BOLILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE (BMC)

• BMC sau NMP (neoplasme mieloproliferative) sunt boli ale celulei stem
hematopoietice pluripotente:
• Caracterizate prin proliferare exagerata a tesutului hematopoietic
• La baza stau mutatii la nivelul unor gene care codifica tirozin-kinaze
• Celulele care prolifereaza sunt normal diferentiate
• BMC prezinta potential de transformare in leucemii acute

• Se descriu mai multe entitati:

• LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)
• POLICITEMIA VERA (PV)
• TROMBOCITEMIA ESENTIALA (TE)
• METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM)
• Mastocitoza sistemica (MS)
• Leucemia cronica cu eozinofile (LCE)
• Leucemia cronica neutrofilica (LCN)
• BMC neclasificabile

• Primele 4 entitati (LMC, PV, MMM si TE) sunt mai frecvente 1

 Multipotential hematopoietic stem cell
Hematopoiesis in Humans (Hemocytoblast)
Common Common
myeloid lymphoid
progenitor progenitor

Megakaryoblast Proerythroblast Myeloblast Lymphoblast

(Pronormblast)

Basophilic erythroblast B. promyelocyte N. promyelocyte E. promyelocyte Monoblast

Promegakaryoblast

Prolymphocyte
Polychromatic erythroblast B. myelocyte N. myelocyte E. myelocyte Promonocyte

Orthochromatic
B. metamyelocyte N. metamyelocyte E. metamyelocyte
erythroblast
(Normoblast)
Megakaryocyte
Small lymphocyte Natural killer cell

Polychromatic
B. band N. band E. band
erythrocyte
(Reticulocyte)
T lymphocyte B lymphocyte

Thrombocytes Erythrocyte Basophil Neutrophil Eosinophil Monocyte

2
Mast cell Myeloid Lymphoid
Macrophage dendritic cell Plasma cell dendritic cell
Principalele TK implicate in patogeneza hemopatiilor maligne
TK Locus Gene anormale Hemopatii maligne legate de
anomalii ale TK
PDGFRA 4q12 FIP1L1-PDGFRA Leucemia cronica eozinofilica

FLT3 13q12 FLT3-ITD Leucemia acuta mieloida

TK Receptor

c-KIT 4q11 KIT D816V Mastocitoza sistemica

ABL 9q34 BCR-ABL Leucemia mieloida cronica,
Leucemia acuta limfoblastica

JAK2 9p24 JAK2 V617F Policitemia vera,

Trombocitemia esentiala,
TK Citoplasmatice Mielofibroza primara
SMD-ARSI cu trombocitoza

SFK 20q, 8q SRC, LYN- multiple Leucemia mieloida cronica,

(Src, Lyn) mutatii punctiforme Leucemia acuta limfoblastica
Leucemia acuta mieloida3
 LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)
• Definitie:
– Boala mieloproliferativa cronica caracterizata prin
proliferarea exagerata a liniei granulocitare

– Evolutie bifazica in 100% din cazuri

• faza cronica – 3-20 ani (media 5 ani)
• faza acuta (blastica) – faza terminala, in
general supravietuire <1 an – asemanatoare
leucemiei acute
4
• Epidemiologie:
– Incidenta: 1,5-2/100.000/an
– Foarte rar <20 ani; incidenta creste cu varsta

• Etiologie:
– Necunoscuta
– Rol al radiatiilor, solventilor organici 5
Patogeneza LMC – rolul translocatiei
t(9;22)(q34;q11) – cromozomul Philadelphia (Ph1)

6
1. LMC in faza cronica
• Tablou clinic
– 10% dintre pacienti: asimptomatici
– Simptome generale – astenie, scadere ponderala,
transpiratii, anorexie, dureri abdominale
– Paloare
– Splenomegalie – uneori giganta
– Hepatomegalie
– Priapism
– Dispnee
7
• Date de laborator
– Sange periferic:
• Leucocitoza – deseori > 100,000/l
• Anemie – moderata de obicei
• Trombocitoza, uneori >1000,000/l
• Frotiu periferic
– Neutrofilie
– Deviere la stanga: prezenta neutrofilelor nesegmentate,
metamielocite, mielocite, promielocite, mieloblasti pe
frotiul periferic
– Bazofilie
– Fosfataza alcalina leucocitara (FAL): scazuta sau
absenta 8
 Leucocitoza si deviere la stanga in LMC,
faza cronica
Frotiu periferic normal 9
 Blast

Mielocite
Metamielocit

Promielocit

Neutrofil segmentat

Neutrofil nesegmentat 10
– Maduva osoasa
• Hiperplazia seriei granulocitare (raport G:E >4:1)
• Deviere la stanga, bazofilie

– Citogenetica si genetica moleculara

• Cariotip – t(9;22) – cromozomul Philadelphia (Ph1) – 90% din
cazuri
• Genetica moleculara (PCR) – detectarea BCR-ABL ~ 100%
din cazuri

– Biochimie
• Hiperuricemie
• Valori crescute ale LDH
• Valori crescute ale cobalaminei
• Valori crescute ale histaminei
11
 Ph1

Cariotip in LMC – t(9;22)

12
LMC faza cronica: grupe de risc
prognostic • Scorul Hasford
– Varsta
• Scorul Sokal:
– Trombocite
– Varsta
– Splina
– Trombocite
– Blasti in SP (%)
– Splina (cm sub rebord)
– Eozinofile in SP (%)
– Blasti in SP (%)
– Bazofile in SP (%)

– Risc scazut <0.8 – Risc scazut <780

– Risc intermediar 0.8-1.2 – Risc intermediar 780-1480
– Risc crescut >1.2 – Risc crescut >1481 13
2. LMC in faza blastica – transformare in
leucemie acuta
• Apare dupa 4-8 ani de faza cronica (istoria naturala a bolii)
• Uneori este precedata de faza accelerata.
• Faza accelerata este definita prin:
– Splenomegalie si/sau leucocitoza progresiva sub
tratament
– Bazofilie >20%
– Trombocitopenie <100.000/µl nelegata de tratament
– Trombocitoza >1.000.000/µl refractara la tratament
– Cresterea procentului de blasti – 10-19%
– Aparitia de anomalii citogenetice noi : Ph-Ph, 8+, 19+, etc
14
Faza blastica propriu-zisa:
– Anemie
– Trombocitopenie - sangerari
– Infectii
– Blasti > 20% (sange periferic sau maduva
osoasa) – criteriul major de dg al fazei blastice
• 80% din cazuri – acutizare cu blasti mieloizi
(acutizare mieloblastica)
• 20% acutizare cu blasti limfoizi (acutizare
limfoblastica)
15
LMC faza blastica – acutizare mieloida 16
LMC faza blastica – acutizare limfoida
17
LMC - Tratament
1. Tratamentul fazei cronice
– Hidroxiuree
• Se poate obtine remisiune hematologica
• Nu se obtin remisiuni citogenetice
– Alfa-interferon
• Se obtin remisiuni hematologice
• La 10-20% din cazuri –remisiuni citogenetice

– Inhibitorii de tirozin kinaze (ITK)

• ITK Generatia 1: Imatinib mesilat (Glivec) – tratamentul standard de prima linie
– La 90-95% se obtin remisiuni hematologice complete
– La 70-80% - remisii citogenetice complete (disparitia Ph1)
– La 40-60% se obtine raspuns molecular major (scaderea cu >3 logaritmi a BCR-
ABL)
• ITK Generatia 2: Dasatinib, Nilotinib
– Molecule noi, active in caz de rezistenta la imatinib
– Posibil ca in viitor vor deveni agenti de prima linie – raspuns mai rapid si mai
profund decat imatinibul
18
LMC – Monitorizarea raspunsului la ITK

19
 Criteriile de Raspuns Definite
de European Leukemia
Network (ELN)
http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/

20
Definitia raspunsului la tratament in LMC

21
Definitia esecului terapeutic si a raspunsului suboptim

22
Monitorizarea – esentiala in orientarea
tratamentului cu ITK
• Prima linie – Imatinib
– Raspuns optim – continuare imatinib
– Raspuns suboptim, recidiva, progresie –
• ITK de generatia a doua (Nilotinib, Dasatinib)
• ITK de generatia a treia (Bosutinib, Ponatinib)
• Transplant de celule stem

• In prezent ITK de generatia a doua sunt aprobati ca tratament de

linia I
– Raspuns citogenetic, molecular mai rapid si mai profund decat
imatinibul 23
 Inhibitorii de generatia a 2-a
• Dasatinib
– ITK cu spectru larg
– De 300X mai potent decat
imatinib in vitro

• Nilotinib
– Varianta optimizata a
imatinib
– Specificitate crescuta
pentru BCR-ABL
– De 30X mai potent decat
imatinib 24
 Mutatiile punctiforme ale BCR-ABL
• Una din cauzele esecului
tratamentului cu ITK
• Intereseaza diverse regiuni ale
moleculei BCR-ABL
• Apar de obicei dupa tratament
cu ITK – selectia unor
subclone rezistente la ITK
• Detectarea acestor mutatii
necesita secventiere directa
a BCR-ABL
• Nu face parte din
monitorizarea de rutina – doar
in caz de raspuns
suboptim/esec/recidiva
25
Mutatii relevante d.p.d.v. clinic – rezistente la
drogurile respective

26
 Ritmul monitorizarii in LMC
• Examen clinic, hematologic – 1-3 luni
– Confirma remisiunea hematologica
– Ofera date privind efectele adverse, complianta la tratament
• Examen molecular (rtPCR) – 3-6 luni
– Probabil cel mai fidel indicator al reducerii “poverii tumorale” –
sensibilitate, specificitate mare
• Examen citogenetic 6-12 luni
– Sensibilitate mai mica decat rtPCR – dar singura examinare care
ofera date despre posibile anomalii cromozomiale aditionale
• Secventiere
– Doar in cazuri selectionate in caz de rezistenta/recidiva la ITK
– Poate sa ofera un fel de “antibiograma” in tratamentul cu ITK,
insa doar la o minoritate din pacientii cu LMC 27
 LMC – boala curabila?
• Unica modalitate curativa – transplantul alogenic
– Grevat de toxicitate si mortalitate inacceptabila in era ITK
• Tratament curativ cu ITK?
– Studii de intrerupere a ITK la pacienti cu RMC (reducere
BCR-ABL >4.5 log) – aproximativ 50% din pacienti raman
in RMC timp de ani de zile in lipsa tratamentului –
vindecare???
• Intreruperea ITK – conditionata de o monitorizare
riguroasa, in special moleculara
28
2. Tratamentul fazei blastice
– Chimioterapie combinata
• Scheme de chimioterapie tip LAM/LAL
• Toxicitate crescuta
• Rata de raspuns scazuta – raspuns mai bun in acutizarile de tip
limfoid

– Transplantul alogenic de celule stem

• Toxicitate crescuta
• Rata de raspuns scazuta

– Imatinib (la cei care nu au primit in faza cronica), Dasatinib

• Toxicitate scazuta
• Raspuns hematologic, de obicei tranzitor, la 50% dintre
pacienti
• In rare cazuri – raspunsuri de lunga durata (ani)
• In unele cazuri se poate obtine si raspuns 29
citogenetic/molecular complet
BMC SP MO Fibroza Splina Genetica Raspuns
molec-TK la ITK

LMC Leucocitoza, deviere stg, Hiperplazie serie Variabila ++ BCR/ABL +++

bazofilie granulocitara

PV Poliglobulie, leucocitoza, Hiperplazie eritroida, Variabila + JAK2 V617F ?

trombocitoza, megacariocite atipice
deviere stg,
bazofilie

MMM Anemie, tablou Megacariocite displazice Crescuta +++ JAK2 V617F +

leucoeeritroblastic, dacriocite

TE Trombocitoza, leucocitoza, Hiperplazie Minima -/+ JAK2 V617F ?

bazofilie megacariocitara,
megacariocite atipice

LNC Leucocitoza cu neutrofilie Hiperplazie mieloida Variabila ++ JAK2 V617F -

LCE Eozinofilie>1500/µl, >6 luni Eozinofilie Variabila +/- FIP1L1- ++

PDGFRα

MS Deviere la stg, eozinofilie, Infiltrat cu mastocite Minima ++ KIT D816V 30 -

bazofilie
31