Opta patologija tumora

Doc. Dr. Sci . Haris Ibrii

Institut za patologiju, Medicinski fakultet, Sarajevo

elijske adaptacije rasta

Atrofija oznaava .... Hipertrofija predstavlja ..... Hiperplazija oznaava .... Metaplazija predstavlja ... Displazija oznaava ...

Displazija

Poremeaj rasta, prvenstveno u epitelu, gubitak uniformnog izgleda, pleomorfizam, hiperhromatinost, este mitoze i gubitak normalne arhitektonske elijske orijentacije. Displazija obino prethodi pojavi Ca ili se promene mogu nai i u blizini invazivnog Tu. Stepenuju se na lake, srednje izraene i teke. Smatraju se za reverzibilne, adaptacione promene, posebno bez nastavka dejstva tetnih agenasa.

Biologija tumorskog rasta

Razumevanje naina na koji odreeni Tu nastaje i razvija se predstavlja sutinu istraivanja u onkologiji, mada je objanjenje bioloke osnove Tu rasta i danas, samo delimino objanjeno. Bolje poznavanje biologije neke bolesti, u ovom sluaju karakteristika Tu elija i njihovog rasta, moralo bi da dovede do poboljanja u prevenciji i leenju . Tu su i dalje drugi uzrok smrtnosti u svetu.

Kinetika Tu rasta (I)

Kinetika tumorskog rasta objanjava nain i brzinu rasta transformisanih malignih elija, uticaj faktora koji odreuju progesiju kao i molekuarne osnove invazije i metastaza. Tumor nastaje klonalnom ekspanzijom jedne maligne elije a vreme za koje se tumorske elije dele i umnoavaju, odreuju brojni faktori.

Kinetika Tu rasta (II)

Deo elija tumora koje se nalaze u proliferativnom obliku oznaavaju se kao "frakcija rasta". U ranoj fazi , veina elija je u proliferativnom delu, ali sa poveanjem Tu mase, diferencijacijom ili nedostatkom ishrane, veina elija ostaje u G0 ili G1 fazi. Kada Tu postane kliniki manifestan, veina elija nije vie u proliferativnom delu . I kod najbre rastuih Tu "frakcija rasta" iznosi oko 20%.

Kinetika Tu rasta (III)

Brzina Tu rasta zavisi od frakcije rasta i stepena disbalansa izmedju produkcije i gubitka elija. Neke leukemije i Ca plua imaju veliku frakciju rasta; drugi malignomi samo lako veu = spori rast. Uestalost mitoza je najbolji, grubi odraz brzine rasta, jer kod Tu sa produenim elijskim ciklusom mnoge mitoze (ukljuujui patoloke) su vidljive.

Kinetika Tu rasta (IV)

Kinetika rasta malignih elija nije povezana sa skraenjem elijskog ciklusa, ve uveanje Tu mase nastaje kao posledica prevage elijske produkcije nad elijskim gubitkom. Ako bi svaka novonastala maligna elija ostala u fazi deobe, bez gubitaka ili primene terapije, za pojavu Tu mase od 1 gr. bilo bi potrebno oko 90 dana.

Tu angiogeneza (I)

I drugi faktori osim elijske kinetike modifikuju brzinu rasta posebno snabdevanje krvlju. ogranien rast u kulturi, bez vaskularizacije (nodus 1 do 2 mm) nekroza u centru solidnih Tu je odvojena od vijabilnih Tu elija zonom od 1-2 mm.

Zona od 1-2 mm oko krvnog suda predstavlja maksimalnu distancu za difuziju (kis. i hrana).

Tu angiogeneza

(II)

Tu poseduje faktore koji utiu na formiranje novih kapilara (neoangiogeneza). Tu-udruene angiogene faktore produkuju ili Tu elije, ili inflamatorne elije (Mf) koje infiltruju Tu Poseban znaaj heparin-vezujui FGFs, sa 3 funkcije: hemotaksa, mitogena aktivnost prema EC, produkcija proteolikih enzima (penetracija strome endotelnim pupoljcima).

Tu angiogeneza (III)

Ostali Tu-izvedeni angiogeni faktori ukljuuju: TGF-, TGF-, EGF, PDGF i VEGF
(vascular endothelial growth factor).

TGF- privlai Mf, koji otputaju niz faktora. Mnogi angiogeni molekuli (FGFs) su produkti proto-onkogena koji su aktivirani mutacijama. FGFs nema signalnu sekvencu za sekreciju iz elija, te se oslobaa samo nakon elijske smrti.

Tu angiogeneza (IV)

Tu angiogeneza moe ukljuiti i gubitak angiogenesis-inhibitornog faktora, enkodiranog putem oteenog kancersupresornog gena. Zaustavljanje produkcije faktora angiogeneze se usmerava ka uvoenju novih terapijskih postupaka.

Heterogenost tumora (I)

U poetku, sve maligne elije su identine jer vode od prve transformisane elije = monoklonalni rast. Bitna razlika od poliklonalne stimulacije (limfociti, kod vie Ag determinanti, kod mikrobnih infekcija. Tu progresija = novonastale osobine, elije sa drugim dodatnim genotipskim i fenotipskim karakteristikama. Nova invazivnost, meta, inkretornost, osetljivost na antineoplastine lekove = nove subpopulacije Tu elija

Heterogenost tumora (II)

Zbog inaktivacije jednog X-hromozoma, sve ene imaju mozainu, dvoelijsku populaciju, sa jednim aktivnim G6PD izoenzimom (A i B elije). Tumori kod ena su heterozigotni za X-vezane markere, jer sadre ili aktivni majin (XA) ili oev (XB) hromozom, ali nikada oba. Ispitujui neki X-vezani marker, moemo utvrditi njegovo monoklonalno poreklo.

Heterogenost tumora (III)

Diferencijacija i anaplazija

(I)

Diferencijacija oznaava stepen slinosti parenhimskih elija tumora sa normalnim elijama datog tkiva, morfoloki i funkcionalno. Dobro diferentovani tumori - od elija koje odgovaraju zrelim, normalnim elijama tkiva porekla Tu. Slabo diferentovani tumori - od nediferentovanih elija, te prekid diferencijacije oznaavamo kao anaplaziju.

Diferencijacija i anaplazija

(II)

Anaplazija ili odsustvo diferencijacije, a ne dediferencijacija, karakterie se nizom morfolokih i funkcionalnih promena. elijski i jedarni pleomorfizam, hiperhromatinost, poremeaj jedarno-citoplazmatskog odnosa, povean broj mitoza, atipinost deobnih figura, pojava dinovskih elija.

Brzina rasta (I)

Najee benigni tumori rastu sporo, tokom godina, dok maligni tumori rastu brzo, irei se unitavaju domaina. Nekada brzina rasta benignih ili malignih tumora nije konstantna, jer na nju utie hormonska zavisnost, vaskularizacija i dr. (npr. leiomyoma u menopauzi ili trudnoi).

Brzina rasta (II)

Brzina rasta tumora odgovara njihovom stepenu diferencijacije; anaplastini tumori rastu bre. elijski ciklus tumorskih elija je identian drugim elijama (G0 , G1 , S, G2 , i M faza). Trajanje elijskih ciklusa kod malignih Tu je jednako sa odgovarajuim normalnim elijama, brzina rasta Tu nije udruena sa skraenjem vremena elijskog ciklusa.

Nain rasta

Nain rasta benignih Tu je ekspanzivan, obino su inkapsulirani, jasno ogranieni. Nain rasta malignih Tu je invazivan, obino bez jasnih granica, bez kapsule, infiltrativno-destruktivno. Postoje izuzetci (hemangiomi i dermatofibromi nisu jasno ogranieni, a neki sporo rastui maligni Tu mogu stvarati pseudokapsulu).

Metastaziranje
Proces metastaziranja podrazumeva dinamiki redosled relativno nezavisnih dogaaja i ova "metastatska kaskada" se moe podeliti u 4 faze:

(1) lokalna invazija ekstraelijskog matriksa (ECM) (2) ulaz u vaskularne (ili limfne) sudove i prenoenje (3) zaustavljanje (homing) u ciljnim tkivima, i (4) rast metastatskih tumora.

Hematogene metastaze

Molekularna osnova metastaza (I)

Neki normalni geni specifino suprimiraju neke esecijalne osobine hibridnih elija (normalne elije + meta Tu elije), da ne razvijaju metastaze. Izolovano je vie kandidata meta-supresornih gena, posebno nm23. Njihova ekspresija znatno smanjuje (10x) meta potencijal elijskih linija.

Molekularna osnova metastaza

(II)

Kako do sada nije pronaen metastatski gen, pokuaj pronalaenja izmenjenih formi nekih gena koji podstiu ili spreavaju meta fenotip, imao bi prognostike i terapijske implikacije. Mogue je da nm23 deluje kao metastatski supresor u tkivno-specifinom obliku (delujui kod Ca dojke ali ne i Ca kolona).

Molekularna osnova metastaza (III)

Epitelni (E) kadherin omoguuje povezivanje elija preko katenina, sa unutranje strane elijske membrane. Dejstvo E-kadherina je zavisno od njegove ekspresije i od ostvarene veze sa kateninom.

U mnogim karcinomima dojke, kolona i dr., smanjena je ekspresija E-kadherina, dok je kod nekih Tu prisutna mutacija gena za katenin.

Molekularna osnova metastaza (IV)

Invazivnost se ostvaruje i gubitkom kontaktne inhibicije. Za razliku od normalnih elija, koje u sluaju uspostavljanja meusobnih kontakata menjaju pravac svog rasta, spreavajui time rast elija jedne preko druge, maligne elije esto rastu, tj. proliferiu preko ili ispod drugih elija.

Molekularna osnova metastaza (V)

elije malignih Tu eksprimiraju vie laminin-R, te je njihova mogunost vezivanja mnogo vea. Kod invazivnih Ca dojke adherencija je izraenija nego kod normalnih ili elija benignih Tu. Najbitniji faktor boljeg vezivanja malignih elija za ECM je gustina laminin-R, koja korelira sa invazivnou odreenog malignog Tu.

Molekularna osnova metastaza

Lokalna invazija

Benigni Tu rastu ekspanzivno dok maligni rastu infiltrativno-destruktivno, i slabo su ogranieni.

Pored pojave metastaza, invazivnost je pouzdana karakteristika koja razlikuje benigne od malignih Tu, i ini hirurku resekciju tekom (radikalna hirurgija, ili ex-tempore na liniji resekcije).

Grading

Gradiranje ili stepenovanje maligniteta se bazira na PH diferencijaciji malignog Tu, na stepenu slinosti sa normalnim tkivom porekla Tu. Obino se gradiraju na 4 stepena (I IV), od dobro, preko umereno do slabo diferentovanih Tu. Grading korelira sa agresivnou Tu, ali uvek ne predstavlja precizno odreivanje stepena maligniteta.

Staging

(I)

Postojala su dva glavna sistema za odreivanje stadijuma Tu: jedan od strane UICC (Union Internacionale Contre le Cancer), a drugi od strane AJC (American Joint Committe) za maligne Tu.
AJC je koristio neto drugaiju nomenklaturu delei sve maligne tumore u stadijume 0 do IV, ali je dolo do usaglaavanja ovih sistema tako to je AJC sistem prihvatio TNM klasifikaciju.

Staging

(II)

TNM sistem predstavlja jedinstveni klasifikacioni sistem gde T oznaava primarni tumor, N odgovara regionalnom limfnom nodusu, a M oznaava metastaze. TNM klasifikacioni sistem moe da prui klinike, radiografske, hirurke i patoloke podatke o fazi Tu, tj. o stadijumu razvoja malignog tumora.

Molekularna osnova neoplazija (I)

Osnovna karakteristika malignih elija je da one nastavljaju svoje deljenje i rast pod uslovima u kojima normalne elije zaustavljaju proliferaciju . U osnovi karcinogeneze lei neletalno oteenje gena, mutacije, koja mogu biti steene (u somatskim elijama) ili uroene, u germinativnoj liniji.

Molekularna osnova neoplazija (II)

1. Onkogeni a) protoonkogeni b) antionkogeni 2. DNA reparacija 3. Apoptoza 4. Telomerazna aktivnost 5. Imunoloki nadzor

Protoonkogeni (p-onc)

Visoko-konzervisani, normalni delovi ljudskog genoma koji enkodiraju proteine sa funkcijama u elijskoj proliferaciji i diferencijaciji Imena p-onc su dobijena po virusnim (v-onc) onkogenima, homologe grae

Klasifikacija protoonkogena
Moemo ih podeliti na etiri osnovne grupe:

Faktori rasta (FR), Receptori FR, Prenosioci signala i Jedarni proteini (transkripcioni faktori).

Neki autori smatraju da petu grupu ine regulatori elijskog ciklusa.

Produkti protoonkogena
1. Faktori rasta (PDGF, sis) 2. Receptori faktora rasta (EGF-R, erb, fms) intracitoplazmatski deo sa TK aktivnou 3. Prenosioci signala a) GTP vezujui proteini (ras) b) membranske TK (src) c) citoplazmatske serin-treonin kinaze (mos) 4. Jedarni proteini (myc, myb, fos) transkripcijski aktivatori

Funkcije produkata p-onc

Krajnji cilj je aktivacija sistema ciklina i ciklinzavisnih kinaza (CZK) koji regulie:
1. S fazu (DNA replikaciju) fosforilacijom replikacionih proteina (primaze, polimeraze) 2. M fazu (mitozu) fosforilacijom: proteina jedarne membrane histona myc transkripcija gena za cikline mos aktivacija ciklin/CZK kompleksa

Antionkogeni (anti-onc)

Geni iji produkti su kontrolori elijske proliferacije i diferencijacije Nazivi kancer supresorski geni i recesivni onkogeni nisu adekvatni Po definiciji jedini pravi anti-onc je Rb gen NF1: kodira GTP-azu inaktivacija ras bax: indukcija apoptoze p53: preko Rb i bax

Uloga normalnog i mutiranog p53 gena

Aktivacija onkogena i tumor-supresornih gena

Mutirani protoonkogeni obezbeuju kontinuirani elijski rast, stimulativni signali za permanentnu, nekontrolisanu elijsku deobu. Mehanizmi kojim se protoonkogeni menjaju u onkogene: (1) promene u strukturi gena (sinteza abnormalnih genskih produkata onkoproteina); (2) promene u regulaciji genske ekspresije (pojaana ili neadekvatna produkcija strukturalnonormalnih rast-promotivnih proteina).

Amplifikacija N-myc gena vodi pojaanoj produkciji rast promotivnih proteina

Mehanizam dejstva protoonkogena i antionkogena

Prisutna su genetska oteenja kod dve klase normalnih, regulatornih gena (rast-promotivnih, protoonkogena i inhibitornih, Ca-supresornih gena). Mutirani aleli protoonkogena se smatraju dominantnim (transformiu eliju i pored postojanja drugog normalnog alela); Oteenja kod Ca-supresornih gena moraju biti na oba alela da bi se maligna transformacija pojavila (recesivni onkogeni).

Molekularni nivo razvoja kolorektalnog karcinoma

DNK reparacija (I)

Izloenost oteenjima DNK od strane spoljnih agenasa (jon. zraenje, UV i brojni hemijski kancerogeni) je esta, a malignitet relativno rea pojava ovakvog neprijateljskog okruenja. Ovaj povoljni odnos nastaje zbog sposobnosti elija da izvre popravku svojih DNK oteenja. elija mora izvriti DNK popravku pre nego ode u novu elijsku deobu, jer inae steenu mutaciju pretvara u nasledno stanje.

DNK reparacija (II)

DNK oteenja: a) zamena baza b) promena naina povezivanja baza c) promena strukture baza Oteenje postaju permanentna kada se promenjeni DNK segment iskoristi za replikaciju.

DNK reparacija na nivou: a) celokupnog genoma (spora) b) transkribujuih segmenata (brza)

Mehanizmi DNK reparacije

1. Proteini koji prepoznaju mesto oteenja (XPA gen) 2. DNK helikaze (XPB, XPD) 3. Ekscizione nukleaze (XPF, XPG) 4. Replikacioni protein A (RPA) 5. DNK polimeraze (, ) 6. Jedarni antigen proliferiuih elija (PCNA) Replikacioni faktor C (RPC) 7. DNK ligaze

Defekti DNA reparacije

1. Xeroderma pigmentosum a) grupa naslednih defekata DNA reparatornih gena b) UV zraci oteenja koe do karcinoma 2. Bloom-ov sindrom defekt DNA ligaze 3. Ca dojke defekti BRCA1 I BRCA2 gena (uloga u reparaciji dvolananih DNA prekida)

Apoptoza
Programirano uklanjanje elija u fiziolokim (embriogeneza, reparacija tkiva, starenje) i patolokim (oteenja genoma) stanjima. MORFOLOGIJA APOPTOZE 1. Kondenzacija nuklearne i elijske membrane 2. Agregacija hromatina 3. Skupljanje elija apoptotsko telace 4. Fagocitoza od okolnih Mf uz minimalno oslobaanje citokina odsustvo inflam. odgovora

Regulacija elijske proliferacije i apoptoze

Telomerazna aktivnost (I)

Telomere predstavljaju krajeve hromozoma bitne za elijsku replikaciju. Nakon fiksnog broja deoba, normalna elija se zaustavlja u terminalnom, nedeljivom stanju, poznatom kao "elijska starost. Kada se jednom telomere skrate preko odreene mere, javlja se gubitak telomerne funkcije koja vodi spajanju krajeva hromozoma i elijskoj smrti. U germinativnoj elijskoj liniji, skraivanje telomera je spreeno putem odravanja funkcije enzima telomeraze, te je samo tu replikacija neograniena.

Telomerazna aktivnost (II)

Primaze otpoinju a DNA polimeraze nastavljaju replikaciju na krajevima hromozoma (telomere) Segment koji su sintetisale primaze se uklanja Defekt (8-12 baza) popunjavaju telomeraze (tip reverzne transkriptaze) Telomeraze poseduju

enzimski deo RNA deo (150 nukleotida)

Telomerazna aktivnost (III)

Trajanje telomerazne aktivnosti zavisi od uestalosti akcije na telomerama

Skraenje telomera menja poloaj regulatornih gena u odnosu na mesta transkripcijske aktivacije
Telomerazna aktivnost se pojaava u nekim tumorima (Ca debelog creva, mokrane beike, karcinom prostate)

Adhezivni molekuli
1.

Kontakt elije-ECM i endotel (integrini) a) kontakt sa endotelom metastaziranje

b) kontakt sa proteinima ECM: interakcija fibronektina (ECM) i aktina (u eliji) promena oblika i pokretljivosti elije

2. Kontakt elije-elije i elije-BM (kadherini) a) smanjena kohezivnost elija invazivnost b) E-kadherin je preko katenina povezan sa Wnt signalnim sistemom i proteinima jedra

Izbegavanje imunolokog nadzora (I)

Imunski sistem (IS) pored imunskog nadgledanja i unitavanja Tu elija putem elijski-posredovanih reakcija, ima ulogu i kasnije, kada se Tu pojavio. Sama pojava maligniteta ukazuje da je odbrambeni IS nedovoljno efikasan da sprei pojavu maligniteta. Stvaranje anti-Tu At zahteva specifine Ag, koje prepoznaju B-elije, ali i helper T-elija. Citokini IL-4, IL-5i IL-6, utiu na stvaranje At koja deluju putem Atzavisne citotoks. ili C-posredovane lize (tip II HSR).

Izbegavanje imunolokog nadzora (II)

1. Izmena ekspresije produkata MHC a) smanjeno ispoljavanje/odsustvo HLA klase I b) nedostatak HLA klase II 2. Odsustvo pomonih molekula (ICAM-1, B7) 3. Ispoljavanje FAS liganda / odsustvo FAS 4. Antigenska mimikrija 5. Gubitak tumorskih antigena 6. Dejstva tumorske strome

Modifikacije faktora onkogeneze

1. Izmena GENA a) uroena b) steena 2. Izmena funkcije PRODUKATA a) genetska b) egzogena Izmena gena je obino: a) dominantno pozitivna (p-onc) b) recesivno negativna (anti-onc)* *izmena p53 moe biti i dominantno negativna

Mehanizmi modifikacije faktora onkogeneze (I)

A. Genetski 1. Translokacije 2. Mutacije a) mis-sense b) non-sense 3. Genske amplifikacije a) intrahromozomske (HSR) b) ekstrahromozomske (DM) 4. Delecije

Mehanizmi modifikacije faktora onkogeneze (II)

B.

Izmena funkcije produkata

1. Blokada egzogenim proteinima

2. Simulacija grae endogenih proteina 3. Promena vezivanja za receptore 4. Izmene razgradnje/dezaktivacije

Kancerogeni
1. Hemijski 2. Radijacioni A) radioaktivno zraenje B) ultravioletno zraenje (UV) C) elektrino i magnetno zraenje 3. Virusni A) DNK virusi B) RNK virusi

Hemijska kancerogeneza (I)

Inicijatori Promotori Kompletni: inicijacija i promocija Inkompletni: samo inicijacija Inicijacija: oteenja genoma Promocija: proliferacija elija sa izmenjenom DNA (epigenetsko dejstvo)

Hemijska kancerogeneza (II)

A. B. Direktni Alkilirajui (antineoplastini lekovi) i acilirajui

Indirektni 1. Policiklini aromatini ugljovodonici (duvan, d.meso) 2. Aromatini amini i azo boje 3. Biljni produkti: aflatoksin B (hepatocelularni Ca) 4. Ostali: a) nitrozamini / amidi b) azbest: mezoteliom c) As: Ca koe

Hemijska kancerogeneza

Hemijska kancerogeneza (III)

TUMORI na mestu:

1. Unosa (plua. GIT, koa) 2. Metabolisanja (jetra): aromatini amini 3. Izluivanja (mokrana beika, koa):
naftilamin- konjugacija sa glukuronskom kiselinom u jetri (detoksikacija) dekonjugacija glukuronidazom u mokranoj beici (tumori v. urinariae).

Hemijska kancerogeneza (IV)

RIZIK zavisi od: 1. Doze 2. Trajanja unosa 3. Genetski determinisane aktivnosti enzima a) za obradu: acetilacija PAU brza: Ca debelog creva spora: Ca mokrane beike b) za detoksikaciju: manji nivo glutation transferaze Ca plua

Radijaciona kancerogeneza
A. JONIZUJUE zraenje 1. estice a) sa nabojem: e-, p+ direktna jonizacija b) bez naboja: neutroni indirektna jonizacija 2. Talasi X i zraci indirektno (preko e-) B. UV zraenje

Jonizujue zraenje (I)

Mehanizam dejstva:
1. DNK oteenja delecije, translokacije, takaste mutacije
2. Oteenja proteina a) enzimskih b) membranskihv

Jonizujue zraenje (II)

Efekti zraenja zavise od: 1. Osetljivosti tkiva (tireoidea>debelo crevo) 2. Trajanja i frakcionisanosti zraenja 3. Doze: poviava rizik ali ne utie na teinu efekata 4. Linearnog transfera energije (LET) a) visok LET: tumori bez obzira na trajanje zraenja b) nizak LET: korelacija sa dozom i trajanjem

Onkogeni virusi (I)

A. DNK virusi
1. Humani papiloma virusi (HPV) a) benigne lezije (verruca, condyloma) b) genitalni Ca (vulva, cervix uteri, penis) c) Ca koe 2. Herpes virusi (Epstein-Barrov virus; EBV) a) limfomi (Burkitt, imunoblastni) b) Ca nazofarinksa
3. Hepatitis B virus (HBV) hepatocelularni Ca

Onkogeni virusi (II)

B. RNK virusi (retrovirusi)
1. Nedefektni (sporo-transformiui) ne sadre v-onc sposobni za replikaciju 2. Defektni (akutno transformiui) sadre v-onc nedostaju im geni za replikaciju 3. HTLV (virus humane T Ly leukemije)

Mehanizmi dejstva DNK onkogenih virusa (I)

1. HPV a) virusni proteini (E6 I E7) inaktivacija Rb i p53 b) imortalizacija elija kokarcinogeni (drugi virusiHSV, hronina inflamacija), transformacija elija 2. HBV a) insercija HBV mutacije (inaktivacija p53) genske amplifikacije translokacije b) ugradnja virusnog promotora

Hromozomska translokacija kod hronine mijeloidne leukemije

Mehanizmi dejstva DNK onkogenih virusa (II)

3. EBV Burkitt-ov limfom a) hromozomske translokacije 8 (myc) / 14(IgH) 2() proliferacija B Ly 22() b) poveana bcl-2 ekspresija imortalizacija B Ly

Hromozomska translokacija kod Burkittovog limfoma

Mehanizmi dejstva RNK onkogenih virusa (I)

1. Sporo-transformiui a) inserciona mutageneza b) ugradnja virusnih enhansera pored p-onc c) translokacije 2. Akutno-transformiui imaju v-onc sa defektnom funkcijom 3. HTLV nedefektan ali ne vri insercionu mutagenezu ima gene za transformaciju ali ne v-onc

Humana T-elijska leukemija

Interakcije kancerogena
1. Hemijsko-hemijske duvan/alkohol

Ca jednjaka

2. Virusno-hemijske HBV/aflatoksin B hepatocelularni Ca 3. Virusno-virusne HPV/HSV Ca grlia materice

Morfoloka Dg. tumora

Makroskopski izgled Citologija Patohistologija Imunohistohemija Elektronska mikroskopija Flow citometrija Tumorski markeri Molekularna dg. (PCR i dr.)

Makroskopska dg. tumora Makro i R izgled Ca jednjaka

Citoloka dg. tumora

Citoloki nalaz kod Ca dojke

Patohistoloka dg. tumora PH nalaz kod malignog melanoma

Imunohistohemijska dg. tumora IHH nalaz kod planocelularnog Ca koe

Imunohistohemijska dg. tumora

IHH nalaz kod Belijskog limfoma

Elektronska mikroskopija u dijagnostici tumora

EM nalaz kod rabdomiosarkoma

Flow citometrija u dg. tumora Flow citometrijski nalaz kod T-elijskog limfoma

Genomski otisak i viestepena maligna transformacija (I)

Genomski otisak (imprint) je nasledno specijalizovana ekspresija odreenih gena, koji u normalnim tkivima ispoljavaju jae izraenu ekspresiju bilo majinih bilo oevih genskih kopija.

Izraenost nije nikada podjednaka na oba alela, ve je obino jedan alel "utian" putem metilacije, koja spreava transkripciju dotinog gena.

Genomski otisak i viestepena maligna transformacija (II)

Moemo zakljuiti da je sutinski dogaaj u karcinogenezi pojava onkogena, nastalih ili mutacijama elijskih protoonkogena (c-onc), ili steenih mehanizmom transdukcije, tokom virusne infekcije onkogenim retrovirusima (v-onc). Izmena ekspresije onkogena putem mutacije, amplifikacije ili nekim dr. mehanizmom, kao i inaktivacija tumor-supresivnih gena, dodatno dovodi do postepenih strukturalnih ili funkcionalnih promena

ONKOGENA KARCINOGENEZA
TRANSDUKCIJA

VIRUSNI ONKOGENI

PROTO-ONKOGENI

KANCEROGENI ZRAENJE

(p-onc)
MUTACIJA

VIRUSI

INFEKCIJA

VIRUSNI ONKOGENI

NORMALNA EKSPRESIJA

AKTIVIRANI ELIJSKI ONKOGENI

(v-onc)

(c-onc)

ABNORMALNA EKSPRESIJA ABNORMALNA EKSPRESIJA

NORMALNA ELIJA
KANCERSKA ELIJA

KANCERSKA ELIJA