Záznam ze stáže

Farmak a.s.
 Profil
• FARMAK, a. s., je ryze česká chemicko-farmaceutická společnost zaměřená na
vývoj, výrobu a marketing výrobků ze dvou produktových skupin:
aktivních farmaceutických ingrediencí – léčivých látek
chemických meziproduktů a specialit
• Klíčovou roli pro výkon společnosti má z dlouhodobého pohledu výroba a
prodej aktivních farmaceutických ingrediencí. Společnost je významně
exportně zaměřená, přičemž mezi nejvýznamnější exportní teritoria
patří státy EU, USA, Indie, Japonsko a Švýcarsko.
• FARMAK, a.s. má zavedený a certifikovaný integrovaný systém řízení kvality a
ochrany životního prostředí podle norem ISO 9001 a ISO 14001.
• FARMAK, a.s., věnuje velkou pozornost problematice životního prostředí a
bezpečnosti práce a provozu a společnost je tak již několikanásobným
držitelem certifikátu RESPONSIBLE CARE.
 Historie

• Tradice průmyslových chemických výrob začala již v roce 1934. V současnosti je

akciová společnost FARMAK privátní, nezávislou českou firmou.
• Historie firmy v přehledu
• 1934 začátek průmyslové chemické výroby
• 1952 státní podnik FARMAKON
• 1992 založena akciová společnost FARMAK, a.s.
• 1993-5 privatizace státního podniku FARMAKON
• 1996 FARMAK, a.s. koupil státní podnik FARMAKON
 Obchod a marketing

• Klíčovou roli pro výkon společnosti má z dlouhodobého hlediska výroba a

prodej aktivních farmaceutických substancí patřících do skupiny generik, tj.
léčivých látek, u nichž již skončila originální patentová ochrana. Ty se podílejí až
z 95 % na celkovém obratu společnosti.
• Mezi obchodní partnery v současnosti patří více než 120 zákazníků z více než 40
zemí světa.
• FARMAK, a.s. je velmi silně exportně zaměřen. Podíl exportu činí až 90 % z
celkových tržeb společnosti. Nejvýznamnějšími obchodními teritorii jsou
Evropa, Spojené státy americké a vybrané asijské státy.
 Výroba

• Výroba je zaměřena převážně na chemii heterocyklických sloučenin za využití

běžných typů reakcí (včetně Grignardových reakcí) ve výrobních prostorách
vyhovujících kritériím pro správnou výrobní praxi.
• Tato výroba je realizována ve smaltovaných a nerezových reaktorech o objemu
až 6300 litrů, v pomocném výrobním zařízení, na odstředivkách, v sušárnách a
na sušících filtrech.
• Závěr výroby spočívá v sítování, mletí, případné mikronizaci a v balení.
• Výrobní jednotky podléhají inspekci SÚKL a některé i auditům FDA.
• Chemická výroba je realizována převážně na Nové hale a UNI hale.
 Výzkum a vývoj

• Úloha R&D je pro rozvoj společnosti klíčová, proto vedení společnosti klade značný
důraz na vysokou inovační aktivitu.
• Výzkum a vývoj ve FARMAK, a.s., se zabývá především chemickým výzkumem.
Prioritou je vývoj chemických postupů, které se dále využívají při výrobě produktů
prodávaných nejen na českém trhu, ale především na trzích zahraničních.
• Část výzkumné kapacity je věnována výzkumu syntéz či postupů pro naše obchodní
partnery.
• Výsledky výzkumné činnosti jsou často původní postupy, které jsou patentovány jak
v ČR, tak i v Evropě či USA.
• Pracovníci výzkumu a vývoje dále spolupracují při řešení problémů vzniklých během
výrobního procesu, připravují podklady pro další útvary podniku, účastní se inspekcí a
auditů státních autorit i zákazníků, čímž také garantují vysokou úroveň odbornosti
v oblasti chemie ve společnosti.
• Součástí výzkumu a vývoje je R&D analytická laboratoř.
 Kilolab
• Je oddělení čtvrtprovozu, je mezičlánkem mezi oddělením výzkumu a vývoje a
výrobou.
• Jeho úkolem je malotonážní výroba vysoce účinných látek v množstvích
nehodících se pro hlavní provozy, ale i v ověřování postupů a technologií
přípravy nových produktů před jejich zavedením do výroby.
• Toto oddělení je plně v režimu Správné výrobní praxe (cGMP), proto zde ve
speciálních případech může probíhat i výroba léčivých látek v rozmezí hmotností
stovek gramů až několika kilogramů.
• Zařízení je vybaveno špičkovými kryogenními reaktory umožňujícími reakce v
rozsahu teplot od -90°C až do 200 °C.
• V tomto oddělení pracuje pět operátorů a dva vysokoškolsky vzdělaní odborníci.
 Záznam ze stáže – den první
• Nová hala – výrobní jednotky jsou tvořeny systémem reaktorů, které nejsou (až na
výjimku aparatury pro práci s etherem) stavebně odděleny. Objem reaktorů je od 250 do
2500 l. Na této hale jsou tyto typy zařízení:
• výměníky tepla: spirálový, deskový, trubkový
• míchadla: kotvová, vrtulová (těsnění dusíkem)
• filtry: rukávový, čočkový, hrncový, svíčkový, hloubková filtrace (aktivní uhlí), sušící filtr
• odstředivky: filtrační přetržité
• sušárny: lísková (ohřev horkou vodou přes desku), skříňová
• pračky plynů (absorpce kyselých odplynů do roztoku NaOH): náplňové absorbéry
• vývěvy – olejová, vodokružná, suchá (polosuchá)
• Součásti každé výrobní haly jsou sklady pevných i kapalných látek (barevný systém
značení). Zajímavý byl i způsob ohřevu a chlazení pomocí sekundárního okruhu.
 Záznam ze stáže – den druhý
• Unihala – skládá se z osmi zcela nebo částečně oddělených výrobních modulů.
Šest z nich je využíváno pro multiproduktovou výrobu, zbývající dva moduly jsou
připraveny pro modernizaci.
• Technologicky nejvyspělejším modulem je PJ 20.08, který je koncipován pro
prakticky bezkontaktní práci s chemickými karcinogeny včetně kompletního
záchytu emisí a možnosti dekontaminace kapalných odpadů.
• Kromě běžných typů zařízení lze zmínit reaktor v modulu PJ 20.03 určený pro
práci za vysokých teplot (350°C) vyhřívaný sekundárním okruhem s elektrickým
doohřevem.
• Některé moduly jsou vybaveny řídicím systémem, vzorkovači nebo kontrolním
systémem (pH).
• Ostatní zařízení byla podobná jako na Nové hale (nově vakuová bubnová
sušárna).
• Celá hala je opatřena protipožárním hasícím systémem s automatickým
uzavřením hlavních dveří, se systémem sprch, s prostory k převlékání při vstupu
do čistých prostor.
• Součástí této haly je objekt pro DEMI vodu. Vodivost takto upravené vody se
pohybuje kolem 3 μS.
Hloubkový a rukávový filtr
 https://www.youtube.com/watch?v=ow16nrDlebE

Sušící filtr
Míchadlo k sušícímu filtru
odstředivka
Narážka v míchačce
 Záznam ze stáže – den třetí
• R&D - analytická laboratoř
• Oddělení analytických laboratoří navazuje na oddělení organické syntézy. Je
vybaveno veškerými přístroji, jež jsou nezbytně nutné pro analyzování látek a
ověřování jejich čistoty:
- kapalinový chromatograf, který je napojen na hmotnostní detektor s vysokým
rozlišením (LCMS)
- plynový chromatograf s hmotnostní detekcí GCMS
- difrakční skenovací kalorimetr, který se používá ke zkoumání tepelných výměn,
ke zjištění teploty tání, polymorfních struktur. Pracuje v rozsahu -40 až + 400 °C
- NMR spektrometr (400MHz), který pracuje za velmi nízkých teplot
• Součástí R&D je laboratoř vybavená Glove boxem (rukavicový box). Je to
hermeticky uzavřený prostor, pro práci s vysoce toxickými látkami v malém
množství.
NMR 400 MHz
 Záznam ze stáže – den čtvrtý
• Kontrola kvality - QC laboratoř
Toto oddělení je tvořeno:
• EKO laboratoří, která analyzuje převážně vzorky z ČOV.
• Vstupní kontrolou, která analyzuje všechny suroviny, které vstupují do výroby.
Náplní práce je:
- Odebírání vzorků kapalných i pevných
- Sítová analýza (prosévací přístroje)
- Stanovení teploty tání (bodotávky klasické i automatické se zápisem)
- Analýza na plynových i kapalinových chromatografech
- Laserová difrakce
- Klasické titrace na titrátorech
Ostatní zařízení a přístroje jsou typické jako pro každou laboratoř a kontrolní činnost
(sušárny, destilační přístroje …)
• Mezioperační kontrola, která analyzuje všechny vzorky, které vznikají
v průběhu výroby.
• Kromě již zmíněných zařízení a přístrojů byl zajímavý lis na tabletky a malý
kulový mlýn k rozdrcení miniaturního množství látky. Dvousměnný provoz.
• Výstupní kontrola, která se zabývá analýzou volných (z posledního stupně
výroby) a finálních produktů, které musí splňovat požadavky nejen dle
lékopisu ale také dle odběratele.
• Hlavními přístroji jsou kapalinové (HPLC) chromatografy ke stanovení
čistoty produktů a plynové (GC) chromatografy ke stanovení hlavně
zbytkových rozpouštědel a zajímavý přístroj (SILAS) k laserové analýze
distribuce velikosti částic dle požadavků odběratele.
HPLC
Plynový chromatograf GC
Kolona GC
 Záznam ze stáže – den pátý

• Pracoviště HAFO (Hala finální operací) slouží k fyzikální úpravě a adjustaci

léčivých látek vyráběných ve FARMAK, a.s.
• Fyzikální úprava spočívá v mletí či mikronizaci APIs na zákazníkem
požadovanou distribuční velikost částic. Materiál je před zpracováním
osítován k odstranění hrudek a případných mechanických nečistot (ochranné
sítování). Pro násadu látek do zařízení se používá VTS (vacuum transport
system), tok materiálu je liniový.
• Součástí haly jsou prostory ke skladování hotových výrobků, meziproduktů a
obalových materiálů.
• Zařízení tohoto pracoviště bylo koncipováno pro bezprašný provoz v
uzavřeném systému. Zpracování látek se provádí ve dvou samostatných
boxech. Každý z boxů je vzduchotechnicky ošetřen systémem HVAC a je zde
trvale udržován přetlak vůči chodbě.
• Jeden box byl projektován pro práci s HAPI. Předčištění zařízení je prováděno
přímo na místě pomocí automatického CIP (clean in place) systému.
• K finálnímu dočištění dílů zařízení se používá průmyslová prokládací myčka.
• Pohyb osob a materiálů je možný pouze přes personální a materiálové
propusti, v HAPI části je vybudována dekontaminační hygienická smyčka.
 Záznam ze stáže – den šestý

• ČOV - ochraně životního prostředí věnuje Farmak velkou pozornost. Tvoří ji:
- nátoková promíchávaná nádrž - neutralizace
- probublávací (dezodorizační) nádrž
- usazovací nádrž se škrabkami – kal se odvádí na dekantační nepřetržitou
odstředivku (kalolis), voda se vede k biologickému čištění (denitrifikace, nitrifikace,
regenerace)
- dosazovací nádrž – Dorrův hřeblový usazovák
• Takto upravená voda se vede přes kanalizační uzávěr do kanalizace, kde se
smíchává se splaškovou vodou a vede se přes Parshalův žlab do městské ČOV.
EKO laboratoř – zde se analyzují vzorky z ČOV.
V podniku se vyskytují 3 druhy vod, které podléhají analýze a sledují se následující
ukazatele:
• D voda - pH, konduktivita, sírany, Fe, CHSK (Mn), chloridy, odparek, barva a
zákal, mikrobiální znečištění, bakteriální endotoxiny
• voda čištěná - oxidovatelné látky, konduktivita, dusičnany, těžké kovy a
mikrobiální znečištění
• voda pitná - stejné jako u D vody, nesleduje se odparek a bakteriální endotoxiny
EkO laboratoř je vybavena hlavně titrátory, konduktometry, UV a VIS spektrometry
(P, Fe), pH metry a sušící pecí.
 Záznam ze stáže – den sedmý

Kontrola jištění kvality QA - dokumentace, evidence

• Toto oddělení zajišťuje komunikaci se zákazníky i s autoritami. Součástí je
archiv. Každý produkt, který projde všemi kontrolami a je propuštěn k odběrateli
provází dokumentace DMF (drug master file), která je v angličtině.
• Tato obsáhlá dokumentace zahrnuje např.:
• informace o firmě
• organizace firmy
• přehled budov a zařízení
• popis procesu (jednotlivé stupně, schémata..)
• laboratorní kontroly, kontroly kvality, mezioperační kontroly
• přehled surovin včetně analýz a certifikátů od dodavatele
• analytické metody
• specifikace pro obalové materiály (štítkování)
• standardy k analýze, včetně metod
• procesní validace aj.