Demans Tanı ve Tedavi

Dr. Gökhan Erkol

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı
 Demans:Tanım
• Kişinin bilişsel işlevlerinde, daha önce edindiği
işlev düzeyine göre kötüleşme ile giden bir
klinik sendrom.
• Ek olarak davranış bozuklukları, sosyal ve
mesleki aktivitelerde bozulma gözlenir.
• Bir diğer etkilenen işlev grubu ise günlük
yaşam aktiviteleridir.
 Demans: Epidemiyoloji
• 65 yaş üzerinde demans sıklığı % 5-10 ve her 5 yılda
bir iki katına çıkmakta.
• 85 yaşındakilerin % 20-50 kadarında demans
gözlenmekte.
• Demans hem gelişmiş ve hem de gelişmekte olan
ülkeler açısından ciddi bir sağlık sorunu.
• ABD’de yıllık maliyet 100.000.000.000 $
 Gelişmiş Ve Gelişmekte Olan
Ülkelerde Demans Yükü
35

30
25
20 Gelişmekte Olan
Ülkeler
15 Gelişmiş Ülkeler
10
5
0
1980 2000 2025(tahmini)
 Avrupa’da Demans İnsidansı İnme, Diyabet ve Meme
kanserine Göre Daha Yüksektir

700.000 600,000
575,000
600.000
500,000
Yıllık yeni olgu

500.000

400.000 350,000

300.000

200.000

100.000

0
Demans Strok Diyabet Meme kanseri

Wilkinson. Int J Clin Pract. 2005;59(Suppl 146):3-7.

 Demans Pseudodemans Ayrımı
DEMANS
Sinsi başlangıç
Değişken duygu durum
Bilişsel yitimin farkında değil, azımsar
yada yadsır
Bellek sorunu yakına ait
Soruları yanıtlama çabası var
“BİLMİYORUM” yanıtı az ya da yok
Doktora sıklıkla yakınlarınca getirilir
Kendisinde geç dönemde depresyon ya
da ailede demans öyküsü
PSEODO-DEMANS
Hızlı ve sıklıkla bir olaya ikincil
başlangıç
Sürekli elem hali
Bilişsel yakınma yitirdiğinden çok
Yakın ve uzak bellek eşit etkilenmiş
Soruları yanıtlama çabası az ya da yok
“BİLMİYORUM” yanıtı sık
Doktora kendileri gelir
Kendisinde erken dönemde depresyon,
ailede depresyon öyküsü
 Demans Deliryum Ayrımı
DEMANS DELİRYUM

Sinsi başlangıç Ani başlangıç

Aylar-yıllar süreli Saatler-günler süreli

Dikkat normal (başlangıçta) Dikkati odaklama ve sürdürme bozuk

Gidiş ilerleyici Gidiş dalgalı

Konuşma normal ya da afazik ögeler Konuşma ilişkisiz

var
 Demans İçin DSM IV
Tanı Ölçütleri
A. Aşağıdakilerin en az ikisini içeren bilişsel bozukluk gelişmesi:
1. Bellek bozukluğu
2. Listedeki bilişsel bozukluklardan bir yada daha fazlası:
a. Afazi
b. Apraksi
c. Agnozi
d. Yürütücü işlev bozukluğu (planlama, organizasyon, sıralama, soyutlama vs.)

B. Bilişsel bozukluk sosyal yaşam ve iş yaşamını etkileyecek kadar şiddetli olmalı ve

daha önce edinilmiş daha yüksek bir düzeyden düşüşle karakterize olmalı.

C. Özellikle deliryum sırasında ortaya çıkmış olmamalı.

D. Bilişsel bozukluk
a. Tıbbi bir bozukluk, toksine maruz kalma ya da ikisinin kombinasyonuna bağlı olabilir,

b. Non-organik bir mental hastalık (depresyon, şizofreni vs.) dışlanmalıdır.

 Demans Nedenleri –bir kısmı-
PRİMER DEMANSLAR
Alzheimer hastalığı
Lewy Cisimcikli Demans
Fronto-temporal Demans
Progresif supranükleer felç
Huntington hastalığı
Kortiko-basal dejenerasyon
Multi sistem atrofiler
Progresif subkortikal gliozis
ALS-Parkinson-Demans kompleksi
Wilson hastalığı
Hallervorden-Spatz hastalığı
Creutzfeldt-Jacob hastalığı
Kuf hastalığı
Gaucher hastalığı
SEKONDER DEMANSLAR
Vasküler demans(multi-infarkt, subkortikal
iskemik vasküler, stratejik infarkt, CADASIL)
Normal basınçlı hidrosefali
Wernicke-Korsakoff hastalığı
B12 vitamin eksikliği
Hipotiroidi
Kronik karaciğer hastalığı
Organik çözücülere maruz kalma
İlaçlar
Herpes simplex ansefaliti
Nörosifilis
Kronik menenjitler
Neoplastik durumlar
Subdural hematom
 Demans Nedenleri
Diğer
nedenler
Vasküler 5%
demans
15%

Lewy
cisimcikli Alzheimer
demans Hastalığı
20% 60%
 Demans Tanısında Yardımcılar
• Öykü.
• Nörolojik muayene bulguları.
• Tanı Ölçüt Setleri.
• Nöropsikolojik Değerlendirme.
• Görüntüleme
• Laboratuvar İncelemeler ve Yeni Belirteçler.
 Demansta Öykü ve Muayene Bulguları
• Öykü alırken hastadan alınacak bilgilerin yanı sıra; gerekirse ayrı olarak
konuşulabilecek hasta yakını bilgileri de son derece önemlidir.
• Öyküde dikkat edilecek noktalardan biri bilişsel yakınmanın başlangıç şekli.
• Ani başlangıç daha çok vasküler demansla, sinsi başlangıç ise başta
Alzheimer hastalığı olmak üzere dejeneratif demanslar ile daha uyumlu.
• Demansların ileri devresinde hemen tüm klinik özelliklerin benzer
hastalığın hangi yakınma ile başladığı, daha sonra hangi yakınmaların
eklendiği önemli.
– Başlangıç bulgusu unutkanlık ise Alzheimer daha olası bir tanı
– Başlangıçta davranış kusurları ya da dil ile ilişkili sorunların olması akla
frontotemporal demansı getirir.
– Önde gelen sorun görsel-uzamsal yetilerde bozulma ise ve klinik bulgular
dalgalanma gösteriyorsa akla Lewy cisimcikli demans gelmeli
Demansta Öykü ve Muayene Bulguları
• Hastalığa başından beri fokal nörolojik bulguların eşlik
etmesi ve basamaklı bir seyir vasküler demansta sık.
• Başlangıçta inkontinans normal basınçlı hidrosefaliyi,
• Başlangıçta yürüme bozukluğu ve parkinsonizm ise
Parkinson hastalığı demansı, Lewy cisimcikli demans ve
parkinsonizmle giden diğer demansları düşündürmeli.
• Öyküde; hastanın diğer medikal ya da sinir sistemi ile
ilgili hastalıkları; alkol kullanımı ve kullandığı ilaçlar; iş,
sosyal yaşam ve aile özellikleri de yakınmalar kadar
önemli ögelerdir.
 Demansta Nörolojik Muayene
Bulguları
• Yürüyüş: • Parkinsonizm ve Diğer Motor
– PH İşlevler:
– NBH – Dizartri-> PSP, VaD, PH,CJD
– FTD – Orobukal apraksi-> geç AH,
– CJD erken CBD
– LCD – İMA-> erken ve tek taraflı
CBD, geç ve iki tarflı AH
– Son dönem AH – Miyokloni-> CJD, geç AH,
• Görme ve göz hareketleri: CBD
– PSP – Tonus-> spastisite VaD,
– Whipple rijidite PSP, PH, paratoni
– CJD FTD
– VaD – Distoni-> CBD
– Serebellar-> CJD, MSA, VaD
 Nöropsikolojik Özellikler
• Tanıda bize yararlı olacak araçlardan biri nöropsikolojik
değerlendirmedir.
• İdeal olanı demansta etkilenen; bellek, dil, beceri,
görsel-uzamsal yetiler, dikkat, yürütücü işlevler ve
tanıma işlevlerinin ayrı ayrı değerlendirildiği ayrıntılı bir
incelemedir.
• Bununla beraber klinisyenler zaman kısıtlılığı nedeniyle
genel değerlendirme araçları olan mini mental durum
değerlendirme testi ve kısa mental durum testi sıklıkla
tanıda kullanılır.
• Örnek olarak eğitime duyarlılık ya da MMDD’de olduğu
gibi aşırı lisana bağımlı olma gibi.
 Nöropsikolojik Özellikler
• Epizodik bellek değerlendirmesi Alzheimer hastalığını diğer
demanslardan ayırmak için kullanılabilecek belli başlı
ölçeklerdendir.
• Vasküler demansta verbal geri çağırmanın daha iyi olması;
• Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demansta verbal geç
hatırlama ve tanımanın görece korunmuş olması,
• Frontotemporal demansta objelerin kaydının multimodal
olarak daha iyi yapılabiliyor ve geri çağırılabiliyor olması
ayırıcı tanıda önemli.
• Belirgin vasküler patoloji varlığında bile özellikle verbal
görevlerde gözlenen hızlı bir unutma söz konusuysa birlikte
olan Alzheimer patolojisini düşünmek gerekir.
 Nöropsikolojik Özellikler
• Dikkat ve yürütücü işlevler söz konusu olduğunda; erken
dönemde Alzheimer hastaları; fronto-temporal demans,
semantik varyantı ve Lewy cisimcikli demansa göre daha iyi
bir performansa sahiptir.
• Vasküler demansın subkortikal iskemik varyantı da bu
alanda özellikle performanstaki yavaşlamanın da belirgin
olduğu bir şekilde Alzheimer hastalarından ayrılır.
• Görsel uzamsal yetiler açısından bakıldığında; en kötü
performans Lewy cisimcikli demans hastalarında saptanır.
• Alzheimer hastalarını bu açıdan vasküler demans ve fronto-
temporal demans hastalarından ayırmak güçtür
• İkinci gruptaki görsel uzamsal yeti bozuklukları; bellek
bozukluklarında olduğu gibi dikkat bozukluğuna ikincildir.
 Nöropsikolojik Özellikler
• Dil açısından bakıldığında en büyük sorun fronto-
temporal demansın ilerleyici tutuk afazik formu
ve semantik demans hastalarında.
• Alzheimer hastalığında başlarda ön planda olan
anomik hatalar var.
• Hastalık ilerledikçe semantik demanstaki gibi
kelime ve kavramlara ait anlamın kaybolması,
Wernicke afazisi benzeri genel anlama kayıpları ve
son dönemde de konuşmanın aynı ilerleyici tutuk
afazideki gibi tam kaybedilmesi söz konusu
olabilir.
 Nöropsikolojik Özellikler
• Demanslar davranışsal belirti ve bulgular açısından da
farklılıklar gösterir.
• Başlangıçta belirgin dizinhibisyon ve toplumsal uyum
sorunları fronto-temporal demansın belirgin özelliği,
• Canlı görsel halusinasyonlar Lewy cisimcikli demansta
sık,
• Belirgin affektif bozukluklara (özellikle depresyon)
vasküler demansta sık rastlanır.
• Paranoid hezeyanlar (sıklıkla unutkanlık nedeniyle
kayıplara ikincil) ve hafif depresyon eğilimi ise
Alzheimer hastalarında gözlenir.
 Demans Tiplerine Göre Görüntüleme –yapı
ve işlev-
DEMANS TİPİ YAPISAL MRG
Alzheimer Hastalığı Kalitatif ve kantitatif olarak
ölçülebilen hipokampus
atrofisi
Tüm beyinde hızlı gelişen
atrofi
Frontotemporal Demans Anteriyor temporal ve frontal
bölgede asimetrik de
olabilen atrofi
Lewy Cisimcikli Demans Putaminal atrofi
Alzheimer’e göre daha az
temporal ve global
atrofi
Vasküler Demans Küçük ya da büyük damar
infarktları
Ak madde hiperintensitesi
Alzheimeri dışlamak zor
FDG PET
Temporo paryetal korteks ve
posteriyor singulat
kortekste asimetrik de
olabilen ve ileri
dönemde frontal
bölgeyi de içine alabilen
hipometabolizma
Anteriyor temporal ve frontal
bölgede asimetrik de
olabilen
hipometabolizma
Primer vizüel korteks ve
vizüel asosiyasyon
korteksinde belirgin,
oksipital lob
metabolizma azalması
İnfarktlara bağlı fokal
hipometabolizmalar
olabilirse de belirli bir
patern yok
 Alzheimer Hastalığı :
Risk faktörleri
• En önemli risk faktörü yaş. • Apolipoprotein E e4
• 85 yaşın üzerinde prevalans homozigot olamak.
% 40-50. • Normal populasyonda %
• Kafa travması. 20 rastlanmakta AH
• Kadın cinsiyet. olanlarda oranı % 50-60.
• Pozitif aile anamnezi. • HİPERLİPİDEMİ ??
• Düşük eğitim düzeyi
 Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası
Biyolojik İşaretleyiciler
• ↑ kalori ve yağ • 65 yaş sonrası HT etkisiz
• Diyette ↑E vitamini risk↓ • Geç yaş depresyonu ↑risk
• ↑bilişsel aktivite ↓risk • NSAİ ilaç ↓ risk
• Geniş kafa çevresi daha iyi • Statinler  ↓ risk
bilişsel performans • Östrojen ↓ risk (tedavi
• Kafa içi volüm etkisiz çalışmlarına çok yansımamış)
• Orta yaş HT ve DM bilişsel • Şarap ↓ risk
yıkım.
 Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası
Biyolojik İşaretleyiciler
• Plazma • BOS
– Trombosit APP düzey – ↑tau, ↓Ab42 AH’da var,
değişiklikleri yüksek risk normal yaşlıda yok
– ↑CRP ve IL-6 ↑ risk
– ↑tau, ↓total Ab,
tau/Ab42AH’ yi
– ↑kolesterol, LDL ve HDL ↑ yaşlanmadan ayırır
risk – ↑fosforile tauMCI için
– Homosistein yüksekliği AH’na dönüşüm riski
özellikle düşük eğitimlilerde
etkili.
 Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri

• Demans tanısı olmalı

– İki ya da fazla bilişsel alan bozukluğu olmalı
– Bu bozukluklar ilerleyici olmalı
– Bilinç bozukluğu olmamalı
– Yerleşim 40-90 yaşlar arasında olmalı
– Bu değişikliği daha iyi açıklayacak hastalık
olmamalı

The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the
Alzheimer's Disease and Related Disorders Associations 1984
Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri
– Destekleyici bulgular:
• Afazi, apraksi, agnozi varlığı.
• GYA bozukluğu.
• Aile anamnezi.
• Normal LP.
• CT de serebral atrofi.
• Başlangıçta normal EEG.
 Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri

• Olası AH tanısını dışlayan ya da şüpheli hale getiren

özellikler:
 Ani başlangıç.
 Erken evrede hemiparezi, duyu bozukluğu, görme alanı
defektleri ve koordinasyon bozukluğu gibi fokal
bulguların varlığı.
 Yerleşim sırasında ya da erken dönemde nöbet ve
yürüme güçlüğü varlığı
 Alzheimer Hastalığı

Sporadik %90
Ailesel < % 10
Çevresel ve metabolik
Beta APP, PS-1, PS-2
etkenler
Mutasyonları

Sinyal iletimi? Beta

amiloid Plak oluşumu

Fosforilasyon
defosforilasyon Hiperfosforile ApoE e4
dengesizliği Tau
 APP Yıkımı

b-sekretaz a-sekretaz
1. aa 16. aa

g-sekretaz
b- amiloid prekürsor protein 695, 751, 770 aa
b- amiloid 1-40 ve 1-42
38,39,40,42,43. aa
Nöropatoloji
 Alzheimer Hastalığında Nörotransmiter
Değişiklikleri

 Kolinerjik eksiklik
 Noradrenalin eksikliği
 Serotonin eksikliği
N. basalis Meynert
 Dopamin eksikliği

Talamus
Korteks
Hipokampus
Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978
 AH: Başlangıç Evresi I
• Bellek Sorunları
– İsimler unutulur, sorular tekrarlanır,eşyalarını koyduğu yeri
unutur, listeler yapar.
– Bellek bozukluğu önceleri dalgalıdır. Eski olaylar ve emosyonel
önemi olan yeni olaylar daha iyi hatırlanır.
– Sıradan günlük olaylar güç hatırlanır.
– İp uçları ve seçenekler verilmesi hatırlamada yardımcıdır.
 AH: Başlangıç Evresi II
• Dil Sorunları
– Konuşma daha az akıcı hale gelir ve spontanlığını yitirir.
– Özellikle karmaşık konularda sözcük bulma zorlaşır.
• Özellikle iş arkadaşlarınca destekleniliyorsa hasta çalışmayı
sürdürebilir.
• Ev işlerini yapabilir, faturaları ödeyebilir, araba kullanabilir ve
hemen tüm sosyal aktivitelere katılabilir.
• Elbise seçimi ve kompleks finansal aktivitelerde zorluk olabilir.
 AH: Orta Evre I
• Bellek Sorunları:
– Eski olaylar da unutulur
– Yüzler unutulur
– İp uçları ve listeler kullanılamaz
– Yer oriyentasyonu bozulur, hasta tanımadığı
çevrelerde kaybolabilir.
– Yeni bilgi dakikalar süresi içinde unutulur.
 AH: Orta Evre II
• Dil Sorunları
– Sıradan konularda konuşurken sözcük bulma zorluğu.
– Yanlış anlamalar artar.
– Gün batımı: gün sonunda kognitif bozukluk artar.
– Ev işlerinde, fatura ödemede, giyinmede, tuvalet ve banyo
gereksinimlerinin giderilmesindeki bağımsızlık giderek azalır.
 AH: Son Evre I
• Bellek Sorunları:
– Geçmişte yaşar.
– Aile üyelerini tanımaz.
– Aile üyeleri sanki yerlerine geçmiş benzerleriymiş
şeklinde algılanır.
– Tanıdık çevrelerde bile kaybolur.
– Evini ve odaları karıştırır.
 AH: Son Evre II
• Dil Sorunları
– İnkoheran konuşma.
– Konuşmanın kaybı.
– Amaçsız gezinme ve tekrarlayıcı hareketler.
– Sonlara doğru hareket etme, beslenme, banyo yapma, tuvalet ve
sfinkter kontrolünde kayıp.
– Miyokloni, rijidite, yürüme bozukluğu tarzı motor bulgular.
– Yatağa bağımlılık  enfeksiyon ya da emboliye bağlı ölüm.
 AH’de Yapısal Görüntülemenin Yeri
• Halen bir dışlama aracı
– Klinik endikatörler:
1. Başlangıç yaşı <60
2. Sinsi olmayan başlangıç ve seyir
3. Fokal belirti ve bulgular
4. Yürüyüş bozukluğu
• Görüntüleme ihtiyacı %33 azalıyor, tek hastada NBH atlanmış
(Chui ve Zhang, Neurology 1997)

• EC-HC volümetrisinde yazılım geliştirilmeli

• NIH Image: http://rsb.info.nih.gov/nih-image
AH’de Yapısal Görüntüleme

Normal AH
73y K 75y K
 Vasküler Demansta Görüntüleme

Multipl büyük Bilateral stratejik Binswanger

damar infarktları talamik infarktlar Hastalığı
(SİVD)
 FDG, FDDNP ve PIB-PET

PIB

MR

FDDNP-PET ile AH>MCI>N

Small et al. Neurobiol Aging 2004 ve NEJM 2006

PIB tutulumu LCD’de AH’ye benzer ve

PHD ve PH’dan anlamlı olarak fazla
Brooks. AD/PD, Salzburg 2007
FDG

AH Normal
 Tanıda Yardımcılar-Laboratuvar
Tetkikleri
• Rutin • İsteğe ve hastaya bağlı
– Glukoz – MRI
– Kan sayımı – Akciğer grafisi
– B12 vitamin düzeyi – EKG
– Tiroid fonksiyon testleri – EEG
– AST, ALT – Kan ilaç düzeyleri
– LDH – İdrar tetkiki
– Üre – HIV testi
– Ürik asit – İdrarda ağır metal
– Sedimentasyon hızı aranması
– Sifilis serolojisi – BOS tetkiki
– CT – PET/SPECT
 Tanıda Yardımcılar –diğerleri-
• Genetik inceleme.
– PS1 ve PS2 mutasyonları.
– ApoE genotipi.
• Erken başlangıçlı FAH’da PS1 testi yapılabilir.
• APOE polimorfizminin rutin tanıda yeri yok.
• BOS incelemesi.
– Amiloid β 42 düzeyi.
– Amiloid β42/40 oranı.
– Total Tau düzeyi

• T- ve Ab-42 birlikte %95 duyarlı, %83 özgül

• T- ve Ab-42/P- birlikte %95 duyarlı, %87 özgül
• Alzheimer hastalarında asetilkolin en fazla azalan
nörotransmitterdir (Smith 1978)
• Asetilkolin bellek ve dikkatle yakından ilişkilidir.
• Bazal ön beyinde kolinerjik nöronların kaybı
hippokampus ve neokortekste presinaptik
kolinerjik terminallerde bozukluğa yol açar
• Presinaptik nikotinik ve muskarinik tip 1 kolinerjik
reseptörlerde ve kolin asetil transferazda azalma
vardır (Gauthier 2002).
 Alzheimer Hastalığında Glutamat
• Artmış glutamat ve NMDA reseptörlerinin aşırı
aktivasyonu intraselüler Ca++ girişini arttırır
• Artmış hücre içi Ca++ , serbest radikaller oluşmasına,
nükleer kromatinde değişikliklere ve DNA hasarına yol
açar, nörodejenerasyona neden olur (Hynd, 2004).
• AH’ da glutamaterjik piramidal nöronlarda kayıp var.
• Buna karşın glutamat, öz. NMDA reseptörleri sağlam.
• NMDA reseptörleri hücre içine Ca++ girişini sağlayarak
öğrenmede önemli olan uzun dönemli pekiştirme
potansiyellerinin (LTP) oluşumuna katkıda bulunurlar.
 Glutamat ve NMDA Antagonistleri
• Amiloid plaklardan da önce eksitotoksisite? (Beal,
1992).
• Glutamat tau fosforilasyonunu ve total tau
düzeylerini de artırır (Couratier et al, 1996; Esclaire et
al, 1997).
• Potent NMDA antagonistleri psikotik yan etki
yaparken, düşük güçlülerde bu etki yok (Kornhuber
ve Weller, 1997)
• Memantin, etkin ve aynı zamanda kolin esteraz
inhibitörleriyle geçimli(Marx, 2000; Winblad ve
Portris,1999).
 Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi I
• Donepezil
– Günde tek doz, uzun yarı ömür.
– 4-8 hafta içinde iki basamaklı titrasyon.
– 6 aylık randomize çalışmada bilişsel ve global işlevlerde
hem 5 ve hem de 10 mg/ gün etkin (Rogers et al, 1998;
Burns et al,1999).
– 2 bir yıllık çalışmada MMSE’deki bilişsel etki en az 9 ay
sürmüş (Winblad et al1999; Mohs et al, 1999).
– 6 aylık çalışmada ağır (MMSE 5-17) AH’ da da etkin
(Feldman et al, 2000).
– Aynı ağırlıktaki hastalarda özel etki dağılımı yok.
 Donepezil: devam
• 1996’da hafif-orta düzey AH, 2006’da ise ileri evre AH
için FDA onayı.
• Yan etkiler kolinerjik doğada: bulantı, kusma diyare ön
planda.
• Daha az oranda aşırı rüya görme, gece idrar kaçırma,
uyku bozukluğu ve kas krampları.
• İlacın sabah kahvaltı sonrası verilmesi sorunları kısmen
çözebilir.
• Bradiaritmi tarzındaki kalp ritim bozuklukları, yeni
geçirilmiş mide kanaması, aktif ülser varlığı, aktif astım
varlığı tüm KEİ’leri için olduğu gibi, donepezil için de
göreli kontrendikasyon.
 Donepezil: devam
• İlacın başlangıç çalışmalarında görülen etkinliği, ADAS-
cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği bilişsel
alt ölçek)’da plasebo grubuna göre 6 ay sonunda 2,9
puanlık bir fark.
• Bu fark daha sonra yapılan 1 yıl süreli iki plasebo
kontrollü, çift kör randomize çalışmada da korunmuş.
• Daha uzun plasebo kontrollü çalışmalar etik açıdan
doğru değil.
• Donepezil alan hastaların plasebo grubu ile aralarındaki
farkı açık çalışmalarda 4,9 yıla kadar da korudukları
saptanmıştır.
 Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi II
• Rivastigmin
– 6-12 mg/gün  ADL ve bilişsel işlevlerde etkin (Corey-
Bloom et al,1998)
– Etki doza bağımlı olarak artmakta.
– Bilişsel etkinliğin yanında bakım evi hastalarında davranış
üzerine etkinliği de gösterilmiş (Anand et al, 2000).
– Günde 2 doz, ayda bir titrasyon, etkin doz hasta
yakınlarınca fark edilebilir.
– AH’nın ilerleyen dönemlerde asetil kolinin yıkımında daha
fazla rol oynadığı söylenen; butiril kolin esterazı da inhibe
eder.
 Rivastigmin: devam

• Yüksek dozlarda etkisi fazladır fakat yan etki de

artabilir.
• Gastrointestinal yan etkiler biraz daha fazladır.
• Tedavi etki boyutu 6 aylık çalışmalarda
donepezile benzerdir.
• Parkinson hastalığı demansına etkili.
• Yakın zamanda transdermal uygulanan bir formu
FDA tarafından onaylanmıştır.
• Bu ilacın da açık çalışmalarda etkinliğinin 5 yıla
kadar sürdüğü gösterilmiştir.
 Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi III
• Galantamin
– Randomize çalışmalarda bilişsel işlevler, davranış ve günlük
yaşam aktiviteleri üzerine etkili (Raskind et al, 2000; Tariot
et al, 2000).
– Asetil kolin esteraz aktivitesinin yanı sıra pre ve post
sinaptik nikotinik reseptörleri uyarak hem asetil kolin
salgılamasını artırır ve hem de reseptör yanıtını
düzenler(Pontecorvo, 1998).
– 16-24 mg, günde tek dozda verilir.
– Günde 24 mg ile yapılan çalışmada 12 ay süresince ADAS-
cog skorları başlangıca göre düşme göstermemiş (Gélinas
et al, 1999)
 Galantamin: devam

• Tedavi edici etkisinin gücü donepezil ve

rivastigmine benzer.
• Açık çalışmalarda etkinliğin 4 yıla kadar
sürdüğü gösterilmiştir.
 Tedavi ne kadar sürmeli?

• Açık çalışmalarda çeşitli ölçekler kullanılarak 5 yıla varan

sürelerde etkinlik gösterilmiş.
• Kesin tedavi süresi bir sonuca bağlanmamıştır.
• Değerlendirilme yapılırken göz önüne alınması gereken
sadece bilişsel test sonuçları olmamalıdır.
• Bir Alzheimer hastasının tanı sonrası bakım evine
yatırılması için hesaplanan 3 yıllık risk % 52’dir. 135
hastanın KEİ aldığı ve 135 hastanın ise almadığı bir
çalışmada, 37 ay içinde aktif ilaç alan grupta bakım evine
yatırılma oranı % 6 iken diğer grupta % 41,5 bulunmuştur.
 ChEİ ile Tedavi Bakımevine Yerleştirilme
Riskini Azaltır
P = .004
1.0
Kümülatif sağkalım

0.8

0.6

0.4

ChEİ kullanan (n=135)

0.2 ChEİ kullanmamış (n=135)

0.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Bakımevine giriş süresi (0-96 ay)

Lopez OL et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:310-4.

 Bakımevine Yerleştirilme Riskinde
Beklenen Düşüş
Daha uzun süreyle maksimum donepezil tedavisi alan hastaların
bakımevine yerleştirilme olasılığı daha düşüktü

Bakımevine yerleştirilme riskinde azalma maksimuma* karşı minimum** tedavi

Tedavi haftası > 36 hft > 60 hft > 108 hft

Bakımevine demasla %42.6 %53.1 %62

ilgili ilk yerleştirilme

* Hastalar etkili tedavi aldı (Gerekli tedavi periyodlarında 5 mg/d donepezil veya fazlası
ile %80 veya daha fazla uyum)
**Hastalar etkili tedavi almadı (Gerekli tedavi periyodlarında 5 mg/d donepezil veya
fazlası ile %80 veya daha fazla uyum)

Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc. 2003;51:937-44.

 Tedavi ne kadar sürmeli?

• Donepezille yapılan bir başka çalışmada ise, 5 mg/gün ilaç

alanlar 44,7 ayda bakım evine yatırılırken 10 mg/gün alanlar
66,1 ayda yatırılmışlardır.
• KEİ tedavisi hastaları daha uzun süre toplum içinde yaşar
halde tutmaktadır.
• Hastaların çoğu ya hekimlerine danışarak ya da
kendiliklerinden ilaç tatili yapmaktadır.
• Bazı kişilerde ilacın yarı ömrüne bağlı olarak hızla kötüleşme
gözlenmektedir.
• Donepezille yapılan bir çalışmada tedaviye 6 hafta ara
verilmesi etkinin tamamen kalkmasına neden olmuştur.
• İlaç kesilmesi sonrası hasta kötüleşirse tedaviye hızla tekrar
başlanmalıdır.
Hastalığı Modifiye Edici Etki Donepezil
• Kolinesteraz inhibitörleri, donepezil, galantamin
ve rivastigmin hafif-orta derecede Alzheimer
hastalığında etkilidir.
• Etki yollarında küçük farklar olmakla birlikte her
üçü de benzer etkinliktedir.
• Yan etkiler arasında aralarında farklar olup çift kör
plasebo kontrollü geniş çalışmalar incelendiğinde
donepezilin rivastigmine göre biraz daha iyi bir
yan etki profili olduğu görülür.
 Anti glutamat tedavi: Bir NMDA
reseptör antagonisti, memantin:
• Avrupa’da 2002 yılında ve FDA tarafından 2004
yılında orta-ileri evre AH tedavisinde ilaç seçeneği
olarak kabul edilmiştir.
• Tek başına ya da asetil kolin esteraz inhibitörleri
ile birlikte kullanılabilir.
• Yan etkileri arasında ajitasyon ve halusinasyonlar
sayılabilir.
• Tek başına kullanıldığında bakım verenin yükünü
azalttığı, orta-ileri evre AH’da yaşam kalitesini
artırdığı ve bakımevine yatırılmayı geciktirdiği
saptanmıştır.
 Anti glutamat tedavi: Bir NMDA
reseptör antagonisti, memantin:
• ABD ve Avrupa kökenli iki büyük randomize kontrollü
çalışmada orta ve ileri evredeki AH ve vasküler demans
hastaları palsebo karşılaştırmalı olarak incelenmiştir.
• Bu iki çalışmada da CGIC ile ortaya konan düzelme
saptanmıştır.
• Sabit doz donepezil alan orta-ileri evre AH hastası olan
ve sabit doz donepezil alan bir grup hastaya memantin
eklenmesi ile yapılan bir çalışmada ise bellek, praksi ve
dil alanlarında (SIB-ciddi etkilenme bataryası
kullanılarak)düzelme saptanmıştır.
 Memantin: devam
• Bir diğer çalışmada donepezil ve galantaminden
rivastigmine değiştirilen ve bu ilacın da etkin
olmadığı bir grup hastaya memantin eklenmiş ve
hastaların % 77.9’u 12 hafta sonunda MMSE
skorlarına göre stabil ya da daha iyi durumda
bulunmuştur.
• Hafif-orta düzey AH’da yapılan 24 haftalık plasebo
kontrollü bir çalışmada ise plaseboya göre ADAS-
cog ve CIBIC-plus’da belirgin düzelme
gözlenmiştir.
 Memantin: devam
• Çin kökenli küçük bir çalışmada hafif-orta evre
Alzheimer hastalarında memantin ile donepezil
karşılaştırılmış ve her iki grupta başlangıca göre
düzelme gösterirken aralarında bir fark saptanmamıştır.
• Son çalışmalardan birinde; memantinin daha önce
fareler üzerinde gösterilen GSK3 (glikojen sentaz kinaz)
antagonizması ile tau hiperfosforilasyonunu azaltıcı
etkisi; insanda da gösterilmiştir. Memantinle tedavi
edilen AH’larında 1 yıl sonunda BOS’da fosfo tau
düzeylerinde düşme gözlenmiştir.
• Memantinin demanstaki etkinliği için kanıt
vardır.
• Orta-ileri evre Alzheimer hastalarında
fonksiyonel yıkım ve bilişsel işlevler üzerine en
az 6 ay süreli küçük fakat klinik olarak da
gösterilebilen yararlı etkisi vardır.
• Orta-ileri evre Alzheimer hastalarının
memantin alan bölümünde daha az miktarda
davranışsal belirtiler gözlenir.
• Alzheimer hastalığı için tip 1a kanıt  kolin esteraz
inhibitörleri hafif-orta derece hastalıkta etkin.
• Kolin esteraz inhibitörleri arasında değişim için tip 2b
kanıt var.
• Memantin etkinliği için orta-ileri evre tedavisinde tip 1a
kanıt var.
• Kolin esteraz inhibitörü alan hastaya memantin
eklemek için tip 1b kanıt var.
1a kanıt: RKÇ’ların metaanalizinden elde edilir.
1b kanıt en az bir RKÇ’dan elde edilir.
2b kanıt en az bir iyi düzenlenmiş yarı-deneysel çalışmadan elde edilir.