’Riordan JLH. Rickets, from history to molecular biology, from monkeys to YACS
J Endocrinology197; 154: S3-13.
23. Reginato AJ, Falasca GF, Pappu R,Mc Knight B, and Agha A. Muscloskeletal manifestations
of osteomalacia. Report of 26 cases and literature review. Sem Arthritis Rheum
1999; 28:287-304
24. Menkes CJ. Clinical manifestations and etiology of osteomalacia. Up to date 1999: 7 (3)
25. Simpson RU, Thomas GA, Arnold AJ. Identification of 1,25 OHD3 receptors and
activities in muscle. J Bone Miner Res 2004 ; 19: 370-378
26. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ,et al . Higher 25 hydroxyvitamin D
concentrations are associated with better lower extremity function in both active and
inactive persons aged >60 y. Am J Clin Nutr 2004; 80 : 752- 758
27. Broe KE, Chen TC, Weinberg J, Bischoff- Ferrari HA, Holick MF, Kiel D. A higher dose
of Vitamin D reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomizd multiple
–dose study. J Am Geriatr Soc 2007; 55: 234-239
28. El Sonbathy MR, Abdul-Gaffar NU. Vitamin D deficiency in veiled Kuwaiti women. Eur
J Clin Nutr 1996 ; 315-318
29. Fonsec V, El Hazmi M, Tongia R, Abu- Aisha H H. Exposure to sunlight and Vitamin D
deficiency in Saudi Arabian women. Postgrad Med J 1984; 60: 589-591
30. Güllü S, Erdoğan MF, Uysal AR, Başkal N, Kamel AN, Erdogan G. A potential risk for
osteomalacia due to sociocultural lifestyle in Turkish women Endoc J 1998; 45 : 675-678
31. Alagöl F, Shihadeh Y, Boztepe H, Tanakol R, Yarman S, Azizlerli H,
Sandalcı O. Sunlight exposure and vitamin D deficiency in Turkish women
J Endocrin Invest 2000; 23; 173-177
32. Hollick MF Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune
diseases, cancers, and cardiovascular diseases. Am J Clin Nutr 2004 ;80: 1678S-1688S
33. Barzel US. Vitamin D deficiency. A risk factor fo osteomalacia in the aged.
J Am Geriatr Soc 1993 31: 598-601.
34. Finch PJ, Ang L, Colstan KW, Nispet J and Maxwell JD. Blunted seasonal variation in
serum 25 hydroxy vitamin D and increased risk of osteomalacia in vegeterian London
Asians Eur J Clin Nutr 1992 ; 46 : 509-515
35. Cornish DA, Maluleke V, Mhlanga T An investigation into a possible relationship vitamin
D hormone calcium and magnesium in a normal pigmented and rural black population
in the Northern Province of South Africa . Biofactors 2000; 11; 35-38.
36. Bischoff – Ferrari HA, , Giovannuci E, Wlliett WC et al Estimation of optimal serum
concentrations of 25hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr
2006 ; 84: 18-28
37. A. Catharine Ross, JoAnn E. Manson, Steven A. Abrams, John F. Aloia, Patsy M. Brannon,
Steven K. Clinton, Ramon A. Durazo-Arvizu, J. Christopher Gallagher, Richard L. Gallo,
Glenville Jones, Christopher S. Kovacs, Susan T. Mayne, Clifford J. Rosen, and Sue A. Shapses.
The 2011 Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the Institute
of Medicine: What Clinicians Need to KnowIOM (Institude of Medicine) 2011
38. John F. AloiaClinical Review: The 2011 Report on Dietary Reference Intake for Vitamin
D: Where Do We Go From Here? JCEM 2011;96:2987-2996
39. Michael F. Holick, Neil C. Binkley,Heike A. Bischoff-Ferrari, Catherine M. Gordon,David
A. Hanley,Robert P. Heaney, M. Hassan Murad, and Connie M. Weaver.Clinical Practice
Guideline: Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine
Society Clinical Practice Guideline JCEM 2011;96: 1911-1930
40. Rosen CJ. Vitamin D deficiency N Eng J Med 2011364:248-254
OSTEOMALAZİ
Etiyoloji
Osteomalazide defektli mineralizasyon, mineralizasyon için gerekli
faktörlerden bir veya daha fazlasının eksikliğine bağlıdır (2). Mineralizasyon
için gerekli faktörler aşağıda sıralanmıştır:
• Hücre dışı sıvıda yeterli kalsiyum ve fosfor düzeyi
• Alkalen fosfataz enziminin yeterli bioaktivitesi
• Kalsifikasyon bölgesinde normal pH
• Yeni oluşan osteoidin kalitatif ve kantitatif açıdan yeterli olması
• Mineralizasyonu inhibe eden (bisfosfonatlar, alüminyum ve yüksek
dozda fluor gibi) ilaçların kullanılmamasıdır.
Osteomalazi nedenleri 3 başlık altında toplanabilir (2) (Tablo 1):
1) Vitamin D metabolizması bozuklukları (sekonder hiperparatiroidizme
ve hipofosfatemiye neden olan)
2) Fosfat eksikliği (hipofosfatemi)
3) Mineralizasyon bozuklukları
154
Osteomalazi Metabolik Kemik Hastalıkları 155
Klinik Bulgular
Osteomalazi sinsi başlar ve genelde asemptomatiktir. Semptomatik
olduğunda yaygın kemik ağrısı, kemik hassasiyeti, proksimal kas güçsüzlüğü
ve bazen kas kaybı ile kendini gösterir. Ağrı künttür. Palpasyonla ve hareketle
artar. Sıklıkla bel, kalça, alt ekstremitelerde ve kırık alanlarında lokalizedir.
Kaburgalar, vertebralar ve uzun kemiklerde travmasız veya hafif travma
ile kırık oluşabilir. Kas güçsüzlüğü alt ekstremitelerin proksimal kaslarını
tutar ve kas atrofisi ve hipotoni ile ilişkilidir. Paytak yürümeye, sandalyeden
kalkmada veya merdiven çıkmada zorluğa yol açabilir. Kas güçsüzlüğü, 25
hidroksi vitamin D [25(OH) vitamin D] düzeyi <20 ng/ml altında geliştiği
bildirilmiştir. Kemik ağrısı ve kas güçsüzlüğü yürümeyi tamamen engelleyecek
kadar ilerleyebilir. Erişkinde iskelet deformiteleri sık değildir. Ağır ve uzun
süreli osteomalazide kifoz, skolyoz, bacaklarda eğilme ve asetabulum
protrüzyonu gibi deformiteler görülebilir. Parestezi, tetani, konvülzyonlar,
mental bozukluklar gibi hipokalsemi bulguları nadiren görülür (1,2,4-7).
156 Metabolik Kemik Hastalıkları Osteomalazi
Labaratuvar Bulguları
Alta yatan nedene ve osteomalazinin derecesine göre laboratuvar
bulgular değişebilir (Tablo 2). Osteomalazi şüphesi olan her hastanın
başlangıç laboratuvar değerlendirilmesi serum kalsiyum (Ca),
fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP), kan üre azotu (BUN), kreatinin,
elektrolitler, 25(OH) vitamin D ve paratiroid hormonu (PTH) düzeyi
ölçümü ile başlamalıdır. Klasik olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve
artmış ALP düzeyi osteomalazinin klasik triadıdır. ALP yüksekliği
en erken ortaya çıkan ve en sık görülen laboratuvar bulgusudur (1).
Düşük 25(OH) vitamin D düzeyi (<10 ng/mL) ve artmış PTH varlığında,
azalmış kalsiyum x fosfor (Ca x P) oranı ve artmış ALP düzeyi yüksek bir
olasılıkla osteomalaziyi destekler. Yine, bir osteomalazi nedeni olarak vitamin
D eksikliği durumunu doğrulamak açısından 24 saatlik idrarda kalsiyum
düzeyi ölçülmelidir.
Bir retrospektif değerlendirmede (8), kemik biyopsisi ile osteomalazi
tanısı alan 17 hastanın laboratuvar bulguları aşağıda sıralanmıştır:
• ALP yüksekliği - %94
• Hipokalsemi veya hipofosfatemi - %47
• Hipokalsemi ve hipofosfatemi - %12
• Azalmış idrar kalsiyum miktarı - %18
• Azalmış 25(OH) vitamin D (kalsidiol) - %29
• Artmış PTH - %41 oranında ve
• 1,25(OH)2 D3 (kalsitriol) düzeyi 8 hastada ölçülmüş ve üçünde kalsidiol
düzeyi normal olmasına rağmen düşük bulunmuştur.
On yedi hastanın sadece %18’inde osteomalazinin spesifik radyolojik
bulguları (psödofraktürler) görülmüştür. Aşağıdaki bulgulardan en az ikisi
hastaların hepsinde saptanmıştır:
• Düşük serum kalsiyum düzeyi
• Düşük serum fosfor düzeyi
• Yüksek ALP düzeyi
• Osteomalaziyi destekleyen radyolojik bulgular.
Yine, biyopsi ile nutrisyonel osteomalazi tanısı konmuş hastaların
retrospektif değerlendirilmesinde (9,10), ALP yüksekliği %95-100, düşük
serum kalsiyum ve fosfor düzeyi %27-38, düşük idrar kalsiyum düzeyi %87,
25(OH) vitamin D düzeyinin 15 ng/ml’nin altında ve artmış PTH düzeyi
%100 oranında görüldüğü bildirilmiştir.
Radyolojik Bulgular
Kemik mineral yoğunluğunun (KMY) osteomalazi tanısında yeri
olmamakla birlikte, tedaviye başlamadan önce ölçülmesi önerilir. KMY’da
azalma (jeneralize osteopeni veya osteoporoz), trabeküllerin kaybı ve
Osteomalazi Metabolik Kemik Hastalıkları 157
Histolojik İnceleme
Osteomalazinin kesin tanısı kemik biyopsisi ile konur ve karakteristik
biyokimyasal ve radyolojik bulguları olmayan ve tedaviye cevap vermeyen
atipik seyirli hastalarda yapılması önerilir (3,4,6). Rutin yapılması
önerilmemektedir. Transkortikal kemik biyopsisi iliak kanattan veya
kaburgadan yapılır. Bu işlem için özel ekipman gerekir. Aşağıdaki her iki
histolojik bulgu osteomalazi tanısı için gereklidir:
1) Artmış mineralize olmamış matriks (osteoid)
Genişlemiş osteoid tabaka >15 mikron
Artmış osteoid volüm >%10
2) Uzamış mineralizasyon zamanı (yeni depolanan matriksin mineralize
olması için gerekli zaman)
Mineralizasyon zamanı çift tetrasiklin işaretleme yöntemi kullanılarak
hesaplanır. Dimethyl-chlortetracyclin 1g/gün iki bölünmüş dozda iki
gün verilir. On-14 gün sonra ikinci tetrasiklin dozu verilir. İkinci kürün
son tetrasiklin dozundan 5-7 gün sonra kemik biyopsisi yapılır. Biyopsi
materyali dekalsifiye edilmeden işleme alınır ve kalitatif ve kantitatif
histomorfometrik değerlendirme yapılır. Tetrasiklin mineralizasyon yüzüne
bant şeklinde birikir ve floresan özelliği nedeniyle floresan mikroskop ile
görüntülenir. İki ilaç küründen sonra oluşan iki bant arası mesafe ölçülür
ve iskeletin büyüme oranı hesaplanır. Normal erişkinde bu 1 mikrometre/
gündür (4,6).
158 Metabolik Kemik Hastalıkları Osteomalazi
Tanı
Osteomalazi malabsorbsyon, gastrik bypas cerrahisi, çöliak hastalığı,
kronik karaciğer hastalıkları ve kronik böbrek yetmezliği ile ilişkili kemik
ağrısı olan hastalarda şüphelenilmelidir. Osteomalazi tanısı hastanın klinik
(kemik ağrısı, kemik hassasiyeti, kırıklar, kas güçsüzlüğü), laboratuvar ve
radyolojik bulgularına dayanır. Bu nedenle ayrıntılı öykü ve dikkatli fizik
muayene önemlidir. Klinik değerlendirmede gastrointestinal hastalık öyküsü,
güneşe maruz kalma, beslenme alışkanlıkları, semptomların başlama şekli
(sinsi veya akut) ve süresi osteomalazinin nedeni hakkında bilgi verebilir.
Laboratuvar bulgular osteomalazinin nedenine ve derecesine göre değişebilir
(Tablo 2). Radyografi bulguları osteomalaziyi multipl miyelom ve Paget
hastalığı’ndan ayırt etmek için yardımcı olabilir.
Etiyolojik Tanı
Vitamin D Metabolizması Bozuklukları
Vitamin D Eksikliği
Güneş ışığına yetersiz maruz kalma, gıdalar ile yetersiz D vitamini
alımı ve D vitamini malabsorbsiyonuna bağlı gelişen vitamin D eksikliği
osteomalazinin en yaygın nedenidir. Vitamin D metabolizmasının her
hangi bir basamağındaki bozukluk da D vitamini eksikliğine neden olabilir.
D vitamini eksikliği kalsiyum ve daha az oranda fosfatın, gastrointestinal
sistemde emilimini azaltır ve sekonder hiperparatiroidizme neden olur. Buna
bağlı olarak kemik yıkımı, renal fosfat atılımı ve renal tübüler kalsiyum geri
emilimi artar. Bu hastalarda düşük serum fosfor, düşük-normalin alt sınırında
serum kalsiyum, düşük 25(OH) vitamin D düzeyi, artmış serum ALP ve
PTH düzeyi görülür. Yine idrar kalsiyum düzeyi azalmış, fosfor düzeyi
artmış olabilir. Artmış PTH ve hipofosfateminin 1-alfa hidroksilaz enzimini
stimüle etmesine bağlı olarak 1,25(OH)2 D3 (kalsitriol) düzeyi normal veya
yüksek olabilir.
Vitamin D bağımlı raşitizm tip I de, 1-alfa hidroksilaz enzim defektine
bağlı olarak düşük serum kalsitriol ve normal/artmış kalsidiol düzeyi görülür.
Yine Vitamin D dirençli raşitizm tip II de (herediter vitamin D dirençli
raşitizm, HVDRR) böbrekte vitamin D reseptörünün genetik defektine
bağlı olarak kalsitriol ve kalsidiol düzeyi artmıştır (2,6).
Renal osteodistrofide, hiperfosfatemi 1-alfa hidroksilaz enzimini baskılar,
kalsitriol düzeyi azalır ve sekonder hiperparotiroidi gelişir. Metabolik asidoz
da kalsitriol yapımını azaltır.
Karaciğer hastalıklarında D vitamini bağlayıcı proteinlerinin sentezi
azalmıştır. Nefrotik sendromda ise bu proteinlerinin renal kaybı artmıştır. D
vitamini metabolitlerinin serbest fraksiyonlarının normal olması nedeniyle
bu hastalarda D vitamini eksikliği görülmemektedir.
Fenobarbital, fenitoin, valproik asit gibi ilaçlar, karaciğerde ilaçları
metabolize eden enzimleri indükleyerek D vitaminin metabolizmasını
değiştirir. Bu ve benzer etkiye sahip ilaçları kullanan hastalarda kalsidiol
düzeyi düşüktür. Kalsitriol düzeyi daha az etkilenir.
Kolestiramin ve kolestipol gibi safra asidi bağlayıcı reçinelerin kullanımı
da D vitamini emilimini bozar ve osteomalaziye neden olabilir (6).
Vitamin D eksikliğine bağlı gelişen osteopatinin 3 evresi bildirilmiştir (1)
(Tablo 3):
160 Metabolik Kemik Hastalıkları Osteomalazi
Alım Yetersizliği
Et ve süt ürünleri temel fosfat kaynaklarıdır. Besinlerle alınan fosfatların
%70-90’ı jejunumdan emilir. Bu süreç çok sıkı kontrol edilmemektedir.
Kalsitriol, emilimi bir miktar artırır. Alım yetersizliğine bağlı hipofosfatemik
osteomalazi vejetaryenlerde görülür. İnce barsak hastalıkları ve cerrahisi de
fosfat emilimini azaltır.
Mineralizasyon Bozuklukları
Hipofosfatazia, düşük serum ve doku (kemik, karaciğer ve böbrek) ALP
düzeyi ile karakterize nadir, otozomal resesif ya da dominant şekilde aktarılan
bir hastalıktır. Serum kalsiyum, fosfor, PTH, kalsidiol ve kalsitriol düzeyleri
normaldir. Kan ve idrar fosfoetanolamin ve pirofosfat düzeyi yüksektir ve
tanısaldır.
Fibrogenezis imperfekta ve aksiyel osteomalazide ALP, kalsiyum ve fosfor
düzeyleri normaldir.
Alüminyum, sodyum fluorür yüksek dozları, birinci jenerasyon
bisfosfonat olan etidronat (>5-10 mg/kg/gün) mineralizasyonu baskılayarak
osteomalaziye neden olabilir.
Ayırıcı Tanı
Osteomalazinin ayırıcı tanısında kemik ağrısı, kırıkları ve düşük KMY’na
neden olan osteoporoz, malignite (multipl miyelom), Paget hastalığı ve
hiperparatiroidizm gibi diğer hastalık durumları düşünülmelidir. Ayırıcı
tanının yapılmasında ayrıntılı öykü, fizik muayene, laboratuvar ve radyolojik
inceleme bulguları yardımcı olmaktadır.
Tedavi
Osteomalazinin tedavisi altta yatan nedene (Tablo 1) yönelik olmalıdır
(1,3,5).
Tedavinin amacı klinik, laboratuvar ve radyolojik bulguların iyileşmesini
sağlamaktır. D vitamini eksikliği, hipofosfatemi, hipokalsemi ve imkanı varsa
malabsorbsiyon düzeltilmelidir.
162 Metabolik Kemik Hastalıkları Osteomalazi
Tedavi Takibi
Osteomalazi tedavisi, hiperkalsemi, hiperfosfatemi, hiperkalsiüri,
nefrolitiazis, ektopik kalsifikasyonlara ve nefrokalsinoza neden olmadan
yapılmalıdır. Bu nedenle tedavi sırasında yakın klinik ve laboratuvar
takip gereklidir. Başlangıçta (ilk üç ay) 2-4 haftada bir, sonra 3-6 ayda bir
serum kalsiyum ve fosfor düzeyi izlenmelidir. ALP ve PTH düzeyi 3-6
ayda bir takip edilmelidir. İdrar kalsiyum atılımı tedavi başlangıcında 1-3
ayda, takipler sırasında 6-12 ayda bakılmalıdır. KMY, tedavi ile osteoidin
mineralizasyonu sonucu değiştiği için tedavinin 3-6 ayında ölçülmesi önerilir.
Serum kalsiyumun monitorize edilmesi erken hiperkalseminin saptanması
için önemlidir. Yine, D vitamini dozunun ayarlanması için 3 ile 6 ayda bir
25(OH) vitamin D düzeyi kontrol edilmelidir. Tedavi alırken idrar kalsiyum
düzeyi 100-250 mg/gün tutulmalıdır. İdrar kalsiyum >250 mg/gün üzerine
çıkarsa D vitamini ve kalsiyum dozu düşürülmelidir (15). İdrar kalsiyum
düzeyinde ve KMY’da artış osteomalazinin iyileştiğini gösterir.
Tedavi ile kas güçsüzlüğü ve kemik ağrıları, kemik kütlesinden ve kemik
gücünden daha önce düzeldiği için uzun kemiklerde ve kalçada kırık
gelişebilir. Osteomalazi iyileştikten sonra osteoporoz yönünden gerekirse
antirezorbtif veya anabolik tedavi verilmelidir.
Vitamin D toksisitesi (kalsidiol düzeyi >80-100 ng/mL) hiperkalsemi,
hiperkalsiüri, nefrolitiazis ve nefrokalsinoza bağlı böbrek yetmezliğine kadar
gidebilir. Klinik olarak susuzluk hissi, poliüri, başağrısı gibi hiperkalsemi
belirtileri gelişir. Genelde D vitamini dozu 10 000 IU/gün altında
görülmemektedir. Laboratuvar olarak artmış serum kalsiyum, normal veya
artmış serum fosfor, artmış kreatinin ve BUN düzeyi yanı sıra çok yüksek
25(OH) vitamin D, normal 1,25(OH) D3 ve azalmış PTH düzeyi görülür.
164 Metabolik Kemik Hastalıkları Osteomalazi
Kaynaklar
1. Bhan A, Rao AD, Rao DS. Osteomalacia as a result of vitamin D deficiency.
Endocrinol Metab Clin North Am 2010;39(2):321-331.
2. Menkes CJ. Epidemiology and etiology of osteomalacia. http://www.uptodate.com/2012
3. Menkes CJ. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of osteomalacia. http://
www.uptodate.com/2012
4. Liberman UA. Disordes in vitamin D action. Endotext.org
5. Lorenzo JA, Canalis E, Raisz LG . Metabolic Bone Disease. Rickets and osteomalacia.
In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of
Endocrinology, 11th ed., Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. p.1290-1293.
6. Reginato AJ, Coquia JA. Musculoskeletal manifestations of osteomalacia and rickets.
Best Pract Res Clin Rheumatol 2003;17(6):1063-1080.
7. Gifre L, Peris P, Monegal A, Martinez de Osaba MJ, Alvarez L, Guañabens N. Osteomalacia
revisited : A report on 28 cases. Clin Rheumatol 2011;30(5): 639-645.
8. Bingham CT, Fitzpatrick LA. Noninvasive testing in the diagnosis of osteomalacia.
Am J Med 1993;95(5):519-523.
9. Basha B, Rao DS, Han ZH, Parfitt AM. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a
neglected consequence of intestinal malabsorption. Am J Med 2000;108(4):296-300.
10. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, Taneja S, Rastogi S, Ravishanker U, Mithal A. Changes
in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom
2006;9(1):120-127.
11. Reginato AJ, Falasca GF, Pappu R, McKnight B, Agha A. Musculoskeletal manifestations
of osteomalacia: report of 26 cases and literature review. Semin Arthritis Rheum
1999;28(5):287-304.
12. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357(3):266-281.
13. Binkley N, Ramamurthy R, Krueger D. Low vitamin D status: definition, prevalence,
consequences, and correction. Endocrinol Metab Clin North Am 2010;39(2):287-301.
14. Bikle DD. Vitamin D: newly discovered actions require reconsideration of physiologic
requirements. Trends Endocrinol Metab 2010;21(6):375-384.
15. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Derneği. Osteoporoz ve Diğer
Metabolik Kemik Hastalıkları Çalışma Grubu. Metabolik Kemik Hastalıkları Tanı ve
Tedavi Kılavuzu. Osteomalazi. 2012; Sayfa: 23-26.
KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI
(OSTEİTİS DEFORMANS)
Tanım
Paget hastalığı bazı kemiklerde lokal olarak artmış kemik döngüsü
ve organize olamamış kemik dokusu ile karakterize kronik bir hastalıktır.
Sık olarak bir veya daha fazla iskelet bölgesinde klinik bulgu vermeksizin
saptanabilmektedir. Ancak bazen çok yaygın ve şiddetli olabilir, deformitelere
yol açabilir. Bu bölgelerdeki kemiklerde, normal mimari yapı bozulmakta,
hastalığa bağlı çeşitli komplikasyonlar meydana gelmektedir.
Epidemiyoloji
50 yaşından önce görülmesi çok enderdir, 50 yaş üzerindeki popülasyonda
%3-4.5 oranında rastlanır. İnsidensi 100000 de 7-12.7 olarak bildirilmektedir.
İngiltere’de 80 yaşındaki erkeklerde %8, kadınlarda %5 oranında
görülmektedir. Paget hastalığı İngiltere, Batılı ülkeler, Güney Avrupa ve
Avrupa’dan göç alan Yeni Zelanda, Güney Afrika’da daha sık görülmektedir.
İskandinav ülkelerinde daha nadirdir. Erkek:kadın oranı 3:2’dir. Afrika ve
Asya ülkelerinde nadir görülen bir hastalıktır.
Etyoloji
Paget hastalığının sebebi tam olarak bilinmemektedir. Genetik ve çevresel
etkenler üzerinde durulmaktadır. Hastalık ilk olarak, kemiğin lokalize bir
bölgesinde osteoklastik kemik rezorpsiyonunun artması ile dikkati çeker.
165
166 Metabolik Kemik Hastalıkları Kemiğin Paget Hastalığı
Büyük bir osteoklast dalgası kemikte, ilerleyici bir osteolizise yol açar. Bunu
takiben düzensiz ve aşırı bir osteoblastik aktivite artışı olur. Düzensiz ve aşırı
bir kemik yapımı olur. Yeni yapılan kemik embriyodakine benzer düzensiz
örgü (woven) yapısındadır. Bu kemikte aşırı vaskülarite artışı vardır ve daha
sonra abartılı bağ dokusu reaksiyonu görülür. Pagetik kemikteki vaskülarite
ve derideki vazodilatasyon deri üzerinde ısı artışına neden olur. Yeni oluşan
kemik ağır ve serttir. Havers sistemleri bulunmaz. Hastalığın bazı formlarında
sadece osteoliz görülür, fakat buna eşlik eden osteoblastik aktivite yoktur.
Bu sebeple litik lezyonlar tanıda karışıklığa sebep olur. Kemik rezorpsiyonu
10-20 kat artabilmektedir. Sonunda osteoblastik aktivite azalarak, hastalık
inaktif faza girer. Ancak poliyostotik hastalık formlarında değişik iskelet
bölgelerinde farklı hastalık evrelerine rastlanabilir.
Genetik Faktörler
Osteoklastik aktiviteyi tetikleyen sebep tam olarak bilinmemektedir.
Genetik faktörlerin çok önemli rolü olduğu sanılmaktadır. Bağlantı analizi
çalışmalarında ilk bulunan Paget ile ilgili bölge, PDB1 lokusudur. Ailesinde
Paget hastalığı bulunanlarda riskin 7-10 kat arttığı gözlemlenmiştir. Hastaların
%15’inde aile hikâyesi vardır. Birçok ailede geçiş otozomal dominandır.
Paget hastalığına yakalanan hastaların önemli bir kısmında sequestosome-1
(SQSTM1) geninde mutasyon bulunmuştur. Ailevi olguların %10-50’sinde,
sporadik olguların %5-30’unda bu bölgede mutasyon saptanmaktadır. Bu
gendeki mutasyonun penetransı tam değildir. Bu da göstermektedir ki çevresel
faktörlerin ve modifie edici genlerin hastalığın ortaya çıkışı ile yakın ilgisi vardır.
SQSTM1 geni p62 adı verilen bir proteini sentezlettirir. Bu mutasyonların
20’den fazlası p62 proteininin C terminalinde saptanmaktadır. Bu bölgenin
özelliği ubiquitin bağlayabilmesidir (UBA). Bu proteinin ubiquitin ile
bağlanmasını takiben osteoklastlardaki RANK-NFB sinyali uyarılır. Bunu
takiben osteoklastogenesis başlamaktadır. SQSTM1 gen mutasyonları, p62
proteininin ubiquitin ile bağlanmasını bozar. Bu durumda aberan RANK-NFB
sinyali ortaya çıkar. Sonuç olarak osteoklastogenesis hızlanır. Bunun dışında
SQSTM1 geninin ubiquitin bağlamayan bölgelerindeki mutasyonların da
Paget hastalığına yol açtığı gösterilmiştir. D335E mutasyonu UBA bölgesinden
50 amino asit daha uzakta olup LC3 bağlayan bölgeyi ilgilendirmektedir.
Bunun gibi A381V ve P364S mutasyonları da bilinmektedir. Kromozom
1, 10,18 üzerinde de Paget hastalığı ile ilgili lokuslar yer almaktadır. Bunun yanı
sıra CYLD deubiquitinasyon enzimi de p62 ile etkileşime geçmektedir. Bu
yüzden patogenezde rol aldığı düşünülmektedir. TNFRSF11A polimorfizmi
de Paget hastalığı riskini artırmaktadır. Paget hastalığı saptanan bireylerin
lenfosit ve monositlerinde interferon yolağının aktive olduğu gösterilmiştir.
Paget’li hastaların serum M-CSF (makrofaj koloni stimülan faktör) düzeyleri
yüksek bulunmaktadır.
Kemiğin Paget Hastalığı Metabolik Kemik Hastalıkları 167
Patoloji
• Hastalıklı bölgelerdeki kemiklerin yerini, yumuşamış ve genişlemiş,
düzensiz bir kemik dokusu alır.
• Kemikte lokal olarak artmış osteoklastik aktivite görülür.
• Düzensiz kemik yapımı vardır.
• Histolojik incelemede, Paget Hastalığı’nın diğer tipik bulguları, kemikte
artmış sellülarite ve vaskülaritedir.
• Daha sonra lezyonlarda fibrozis gelişmekte ve bu dönemde vaskülarite
azalmaktadır. Bunu takiben sklerotik faza geçiş olmaktadır.
Biyokimya
• Serumda alkali fosfataz artışı, hastalığın aktivitesini gösterir ve tedaviye
cevabı monitorize etmek için kullanılır.
• Monostotik Paget formlarında total alkali fosfataz normal bulunabileceği
için, kemik kökenli alkali fosfataz, daha iyi bir göstergedir.
• İmmobilizasyon hiperkalsemisi ve hiperkalsiüri görülebilir.
• Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu yansıtan hidroksiprolin, piridinolin
ve deoksipiridinolin çapraz bağları, tip I kollajenin karboksi terminal
(CTx) ve aminoterminal (NTx) telopeptidleri artar.
• Ürik asit artışı (Paget lezyonlarında yüksek döngüye bağlı olarak) ve gut
hastalığı gelişebilir.
Kemiğin Paget Hastalığı Metabolik Kemik Hastalıkları 171
Radyoloji
• Düz grafilerde sklerozis, lizis, kalınlaşmış trabeküller ve kortikal
kalınlaşma, kemiklerin irileşmesi ile tanı kolayca konulabilmektedir.
• Hastalığın başlangıcında kranyum tutulduğunda, osteoklastik aktivitenin
artışını gösteren lokal bir radyolusent alan görülür (osteoporosis
circumscripta). Genelikle oksipital ve frontal bölgelerde yer alır.
• Tübüler kemiklerde osteoliz, subkondral bölgelerde başlar.
• Alt ekstremitelerin metafizinde başlayan rezorpsiyon alanı V şeklinde
aşağıya doğru iner.
• Kemikler zamanla irileşir ve eğilme meydana çıkar. Bu döneme
osteoblastik faz adı verilir.
• Vertebra cisimleri büyür veya homojen yoğunluk artışı gösterirler.
Birlikte osteoartroz da görülür.
• Radyolojik görünümün tipik olduğu bölgelerde 99mTc kemik
sintigrafilerinde uptake artışı olur.
• Radyolojik olarak tipik Paget görünümü olan bölgeler, sintigrafik ajanı
tutmuyorsa, bu durumda inaktif hastalıktan bahsedilebilir.
• Eğer Paget lezyonları üzerinde osteojenik sarkom gelişirse tipik ‘güneş
patlaması’ görünümü ortaya çıkar. Radyolojik görünümün tipik olduğu
bölgelerde 99mTc kemik sintigrafilerinde uptake artışı tanı koydurucudur.
Tedavi
Günümüzde Paget hastalığının tedavisi bisfosfonatlarla yapılmaktadır.
Hastalığın tedavisi, semptomların giderilmesi ve komplikasyonların
önlenmesine yöneliktir. Özellikle ağırlık taşıyan uzun kemikler ve eklemler,
yaygın osteoliz gösteren kemikler kırılma riski altındadır. Kafatasının yaygın
tutulumu nörolojik komplikasyonlara yol açabileceğinden bir an önce
tedaviye başlanmasını gerektirir. Paget lezyonlarının bulunduğu bölgelere
uygulanacak operasyonlardan önce hipervaskülarizasyonu azaltmak için 2-3
aylık antirezorptif tedavi gerekebilir. Nörolojik komplikasyonlar ortaya çıktığı
zaman da acil medikal tedavi indikasyonu vardır; çünkü birçok semptom
gerileyebilir. Bunun yanı sıra ağrı, tedavi indikasyonlarının başında gelir.
Amaçlar
1. Ağrının kesilmesi
2. Kemik döngüsü ve histolojinin normalleşmesi
3. Litik Paget lezyonlarının iyileşmesi (çünkü bu lezyonlar sağlam
kemik bölgelerine ilerler).
4. Hayat kalitesinin düzeltilmesi
5. Komplikasyonların önlenmesi (nörolojik, kırık, osteoartrit)
6. Ameliyat öncesi kanlanmanın azaltılması
172 Metabolik Kemik Hastalıkları Kemiğin Paget Hastalığı
Genel Önlemler
• Uygun hidrasyon ve hastanın mobilizasyonu önemlidir.
• Ağrıların Paget hastalığı ile mi yoksa osteoartritik lezyonlarla mı ilgili
olduğunu anlamak kolay değildir. Bu durumda steroid olmayan anti-
inflamatuvar ilaçlar ve analjezikler verilebilir.
• Fonksiyonel bozuklukları önlemek için atel uygulaması, rehabilitasyon
tedavisi ve ortopedik girişimler düşünülebilir.
• Paget hastalığı genellikle yaşlılarda teşhis edilmektedir. Bu yaş grubunda
D vitamini eksikliği de çok sıktır. Bu hastalara bisfosfonat başlanınca
hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidizm gelişebileceğinden,
500-1000 mg kalsiyum suplementasyonu ve 400-800 Ü D vitamini
verilmesi gerekir. Paget hastalarının %12-18’inde aşırı PTH salgılanması
görülür. Bu durum, hastalığın aktif dönemlerinde lezyonlu kemiklerin
aşırı kalsiyum almalarından kaynaklanmaktadır. Bilhassa intravenöz
bisfosfonatların uygulanmasını takiben kemik rezorpsiyonu
baskılanmakta, kemik formasyonu arttığından kalsiyum ihtiyacı
belirginleşmektedir.
• Bisfosfonatlar: Bisfosfonatlar pirofosfat analogları olup, osteoklast
aktivitesini baskılarlar. Özellikle yüksek kemik döngüsü olan bölgelerde
yoğunlaştıkları için Paget tedavisinde özel bir yere sahiptirler. Kemik
döngüsünün baskılanması ile ağrı azalır, nörolojik komplikasyonlar
azalır, osteolitik lezyonlar geriler. Oral bisfosfonatlardan alendronat,
risedronat, tiludronat ve etidronat; parenteral bisfosfonatlardan
pamidronat Paget Hastalığı tedavisinde kullanılabilir. Bisfosfonatlarla
beraber kalsiyum ve D vitamini de verilerek hipokalsemi önlenebilir.
Risedronat 2 ay süreyle günde 30 mg olarak verilebilir. Alkali fosfatazda
yeterli supresyon olmazsa tedavi 1-2 ay daha uzatılabilir. Alendronat
günlük 40 mg dozunda 6 ay süreyle kullanılabilir. Olguların %70-80’inde
alkali fosfataz baskılanmaktadır. İlaç kesildikten 1 sene sonrasına kadar
remisyon devam etmektedir. Hafif olgularda tiludronat 400 mg dozunda
3 ay verilebilir. Bisfosfonatlar ağrıyı da geçirmektedir. Sinir basısı gibi
acil cevap alınması gereken olgularda veya oral bisfosfonatları alamayan
hastalarda intravenöz pamidronat 60 mg olarak serum içinde en az
4 saatte infüze edilir. Ağır olgularda bu doz her hafta olmak üzere 3-4
kez tekrarlanır. Olguların %20’sinde ateş, myalji ile gribe benzer bir
tablo ortaya çıkmaktadır. Pamidronat ile olguların %50’sinde alkali
fosfataz normalleşmektedir. Etidronat 5 mg/kg/gün dozunda 6 ay süreyle
kullanılabilir. Olguların %60’ında alkali fosfataz baskılanmaktadır. Fakat
etidronat kemik mineralizasyonunu bozabildiği için bazı hastalarda
ağrılar şiddetlenebilir. Bisfosfonatların kesilmesini takiben etkileri aylar
hatta bazen yıllarca devam edebilir.
• Prism çalışması: 3 yıllık randomize çalışmada 1324 Paget’li hasta
semptomatik veya yoğun tedavi almak üzere 2 ayrı gruba bölünerek
Kemiğin Paget Hastalığı Metabolik Kemik Hastalıkları 173
Ürolojik
PAGET HASTASI
Peyronie hastalığı
Diş Hekimliği
BP tedavisinden önce ağız
içi inceleme Genetik test SQSTM1/p62
İ.V. Bisfosfonat
(çene nekrozu riski) Germline mutasyon
tedavisi
Pozitif Negatif
İrdeleme
• Paget Hastalığı, tarifinin üzerinden 100 yıl geçtikten sonra artık tam
tedavi edilebilir hale gelmiştir. Parapleji dahi tedavi ile düzelebilmektedir.
• Müdahale edilmeksizin hastalığın semptomatik hale gelmesi
beklenmemelidir.
• Zoledronat ile çok yüksek remisyon oranı sağlanmıştır. Tedavi sonrasında
6 yıla kadar hastalık nüksetmemekte, yarar/maliyet oranı yüksek
bulunmaktadır.
• Uzun kemiklerde eğilme deformitesi (bowing) riski varsa hastalık tedavi
edilmelidir.
• Kranyum tutulumu genişse ve ilerde sağırlık riski varsa Paget
asemptomatik olsa bile tedavi edilmelidir.
• Bir veya daha fazla vertebrada tutulum var ve ilerde nörolojik
komplikasyon riski artmışsa tedavi başlanmalıdır.
• Büyük eklemlere yakın lezyonlarda sekonder artrit riski varsa hastalığın
tedavisi düşünülmelidir.
• BP tedavisinden önce ağız içi inceleme yapılmalı, çene nekrozu riski
değerlendirilmelidir.
• Gelecekteki tedaviler: Dickkoff-1 (wnt inhibitörü), RANKL inhibitörleri
176 Metabolik Kemik Hastalıkları Kemiğin Paget Hastalığı
Kaynaklar
1. Cundy T, Reid RR. Reprint: Paget’s disease of bone. Clin Biochem 2012; 45: 970-5.
2. Hocking LJ, Whitehouse C, Helfrich MH. Autophagy: A new player in skeletal
maintenance? J Bone Miner Res. 2012: 27(7):1439-47.
3. Ralston SH, Layfield R. Pathogenesis of Paget disease of bone. Calcif Tissue Int
2012; 91(2):97-113.
4. Falchetti A, Masi L, Brandi ML. Paget’s disease of bone: There’s more than the affected
skeletal- aclinical review and suggestions fort he clinical practice. Curr Opin Rheumatol
2010; 22: 410-23.
5. Naot D. Paget’s disease of bone: An update. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes
2011: 18(6):352-8.
6. Cundy T, Bolland M. Paget disease of bone (review). Trends in Endocrinol Metab
2008; 19 (7): 246-53.
7. Ralston SH, Langston AL, Reid IR. Pathogenesis and management of Paget’s disease of
bone (seminar). Lancet 2008; 372: 155-63.
8. Colina M, Corte RL, Leonardis FD, Trotta F. Paget’s disease of bone (review). Rheumatol
Int 2008; 28: 1069-75.
9. Ralston SH. Pathogenesis of Paget’s disease of bone. Bone 2008; 43: 819-25.
10. McNeill G, Halpenny D, Snow A, Buckley O, Torreggiani WC. Paget’s disease of the
bone: a review. Rheumatol Int 2009; 29: 1253-4.
11. Lenehan B, Street J, Cassidy N. Paget’s disease of the cervical spine: Case report and
review. Ir J Med Sci 2010; doi. 10.1007./11845-010-0463-9.
12. Goode A, Layfield R. Recent advances in understanding the molecular basis of Paget
disease of bone. J Clin Pathol 2010; 63: 199-203.
13. Roodman GD. Insights into the pathogenesis of Paget’s disease. Ann N.Y. Acad. Sci
2010; 1192: 176 -80.
14. Chung PYJ, Beyens G, Boonen S, et al. The majority of the genetic risk for Paget’s
disease of bone is explained by genetic variants close to the CSF-1, OPTN, TM7SF4, and
TNFRSF11A genes. Hum Genet 2010; doi 10.1007/s00439-010-0888-2.
15. Falchetti A, Francesca M, Laura M, Antonietta A, Luisa BM. Genetic aspects of the Paget’s
disease of bone: Concerns on the introduction of DNA-based tests in the clinical practice.
Advantages and disadvantages of its application. Eur J Clin Invest 2010; 40 (7): 655-67.
16. Ploumis A, Christodoulou P, Vrangalas V, Milias S, Pantazis E. Isolated Paget disease of
the patella complicated with ipsilateral femoral head bone marrow edema: A case report
and review of the literature. Southern Med J 2008; 101 (7): 753-5.
Kemiğin Paget Hastalığı Metabolik Kemik Hastalıkları 179
17. Seton M, Moses AM, Bode RK, Schwartz C. Paget’s disease of bone: The skeletal
distribution, complications, and quality of life as perceived by patients. Bone 2010;
doi. 10.1016/j.bone.2010.09.021.
18. Michou L, Brown JP. Genetics of bone diseases: Paget’s disease, fibrous dyplasia,
osteopetrosis, and osteogenesis imperfecta. Joint Bone Spine 2010, doi 10.1016/j.jbspin
2010.07.010.
19. Laurin N, Brown JP, Morisette J, Raymond V, Recurrent mutation of the gene encoding
sequestosome 1 (SQSTM1) /p62 in Paget’s disease of bone. Am J Hum Genet
70: 1582-1588, 2002.
20. Ralston SH, Pathogenesis of Paget’s disease of bone. Bone 43: 819-825, 2008.
21. Devogelaer JP, Bergmann P, Boutsen BY, Goemaere S, Kaufman JM, Reginster JY,
Rozenberg S, Boonen S, Management of patients with Paget’s disease: A consensus
document of the Belgian Bone Club. Osteoporosis International 19: 1109-1117, 2008.
22. Devogelaer JP, Bergmann P, Body JJ, Boutsen Y, et al. Management of patients with
Paget’s disease: A consensus statement of the Belgian Bone Club (Consensus). Ost Int
2008; 19: 1109-17.
23. Brown JP. Treating Paget’s disease: When matters more than how. Nat Rev Rheumatol
2009; 5: 663-65.
24. Silverman SL. Paget disease of bone. Therapeutic options (Review). J Clin Rheumatol
2008; 14: 299-305.
25. Shoback D, Marcus R, Bikle D, Metabolic bone disease. Basic &Clinical Endocrinology.
7.baskı. (Eds. FS Greenspan, DG Gardner). New York, Chicago, Lange Medical Books/
McGraw-Hill, 2004; 295-361.
26. Reid IR, Hosking DJ. Bisphosphonates in Paget’s disease (review). Bone 2010; doi: 10.1016/
j.bone2010.09.002.
27. Altman RD, Paget’s disease of bone. Disorders of bone and mineral metabolism. 2.baskı.
(Eds: FL Coe, MJ Favus), Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002; 985-1020.
28. Singer FR. Paget disease: when to treat and when not to treat. Nat Rev Rheumatol
2009; 5: 483-9.
29. Langston AL, Ralston SH. Management of Paget’s disease of bone. Rheumatol
2004; 43: 955-9.
30. Singer FR, Krane SM, Paget’s disease of bone. 3.baskı. (Eds: LV Avioli, SM Krane),
San Diego, Academic Press, 1998; 545-605.
31. Reid I, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with
risedronate for Paget’disease of bone. N Engl J Med 2005;353:898-908.
32. Hahn TJ, Metabolic bone disease. Manual of Endocrinology and Metabolism. 3.baskı.
(Eds: N. Lavin). Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2002; 325-345.
RENAL TAŞ (NEFROLİTİYAZİS)
Dr. Ayşe Çıkım Sertkaya
Tanım ve Epidemiyoloji
Nefrolityazis tarih öncesi dönem insan kalıntılarında da tespit edilmiş,en eski
ve hipertansiyondan sonra en yaygın kronik böbrek sorunudur. İskeletimizin
temel yapı taşı apatit (Ca10[PO4]6[OH]2) molekülüdür. Formülünden de
görüldüğü üzere bu molekül nedeniyle iskelet, vücudumuzun en büyük
kalsiyum deposudur. Vücuda oral yoldan alınan kalsiyum idrarla atılır, ancak
absorbsiyonu ile atılımı arasında çok hassas bir denge yoktur; yani diyet ile
ihtiyaç fazlası alım olsa da, başlıca barsaklardan olmak üzere tüm kalsiyum
emilir (1). Böbrek taşlarının çekirdek molekülü kalsiyumdur. Kalsiyumla
kompleks yaparak taş oluşumuna neden olan iyonlar çoğunlukla oksalat (Ox)
ve fosfattır (P). Bu iyonlar da kemik metabolizmasının temel molekülleri
olup, absorbsiyon ve atılımları kalsiyuma benzer. Kalsiyum, oksalat ve
fosfat, vücut su dengesi gözetildiği için göreceli olarak az miktarda idrar ile
atılır. Bu nedenle idrar bu solütlerle süpersatüre olur. Kristal oluşumunu
engelleyen mekanizmalar olsa da solüt yük arttıkça bu mekanizmalar yetersiz
hale gelir, solüt kütle büyür ve semptomatik taş oluşur. Böbrek taşlarının
büyük çoğunluğunu oksalat ve/veya fosfat ile kompleks yapmış kalsiyum
kristalleri oluşturur (>%80). Ayrıca ürik asit, magnezyum amonyum fosfat
(struvit) ve sistin taşları da tek başlarına ya da diğerleriyle birlikte görülebilir
(2,3). Tablo 1’de renal taşların kompozisyonlarına göre görülme sıklığı ve
oluşum mekanizmaları özetlenmiştir. Taş insidansının %0,5-1,9 arasında
olup, giderek arttığı bildirilmektedir (4). Kadınlarda %7, erkeklerde %13
sıklıkta görülür (5). Kırk yaşından sonra daha belirgin olmak üzere, tüm yaş
gruplarında böbrek taşları erkeklerde daha sık görülmektedir (2)(Bkz. Tablo
2). Ayrıca beyaz ırktan olmak, sıcak iklimde yaşamak ve obezite taş eğiliminin
180
Renal Taş Metabolik Kemik Hastalıkları 181
Klinik Bulgular
Renal taş hastalığının en karakteristik bulgusu ağrıdır. Ağrıya genellikle
hematüri, bulantı ve kusma eşlik eder. Ayrıca idrar yolu enfeksiyonu ve eğer
akım yolu tıkanıklığı yaparsa akut böbrek yetmezliği gelişebilir.
Ağrı ani başlangıçlı, giderek şiddetlenen ve taşın üreter darlığını geçmesiyle
hafifleyen; şiddetli yan ağrısı şeklindedir. Öne karna doğru, oradan da taşın
182 Metabolik Kemik Hastalıkları Renal Taş
Ayırıcı Tanı
Renal kolik düşündüren semptomlarla gelen bir hastada mutlaka ayırıcı
tanıda düşünülmesi gereken durumlar şunlardır: Kas-iskelet ağrısı, herpes
zoster, divertikülit, duodenal ülser, kolesistit, üriner sistem enfeksiyonu,
piyelonefrit, renal infarkt, renal hemoraji, jinekolojik sorunlar, renal papillar
nekroza ya da pıhtıya bağlı üreter obstrüksiyonu, üreter darlığı (3).
Tanı
Her ne kadar çoğu renal kolik atağı taşın spontan düşmesiyle sonlansa
da, etiyolojide rol oynayan faktörün belirlenmesi olası nüksü önlemek için
önemlidir. Bu nedenle ayrıntılı bir öykü alınmalıdır. Tanı için ilk basamakta
yapılması önerilen analizler 1. Şema’da gösterilmiştir. İdrar analizinde sedimentte
kristalüri görmek özellikle sistinüri ve sistin taşları için yol göstericidir. Ancak taş
olmadan da kristalüri olabileceği unutulmamalıdır. İdrar pH’sının <5,5 olması
ürik asit taşlarına, hafifce bazik pH (6,5-7,2) komplet ya da parsiyel renal
tübüler asidoza dolayısıyla kalsiyum taşlarına işaret eder. Daha bazik pH (>7,4)
pozitif nitrit testiyle struvit taşlarını düşündürür. Ayrıca idrar osmolalitesinin ve
yoğunluğunun yüksek olması dehidratasyonu gösterir. Bazı klinikler tanıda ilk
basamağa 24 saatlik idrar analizini de eklemeyi önermektedir (1). Bu analizde
hasta günlük normal diyetini alırken biriktirilen idrarda kalsiyum, fosfat, oksalat,
ürik asit, sodyum, potasyum, pH, bikarbonat, sülfat, amonyum, titre edilebilen
asit, sitrat ve kreatinin bakılması önerilir. Böylece CaOx, CaP, monosodyum ürat
ve ürik asit süpersatürasyon oranları hesaplanır.
Plazmada mutlaka elektrolitler, kalsiyum, fosfor ve ürik asit bakılmalıdır.
Parathormon ve vitamin D düzeylerinin de ilk aşamada bakılması
önerilmektedir (1,3). Taş analizi tanı, tedavi ve önleme de gerçek anlamda
yol gösterici yaklaşımdır.
Renal Taş Metabolik Kemik Hastalıkları 183
Şema 1: Renal taşı olan bir hastada ilk aşamada yapılacak tetkikler
Tedavi ve Önleme
Genç sağlıklı erişkinlerde taşın düşmesi genellikle ayrıntılı tanısal bir
yaklaşım ya da tedavi yapılmaksızın gerçekleşir ve elde analiz edilecek taş
da olmaz. Ancak yüksek nüks riski nedeniyle atak geçiren ya da aile öyküsü
olan hastalara, tüm taş formları için, idrar süpersatürasyonunu engellemek
amacıyla bol sıvı alması önerilir ve uygun diyetsel yaklaşımlar belirlenir. Taş
nüksünü önlemek için önerilen yöntemler 2. Şema’da gösterilmiştir.
Sıvı alımı: Günde 2-2,5 litre sıvı alımının taş oluşumunu azalttığı
gösterilmiştir (11). İdrar akımının azaldığı gece saatlerinin özellikle taş
oluşumu için riskli olacağı ön görülerek hastalara gece yatmadan mutlaka
sıvı almaları önerilmeli ve böylece noktüri uyarılmalıdır.
Tuz alımı: Renal kalsiyum itrahı sodyum itrahı ile doğru orantılıdır. Kalsiüri,
sodyum yüklemesi yapıldığında hiperkalsiürik bireylerde normokalsiüriklere
göre daha fazla artar. Yüksek sodyum alanlarda nüksün daha fazla olduğu ve
tuz tüketimi kısıtlandığında nüksün azaldığı gösterilmiştir (12). Bu nedenle
günlük en fazla 2 gr sodyum (87 mmol) tüketimi önerilmektedir.
184 Metabolik Kemik Hastalıkları Renal Taş
Şema 2: Renal taşı olan bir hastada nüksü önlemek için öneriler
Kalsiyum Taşları
Renal taşların büyük çoğunluğunu oluşturan kalsiyum taşları (CaOx
ve CaP) özellikle 30-50 yaşlar arasında ortaya çıkan radyo-opak taşlardır.
Renal papillalarda yerleşen kalsiyum kristalleri büyür, taş halini alır,
papilladan koparak ayrılır, idrar akım yolundan atılır. Bu kristallerin taş
haline gelmesine hiperkalsiüri yani idrarın kalsiyum ile süpersatürasyonu
neden olur. Hiperkalsiüri 24 saatlik idrarda kalsiyum miktarının; erkekte
300 mg, kadında 250 mg yada her iki cinste de 4 mg/kg’dan fazla olmasıdır.
Hiperkalsiüri başlıca primer hiperparatiroidizm, sarkoidoz, vitamin D
fazlalığı, kortikosteroid tedavisi, renal tübüler asidoz, hipertiroidi, malign
tümörler ve bazı nadir görülen genetik geçişli hastalıklarda görülür. Bu
tanılar dışlandıktan sonra idiyopatik hiperkalsiüri tanısı konur.
İdyopatik hiperkalsiüri: Bu hastaların bazılarında genetik geçişi
düşündüren kuvvetli bir aile öyküsü vardır. İntestinal kalsiyum emiliminin
artması, 1,25 dihidroksi vitamin D sentezi artışı, 1,25 dihidroksi vitamin
D’ye intestinal duyarlılığının artışı, kemiklerden kalsiyum resorbsiyonu artışı
ya da renal kalsiyum transport defekti olası etiyolojik mekanizmalar olarak
öne sürülmektedir (14). Bu olgularda yüksek sodyumlu ve zengin hayvansal
proteinleri içeren diyetlerden kaçınmak, sıvı alımını artırmak birincil tedavi
ve önleme yaklaşımlarıdır. Ayrıca kalsiüriyi azaltıcı etkisinden dolayı tiyazid
diüretikler önerilebilir.
Primer hiperparatiroidizm (PHP): Nefrolityazis PHP’li olguların
%17-24’ünde gelişen en sık klinik bulgularından biridir (15). Ancak
bu hastaların çoğunda PHP tanısının böbrek taşı oluşumundan yıllar
sonra konduğu gösterilmiştir. Bunun nedeni serum kalsiyum düzeyine
bakılmaması ya da uzun süre hiperkalsemininin bir nefrolityazis nedeni
olarak düşünülmemiş olmasıdır (16). Bu hastalarda serum kalsiyumu
idiyopatik hiperkalsiüriye oranla daha yüksek, hiperkalsiüri daha belirgin
ve serum fosfatı daha düşük bulunmuştur (17). Taşı olan PHP’li hastalarda
taşı olmayanlara göre; renal kalsiyum atılımı ve 1 gram oral kalsiyum
yüklenmesine kalsiürik cevap daha yüksek bulunmuştur (18). Buradan
yola çıkarak PHP’de taş oluşumunun hiperkalsiüri ile doğru orantılı olduğu
söylenebilir (3).
Renal tübüler asidoz (RTA): Metabolik asidoz, alkali idrar, hipopotasemi,
hiperkalsiüri, hipositratüri ve nefrolityazis ile karakterizedir. Kronik asidoz
kemiklerden Ca rezorbsiyonuna, dolayısıyla hiperkalsiüri, hipositratüri ve
sonuçta CaOx taşlarının oluşmasına neden olur. Tedavide verilen sodyum
bikarbonat veya potasyum sitrat metabolik asidozu ve renal taş oluşumunu
engeller.
Hiperürisemi ve ürikozüri: İdrarda ürik asit atılımının artması
(erkekte >800mg/gün, kadında >750 mg/gün) idrar pH’sını düşürür ve ürik
asit taşlarıyla beraber CaOx taşlarının da oluşumuna neden olur (19). Bu
olgulara allopürinol verilerek ürik asit ekskresyonu azaltıldığında, kalsiyum
186 Metabolik Kemik Hastalıkları Renal Taş
Struvit Taşları
Proteus sp, Haemophilus sp, Klebsiella sp ve Ureaplasma urealyticum
gibi üreaz üreten bakterilerle oluşan kronik üst üriner sistem enfeksiyonları
taş oluşmasına neden olur. Ürenin amonyum ve hidroksil iyonlarına
hidrolizi, idrarı alkali hale getirir ve bu vasatta magnezyum-amonyum fosfat
ya da diğer adıyla struvit taşları oluşur. Bu taşlar genellikle geyik boynuzu
tarzında dallı taşlar olup, kadınlarda kronik üriner obstrüksiyon ya da
nörolojik bozukluklarda ortaya çıkar. Tedavi öncelikle kronik enfeksiyonun
antibiyotiklerle giderilmesidir.
Sistin Taşları
Sistin, ornitin, arginin ve lizinden oluşan dört ayrı amino asidin, otozomal
resesif geçiş gösteren, gastrointestinal ya da renal transport defektine bağlı
oluşan taşlardır. Bunlardan sistin en az çözünür olduğu için en sık taş
oluşumuna bu amino asit neden olur. Diğer taş hastalıklarından çok daha
genç yaşta (<20 yaş) görülen bu taşlar radyo-opaktır. Normal idrarda
243 mg/L olan sistin atılımı, bu olgularda 1000 mg/L’ye kadar çıkabilir.
Hidrasyon, sodyum bikarbonat ya da potasyum sitrat ile idrarı alkalileştirmek
(hedef pH >6,5) ve diyetsel tuz ve protein alımını azaltmak önerilmelidir.
Renal Taş Metabolik Kemik Hastalıkları 187
Kaynaklar
1. Bushinsky DA, Coe FL, Moe OW. Nephrolithiasis. In Barry M. Brenner (ed):
Brenner & Rector’s The Kidney, 8th ed. Saunders, Philadelphia, USA, 2008, p: 1299
2. Hall PM. Nephrolithiasis: Treatment, causes, and prevention. Cleve Clin J Med 2009; 76
(10): 583-591
3. Worcester EM, Coe FL. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35;369-391, 2008
4. Lieske JC, Pena de la Vega LS, Slezak JM, et al. Renal Stone Epidemieology in Rochester,
Minnesota: An update. Kidney Int 2006; 69;760-764
5. Bushinsky DA. Kidney Stones. Adv Intern Med 2001; 47;219-238
6. Trinchieri A, Mandressi A, Luongo P, et al. Familial aggregation of renal calcium stone
disease. J Urol 1988; 139;478-481
7. Trinchieri A, Ostini F, Nespoli R, Rovera F, Montanari E, Zanetti G. A prospective
study of recurrence rate and risk factors for recurrence after a first renal stone.
J Urol 1999; 162(1):27-30
8. Miller OF, Kane CJ. Time to stone passage for observed ureteral calculi: a guide for
patient education. J Urol 1999; 162; 688-90
9. Li J, Kennedy D, Levine M, Kumar A, Mullen J. Absent hematuria and expensive computerized
tomography: Case characteristics of emergency urolithiasis. J Urol 2001; 165; 782-784
10. Fielding JR, Steele G, Fox LA, Heller H, Loughlin KR. Spiral computerized tomography
in the evaluation of acute flank pain: A replacement for excretory urography.
J Urol 1997; 157; 2071–2073
11. Fink HA, Akornor JW, Garimella PS, et al. Diet, fluid, or supplements for secondary
prevention of nephrolithiasis: A systematic review and meta-analysis of randomized
trials. Eur Urol; 2009; 56(1): 72–80
12. Borghi L, Schianchi T, Meschi T, et al. Comparison of two diets for the prevention of
recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Eng J Med 2002; 346; 77-84
13. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and
other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Eng J Med 1993; 328; 833-838
14. Frick KK, Bushinsky DA. Molecular mecanisms of primary hypercalciuria.
J Am Soc Neph 2003; 14:1082-1095
15. Ahmad R, Hammond JM. Primary, secondary and tertiary hyperparathyroidism.
Otolaryngol Clin North Am 2004; 37; 701-713
16. Mazzaglia PJ, Berber E, Kovach A, et al. The changing presentation of hyperparathyroidism
over 3 decades. Arch Surg 2008; 143; 260-266
17. Parks JH, Coe FL, Evan AP, Worcester EM. Clinical and laboratory characteristics
of calcium stone-formers with and without primary hyperparathyroidism.
Br J Urol 2008; 103; 670–678
18. Odvina CV, Sakhaee K, Heller HJ, et al. Biochemical characterization of primary
hyperparathyroidism with and without kidney stones. Urol Res 2007; 35:123–128
19. Grover PK, Marshall VR, Ryall RL. Dissolved urate salts out calcium oxalate in undiluted
human urine in vitro: implication for calcium oxalate stone genesis. Chem Biol 2003; 10:
271–278
20. Sinha MK, Collazo-Clavell ML, Rule A, et al. Hyperoxaluric nephrolithiasis is a
complication of Roux-en-Y gastric bypass surgery. Kidney Int 2007; 72:100–107
Türkiye
Endokrinoloji ve
Metabolik
Kemik
Hastalıkları
Editör
Prof. Dr. Tümay SÖZEN
Yardımcı Editör
Prof. Dr. Dilek GOGAS YAVUZ
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Yayınıdır.
ISBN 978-605-4011-17-9