‫‪DOPAMINE RECEPTOR ANTAGONISTS: TYPICAL‬‬

‫‪ANTIPSYCHOTICS‬‬

‫הפעילות האנטי‪-‬פסיכוטית קשורה ככל הנראה לאנטגוניזם באפיניות גבוהה של רצפטורי‬

‫‪ .D 2 – DRA‬חסימת רצפטורים במסלול המזו‪-‬לימביים קשורה לאפקט נגד הסימפטומים‬
‫החיוביים‪ ,‬חסימה בגרעיני הבסיס קשורה לתופעות הלוואי הפרקינסוניות‪ .‬כיום (מבחינה‬
‫רפואית‪ ,‬לא מבחינת סל התרופות) הם לא מוכרים כטיפול עיקרי בשל כניסתם לשוק של‬
‫האנטי‪-‬פסיכוטיים מהדור החדש‪ ,‬הא‪-‬טיפיים‪ ,‬שהינם חסמי סרוטונין‪+‬דופאמין ( ‪ )SDA‬או‬
‫חסמי דופאמין חלקיים ( ‪ .)PDA‬התרופות הא‪-‬טיפיות גורמות לפחות ת‪.‬לוואי פרקינסוניות‬
‫ויש להן אפקט משמעותי יותר הן על הסימפטומים השליליים בחולי סכיזופרניה‪ ,‬והן על‬
‫פגיעות קוגניטיביות ועל דיכאון העשויים להתקיים בשילוב עם פסיכוזה‪.‬‬

‫פרמקולוגיה‬

‫ספיגה – כולם נספגים היטב ‪ .PO‬צורות נוזליות נספגות יותר טוב מטבליות‪/‬קפסולות‪.‬‬
‫עישון‪ ,‬קפה‪ ,‬סותרי חומצה ומזון מפריעים לספיגה‪.‬‬

‫‪ .‬רמות שיא בפלסמה – מושגות בד"כ תוך ‪ 1-4‬ש' במתן ‪ ,PO‬תוך ‪ 30-60‬ד'‬ ‫‪- T1/2‬‬
‫במתן פראנטרלי‪ .‬רמה יציבה בפלסמה – בד"כ תוך ‪ 3-5‬יום‪.‬‬

‫אם האדם מיוצב‪ ,‬ניתן לתת את כל ה‪ DRA -‬במינון של אחד ליום במתן פומי‪.‬‬

‫רב ה‪ DRA -‬הינם בעלי אחוז קשירה גבוה לחלבונים‪ .‬מתן פראנטרלי מביא להתחלת‬
‫פעולה יותר מהירה ולעליה בסבירות לכך שהתרופה תפעל‪ Bioavailability .‬עולה במתן‬
‫פראנטרלי ‪.‬‬

‫גורמים המשפיעים על פרמקוקינטיקה של ‪:DRA‬‬

‫•גיל – בזקנים ייתכן קצב פינוי מופחת‪.‬‬

‫•כבד – מחלות כבד וירידה בזרימת הדם הכבדית עשויות להוריד קצב פינוי‪.‬‬
‫•אינדוקציית אנזימים – ע"י קרבמזפין‪ ,‬פניטואין‪ ,‬אתמבוטול‪ ,‬ברביטורטים‪.‬‬
‫•מעכבי פינוי – ‪ ,SSRI, TCA‬סימטידין‪ ,‬חסמי ‪ ,H 2‬איזוניאזיד‪ ,‬מתילפנידאט‪,‬‬
‫אריתרומיצין‪ ,‬טריאזולבנזודיאזפינים‪ ,‬ציפרופלוקסצין‪ ,‬קטוקונזול‪.‬‬
‫•שינוי בקישור לחלבונים – בחולים עם היפואלבומינמיה (תת‪-‬תזונה‪ ,‬כשל‬
‫כבדי)‪.‬‬

‫פעילות אנטי‪-‬פסיכוטית נובעת מעיכוב הולכה עצבית דופמינרגית‪ .‬ה‪ DRA -‬יעילים כאשר‬
‫בערך ‪ 60%‬מרצפטורי ‪ D 2‬במח תפוסים‪ .‬ב‪ 80% -‬תפוסה מתחילים לראות ‪ .EPS‬תרופות‬
‫מקבוצת ה‪ DRA -‬חוסמות גם רצפטורים נוראדרנרגים‪ ,‬כולינרגיים והיסטמינרגיים – כל‬
‫תרופה והאפקט השונה שלה על מערכות רצפטורים אלה‪ .‬מידת ה"לכלוך" משפיעה על‬
‫תופעות הלוואי האופייניות לכל תרופה‪.‬‬

‫הכללה בנוגע לפוטנטיות התרופה – תרופות בעלות פוטנטיות נמוכה (כלורפרומזין‪,‬‬

‫תיאורידאזין) ניתנות במינונים גבוהים (מאות מ"ג‪/‬יום) גורמות להשמנה וסדציה יותר‬
‫מאשר תרופות פוטנטיות (הלופרידול‪ ,‬פלופנאזין) הניתנות במינונים של > ‪ 10‬מ"ג‪/‬יום‪.‬‬
‫תרופות פוטנטיות נוטות לגרום יותר לתופעות לוואי אקסטרה‪-‬פירמידליות‪.‬‬

‫אינדיקציות‬

‫‪condition‬‬ ‫‪Substance-induced psychotic‬‬

‫‪Childhood schizophrenia‬‬ ‫‪disorder‬‬
‫‪Pervasive developmental disorder‬‬ ‫‪Delirium and dementia‬‬
‫‪Mental disorders due to a medical‬‬
 ‫‪disorders‬‬ ‫‪Tourette's syndrome‬‬
‫‪Mania‬‬ ‫‪Huntington's disease‬‬
‫‪Depression with psychotic symptoms‬‬ ‫‪Acute psychotic episodes in‬‬
‫‪Delusional disorder‬‬ ‫‪schizophrenia and schizoaffective‬‬
‫‪Borderline personality disorder‬‬ ‫‪disorder‬‬
‫‪Maintenance treatment in‬‬
‫‪schizophrenia and schizoaffective‬‬

‫סכיזופרניה והפרעה סכיזואפקטיבית‬

‫‪ DRA‬יעילים בטיפול בסכיזופרניה‪/‬הפרעה סכיזואפקטיבית הן לטווח קצר והן לטווח ארוך‪.‬‬

‫הם מפחיתים סימפטומים אקוטיים ומונעים החמרות עתידיות‪ .‬הפעילות הדרמטית ביותר‬
‫היא כנגד הסימפטומים החיוביים (הלוצינציות‪ ,‬דלוזיות ואגיטציה)‪ .‬פעילות כנגד‬
‫הסימפטומים השליליים היא פחות שכיחה‪ ,‬ואף ייתכן ותראה החמרה כביכול בשל תופעות‬
‫לוואי כגון כיווץ שרירי הפנים ואקינזיה שמחקים סימפטומים שליליים‪ DRA .‬מורידים את‬
‫הסיכון לחזרת פסיכוזה בחולים שיצאו ממצב פסיכוטי תחת הטיפול התרופתי‪ .‬לאחר‬
‫התקף פסיכוטי ראשון‪ ,‬יש להמשיך טיפול למשך ‪ 1-2‬שנים‪ .‬בחולה לאחר מספר אירועים‬
‫פסיכוטיים יש להמשיך למשך ‪ 2-5‬שנים‪ .‬יש הממליצים המשך טיפול לכל החיים‪.‬‬

‫מאניה‬

‫‪ DRA‬יעילים לטיפול בסימפטומים פסיכוטיים בהתקף מאניה אקוטי‪ .‬כיוון שמייצבי מצב‪-‬‬
‫רוח (ליתיום למשל) מתחילים לפעול מאוחר יותר מאשר ‪ ,DRA‬נהוג לשלב בתחילת‬
‫הטיפול ‪ DRA‬עימם‪ ,‬ולאחר מכן להוריד מינון עד הפסקה מוחלטת של ה‪.DRA -‬‬

‫דיכאון עם סימפטומים פסיכוטיים‬

‫שילוב נוגדי דיכאון עם ‪ DRA‬הינו אחד מטיפולי הבחירה ב‪ MDD -‬עם מאפיינים‬
‫פסיכוטיים‪ .‬טיפול בחירה נוסף הינו ‪.ECT‬‬

‫הפרעות אחרות‬

‫הפרעת דלוזיונלית‪.‬‬
‫אגיטציה חמורה והתנהגות אלימה – ללא קשר לאבחנה‪ ,‬מגיבים לטיפול קצר טווח ב‪-‬‬
‫‪ .DRA‬ילדים הלוקים בפיגור שכלי וילדים אוטיסטים נוטים לסבול מהתקפי אלימות‬
‫ואגיטציה המגיבים לטיפול ב‪ ,DRA -‬אך שימוש חוזר בתרופות אלה בילדים הינו שנוי‬
‫במחלוקת‪.‬‬
‫טורט – בעיקר הלופרידול ופימוזיד‪ .‬חלק מעדיפים להשתמש בקלונידין‪ .‬פימוזיד הוא‬
‫קרדיוטוקסי ולכן השימוש בו פחות תכוף‪.‬‬
‫הפרעת אישיות גבולית – מטופלים עם הפרעת אישיות גבולית החווים סימפטומים‬
‫פסיכוטיים חולפים כגון הפרעות בתפישה‪ ,‬חשד‪ ,‬מחשבות יחס ואגרסיה עשויים להזדקק‬
‫ל‪.DRA -‬‬
‫דמנציה ודליריום – ‪ 2/3‬מהקשישים הדמנטיים האגיטטיביים מראים שיפור תחת ‪.DRA‬‬
‫בדליריום יש לוודא את מקור ההפרעה‪ ,‬כיוון ש‪ DRA -‬עם פוטנטיות נמוכה עשויים להחמיר‬
‫את המצב כאשר הגורם הוא תרופות אנטי‪-‬כולינרגיות‪.‬‬
‫פסיכוזה בעקבות שימוש בסמים – לרב אין מקום ל‪ DRA -‬ומשתמשים ב‪ .BZP -‬עשוי‬
‫להחמיר מצב ב‪ DT -‬ובפסיכוזה בעקבות שימוש בפנציקלידין ( ‪.)PCP‬‬
‫סכיזופרניה בילדים – ‪ DRA‬מועילים‪ ,‬אך המחקרים בילדים מועטים יחסית‪ .‬כיום בודקים‬
‫יעילות של שימוש בילדים עם פרה‪-‬דיספוזיציה שמראים סימנים ראשונים של הפרעה‪,‬‬
‫כטיפול מונע‪ .‬בעייתיות בשל תופעות הלוואי‪ ,‬בעיקר פגיעה בקוגניציה ובעוררות‪.‬‬
‫אחר – מורידים כוראה וסימפטומים פסיכיאטריים בשלבים מוקדמים של הנטינגטון‪.‬‬
‫שימוש מוגבל בחולים עם הפרעת שליטה בדחפים‪ .‬שימוש בבליסמוס‪/‬המיבליסמוס‪.‬‬
 ‫‪ – DRA‬תופעות לוואי ומצבים מיוחדים‬

‫מינון‬
‫תופעות לוואי‬
‫אוראלי‬
‫שווה‪-‬ערך‬ ‫משפחה‬ ‫שם‬
‫‪EPS‬‬ ‫אוטונומי‬ ‫סדציה‬ ‫תרפויטי‬
‫(מ"ג)‬
‫‪Butyropheno‬‬ ‫הלופרידול‬
‫‪+++‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪ne‬‬ ‫(הלידול)‬
‫‪Phenothiazin‬‬ ‫פרפנאזין‬
‫‪+++/++‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪++‬‬ ‫‪8‬‬
‫‪e: piperazine‬‬ ‫(פרפנן)‬
‫‪Phenothiazin‬‬ ‫כלורפרומאזין‬
‫‪++‬‬ ‫‪+++‬‬ ‫‪+++‬‬ ‫‪100‬‬
‫‪e: aliphatic‬‬ ‫(לרגקטיל)‬

‫ת‪.‬לוואי נוירולוגיות ‪ -‬סינדרום אקטרה‪-‬פירמידלי אקוטי‪ ,‬אקתיזיה‪ ,‬דיסטוניה אקוטית‪,‬‬

‫פרקינסוניזם‪ ,NMS, tardive dyskinesia ,‬דיסטוניה‪ ,‬רעד פרי‪-‬אוראלי‪.‬‬

‫תופעות פרקינסוניות שכיחות פי‪ 2 -‬בנשים‪ ,‬שכיחותן עולה אחרי גיל ‪ .40‬דיסטוניה אקוטית‬
‫שכיחה יותר בגברים מתחת לגיל ‪ .40‬דיסקינזיה מאוחרת שכיחה יותר בנשים מעל גיל‬
‫‪.50‬‬

‫‪ - NMS‬תופעת לוואי קטלנית של ‪ .DRA‬עשויה להתרחש בכל שלב בטיפול‪ .‬סימפטומים‬

‫כוללים היפרתרמיה‪ ,‬קשיון שרירים‪ ,‬דיסטוניה‪ ,‬אקינזיה‪ ,‬אילמות‪ ,‬בלבול‪ ,‬אגיטציה ועליה‬
‫בקצב לב ול"ד המובילים לקריסה קרדיו‪-‬וסקולרית‪ .‬בדיקות מעבדה יראו עליה ב‪WBC, -‬‬
‫‪ ,CPK‬אנזימי כבד‪ ,‬מיוגלובין בפלסמה ובשתן‪ ,‬לעתים יחד עם כשל כלייתי‪ .‬הסימפטומים‬
‫בד"כ מתפתחים לאורך ‪ 24-72‬ש'‪ ,‬ואם לא מטפלים המצב נמשך ‪ 10-14‬יום‪ .‬לעתים‬
‫הסימפטומים מיוחסים להחמרה בפסיכוזה והאבחנה מתאחרת‪ .‬יותר בגברים‪ ,‬יותר‬
‫בצעירים‪ .‬אחוז תמותה של עד ‪ ,20-30%‬ואף יותר מכך כאשר היה שימוש בתרופות‬
‫פוטנטיות במינון גבוה‪ .‬במידה ועולה חשד ל‪ NMS -‬יש להפסיק מיידית את מתן ה‪,DRA -‬‬
‫לקרר את החולה‪ ,‬לנטר סימנים חיוניים‪ ,‬אלקטרוליטים‪ ,‬מאזן נוזלים ותפוקה כלייתית‬
‫ולטפל סימפטומטית בחום‪ .‬תרופות נגד פרקינסון עשויות להפחית את נוקשות השרירים‪.‬‬
‫דנטרולן עשוי לסייע בטיפול‪ .‬ניתן להוסיף לטיפול ברומוקריפטין או אמנטדין‪ .‬הטיפול‬
‫נמשך בד"כ ‪ 5-10‬ימים‪ .‬כאשר חוזרים לטיפול אנטי‪-‬פסיכוטי‪ ,‬יש לשקול תרופה בעלת‬
‫פוטנטיות נמוכה או ‪ ,SDA‬על אף שגם הם עלולים לגרום ל‪.NMS -‬‬

‫סף פרכוס ‪ DRA -‬עשויים להוריד את הסף לפרכוס‪ .‬תרופות עם פוטנטיות נמוכה‬
‫(לרגקטיל) נחשבות יותר אפילפטוגניות‪.‬‬

‫סדציה – חסימת רצפטורי היסטמין ‪ H1‬היא הסיבה לסדציה כתגובה ל‪ .DRA -‬לרגקטיל‬
‫הוא הסדטיבי ביותר‪ .‬מתן של כל המינון היומי לפני השינה מונע את הבעייתיות הכרוכה‬
‫בסדציה‪ ,‬ולעתים קרובות מתפתחת עמידות לת‪.‬לוואי זו‪.‬‬

‫השפעות אנטי‪-‬כולינרגיות מרכזיות – כוללות אגיטציה חמורה‪ ,‬חוסר התמצאות בזמן‪ ,‬אדם‬
‫ומקום‪ ,‬הזיות‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬חום והרחבת אישונים‪ .‬סטופור וקומה עלולים להתפתח‪ .‬הטיפול‬
‫ברעילות האנטי‪-‬כולינרגית כולל הפסקת מתן התרופה‪ ,‬ניטור רפואי צמוד ומתן‬
‫פיזוסטיגמין ‪.IV‬‬
 ‫השפעות אנטיכולינרגיות פריפריות – אלו תופעות שכיחות‪ ,‬בעיקר ב‪ DRA -‬בעלי‬
‫הפוטנטיות הנמוכה‪ ,‬כוללות יובש בריריות‪ ,‬טשטוש ראיה‪ ,‬עצירות‪ ,‬אצירת שתן‬
‫ומידריאזיס‪ .‬חלק מהמטופלים סובלים גם מבחילות והקאות‪ .‬עליה במשקל הינה תופעת‬
‫לוואי חשובה שקשורה לעליה בתחלואה ובתמותה ולירידה בהיענות לטיפול‪ DRA .‬בעלי‬
‫פוטנטיות נמוכה גורמים להשמנה‪ ,‬אך במידה פחותה מזו של תרופות מקבוצת ה‪.SDA -‬‬

‫ת‪.‬לוואי לבביות – ‪ DRA‬מורידים קונטרקטיליות‪ ,‬מעלים רמות קטכולאמינים בפלסמה‬

‫ומאריכים זמני הולכה עלייתיים וחדריים ותקופות רפרקטוריות‪ DRA .‬בעלי פוטנטיות‬
‫נמוכה הינם יותר קרדיוטוקסיים‪ .‬לרגקטיל גורם להארכת ‪ QT‬ו‪ ,PR -‬השטחת גלי ‪ T‬והורדת‬
‫מקטע ‪ .ST‬תיאורידאזין ומזורידאזין גורמים להארכת ‪ QT‬ניכרת ומעלות סיכון ל‪.TdP -‬‬
‫קיימים דיווחים לגבי מוות פתאומי מדום לב בעקבות טיפול ב‪ ,DRA -‬ככל הנראה הדבר‬
‫נגרם מהפרעות קצב‪.‬‬

‫אורתוסטטיזם – שכיח בעיקר בפוטנטיות נמוכה (לרגקטיל)‪ .‬במתן ‪ IM‬של ‪ DRA‬בעלי‬

‫פוטנטיות נמוכה יש למדוד לפני מתן התרופה ל"ד בשכיבה ועמידה ולהמשיך במדידות‬
‫במהלך הימים הראשונים למתן התרופה‪ .‬תופעה זו נגרמת כתוצאה מחסימה אדרנרגית‬
‫ומתרחשת לרב בימים הראשונים לטיפול‪ .‬לעתים קרובות מתפתח טולרנס לתופעה זו‪,‬‬
‫לכן מינונים התחלתיים של תרופות אלו הם נמוכים מאשר המינון התרפויטי‪ .‬התעלפות‬
‫ונפילה עלולים להוביל לפציעה‪ ,‬לכן חשוב להזהיר חולים ולהדריכם לקום לאט וכו'‪,‬‬
‫להמנע מקפאין ואלכוהול‪ ,‬לשתות ‪ 2‬ל' נוזלים ליום ולצרוך מלח באופן ליברלי‪ .‬במקרים‬
‫חמורים יש לתת ‪ NE‬או מטהרמינול‪ ,‬אסור לתת אפינפרין‪ ,‬כיוון שיגרום לירידה‬
‫פרדוקסלית בל"ד‪.‬‬

‫המטולוגי – לויקופניה זמנית בסביבות ‪ 3500‬תד"ל הינה תופעה שכיחה‪ ,‬אך אינה‬
‫בעייתית בד"כ‪ .‬אגרנולוציטוזיס‪ ,‬שהינה תופעה מסכנת חיים‪ ,‬מתרחשת ב‪1/10K -‬‬
‫מהמטופלים ב‪ .DRA -‬במקרים נדירים מתרחשים ‪ ,TTP‬פורפורה ללא טרומבוציטופניה‪,‬‬
‫אנמיה המוליטית ופאנציטופניה‪ .‬אין צורך בס"ד רוטיניות‪ ,‬אלא במקרים של תלונות על‬
‫חום וסימני זיהום‪.‬‬

‫אנדוקריני – חסימת הרצפטורים לדופמין מובילה לעליה בהפרשת פרולקטין המובילה‬

‫להגדלת חזה‪ ,‬גלקטוריאה‪ ,‬אמנוריאה‪ ,‬הפרעה באורגזמה בנשים ואימפוטנטיות בגברים‪.‬‬
‫במקרים של עודף פרולקטין מומלץ לעבור ל‪ SDA -‬שלא גורמים בד"כ לתופעה זו‪.‬‬

‫הפרעות מיניות – אנאורגזמיה וירידה בליבידו יכולה להתרחש הן בגברים והן בנשים‪ .‬עד‬
‫‪ 50%‬מהגברים המטופלים ב‪ DRA -‬מדווחים על הפרעות בזיקפה ובשפיכה‪ .‬תיאורידאזין‬
‫קשור במיוחד לירידה בליבידו ולשפיכה רטרוגרדית בגברים‪ .‬דווח גם על פריאפיזם‬
‫ואורגזמות כואבות‪.‬‬

‫עור ועיניים – דרמטיטיס אלרגית ופוטוסנסטיביות עשויות להתרחש‪ ,‬בעיקר בתרופות‬

‫בעלות הפוטנטיות הנמוכה‪ .‬בשלבים מוקדמים של הטיפול עשויות להתרחש התפרצויות‬
‫אורטיקריאליות‪ ,‬מקולו‪-‬פפולריות‪ ,‬פטכיאליות ובצקתיות‪ .‬לרב הן מתרחשות בשבועות‬
‫הראשונים וחולפות ספונטנית‪ .‬בחלק מהחולים הנוטלים לרגקטיל עשויה להופיע תגובה‬
‫פוטוסנסטיבית דמוית כווית שמש‪ .‬יש להזהיר ולהמנע מחשיפה ממושכת לשמש ללא‬
‫הגנה‪ .‬שימוש ארוך‪-‬טווח בלרגקטיל קשור לדיסקולורציה כחולה‪-‬אפורה של העור‬
‫באזורים חשופים לשמש‪ ,‬שחולפת עם הפסקת מתן התרופה‪.‬‬

‫פיגמנטציה רטינלית בלתי‪-‬הפיכה נקשרה לשימוש בתיאורידאזין במינון של > ‪1000‬‬

‫מ"ג‪/‬יום‪ .‬סימפטום מוקדם של תופעה זו עשוי להיות קושי בראיית לילה‪ .‬הפיגמנטציה‬
‫עלולה להמשיך גם לאחר הפסקת התרופה ולהוביל לעיוורון‪ ,‬לכן המינון המקס' המומלץ‬
‫הוא ‪ 800‬מ"ג ליום‪ .‬בחולים הנוטלים לרגקטיל עשויה להופיע פיגמנטציה שפירה של‬
‫העיניים‪ ,‬המאופיינת במשקעים גרנולריים לבנים‪-‬חומים בקדמת העדשה ובחלק האחורי‬
‫של הקרנית‪ ,‬לרב ללא פגיעה בראיה‪ .‬מצב זה הינו הפיך לאחר הפסקת הטיפול‪.‬‬
‫צהבת – עליה באנזימי כבד היא לרב זמנית וללא משמעות קלינית‪ .‬בעבר היו דיווחים על‬
‫צהבת חסימתית או כולסטטית כתגובה ללרגקטיל‪ ,‬בעיקר בחודש הראשון לשימוש‪ .‬כיום‬
‫כמעט ולא מדווח על תופעות אלה בנוטלי לרגקטיל‪ ,‬אך אם הן מופיעות‪ ,‬יש להפסיק את‬
‫מתן התרופה‪.‬‬

‫מנת יתר – בד"כ תופעות הלוואי הידועות בצורה קיצונית‪ .‬סימנים וסימפטומים כוללים דיכוי ‪CNS,‬‬
‫‪ ,EPS‬הרחבת אישונים‪ ,‬ריגידיות‪ ,‬עצבנות‪ ,‬ירידה בהחזרים‪ ,‬טכיקרדיה וירידה בל"ד‪ .‬סימפטומים‬
‫חמורים כוללים דליריום‪ ,‬קומה‪ ,‬דיכוי נשימתי ופרכוסים‪ .‬הלופרידול נחשב לבטוח מבין ה‪DRA-‬‬
‫בכל הנוגע למנות‪-‬יתר‪.‬‬

‫לאחר מנת‪-‬יתר ה‪ EEG-‬מראה האטה דיפוזית וירידה במתח‪ .‬מנת יתר מסכנת חיים לרב נגרמת‬
‫משילוב עם מדכאי ‪ CNS‬אחרים כגון אלכוהול או ‪.BZP‬‬

‫במידה ומנת היתר נצרכה לאחרונה‪ ,‬יש לתת פחם פעיל ולבצע שטיפת קיבה‪ .‬לפרכוסים ניתן‬
‫וליום‪ ,‬לצניחת ל"ד ‪ NE‬או דופאמין‪.‬‬

‫הריון והנקה – קיים קשר חלש בין נטילת ‪ DRA‬במהלך ההריון לבין מלפורמציות מולדות‪ ,‬אך יש‬
‫להמנע מנטילתם בהריון‪ ,‬בעיקר בשליש הראשון‪ ,‬אלא עם הרווח עולה על הסיכון‪ .‬מומלץ‬
‫להשתמש בתרופות בעלות פוטנטיות גבוהה‪ ,‬משיקולי ל"ד‪ DRA .‬מופרשים בריכוז נמוך בחלב אם‪,‬‬
‫ויש להמנע מהנקה‪.‬‬

‫אינטראקציות בין‪-‬תרופתיות‬

‫אינטראקציה עם תרופות רבות‪ ,‬לרוב על רקע אינדוקציה‪/‬סופרסיה של ‪ CYP 2D6‬או על‬

‫רקע הפרעה בספיגה‪.‬‬

‫סותרי‪-‬חומצה‪ ,‬פחם פעיל‪ ,‬כולסטיראמין‪ ,‬סימטידין ועוד שנלקחו בטווח של שעתיים‬

‫מנטילת ‪ ,DRA‬עשויים להוריד את ספיגת התרופה‪.‬‬

‫אנטי‪-‬כולינרגיים יכולים להוריד את הספיגה‪ .‬ההשפעה האדיטיבית לאפקט האנטי‪-‬‬

‫כולינרגי עשויה להוביל לטוקסיות אנטי‪-‬כולינרגית‪.‬‬

‫דיגוקסין וסטרואידים המורידים את מוטיליות הקיבה‪ ,‬יכולים להגביר ספיגה של ‪.DRA‬‬

‫‪ DRA‬ממשפחת הפנותיאזינים עשויים להוריד מטבוליזם של פניטואין ובכך להוביל לרמות‬

‫טוקסיות שלו בדם‪ .‬ברביטורטים יכולים להגביר מטבוליזם של ‪ DRA‬והם גם בעלי אפקט‬
‫אדיטיבי בהורדת סף הפרכוס‪.‬‬

‫‪ TCA‬ו‪ SSRI -‬המעכבים את ‪ CYP‬מובילים לעליית רמות ה‪ DRA -‬ורמת התרופה המעכבת‬
‫בפלסמה‪ .‬האפקט האנטי‪-‬כולינרגי‪ ,‬סדטיבי והיפוטנסיבי של תרופות אלו הוא אדיטיבי‬
‫לאפקט של ה‪.DRA -‬‬

‫אפקט אדיטיבי או מעכב לתרופות שונות לטיפול ביל"ד (קלונידין‪ ,‬אלפא‪-‬מתיל‪-‬דופא)‪.‬‬

‫מתן פרופרנולול במקביל מעלה את רמת שתי התרופות בדם‪.‬‬

‫‪ DRA‬מגבירים את דיכוי ה‪ CNS -‬הנגרם מתרופות הרגעה‪ ,‬אנטי‪-‬היסטמינים‪ ,‬אופיאטים‪,‬‬

‫אופיאוידים ואלכוהול‪ ,‬בעיקר במדוכאי נשימה‪ .‬בשילוב אלכוהול‪ ,‬הסכנה למכת חום‬
‫עולה‪.‬‬

‫עישון סיגריות עשוי להוריד את רמות ה‪ DRA -‬בפלסמה‪.‬‬

‫‪ DRA‬עשויים להוריד ריכוזי קומדין‪.‬‬

‫אין לתת פנותיאזינים‪ ,‬תיאורידאזין ופימוזיד יחד עם תרופות אחרות המאריכות ‪.QT‬‬
 ‫הפרעות בבדיקות מעבדה ‪ -‬לרגקטיל ופרפנן יכולים לגרום ל‪ FP -‬ול‪ FN -‬בבדיקות הריון‬
‫אימונולוגיות‪ ,‬בקיטים מסוימים גם לעליה מוטעית בבילירובין ואורובילינוגן‪ .‬פנותיאזינים‬
‫מפריעים לבדיקת מיני קטו‪-‬סטרואידים ומובילים ל‪ FP -‬בבדיקת ‪.PKU‬‬

‫מינונים וקווים מנחים‬

‫קונטרה‪-‬אינדיקציות למתן ‪ DRA‬כוללים ( ‪ )1‬הסטוריה של תגובה אלרגית חמורה‪)2 ( ,‬‬

‫אפשרות כי נצרך חומר שבשילוב עם ה‪ DRA -‬יגרום לדיכוי ‪( CNS‬אלכוהול‪ ,‬אופיואידים‪,‬‬
‫ברביטורטים ו‪ )BZP -‬או לדליריום אנטי‪-‬כולינרגי (סקופולאמין‪ )PCP(, )3 ,‬קיום‬
‫אבנורמליות קרדיאלית חמורה‪ )4 ( ,‬סיכון גבוה לפרכוסים‪ )5 ( ,‬גלאוקומה צרת זווית או‬
‫היפרטרופיה של הפרוסטטה במידה ומתכננים להשתמש בתרופה בעלת אפקט אנטי‪-‬‬
‫כולינרגי פוטנטי‪ )6 ( ,‬קיום או הסטוריה של ‪.tardive dyskinesia‬‬

‫יש לנקוט בזהירות בחולי כבד‪ ,‬כיוון שמטבוליזם כבדי לקוי עלול להוביל לרמות גבוהות‬
‫של התרופה בפלסמה‪ .‬ההערכה השגרתית לפני תחילת טיפול צריכה לכלול ס"ד‪LFT ,‬‬
‫וא‪.‬ק‪.‬ג‪ ,.‬בייחוד בנשים מעל גיל ‪ 40‬ובגברים מעל גיל ‪ .30‬ילדים וקשישים יותר רגישים‬
‫לת‪.‬לוואי‪ ,‬ויש להתאים להם מינונים בהתאם‪.‬‬

‫התגובה למינונים שונים של מגוון התרופות משתנה מאוד בין מטופלים שונים‪ ,‬לכן אין‬
‫מינון מוגדר לכל תרופה‪ .‬כיוון שלחלק מתופעות הלוואי מתפתחת סבילות‪ ,‬נהוג להתחיל‬
‫טיפול במינונים נמוכים ולהעלותם בהדרגה לפי הצורך‪ .‬חשוב לזכור שהאפקט התרפויטי‬
‫המקסימלי מושג בד"כ תוך ‪ 4-6‬שבועות‪.‬‬

‫טיפול קצר‪-‬טווח – מינון שווה ערך ל‪ 5-20 -‬מ"ג הלידול הינו סביר בחולה מבוגר במצב‬
‫אקוטי‪ .‬חולה גריאטרי עשוי להגיב היטב למינונים מ‪ 1 -‬מ"ג ומעלה‪ .‬מתן ‪ 25‬מ"ג לרגקטיל‬
‫בזריקה אחת עלול להוביל לצניחת ל"ד משמעותית‪ .‬מתן ‪ IM‬מוביל לרמות מקסימליות‬
‫בדם תוך ‪ 30‬דקות‪ ,‬לעומת ‪ 90‬דקות במתן פומי‪ .‬מינון במתן ‪ IM‬הוא כחצי מהמינון במתן‬
‫פומי‪ .‬יש להשגיח על המטופל כשעה לאחר מתן התרופה‪ ,‬לאחר מכן נהוג לתת מנה שניה‬
‫או תרופה סדטיבית (לורזפם‪ ,‬למשל) להשגת שליטה התנהגותית יעילה‪.‬‬

‫נוירולפטיזציה מהירה – או פסיכוטוליזיס הינה מתן מנות ‪ IM‬כל שעה עד להשגת סדציה‬
‫משמעותית‪ .‬מחקרים הראו כי המתנה של מספר שעות לאחר מנה אחת משיגה תוצאות‬
‫דומות‪ ,‬אך יש למנוע התקפים אלימים במהלך פסיכוזה‪ ,‬ע"י מתן סדטיבים או כפיתה‬
‫פיזית של המטופל עד שמושגת הרגעה‪.‬‬

‫שלבים מוקדמים בטיפול – יש להמתין עד כ‪ 6 -‬שבועות כדי להעריך את מידת השיפור‬

‫בסימפטומים הפסיכוטיים‪ .‬אגיטציה ועוררות משתפרים בד"כ במהירות‪ .‬כ‪ 75% -‬מהחולים‬
‫עם הסטוריית מחלה קצרה מראים שיפור משמעותי בפסיכוזה‪ .‬הסימפטומים הפסיכוטיים‬
‫ממשיכים להשתפר בד"כ בין ‪ 3-12‬חודשים לאחר תחילת הטיפול‪ .‬נהוג לתת מנה אחת‬
‫ביום לפני השינה‪ ,‬שמעודדת שינה ומורידה את הארעות תופעות הלוואי‪ .‬נהוג לרשום גם‬
‫תרופות ע"פ צורך ( ‪ – )PRN‬במקרים אלו יש לשקול מתן ‪ BZP‬במקום ‪ .DRA‬במידה ולאחר‬
‫שבוע של מתן ‪ PRN‬לא חל שיפור‪ ,‬יש לשקול העלאת המינון היומי‪.‬‬

‫אחזקה – ‪ 3-6‬החודשים הראשונים לאחר אפיזודה פסיכוטית נחשבים כתקופת התייצבות‪,‬‬

‫לאחריה ניתן להוריד את מינון התרופה ב‪ 20% -‬כל חצי שנה עד להשגת המינון האפקטיבי‬
‫המינימלי‪ .‬לאחר התקף ראשון נהוג להמשיך טיפול ל ‪ 1-2‬שנים‪ ,‬לאחר התקף שני ל‪5 -‬‬
‫שנים ולאחר התקף שלישי שוקלים טיפול לכל החיים‪ DRA .‬מראים יעילות בהפחתת‬
‫סימפטומים פסיכוטיים‪ ,‬אך מטופלים רבים מעדיפים לא לקחת תרופות בשל תופעות‬
‫הלוואי‪ ,‬בעיה שהיקפה קטן יותר עם תרופות מקבוצת ה‪ .SDA -‬השיקולים בבחירת ובמינון‬
‫טיפול האחזקה כוללים את רצונות החולה‪ ,‬חומרת מחלתו ואיכות מערכת התמיכה שלו‪.‬‬
‫יש להתייחס לגורמי עקה צפויים ולהעלות מינון או השגחה על היענות בהתאם‪.‬‬

‫טיפול ארוך טווח – שיעור אחר‪.‬‬

 ‫ריכוזים בפלסמה – הבדלים גנטיים ואינטראקציות פרמקוקינטיות עם תרופות אחרות‬
‫משפיעים על המטבוליזם של ה‪ .DRA -‬אם לא חל שיפור במצב החולה לאחר ‪4-6‬‬
‫שבועות‪ ,‬יש לבדוק את ריכוזי התרופה בפלסמה‪ .‬יש לבדוק את הרמות לאחר הגעה ל‪-‬‬
‫‪ ,steady state‬לפחות ‪ 12‬שעות לאחר המנה האחרונה‪ ,‬בשאיפה ‪ 20-24‬שעות לאחריה‪.‬‬
‫רמות תרפויטיות בדם של הלידול נעות בין ‪.ng/ml 2-15‬‬

‫חולים עמידים לטיפול – כ‪ 10-35% -‬מהלוקים בסכיזופרניה לא משיגים שיפור משמעותי‬

‫מתרופות אנטי‪-‬פסיכוטיות‪ .‬עמידות מוגדרת כחוסר שיפור לאחר שתי סדרות טיפול מלאות‬
‫של נוגדי פסיכוזה משתי קבוצות פרמקולוגיות שונות‪ .‬יש לבדוק רמות בפלסמה להערכת‬
‫שונות במטבוליזם או חוסר היענות לטיפול‪ .‬קלוזאפין הוכח שחלופה יעילה בחולים שלא‬
‫הגיבו למספר נסיונות ב‪.DRA -‬‬

‫טיפול תרופתי תומך – נהוג לשלב תרופות פסיכוטרופיות אחרות יחד עם ‪ DRA‬בנסיון‬
‫להפחית ת‪.‬לוואי ולשפר את הסימפטומים‪ .‬שילובים שכיחים הם עם מייצבי מצב רוח כגון‬
‫ליתיום‪ SSRI ,‬ו‪ .BZP -‬בחולים מכונסים או אפתטיים ניתן לשלב אמפטמינים‪.‬‬

‫בחירת התרופה – בהתחשב ביעילותם בטיפול בסימפטומים פסיכוטיים אקוטים‪ ,‬בעובדה‬

‫שניתן לתת טיפול אנטי‪-‬פרקינסוני המפחית ואף מונע תופעות לוואי מוטוריות אקוטיות‬
‫ובמחירם הנמוך יחסית לתרופות מודרניות יותר‪ ,‬קבוצת ה‪ DRA -‬הינה עדיין בעלת ערך‪,‬‬
‫בעיקר בטיפול קצר טווח‪ .‬התפתחות דיסקינזיה מאוחרת הינה המכשול העיקרי המונע‬
‫שימוש ב‪ DRA -‬לטיפול ארוך‪-‬טווח‪ .‬השמנה היא תופעת לוואי יותר שכיחה ב‪,SDA -‬‬
‫ומשמעויות התחלואה הנלווית מובילות לכך שה‪ DRA -‬הם עדיין טיפול אפשרי בחולים‬
‫רבים‪.‬‬

‫תרופות ה‪ DRA -‬אינן ניתנות להחלפה זו בזו באופן שניתן לצפות‪ .‬מסיבות שאינן ידועות‪,‬‬
‫חולים מסוימים מגיבים טוב יותר לתרופה מסוימת ולא לאחרת‪ .‬בחירת תרופה ספציפית‬
‫צריכה להיות מבוססת על תופעות הלוואי הידועות להן היא גורמת‪ .‬פרט ליתרון במחיר‪,‬‬
‫הבחירה כיום תהיה ב‪( SDA -‬ובארצנו הקטנטנת‪ ,‬המחיר קובע שבד"כ נתחיל עם ‪DRA‬‬
‫במבוגרים)‪ .‬כאשר הוחלט לתת ‪ DRA‬עדיף לתת תרופה בעלת פוטנטיות גבוהה‪ ,‬למרות‬
‫הסיכון המוגבר לת‪.‬לוואי נוירולוגיות‪ ,‬כיוון ששכיחות תופעות הלוואי הסיסטמיות בתרופות‬
‫בעלות הפוטנטיות הנמוכה היא גבוהה יותר‪ .‬אם מטרת הטיפול הינה סדציה ניתן לתת‬
‫תרופה בעלת פוטנטיות נמוכה במנות מחולקות או בשילוב ‪.BZP‬‬

‫תגובה לא נעימה או דיספורית (תחושה סובייקטיבית של חוסר מנוחה‪ ,‬סדציית‪-‬יתר‬

‫ודיסטוניה אקוטית) למנה ראשונה של ‪ DRA‬מנבאת תגובה עתידית גרועה וחוסר היענות‬
‫לטיפול‪ .‬טיפול פרופילקטי בתרופות אנטי‪-‬פרקינסוניות עשוי למנוע תגובה זו‪.‬‬

‫טווח מינון למבוגר‬ ‫שם‬

‫גנרי‪/‬כמיק‬
‫אחזקה‬ ‫אקוטי‬ ‫מסחרי‬
‫לי‬
‫‪,PO 100-1600‬‬ ‫טרוקטיל‪/‬לרגק‬ ‫‪Chlorpromaz‬‬
‫‪PO 50-400‬‬
‫‪IM 25-400‬‬ ‫טיל‬ ‫‪ine‬‬
‫‪,PO 12-64‬‬ ‫‪Perphenazin‬‬
‫‪PO 8-24‬‬ ‫פרפנן‬
‫‪IM 15-30‬‬ ‫‪e‬‬
‫‪PO 1-10‬‬ ‫‪PO 5-20‬‬ ‫הלדול‬ ‫‪Haloperidol‬‬